Primer veya Nüks Jinekolojik Kanserlerde Sitoredüktif Cerrahinin Yeri

Transkript

1 DERLEME Primer veya Nüks Jinekolojik Kanserlerde Sitoredüktif Cerrahinin Yeri Taylan ŞENOL, a Ateş KARATEKE a a Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul Yazışma Adresi/Correspondence: Ateş KARATEKE Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği, İstanbul, TÜRKİYE ateskarateke@gmail.com ÖZET Sitoredüktif cerrahi başlıca over kanseri ve diğer jinekolojik kanserlerde sağkalımın arttırılmasını sağlar. Over kanserinde hastalığın mikroskopik boyuta küçültülmesi ve takiben kemoterapi verilmesi tedavinin temelini oluşturur. Evre 4 endomerium kanserinde de sitoredüksiyonun yararlı olduğunu ifade eden çalışmalar mevcuttur. Sitoredüksiyonun optimal olmaması sağkalıma önemli katkı sağlamamakla beraber, morbiditeyi arttırır. Bu nedenle sitoredüksiyon için maksimum eforun harcanması ve optimal cerrahi yapılamayacak hastaların preoperatif tanınması çok önemlidir. Optimal sitoredüksiyonun tanımı ne olmalıdır? Sitoredüksiyonda başarı oranları nasıl artırılabilir? Optimal sitoredüksiyonun predisposizyonu nasıl yapılır? Neoadjuvan kemoterapinin rolü nedir? Ne zaman ve kime sekonder sitoredüksiyon yapılmalıdır? Sitoredüksiyon sırasında yapılan cerrahi girişimlerin sağkalıma etkisi nedir? Sorularının ve başlıca over kanserinin cerrahi yönetiminde önemli olan noktaların, açıklanması hedeflenmiştir. Anah tar Ke li me ler: Sitoredüktif cerrahi; over kanseri ABS TRACT Surgical cytoreduction is beneficial at prolongation of survival in patients with gynecologic malignancies, ovarian cancer in particular. The standart management of ovarian cancer is based on surgical debulking, followed by chemotherapy. Surgical cytoreduction is considered benefical for stage 4 endometrial cancer. However, sub-optimal surgery does not improve survival while increasing morbidity. Therefore, patient selection for surgery is crucial and maximal effort in surgery to reduce residual disease is must. How can we define optimal cytoreduciton and improve optimal cytoreduciton rates? What is the role of neoadjuvant chemotherapy? When is repeated cytoreduction is beneficial? This review will discuss these controversial issues and will focus on the surgical management of ovarian cancer. Key Words: Cytoreduction; ovarian cancer : Copyright 2015 by Türkiye Klinikleri OVER KANSERİ VE SİTOREDÜKSİYON ver kanserlerinin %70 i kemosensitiftir ve kemoterapinin etkin olabilmesi için tümör hacminin küçük olması gerekmektedir. Tümörün küçültülmesi ile G0 fazındaki tümör yükü azaltılır, immun cevapta artış meydana gelir, dolaşım kolaylaşır. Over kanseri tedavisinde Gompertzian teorisi esas alınır. Küçük boyutlu tümörün hızlı büyümesinden dolayı kemoterapotik etkinliğinin fazla olması prensibine dayanır. Sitoredüktif cerrahi hem batın içindeki tümör hacminin azaltılmasında hem de adjuvan kemoterapinin etkinliğinin arttırılmasında etkindir ve over kanseri tedavisinin başlıca ayağını oluşturur. Adjuvan kemoterapi de teda- 108

2 vinin diğer ayağını oluşturur. Komplet sitoredüktif cerrahi genel sağkalımın en önemli bağımsız prognostik göstergesidir. 1 Sitoredüktif cerrahi ilk olarak 1934 yılında Meigs tarafından postoperatif radyoterapinin etkinliğini arttırdığı ileri sürülerek gündeme getirilmiştir. 2 Daha sonra Griffiths tarfından yayınlanan tek merkezli çalışmada evre 2 ve over kanserli hasta incelenmiş ve rezidüel tümör kitlesi ile sağkalım arasındaki ters orantı olduğu ifade edilmiştir. Aynı çalışmada rezidüel tümörün 1,6 cm den küçük olması gerektiği ifade edilmiştir. 3 GOG 52 ve 97 çalışmalarında ise toplam 349 hasta incelenmiştir. Bu yayınlarda 1 cm altı rezidü tümör bırakılması durumunda belirgin sağkalım artışı olduğu ifade edilmiştir. 4,5 Bristow ve ark yılında yayınladıkları 6885 hastanın dahil olduğu metaanalizde evre 3 ve 4 over kanserinde, komplet sitoredüksiyon yapılan hasta sayısındaki her %10 luk dilimin ortalama sağkalımda %5,5 artışa neden olduğu gösterilmiştir. 6 Chang ve ark. yaptığı ve 18 çalışmanın dahil edildiği metanalizde evre 2b ve üzeri hastalar sitoredüksiyon ve adjuvan kemoterapi sonrasında değerlendirilmiştir. Komplet rezeksiyonda %10 luk artış, medyan sağkalımda 2,3 ay, optimal sitoredüksiyonda %10 artış ise sağkalımda 1,8 ay uzama sağlamıştır. 7 Birçok çalışmanın da gösterdiği gibi sitoredüksiyon artmış sağkalım ile doğru orantılıdır. 6,8,9 Günümüzde optimal sitoredüksiyon sınırı 1 cm olarak belirlenmiştir, fakat amaç gözle görülebilen tüm hastalığın rezeksiyonu olmalıdır. Sitoredüksiyon şu şekide sınıflandırılmıştır: Komplet sitoredüksiyon- Görülebilen tümör kalmamasıdır. Optimal sitoredüksiyon- Maksimum rezidü tümör boyutunun 1 cm den az kalmasıdır. Suboptimal sitoredüksiyon- Maksimum rezidu tümör boyutunun 1 cm den fazla olmasıdır. Evreleme cerrahisi, batın yıkantı suyu alınması, tip 1 ekstrafasyal histerektomi, bilateral salpingooferektomi, apendektomi, pelvik-paraaortik lenf nodu diseksiyonu, omentektomi ve batın biopsilerini kapsar. Sitoredüktif cerrahide yukarıda sayılan işlemlere ek olarak barsak rezeksiyonu, diyafram soyulması, splenektomi, distal pankreatektomi, karaciğer rezeksiyonu, porta hepatis rezeksiyonu ve diğer işlemler yapılabilir. Operasyon optimal redüksiyon konusunda deneyimli jinekoonkologlar tarafından uygulanması gereken bir ameliyattır. Tümörün büyük kısmı tipik olarak pelvis, omentum ve sağ diyafram altında yerleşimlidir. Özellikle sağ diyaframdaki tümör için karaciğer mobilizasyonu ve diyafragmanın soyulması gerekebilir. 10 Operasyon ekibi optimal cerrahinin sağlanabilmesi için barsak rezeksiyonunu, diyafragma soyulmasını ve parsiyel karaciğer rezeksiyonunu yapabilmelidir. Bu işlemler sağkalımın arttırılması sağlar Deneyimli bir ekip tarafından yapılan operasyonda komplikasyon oranları kabul edilebilir seviyededir. İleri evre over kanseri nedeniyle sitoredüksiyon yapılan 141 hastanın incelendiği bir çalışmada 2 ölüm olmuş ve majör komplikasyon oranı %22 olarak verilmiştir. 14 Genel olarak rezeksiyonda en çok zorlanılması muhtemel yerler ilk olarak değerlendirilir. Optimal cerrahi yapılamayacaksa tümörün histolojik tipini belirlemek için overlerin alınması dışında herhangi bir rezeksiyon yapılmamalıdır. Over kanserinde pelvik anatomi sıklıkla normal görüntüsünü kaybettiği için büyük damar ve hayati organlara zarar vermemek için retroperitoneal yaklaşım önerilmektedir. Over kanserinin genellikle pariyetal peritonu aşmaz. Bu özelliğinden yararlanmak rezeksiyonu kolaylaştırır. Kolon ve incebarsak rezeksiyonu maksimum sitoredüksiyon için gerekli ise yapılmalıdır Hastaların %25-35 inde barsak rezeksiyonu gerekir. 6,11 Gastrointestinal cerrahinin ciddi morbidite ve mortalitesi olduğu akıldan çıkarılmamalıdır. Anastomoz kaçakları, kısa barsak sendromu, perforasyon, peritonit, fistüller, hayat boyunca ostomi ile yaşamanın zorlukları ve diğer olumsuz durumlar ile karşılaşmak olasıdır. Maksimum sitoredüksiyon yapılamayacaksa barsak obstrüksiyonunun tedavisi dışında rezeksiyon yapılmamalıdır. Barsak serozası üzerindeki implantlar tıraşlama ile çıkarılmaya çalışılmalıdır. Evre ile ilişkili olarak artmakla birlikte pelvik ve paraaortik lenf düğünü metastazı hastaların %74 kadarında pozitiftir. 18 Yüksek oranda lenfatik tutulum olmasına rağmen bulky lenf nodu sık değildir. Genel yaklaşımda palpe edilebilen bulky lenf nodlarının çıkarılması (selektif) yerine, sistematik pelvik-paraaortik lenfnodu diseksiyonu önerilir. Rouzier ve ark. Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) datasını kullanarak yaptıkları çalışmada 5 yıllık sağkalım lenfadenektomi yapılmayanlarda %37, 1-9 lenf nodu çıkarılanlarda %62, daha fazla lenf nodu çıkarılanlarda ise %71 olarak bulunmuştur. 19 Selektif lenfadenektomi yapılmasını öneren çalışmalarda mevcuttur. Bir çalışmada evre 3-4 over kanserli 427 hasta incelenmiş ve selektif lenfadenektomi yapılanlar ile sistematik lenf nodu yapılanlar arasında beş yıllık sağkalım oranları arasında fark bulamamışlardır (%48,4- %47). 20 Aynı çalışmada sistematik lenfadenektomi yapılan grupta hastalıksız sağkalım daha uzun bulunmuştur. Diğer çalışmada ise evre 1-2 over kanserli 268 hasta incelenmiş sistematik ve selektif lefadenektomi grupları arasında 5 109

3 yıllık sağkalım açısından fark bulunamamıştır (%84,2- %81,3) ve hastalıksız sağkalım sistematik lenfadenektomi grubunda fazla bulunmuştur. 21 Diyafragma diseksiyonu ve soyulmasının sağkalıma etkisini inceleyen 181 hastanın dahil olduğu bir araştırmada başarılı sitoredüksiyon yapılanlarda 5 yıllık sağkalım %55, yapılamayanlarda ise %15 olarak bulunmuştur. 22 En sık karşılaşılan komplikasyon plevral efüzyondur. Karaciğerin parankimal metastazları sitoredüktif cerrahi için kontrendikasyon teşkil etmez. Evre 4 over kanseri nedeni ile sitoredüksiyon yapılan 84 hastanın incelendiği bir çalışmada %44 hastada karaciğerde parankimal metastaz tespit edilmiştir. 23 İntraparankimal ve ekstrahepatik tüm tümörlü dokuların çıkarıldığı hastalarda medyan sağkalım 50 ay bulunmuş, intrahepatik tümör dokusu çıkarılamayanlarda ise 20 ayın altındadır. Karaciğer rezeksiyonu, kitlenin bulky olabilmesi ve büyük damarlara zarar verebilme ihtimalinin yüksek olması nedeniyle kar-zarar oranı hesaplanarak yapılmalıdır. Hastaların yaklaşık %6 sında dalak tutulumu vardır. 24 Tümör dalak hillusuna doğru uzanım gösteriyorsa splenektomi yapılmalıdır. Primer ve sekonder sitoredüksiyon sırasında splenektomi yapılan 112 hastanın incelendiği bir çalışmada perioperatif mortalite ve morbidite %5-15 arasında verilmiştir. Medyan sağkalım 1,8 yıl olarak verilmiştir. 24 Splenektomi sırasında pankreasın kuyruğuna zarar vermemeye dikkat edilmelidir. Mesane ve üreter üzerindeki tümör implantları gerekli restorasyon ameliyatları yapılarak rezeke edilebilir. OPTİMAL SİTOREDÜKSİYONUN ÖNGÖRÜLMESİ Yapılan bir GOG çalışmasında sitoredüksiyon sonrası 2 cm den büyük rezidüel tümör bırakılmasının sağkalıma faydası olmadığı bulunmuştur. 5 Optimal sitoredüksiyon başarısı çeşitli merkezlerde %60-90 olarak verilmiştir. 25 Dolayısı ile morbiditenin önlenmesi açısından, operasyondan önce sitoredüksiyonun mümkün olup olmadığını değerlendirebilmek önemlidir. Sitoredüksiyonun yapılabilirliği, hastanın medikal kondüsyonuna ve cerrahın yeteneğine bağlı olmakla birlikte birçok çalışma ile objektif kriterler ortaya konulmaya çalışılmıştır Abdomen dışına veya retroperitonal alana yayılım veya büyük tümör varlığı Yaygın barsak, mide ve özellikle barsak mezosunun yaygın tutulumu Karaciğer parankiminin yaygın tutulumu, duedenum, pankreasın kuyruk dışı tutulumu Yaygın asit varlığı Hastanın medikal kondüsyonu, yaşı, performans durumu, eşlik eden hastalıkları, nutrisyonel durumu Tümör belirteçleri: Biyopsi alınabilen hastalarda, tümör tarafından p53 geninin yüksek ekspresyonu, sitoredüktif cerrahi başarı ile ters orantılı bulunmuştur. 28 Preoperatif yüksek Ca-125 değerleri düşük sitoredüksiyon başarısı ile koreledir. 29 Bir metaanalizde 14 çalışma incelenmiş ve Ca-125 in 500 unite/ml den yüksek olmasının %69 sensitivite ve %63 spesifite ile sitoredüksiyonun başarısını predikte edebildiği bulunmuştur. 30 Görüntüleme yöntemleri: Sitoredüksiyonun öngörülmesi için bilgisayarlı tomografi (BT), manyetik rezonans (MR) ve pozitron emisyon tomografisi (PET) nin kullanımı araştırılmıştır. Görüntülemede, evre 4 hastalık, yüksek hacimli asit, üst abdomende yaygın hastalık, suprarenal adenopati, peritoneal karsinamatozis görülmesi düşük başarı oranı ile ilişkilidir. 31 Görüntülemenin klinikte uygulanabilirliğinin standardize edilmesi için çalışmalara ihtiyaç vardır. 31,32 Diagnostik laparoskopi: Optimal sitoredüksiyon yapılma ihtimalini oldukça azaltan büyük omental kek, peritoneal ve diyafragmatik yaygın implantlar, mezenterik implantlar, yaygın mide ve barsak implantları, dalak ve karaciğer metastazları yüksek doğrulukla tanınabilir. 33 NEOADJUVAN KEMOTERAPİ Neoadjuvan kemoterapi (NAKT) medikal kondüsyonu düşük hastalarda veya bir önceki paragrafta bahsedilen yöntemlerle optimal sitoredüksiyonun mümkün olamayacağı düşünülen hastalarda cerrahi öncesi kemoterapi uygulama işlemidir. SEER datası kullanılarak yapılan çalışmada, NAKT ile primer sitoredüksiyon karşılaştırılmıştır. 34 NAKT de daha az ostomi, daha az barsak rezeksiyonu ve daha az peri-postoperatif komplikasyonla karşılaşılmıştır, fakat her iki grup arasında genel sağkalım açısından fark yoktur. Yapılan European Organization for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) çalışmasında SEER ile uyumlu olarak komplikasyon ve perioperatif morbidite daha az bulunmuştur. 35 EORTC de optimal sitoredüksiyon yapılabilme oranı NAKT alanlarda daha fazla bulunmuş fakat hastalıksız ve genel sağkalım açısından fark bulunmamıştır. SEKONDER SİTOREDÜKTİF CERRAHİ Sekonder sitoredüktif cerrahinin amacı rezidüel tümör dokusunu çıkartmak olup palyatiftir, küratif değildir. Sağkalımı uzatmayı hedeflemektedir. Sekonder sitore- 110

4 düksiyonun başarısını, primer tedavinin başarısı belirler. Kemoterapiye zayıf yanıt veren ve çabuk nüks eden hastalarda sekonder sitoredüksiyonun yararı kısıtlı olacaktır. Sekonder sitoredüksiyon; hastalıksız sağkalımı bir yıldan az olmayan hastalarda, tüm makroskopik tümör implantlarının çıkarılmasının mümkün olduğu durumlarda, ilk kemoterapi tedavisine yanıt veren tümörlerde, lokal nükslerde, hastanın performansının iyi olması durumunda yapılmalıdır. Rezidüel tüm tümör dokusu çıkarılmalıdır. Optimal sitoredüksiyonda sağkalım ay, suboptimalde ise 8-27 arasında uzamaktadır. 15 Kohrane datası incelendiğinde 331 hastayı kapsayan iki çalışmanın sonuçlarına göre makroskopik tümör varlığında, mikroskopik hastalığa göre ölüm riski 2,5 kat artmaktadır (HR 2.62, %95 CI ; P< ). 36,37 Salami ve ark. nüks sonrası sağkalım için üç bağımsız faktör belirlemişlerdir. Bunlar, ilk tanı anından nüks anına kadar geçen süre (18 ay) (P= 0.001), sekonder cerrahide komplet sitoredüksiyon başarısı (P< 0.001), kaç farklı bölgede nüks olduğudur(p= 0.005). 38 Sekonder cerrahide amaç komplet ya da optimal cerrahi olmalıdır. TERSİYER SİTOREDÜKTİF CERRAHİ Komplet sitoredüksiyon yapılması genel sağkalıma katkı sağlar. Hastaların kar-zarar açısında iyi değerlendirilmesi ve alternatif tedavilerle karşılaştırarak operasyon kararı verilmesi önemlidir. GERM HÜCRELİ OVER TÜMÖRLERİNDE SİTOREDÜKTİF CERRAHİ Özellikle ileri evre non-disgerminom tümörlerde optimal sitoredüksiyon genel sağkalım ile doğru orantılıdır. 39 Rezidüel tümör hacmi prognozun en önemli belirtecidir. Germ hücreli tümörlerin kemosensitif olduğu unutulmamalıdır. Sitoredüksiyon teknik olarak kolay ve mümkün ise yapılmalıdır. Gereksiz cerrahi risk alınması, kemoterapi seçeneği de başarılı olduğu için anlamsızdır. ENDOMETRİUM KANSERİNDE SİTOREDÜKTİF CERRAHİ Endometrium kanserlerinin %10-15 ini oluşturan uterin papiller seröz kanser(upsc), over ve primer peritoneal kanser gibi agresif davranarak intraabdominal yayılır ve nüks eder. Yapılan çalışmalarda sitoredüksiyonun sağkalıma yararı gösterilmiştir. 40 Endometrioid tip endometrium kanserlerinde sitoredüksiyonun yararı net değildir. Bunun sebebi genel olarak endometrioid tip kanserlerin kemosensitif olmamasıdır. Yapılan bazı çalışmalarda ise optimal cerrahi yapılanlar ile suboptimal yapılanlar arasında anlamlı sağkalım farkı (17,8 ay-6,7 ay) bulunmuştur. 41 SİTOREDÜKSİYONDA YAKIN GELECEK Sitoredüksiyon ve evrelemede abdominal kavite inspeksiyon ve palpasyon ile incelenerek şüpheli dokular ve organlar çıkarılır. İnspeksiyon ile çok küçük tümör varlığında sağlam doku ile tümörlü dokunun ayrımı çoğu zaman mümkün değildir. Özellikle NAKT almış hastalarda bu ayrımı yapmak daha da zordur. Son yıllarda bazı moleküllere özgü florasan maddelerin, tümör dokularının intraoperatif tanınmasında yararlı olabileceği bulunmuştur. Bu teknik near-infrared (NIR) florasan görüntüleme adını almıştır. NIR nm dalga boyuna sahip bir ışıktır ve çıplak gözle görülemez. NIR yöntemi tümör tarafında fazlaca eksprese edilen moleküller hedeflenerek uygulanır. Siklik RGD-peptit, av-β3 ve αv-β5 integrinleri, meme, kolorektal, pankreas gibi birçok tümörde ekprese edilir. 42 Folat reseptörü-α ise umut veren bir hedef moleküldür. Primer over tümörlerinin %72 sinde, nüks over tümörlerinde %81,5 inde ekprese edilir. 43 Yeni moleküllerin buluması ve intraoperatif yaygın kullanımıyla tümörlü dokuların operasyon sırasında tanınması kolaylaşacaktır. SONUÇ Jinekolojik kanserlerde ve özellikle over kanserinde sitoredüktif cerrahinin başarısı, sağkalımın en önemli belirleyicisidir. Operasyonda optimal sitoredüksiyon yapılamazsa sağkalıma katkı fazla olmamakta ve hastada gereksiz morbidite yaratılmaktadır. Operasyon öncesi hastanın iyi değerlendirilmeli, gerekli onamlar alınarak yetkin bir cerrahi ekip ile operasyona hazırlanılmalıdır ve operasyonda maksimum efor harcanmalıdır. İntra ve postoperatif komplikasyon riski de göz önünde bulundurularak yarar sağlanmayacak hastaya zarar da verilmemelidir. Hekim bu ince çizgiyi aklından çıkarmamalıdır. 111

5 1. Vergote I, Amant F, Kristensen G, Ehlen T, Reed NS, Casado A. Primary surgery or neoadjuvant chemotherapy followed by interval debulking surgery in advanced ovarian cancer. Eur J Cancer 2011;47 Suppl 3:S Meigs JV. Tumors of the female pelvic organs. New York: Macmillan; Griffiths CT. Surgical resection of tumor bulk in the primary treatment of ovarian carcinoma. Natl Cancer Inst Monogr 1975;42: Hoskins WJ, Bundy BN, Thigpen JT, Omura GA. The influence of cytoreductive surgery on recurrence-free interval and survival in smallvolume stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol 1992; 47(2): Hoskins WJ, McGuire WP, Brady MF, Homesley HD, Creasman WT, Berman M, et al. The effect of diameter of largest residual disease on survival after primary cytoreductive surgery in patients with suboptimal residual epithelial ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 1994;170(4): Bristow RE, Tomacruz RS, Armstrong DK, Trimble EL, Montz FJ. Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era: a meta-analysis. J Clin Oncol 2002;20(5): Chang SJ, Hodeib M, Chang J, Bristow RE. Survival impact of complete cytoreduction to no gross residual disease for advanced-stage ovarian cancer: a meta-analysis. Gynecol Oncol 2013; 130(3): Chi DS, Eisenhauer EL, Lang J, Huh J, Haddad L, Abu-Rustum NR, et al. What is the optimal goal of primary cytoreductive surgery for bulky stage IIIC epithelial ovarian carcinoma (EOC)? Gynecol Oncol 2006;103(2): Winter WE 3rd, Maxwell GL, Tian C, Carlson JW, Ozols RF, Rose PG, et al. Prognostic factors for stage III epithelial ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2007;25(24): Aletti GD, Dowdy SC, Podratz KC, Cliby WA. Surgical treatment of diaphragm disease correlates with improved survival in optimally debulked advanced stage ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;100(2): Chi DS, Franklin CC, Levine DA, Akselrod F, Sabbatini P, Jarnagin WR, et al. Improved optimal cytoreduction rates for stages IIIC and IV epithelial ovarian, fallopian tube, and primary peritoneal cancer: a change in surgical approach. Gynecol Oncol 2004;94(3): Eisenhauer EL, Abu-Rustum NR, Sonoda Y, Levine DA, Poynor EA, Aghajanian C, et al. The addition of extensive upper abdominal KAYNAKLAR surgery to achieve optimal cytoreduction improves survival in patients with stages IIIC-IV epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;103(3): Chi DS, Eisenhauer EL, Zivanovic O, Sonoda Y, Abu-Rustum NR, Levine DA, et al. Improved progression-free and overall survival in advanced ovarian cancer as a result of a change in surgical paradigm. Gynecol Oncol 2009;114(1): Chi DS, Zivanovic O, Levinson KL, Kolev V, Huh J, Dottino J, et al. The incidence of major complications after the performance of extensive upper abdominal surgical procedures during primary cytoreduction of advanced ovarian, tubal, and peritoneal carcinomas. Gynecol Oncol 2010;119(1): Tebes SJ, Cardosi R, Hoffman MS. Colorectal resection in patients with ovarian and primary peritoneal carcinoma. Am J Obstet Gynecol 2006;195(2): Scarabelli C, Gallo A, Franceschi S, Campagnutta E, De G, Giorda G, et al. Primary cytoreductive surgery with rectosigmoid colon resection for patients with advanced epithelial ovarian carcinoma. Cancer 2000;88(2): Mourton SM, Temple LK, Abu-Rustum NR, Gemignani ML, Sonoda Y, Bochner BH, et al. Morbidity of rectosigmoid resection and primary anastomosis in patients undergoing primary cytoreductive surgery for advanced epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2005;99(3): Delgado G, Chun B, Caglar H, Bepko F. Paraaortic Lymphadenectomy in Gynecologic Malignancies Confined to the Pelvis. Obstet Gynecol 1977;50(4): Rouzier R, Bergzoll C, Brun JL, Dubernard G, Selle F, Uzan S, et al. The role of lymph node resection in ovarian cancer; analysis of the Surveliance, Epidemiology, and End Results. BJOG 2010; 117(12): Panici PB, Maggioni A, Hacker N, Landoni F, Ackermann S, Campagnutta E, et al. Systematic aortic and pelvic lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial. J Natl Cancer Inst 2005;97(8): Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell'Anna T, Landoni F, Lissoni A, et al. Randomised study of systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer 2006; 95(6): Aletti GD, Dowdy SC, Podratz KC, Cliby WA. Surgical treatment of diaphragm disease correlates with improved survival in optimally debulked advanced stage ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;100(2): Bristow RE, Montz FJ, Lagasse LD, Leuchter RS, Karlan BY. Survival impact of surgical cytoreduction in stage IV epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 1999;72(3): Magtibay PM, Adams PB, Silverman MB, Cha SS, Podratz KC. Splenectomy as part of cytoreductive surgery in ovarian cancer. Gynecol Oncol 2006;102(2): Vergote I, de Wever I, Tjalma W, Van Gramberen M, Decloedt J, Van Dam P. Interval debulking surgery: an alternative for primary surgical debulking? Semin Surg Oncol 2000;19(1): Axtell AE, Lee MH, Bristow RE, Dowdy SC, Cliby WA, Raman S, et al. Multi-institutional reciprocal validation study of computed tomography predictors of suboptimal primary cytoreduction in patients with advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2007;25(4): Yazdi GP, Miedema BW, Humphrey LJ. High mortality after abdominal operation in patients with large-volume malignant ascites. J Surg Oncol 1996;62(2): Eltabbakh GH, Mount SL, Beatty B, Simmons- Arnold L, Cooper K, Morgan A. Factors associated with cytoreducibility among women with ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 2004;95(2): Gilani MM, Karimi Zarchi M, Ghaemmaghami F, Behtash N, Mousavi AS, Ansaripoor S. A study to evaluate the utility of presurgical CA125 to predict optimal tumor cytoreduction of epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2007;105(3): Kang S, Kim TJ, Nam BH, Seo SS, Kim BG, Bae DS, et al. Preoperative serum CA-125 levels and risk of suboptimal cytoreduction in ovarian cancer: a meta-analysis. J Surg Oncol 2010;101(1): Salani R, Axtell A, Gerardi M, Holschneider C, Bristow RE. Limited utility of conventional criteria for predicting unresectable disease in patients with advanced stage epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;108(2): Risum S, Høgdall C, Loft A, Berthelsen AK, Høgdall E, Nedergaard L, et al. Prediction of suboptimal primary cytoreduction in primary ovarian cancer with combined positron emission tomography/computed tomography--a prospective study. Gynecol Oncol 2008; 108(2): Fagotti A, Ferrandina G, Fanfani F, Garganese G, Vizzielli G, Carone V, et al. Prospective validation of a laparoscopic predictive model for optimal cytoreduction in advanced ovarian carcinoma. Am J Obstet Gynecol 2008;199(6): 642.e

6 34. Thrall MM, Gray HJ, Symons RG, Weiss NS, Flum DR, Goff BA. Neoadjuvant chemotherapy in the Medicare cohort with advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol 2011;123(3): van Meurs HS, Tajik P, Hof MH, Vergote I, Kenter GG, Mol BW, et al. Which patients benefit most from primary surgery or neoadjuvant chemotherapy in stage IIIC or IV ovarian cancer? An exploratory analysis of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer randomised trial. Eur J Cancer 2013;49(15): Ayhan A, Gultekin M, Taskiran C, Aksan G, Celik N, Dursun P, et al.the role of secondary cytoreduction in the treatment of ovarian: Hacettepe University experience. Am J Obstet Gynecol 2006;194(1): Harter P, du Bois A, Hahmann M, Hasenburg A, Burges A, Loibl S, et al.surgery in recurrent ovarian cancer: the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) DESKTOP OVAR trial. Ann Surg Oncol 2006;13(12): Salani R, Santillan A, Zahurak ML, Giuntoli RL 2nd, Gardner GJ, Armstrong DK, et al. Secondary cytoreductive surgery for localized, recurrent epithelial ovarian cancer. Cancer 2007;109(4): Williams SD1, Blessing JA, Moore DH, Homesley HD, Adcock L. Cisplatin, vinblastine, and bleomycin in advanced and recurrent ovarian germ-cell tumors. A trial of the Gynecologic Oncology Group. Ann Intern Med 1989; 111(1): Bristow RE, Duska LR, Montz FJ. The role of cytoreductive surgery in the management of stage IV uterine papillary serous carcinoma. Gynecol Oncol 2001;81(1): Lambrou NC, Gómez-Marín O, Mirhashemi R, Beach H, Salom E, Almeida-Parra Z, et al. Optimal surgical cytoreduction in patients with Stage III and Stage IV endometrial carcinoma: a study of morbidity and survival. Gynecol Oncol 2004;93(3): Schittenhelm J, Klein A, Tatagiba MS, Meyermann R, Fend F, Goodman SL, et al. Comparing the expression of integrins αvβ3, αvβ5, αvβ6, αvβ8, fibronectin and fibrinogen in human brain metastases and their corresponding primary tumors. Int J Clin Exp Pathol 2013;6(12): Kalli KR, Oberg AL, Keeney GL, Christianson TJ, Low PS, Knutson KL, et al. Folate receptor alpha as a tumor target in epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2008;108(3):