Safra Kesesi Kanserleri

Transkript

1 Tıp Eğitimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Hepato-Bilier Sistem ve Pankreas Hastal klar Sempozyum Dizisi No: 28 Ocak 2002; s Sürekli İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu Safra Kesesi Kanserleri Doç. Dr. Rafet Yi itbafl Safra kesesi kanserleri, son derece h zl yay lan ve oldukça düflük sürviye sahip gastrointestinal sistemin beflinci en s k rastlanan habis tümörleridir. Kolesistektomi piyeslerinde tesadüfen rastlanmas d fl nda klinik belirti verdi inde genellikle ilerlemifl evrelerde ortaya ç kmaktad r. Yüksek lenfatik yay l m ve implantasyon yetene ine de sahip olan safra kesesi kanserlerinin, halen uygun cerrahi tedavi d fl nda uzun yaflam veya flifa sa lay c bir tedavisi yoktur 1. EP DEM YOLOJ Safra kesesi kanserlerinin görülme s kl co rafi ve etnik farkl l klar göstermektedir. Örne in fiili gibi güney Amerika ülkelerinde, yerli Amerika l larda, baz Avrupa ülkelerinde ve srail de s k görülürken, siyah Amerika l lar, spanya ve Hindistan da daha az görülmektedir. Ayr ca düflük sosyoekonomik seviyeli toplumlarda da s k rastland bildirilmektedir 2. Kad n-erkek oran ortalama 4-6:1 olup, görülme s kl yaflla paralel olarak artmaktad r. ETYOLOJ Safra kesesi kanserlerinin epidemiyolojik özellikleri safra kesesi tafllar ile afl r benzerlik gösterdi inden genellikle kolelityazis-kanser iliflkisi kabul görmektedir. Ancak tüm kolelityazis olgular n n %0.5-3 ünde kanser görülmesi, daha ziyade kronik enflamasyonun kansere yol aç c faktör oldu unu düflündürmektedir. Bu yüzden asemptomatik safra kesesi tafllar nda profilaktik kolesistektomi konusu tart flmal d r 3. Kronik inflamasyonun en ileri fleklini temsil eden porselen kese olgular nda kanser görülme oran yaklafl k %25 olup, kolesistektomi her olguda endikedir 4. Ayr ca yap lan deneysel çal flmalar, kanserli hastalar n safralar nda daha yüksek sekonder safra asitleri bulundu unu göstermifltir

2 Rafet Yi itbafl Metildopa, oral kontraseptifler, isoniazid kullan m ve lastik endüstrisinde çal flmak etyolojik faktörler aras nda say lm flt r, ancak kan tlanmam flt r 3. PATOLOJ Kronik enflamasyon zemininde geliflen displazinin önce insitu kansere, daha sonra invazif karsinoma dönüfltü ü kabul edilmektedir. Bu de iflim s ras yla 5 ve 10 y ll k sürelerde gerçekleflmektedir 6. Tümör %10 olguda infundibulumda, geri kalan ço unlukta ise fundus ve korpusta yerleflir. Safra kesesi kanserleri infiltratif, noduler, papiller veya mikst tiplerde olabilir. nfiltratif tip, kese duvar nda kolayl kla yay lan kal nlaflma ve sertleflme ile karakterizedir. Noduler tip, kese duvar nda nisbeten s - n rl kal rken, karaci er gibi di er komflu dokulara invazyon e ilimindedir. Bu tipin cerrahi kontrolü daha kolayd r. Papiller tip ise, daha çok kese lümenine do ru polipoid tarzda geliflir ve en iyi prognoza sahiptir. Safra kesesi kanserlerinin en yayg n histopatolojik tipi adenokarsinom dur. Adenosquamous kanser, yulaf hücreli kanser, sarkoma, carcinoid, lenfoma ve melanoma daha nadir rastlanan di er histolojik tiplerdir. Adenokarsinomlar n da; iyi diferansiye, papiller, intestinal tip, pleomorfik dev hücreli, az diferansiye küçük hücreli, kolloid, choriocarcinoma-like hücreli gibi alt gruplar mevcuttur. Bunlar n içinde papiller tip en iyi, az diferansiye küçük hücreli tip de en kötü prognoza sahiptir 7. Ayr ca tümördeki metaplazi varl na göre de histolojik bir grupland rma yap lmaktad r. Mide tümörlerindeki intestinal tip ile benzeflerek metaplastik safra kesesi tümörleri daha iyi prognoza sahiptirler. Safra kesesi kanserleri iyi diferansiye (G1), orta dereceli diferansiye (G2), az diferansiye (G3) ve indiferansiye (G4) olarak grade lendirilirler. Maalesef olgular n ço u az diferansiye gruba girmektedir. Safra kesesi kanserlerinin bir bölümünde p53, K-ras mutasyonlar, DCC varl gibi moleküler de ifliklikler saptanabilmektedir. C-erbB-2 geni afl r ekspresyonu veya nm23 düflük ekspresyonu da safra kesesi kanserlerinde rastlanan genetik anormalliklerdendir Safra kesesi ince duvarl oldu undan, bu organ n kanserleri kolayl kla lenfatik ve vasküler yap lara ulaflman n yan nda, yine kolayl kla safra kesesinin d fl na (karaci er veya peritona) yay labilmektedir. Yap lan çal flmalar ancak %10 olguda kanserin safra kesesine s n rl kald n, geri kalanlarda ise lenfatik-hematojen yay l m (%65-95) veya karaci er invazyonu (%90) bulundu unu bildirmektedir 12,13. Lenfatik yay l m, önce N1 grubunu oluflturan sistik ve perikoledokal nodüllere, oradan da N2 grubunu oluflturan pankreatikoduodenal-peripankreatik, retroportal, superior mesenterik veya çöliak nodüllere olmak üzere distale do ru gerçekleflir. Son olarak interaortokaval nodüllere olan yay l m, uzak metastaz gibi de erlendirilmelidir (fiekil 1 ve 2). Kar n d fl uzak metastazlar en s k akci erlerde görülmektedir. 196

3 Safra Kesesi Kanserleri N1 Safra kesesi ca Sistik Perikoledokal Superior Posterosuperior Retroportal Çöliak M1 nteraortokaval nodüller fiekil 1. Safra kesesi kanserinin lenfatik yay l m paterni EVRELEME Hastal n evresi, prognoz tayininde, patolojik parametrelerden daha önemli bir belirteçtir. Modifiye Nevin sistemi, JBSS (Japanese Biliary Surgical Society) sistemi ve AJCC/UICC (American Joint Comission on Cancer/Union International Centre le Cancer) TNM sistemi gibi çeflitli evreleme metodlar bildirilmifltir 3, fiekil 2. Safra kesesi kanserinin lenfatik yay l m. Küçük ok N1 nodülü, büyük oklar N2 nodüllerini göstermektedir 1 197

4 Rafet Yi itbafl Tablo 1. Safra kesesi kanserinde evreleme Evre TNM Modifiye Nevin I II III IV V Mukozal veya muskuler tutulum (T1N0M0) Perimuskuler veya tam kat tutulum (T2N0M0) Karaci er tutulumu < 2 cm Lenf nodülü metastaz (T3N1M0) A. Karaci er tutulumu > 2 cm (T4N0M0, TxN1M0) B. Uzak metastaz (TxN2M0, TxNxM1) n situ kanser Mukozal veya muskuler tutulum Transmural karaci er tutulumu Lenf nodülü metastaz Uzak metastaz Modifiye Nevin sistemi, tümörün safra kesesindeki derinli ini de erlendirirken karaci er invazyonunu derecelendirmeyen ve tüm lenfatik yay l mlar ayn evrede toplayan bir sistemdir. TNM sisteminde, tümörün safra kesesi duvar ndaki veya karaci er dokusundaki invazyon derecesine (T1-4), lenf nodülü tutulumunun hepato-duodenal ligaman veya ötesinde olmas na (N1, N2) ve uzak metastaz olup olmamas na (M0, M1) göre evreleme yap lmaktad r (Tablo 1). Uzak nodüler veya hematojen metastazlar n olmad lokal-ileri olgularda bile genifl cerrahi rezeksiyonlar n küratif olabildi i bildirilmektedir 17. KL N K DE ERLEND RME Safra kesesi tafl nedeniyle bilier kolik anamnezi olan bir hastada, a r n n sürekli bir karakter kazanmas malign de iflime iflaret edebilir. Kilo kayb, sa üst kadranda kitle ve sar l k eklenmesi flüpheleri art rmakla kalmay p, ço u zaman rezeksiyon flans n kaybetmifl ileri bir hastal k anlam na gelir. Sa -üst kadran yak nmas olan bir hastada birinci ad m inceleme ultrasonografidir. Mukoza devaml l nda bozulma, mukoza ekojenitesinde art fl veya submukozada hipoekojen kal nlaflma flüphe çekici ultrasonografi bulgular d r. Safra kesesinin diffüz kal nlaflmas di er selim durumlarla kar flabilir. Di er yard mc laboratuar testleri hematokrit, karaci er fonksiyon testleri, alkali fosfataz ve bilirubinlerdir. Karaci er parenkimine, intra- veya ekstrahepatik safra yollar na invazyon durumlar nda bu de erler bozulacakt r. Uygun semptomlar n varl nda, CEA ve CA 19-9 gibi tümör marker lar da olgular n ço unda (s ras yla %50 ve %80) yüksek bulunmufltur 18,

5 Safra Kesesi Kanserleri fiekil 3. Evre IV safra kesesi kanserinin BT görünümü. Ok karaci erdeki 2 cm den büyük invazyonu göstermektedir 1 Ultrasonografik incelemede kuvvetli kanser flüphesi belirdi inde, BT görüntülemeye baflvurulmal d r. BT ile karaci erdeki invazyon veya metastazlar ile büyümüfl regional, çöliak veya interaortocaval lenf nodülleri hakk nda daha detayl bilgiler elde edilebilmektedir (fiekil 3). Metastazlar n ve safra yolu tutulumlar n n de erlendirilmesinde MR-kolanjiografi ile birlikte MR incelemesi BT den daha duyarl d r 20. Peripankreatik ve periportal lenf nodüllerin tesbit edilebilmesi için bazen endoskopik US den yararlan labilir. Ayn anda ince i ne biyopsisi yapabilme imkan sayesinde, inoperabl olgular n saptanmas na yard mc olabilir. Endoskopik retrograd kolanjiografi (ERK) ve perkutan transhepatik kolanjiografi (PTK) ifllemleri de, rezektabilite karar verirken veya palyatif ifllemlerin seçiminde yol gösterici olabilmektedir. CERRAH TEDAV Asemptomatik safra kesesi için profilaktik kolesistektomi, laparoskopik cerrahi ça nda bile tart flmal bir konudur. Toplumdaki kolelityazis s kl ile k yasland nda safra kesesi kanseri s kl n n oldukça düflük oldu u düflünülerek, rutin profilaktik kolesistektomi baz yazarlarca önerilmemektedir. Ancak US incelemesinde safra kesesi duvar ndaki en küçük bir flüpheli görünüm veya porselen safra kesesi varl ameliyat endikasyonudur. Baz yazarlar, kanserli olgularda port yeri implantasyonlar n n s kl nedeniyle, laparoskopik operasyonlar önermemektedirler. Selim safra kesesi poliplerindeki kanser riski, polip say s ve boyutu ile iliflkilidir. Büyük (>1cm) ve az say daki poliplerin habis olma ihtimali, küçük ve multipl olanlardan daha fazlad r. Safra kesesinde 3 den az veya 18 mm den büyük poliplerde kolesistektomi önerilmektedir Safra kesesi kanserlerinin cerrahi tedavisinde çok çeflitli uygulamalarla karfl lafl lmaktad r. Ayn evredeki hastal k için bir yanda tek bafl na kolesistektomi uygulan rken, di er yanda hepatektomi, safra yollar rezeksiyonlar ve pankreatiko-duodenektomi gibi major ifllemler uygulanabilmektedir. Ancak 199

6 Rafet Yi itbafl fiekil 4. Geniflletilmifl kolesistektomide safra kesesi, karaci erin IV ve V. segmentleri ve bölgesel lenf nodülleri ile birlikte ç kar lmaktad r 1 uygulanacak cerrahinin geniflli i konusunda do ru karar verirken, hastal n evresi, tümörün lokalizasyonu ve operasyonun birincil olup olmamas yol gösterici olmal d r. Safra kesesi ile birlikte karaci er V. segmentteki yata n n rezeksiyonu ve bölgesel (periduktal, periportal) lenfadenektomi, radikal kolesistektomi ad yla ilk kez Glenn taraf ndan tan mlanm flt r 24. Günümüzde de baz farklarla bu yaklafl m benimsenmektedir. Geniflletilmifl kolesistektomi de safra kesesi, IV ve V. karaci er segmentleri ile birlikte ç kar l rken, periportal, posterior pancreatikoduodenal ve inter-aortokaval lenf disseksiyonu da eklenmelidir (fiekil 4). Evre I (T1, N0) olgularda yaln zca kolesistektomi ile %100 5-y ll k sürviler bildirilmifltir Ancak, periduktal lenf nodülü biyopsileri ile patolojik evrelemenin kesin oldu undan ve sistik kanaldaki cerrahi s n rda tümör kal nt s bulunmad ndan emin olunmal d r. Evre II (T2, N0) olgular geniflletilmifl kolesistektomiden en çok yarar görenlerdir. Basit kolesistektomi s ras nda subserozal plana girilmesi tümör yay l m n kolaylaflt rmaktad r. Ayr ca laparoskopik prosedürlerde intraoperatif tan bazen konulamamaktad r. Geniflletilmifl kolesisitektomi uygulanan Evre II olgularda 5-y ll k sürvi % aras nda bildirilmektedir 26, Bu evrede basit kolesistektomi uygulanan olgularda ise bu oran %20-40 civar ndad r. Safra kesesi yata nda pozitif cerrahi s n r olan olgularda 5-y ll k sürvi söz konusu de ildir. Çünkü bu evrede lenf nodu metastazlar ola and r. Evra III (T3, N1) olgular için de önerilen tedavi geniflletilmifl kolesistektomidir. N1 nodülleri (periduktal, periportal) etkin bir flekilde rezeke etmek için, 200

7 Safra Kesesi Kanserleri koledokun en bloc rezeksiyonu gereklidir. Böyle yap lan ifllemlerde flifa flans vard r. Geniflletilmifl kolesistektomi uygulanan Evre III olgularda 3-y ll k sürvi %80 e, 5-y ll k sürvi ise %60 a ulaflabilmektedir. Bu evrede basit kolesistektominin yeri yoktur 14,16,17,30. Evre IV (T4, N2 veya M1) kanserler genelde cerrahi flans n kaybetmifl olgular olarak kabul edilirler. Yine de bu hastalara agressif rezeksiyonlar öneren yazarlar mevcuttur 31. Özellikle T4 N0 hastalar nda uzun sürviler bildirilmifltir 17. Lenf metastaz olmad kan tlanan bu hastalarda %33 e ulaflan 5-y ll k sürvi sa lanabilmifltir. Bu ayr cal kl özelli inden dolay bu grubun Evre III e dahil edilmesi önerilmektedir. N2 lenf nodüllerinin (peripankreatik, çöliak, interaortokaval) tutuldu u veya uzak hematojen metastazl hastalar çok kötü prognoza sahip olup, bu olgularda palyatif ifllemler önerilmektedir. Herhangi bir kolesistektomi operasyonu s ras nda flüpheli bir lezyon saptand nda, ince i ne aspirasyon veya tru-cut biyopsi ile kanser araflt r lmal - d r. Kanser saptan rsa, subserozal plana girilerek yap lacak bir kolesistektomi ile çok say da kanser hücresinin peritona yay lmas mümkündür. Bu nedenle tümöre dokunulmadan yap lacak bir geniflletilmifl kolesistektomi hastan n tek uzun yaflam flans n oluflturmaktad r. Trisegmentektomi gibi daha radikal operasyonlar, sa portal pedikülü tutmufl tümörlerde uygulanabilir. N2 nodül tutulumu veya uzak metastaz bulunan hastalarda uygulanmamal d r. Peripankreatik yo un nodüler tutulumu olan olgularda uygulanm fl olan pankreatikoduodenektomi ifllemleri kötü prognozu de ifltirmedi inden önerilmemektedir. Geniflletilmifl kolesistektominin morbidite ve mortalite oranlar s ras yla %20 ve %2-3 olarak bildirilmiflken, hepatik lobektomi uyguland nda bu rakamlar 2-5 kat artmaktad r 1. ADJUVANT TEDAV LER Safra kesesi kanserleri genel olarak kemoterapiye yan t vermezler. Peritoneal ve lenfatik yay l m özelli i de radyoterapiye uygun de ildir. Yine de 5- fluorouracil ve mitomycin-c ile kemoterapi ve radyoterapi uygulanan çal flmalar yap lm fl ve ancak birkaç ayl k sürvi avantaj bildirilmifltir 32,33,34. Bu çal flmalar randomize-kontrollü çal flmalar olmad ndan, sonuçlar ihtiyatla karfl - lanmaktad r. Bir çal flmada ise, Evre IV olgularda uygulanan intraoperatif radyoterapi ile 3 y ll k sürvide anlaml fark (%10 a karfl %0) elde edildi i bildirilmifltir 35. leri evre kanserlerde ayr ca regional (intraarteryel) veya intraperitoneal kemoterapi yöntemleri de denenmifl, fakat yüzgüldürücü sonuçlar elde edilememifltir 36. Nonrezektabl olgularda, tek bafl na kemoterapi veya radyoterapi bugün için sürvi avantaj sa layamamakla birlikte, bu tedavi modaliteleri ile gelecekte daha iyi sonuçlar al nmas ümit edilmektedir. 201

8 Rafet Yi itbafl PALYAT F TEDAV Bilindi i gibi olgular n ço u nonrezektabl olup ortalama yaflam süreleri 2-4 ay civar nda ve 1-y ll k sürvi %5 den azd r. Bu hastalarda a r, sar l k ve barsak obstrüksiyonuna yönelik palyatif giriflimler önem kazanmaktad r. Sar l - n ortadan kald r lmas için perkutan safra drenaj iyi bir seçenektir. Bunun mümkün olmad durumlarda karaci er sol lobunu kullanarak intrahepatik safra kanallar n n barsa a drenaj düflünülebilir 37. SONUÇ Safra kesesi kanserleri, 5-y ll k genel sürvisi %5 den az ve median sürvisi 1 y ldan az olan agresif tümörlerdir. Ancak yap lan araflt rmalar, iyi bir evreleme sonucu seçilmifl olgularda uygulanacak radikal cerrahi giriflimlerin uzun süreli yaflam flans (örn. 5-y ll k sürvi %50) sa layabilece ini göstermektedir. Kolelityazis ile safra kesesi kanserleri aras ndaki iliflkiye ra men, asemptomatik olgularda rutin profilaktik kolesistektomi önerilmemektedir. Kolesistektomi uygulanacak hastalarda da, pre- ve intraoperatif de erlendirmede çok titiz davran lmal d r. Gere inde yap lacak intraoperatif frozensection patolojik inceleme ile kanser saptand nda, ayn seansta radikal cerrahi (geniflletilmifl kolesistektomi) uygulanmas, sekonder giriflimlerden daha iyi sonuç vermektedir. T1 tümörlerde sistik kanal cerrahi s n r temiz ise baflka iflleme gerek yoktur. T2-T3 tümörlerde IV ve V. karaci er segmentlerinin rezeksiyonu, T4 tümörlerde ise lobektomi veya trisegmentektomi gereklidir. N1 nodülleri tutulmufl olgularda periportal lenf disseksiyonu (± koledok rezeksiyonu) radikal ifllemin bir parças d r. Laparoskopik kolesistektomiden sonra kanser nedeniyle ikinci giriflim yap lan olgularda, port girifl yerleri de eksize edilmelidir. N2 nodüllerinin tutuldu u ve/veya M1 hastalarda radikal cerrahi uygulanmamal d r. Rezeke edilemeyen olgularda, mümkünse en az invazif metodlarla a r, sar l k ve barsak obstrüksiyonu palyasyonu düflünülmelidir. KAYNAKLAR 1. Bartlett DL, Fong Y. Gallbladder Cancer. In Hepatobiliary Cancer, Eds: LH Blumgart, Y Fong, WR Jarnagin; London: B.C.Decker Inc Hamilton, pp: ,. 2. Serra I, Calvo A, Baez S, Yamamoto M. Risk factors for gallbladder cancer. An international collaborative casecontrol study. Cancer 1996; 78: Bartlett DL, Fong Y. Tumors of the Gallbladder. In Surgery of the Liver and Biliary Tract, Eds: LH Blumgart, Y Fong; 3rd ed. London: W.B.Saunders Co, pp: Berk RN, Armbuster TG, Saltzstein SL. Carcinoma in the porcelain gallbladder. Radiology 1973; 106: Shukla VK, Tiwari SC, Roy SK. Biliary bile acids in cholelithiasis and carcinoma of the gallbladder. Eur J Cancer Prev 1993; 2: Albores-Saavedra J, Henson DE. Atlas of tumor pathology, second series fascicle 22: Tumors of the gallbladder and extrahepatic bile ducts. 2nd ed. Bethesda (MD): Armed Forces Institute of Pathology 1986; p

9 Safra Kesesi Kanserleri 7. Carriaga MT, Henson DE. Liver, gallbladder, extrahepatic bile ducts and pancreas. Cancer 1995; 75(1 suppl): Wee A, Teh M, Raju GC. Clinical importance of p53 protein in galbladder carcinoma and its precursor lesions. J Clin Pathol 1994; 47: Imai M, Hoshi T, Ogawa K. K-ras codon 12 mutations in biliary tract tumors detected by polimerase chain reaction denaturing gradient gel electrophoresis. Cancer 1994; 73: Chow NH, Huang SM, Chan SH, et al. Significance of c-erbb-2 expression in normal and neoplastic epithelium of biliary tract. Anticancer Res 1995;15: Fujii K, Yasui W, Shimamoto F, et al. Immunohistochemical analysis of nm23 gene product in human gallbladder carcinomas. Virchows Arch 1995; 426: Kimura W, Nagai H, Kuroda A, Morioka Y. Clinicopathologic study of asymptomatic gallbladder carcinoma found at autopsy. Cancer 1989; 64: Boerma EJ. Towards an oncological resection of gallbladder cancer. Eur J Surg Oncol 1994; 20: Donohue JH, Nagorney DM, Grant CS, et al. Carcinoma of the gallbladder: does radical resection flmprove outcome? Arch Surg 1990; 125: Nevin JE, Moran TJ, Kay S, King R. Carcinoma of the gallbladder: staging, treatment and prognosis. Cancer 1976; 37: Onoyama H, Yamamoto M, Tseng A, et al. Extended cholecystectomy for carcinoma of the gallbladder. World J Surg 1995; 19: Bartlett DL, Fong Y, Brennan MF, et al. Long-term results after resection for gallbladder cancer: implications for staging and management. Ann Surg 1996; 224: Strom BL, Maislin G, West SL, et al. Serum CEA and CA 19-9: potential future diagnostic or screening tests for gallbladder cancer? Int J Cancer 1990; 45: Ritts RE Jr, Nagorney DM, Jacobsen DJ, et al. Comparison of preoperative serum CA 19-9 levels with results of diagnostic imaging modalities in patients undergoing laparotomy for suspected pancreatic or gallbladder disease. Pancreas 1994; 9: Schwartz LH, Coakley FV, Sun Y, et al. Neoplastic pancreaticobiliary duct obstruction: evaluation with breathhold MR cholangiopancreatography. Am J Roentgenol 1998; 170: Kubota K, Bondai Y, Noie T, et al. How should polypoid lesions of the gallbladder be treated in the era of laparoscopic cholecystectomy? Surgery 1995; 117: Yang HL, Sun YG, Wang Z. Polypoid lesions of the gallbladder: diagnosis and indications for surgery. Br J Surg 1992; 79: Shinkai H, Kimura W, Muto T. Surgical indications for small polypoid lesions of the gallbladder. Am J Surg 1998; 175: Glenn F, Hayes DM. The scope of radical surgery in the treatment of malignant tumors of the extrahepatic biliary tract. Surg Gynecol Obstet 1954; 99: Yamaguchi K, Tsuneyoshi M. Subclinical gallbladder carcinoma. Am J Surg 1992; 163: de Aretxabala XA, Roa IS, Burgos LA, et al. Curative resection in potentially resectable tumours of the gallbladder. Eur J Surg 1997; 163: Shirai Y, Yoshida K, Tsukada K, et al. Radical surgery for gallbladder carcinoma. Long-term results. Ann Surg 1992; 216: Shirai Y, Yoshida K, Tsukada K, Muto T. Inapparent carcinoma of the gallbladder. An appraisal of a radical second operation after simple cholecystectomy. Ann Surg 1992; 215: Matsumoto Y, Fujii H, Aoyama H, et al. Surgical treatment of primary carcinoma of the gallbladder based on the histologic analysis of 48 surgical specimens. Am J Surg 1992; 163: Chijiiwa K, Tanaka M. Carcinoma of the gallbladder: an appraisal of surgical resection. Surgery 1995; 115: Todoroki T, Kawamoto T, Takahashi H, et al. Treatment of gallbladder cancer by radical resection. Br J Surg 1999; 86:

10 Rafet Yi itbafl 32. Houry S, Haccart V, Huguier M, Schlienger M. Gallbladder cancer: role of radiation therapy. Hepatogastroenterology 1999; 46: Chao TC, Greager JA. Primary carcinoma of the gallbladder. J Surg Oncol 1991; 46: Oswalt C, Cruz AB. Effectiveness of chemotherapy in addition to surgery in treating carcinoma of the gallbladder. Rev Surg 1977; 34: Todoroki T, Iwasaki Y, Orii K, et al. Resection combined with intraoperative radiation therapy (IORT) for stage IV (TNM) gallbladder carcinoma. World J Surg 1991; 15: Makela JT, Kairaluoma MI. Superselective intra-arterial chemotherapy with mitomycin for gallbladder cancer. Br J Surg 1993; 80: Kapoor VK, Pradeep R, Haribhakti SP, et al. Intrahepatic segment III cholangio-jejunostomy in advanced carcinoma of the gallbladder. Br J Surg 1996; 83: