T.C. Ege Üniversitesi. Diş Hekimliği Fakültesi. Endodonti Anabilim Dalı ENDODONTİDE İLAÇ KULLANIMI BİTİRME TEZİ. Stj. Diş Hekimi Salih ŞEFLEK

Transkript

1 T.C Ege Üniversitesi Diş Hekimliği Fakültesi Endodonti Anabilim Dalı ENDODONTİDE İLAÇ KULLANIMI BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Salih ŞEFLEK Danışman Öğretim Üyesi : Prof. Dr. M. Kemal ÇALIŞGAN İZMİR

2 İÇİNDEKİLER 1. DENTAL İNFEKSİYONLARDA MİKROBİYAL ETİYOLOJİ ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA GENEL PRENSİPLER Antibiyotik Kullanma Gerekliliğinin Saptanması Uygun antibiyotiğin Seçilmesi Mikroorganizma İle İlgili Faktörler Hasta İle İlgili Faktörler Yaş Genetik ve Metabolik Bozukluklar Gebelik ve Laktasyon İmmünsüpresyon Aşırı Duyarlılık Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları Antibiyotikle İlgili Faktörler Antibiyotiklere Direnç Sorunu Bakterilerin Antibiyotiklere Direnç Geliştirme Mekanizmaları Hedef Değişikliği Enzimatik İnaktivasyon Bakteriyel Membran Değişiklikleri Gelişigüzel Antibiyotik Kullanımının Sakıncaları: Antibiyotik Tedavisinde Başarısızlık Antibiyotik Kombinasyonları ANTİBİYOTİK TÜREVLERİ Penisilinler Penisilin G (Benzil Penisilin) Penisilin V (Fenolsimetil Penisislin) Azodosilin Ampisilin Amoksisilin Beta-Laktamaz İnhibitörleriyle Kombine Edilmiş Penisilinler Amoksisilin / Klavulanik Asit Kombinasyonu Ampisilin / Sulbaktam Kombinasyonu Penisilinlerin Önemli Yan Etkileri Toksik Etki: Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Erken Reaksiyon: Geç Reaksiyonlar: Sefalosporinler Aminoglikozid Grubu Linkozamid Grubu Linkomisin Klindamisin Makrolid grubu Eritromisin Kloritomisin Tetrasiklinler Nitroimidazol grubu antibiyotikler i

3 3.7.1 Metranidazol Ornidazol ANTİBİYOTİK ETİLEŞİMLERİ Sinerjizm Antagonizma Antibiyotiklerin başarısızlık nedenleri ENDODONTİDE ANTİBİYOTİK KULLANIMI Operatif Tedaviye Yardımcı Olmak Olasılık Tedavisi Hangi Antibiyotiği Kullanalım? Topikal Antibiyotikler ve Endodonti Endodontide Profilaktik Amaçlarla Antibiyotik Kullanımı AĞRI Ağrının önlenmesi NON-NARKOTİK ANALJEZİKLER Salisilatlar Asetilsalisilik asit (Aspirin) Diflunisal Propiyonik asit türevleri İbuprofen Naproksen Ketoprofen Flurbiprofen Tiaprofenik Asit Asetik asit türevleri Diklofenak Etodolak Enolik asit türevleri Piroksikam Tenoksikam Meloksikam Lomoksikam Dipiron (metamizol) Pirol türevleri Fenamatlar Mefenamik Asit Alkanonlar Nimesulid Asetaminofen Klinik yaklaşım ANKSİYETE FARMAKOLOJİSİ Benzodiazepinler Non-benzodiazepin anksiyolitikler Benzodiazepin Antagonistleri SONUÇ KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ ii

4 ÖNSÖZ Bu tezin hazırlanmasında ve üniversite hayatım boyunca bana her zaman destek ve örnek olan çok değerli hocam Prof. Dr. M. Kemal ÇALIŞKAN'a ve aileme sonsuz saygılarımla teşekkür ederim. İZMİR-2013 Stj.Diş Hekimi Salih ŞEFLEK iii

5 GİRİŞ VE AMAÇ Diş hekimliğinde en yaygın görülen klinik durumlar ağrı, anksiyete ve enfeksiyondur. Ağrıyla mücadelede değişmeyen bazı temel ilkeler vardır. Ağrı salıtımı; ağrı nedeninin saptanıp ortadan kaldırılması ve ağrı belirtilerinin giderilmesini sağlayan analjeziklerin kullanımı ile yapılabilir. Bazı hastalar korku ve endişeden dolayı tedavi sırasında daha fazla acı çekebilirler. Aşırı korku duyan hastalardaki anksiyeteyi gidermede hekimlerin yapabileceği çok şey vardır. Bu korku psikolojik rahatsızlığa neden olacak duruma gelirse anksiyete giderici ilaçlar kullanılabilir. Zararlı mikroorganizmaların çoğunlukta olduğu, taşıyıcı direncinin düşük olduğu ve hastada ateşle birlikte genel durumun bozuk olduğu durumlarda kullanılan antibiyotikler tedavinin ana ilkesini oluştururlar. Tedavi sırasında ağrı kontrolü sağlamak ve hasta konforunu arttırmak için lokal anestezi yöntemleriyle anestezik preparatların kullanımı önemlidir. Bu derlemede endodontide kullanılan antibiyotik, analjezik ve anksiyeteyi giderecek ilaçlardan bahsedilecektir iv

6 1. DENTAL İNFEKSİYONLARDA MİKROBİYAL ETİYOLOJİ Ağız içi ve dental alanda kolonize olmuş en az 400 bakteri grubu veya türü bulunmaktadır. Floranın bu kadar karışık olması ağız içi ve dental enfeksiyonlarda etiyolojik ajanın doğru olarak saptanmasını engellemektedir. Birçok Gram-pozitif, Gram-negatif ve anaerobik bakterinin birlikte olaya katılmasıyla polimikrobiyal enfeksiyonlar oluşmaktadır. Enfeksiyonlar genellikle endojen flora bakterileri ile oluşmaktadır. Gingival yarıkta ortalama 1.8x10 5 (1) anaerob bakteri/gram bulunmaktadır.(2) Anaerob bakterilerin normal florada bulunması ve aerob bakterilere göre 10:1 den 100:1 oranına kadar fazla olması nedeniyle dental enfeksiyonlarda anaerob bakterilerin baskın olması sürpriz olmamaktadır.(3) Birçok odontojenik enfeksiyonun oluşmasında dental plak varlığı kolaylaştırıcı bir faktör olabilir. Patojen bir bakterinin burada yerleşmesiyle lokal ve sistemik enfeksiyonlar gelişebilmektedir. Sistemik enfeksiyonlar; bakteriyel endokardit, ortopedik ve diğer protez enfeksiyonları, akciğer enfeksiyonları, kavernöz sinüs enfeksiyonları, sinüzit, sepsis, mediastinit ve beyin absesi şeklinde seyredebilir.(3) Dişin destek dokularını içeren hastalıklar ise periodontal hastalıklar olarak tanımlanmaktadır. Periodontal hastalığın gelişmesine iki olay öncülük etmektedir. Bunlardan birisi ağız içinde anaerobik Gram negatif bakterilerin sayıca artması diğeri ise, zararsız bakterilere karşın enfeksiyon etkeni olan bakterilerin baskın hale geçmesidir. Genellikle hastalık gingivit olarak başlamakta ve periodontit tablosuna ilerlemektedir. Enfeksiyon gelişimi bakterinin tipine, direnç durumuna ve kişinin bağışıklık sistemine bağlı olarak değişebilmektedir. Ayrıca implant kullanımının yaygınlaşmasıyla implant infeksiyonları da önemli bir sorun haline gelmektedir. Tablo 1 de başlıca enfeksiyon etkenleri görülmektedir. Bu enfeksiyonların polimikrobiyal özelliği birçok çalışmada gösterilmiştir. Brook ve arkadaşları 32 periapikal abseyi rapor etmişlerdir.(4) Bu çalışmada 55 i anaerob, 23 ü aerob olmak üzere toplam 78 bakteri izolatı saptanmıştır. Hastaların yarısında sadece anaerob bakteri, %6 sında aerob ve fakültatif anaerob, %44 ünde karışık flora saptanmıştır. Bu çalışma, periapikal absede polimikrobial özelliği ve anaerobların önemini göstermektedir. Bu nedenle, bir odontojenik enfeksiyonun yönetiminde antibiyotik kullanımı kararı birkaç faktöre dayanır. Klinisyen odontojenik enfeksiyonlarda öncelikle olası enfeksiyon etkenini saptamalı ve en uygun dental tedaviye karar 2

7 vermelidir. Konak defans mekanizmaları, enfeksiyonun ciddiyeti, enfeksiyonun yaygınlığı ve tahmin edilen etken patojen gibi faktörler antibiyotik başlama kararına doğrudan etki etmektedir. Dental pulpada kan dolaşımının olmamasından dolayı normal konak savunma mekanizmaları yetersiz kalmakta ve kök kanal sistemleri sınırlı bir bakteri grubunu barındıran yegane yer olmaktadır.(5) Oral florada bulunan birçok bakteri patojen değildir ve konak dokuda çoğalıp ürediği gösterilememiştir.(6) Diş pulpasında bakteriler çoğalınca, lokal olarak akut enflamatuvar cevap görülür. Lenfositler, plazma hücreleri ve makrofajların varlığında spesifik ve nonspesifik immunolojik reaksiyonlar oluşur. Nihayet, hasarlanmış dokuya polimorfonükleer lökositler kemotaksis ile ulaşır ve abse oluşur. Tablo 1. Endodontal ve Periodontal Enfeksiyon Etkenleri Aerobik ve Fakültatif Anaerobik Bakteriler Anaerob Bakteriler Gram pozitif kok Gram pozitif kok Streptococcus spp Peptostreptococcus spp Beta-hemolytic streptococci Peptostreptococcus micros Streptococcus milleri grup (viridans) Gram pozitif basil Streptococcus mutans grup Actinomyces spp Gram pozitif basil Eubacterium spp Rothia dentacariosa Lactobasillus spp Lactobasillus spp Spiroket Gram negatif kokobasil Treponoma denticola Actinobacillus spp Treponoma sokranski Actinobacillus actinomycetemcomitans Gram negatif basil Campylobacter spp Prevotella spp Campylobacter rectus Prevotella intermedia Eikenella spp Porphyromonas gingivalis Gram negatif basil Fusobacterium spp Pseudomonas spp Fusobacterium nucleatum Enterobacteriaceae Abse rezorbsiyonu ve enfeksiyonun ortadan kaldırılması mümkün olmadığından; kanal tedavisi, diş çekimi veya diğer cerrahi tedaviler etkeni ortadan kaldırabilmek için gereklidir. Son çalışmalar, lokalize absenin bir enflamatuvar/immünolojik fenomen olduğunu ve bazı hastalarda periapikal lokalize 3

8 klinik semptomların bakteri dışı nedenlerle oluşabileceğini göstermiştir.(7,8) Nekrotik bir pulpada ve bir apsede etkin bir kan dolaşımı olmadığından dolayı, odontojenik enfeksiyonun primer ve tek tedavisi olarak oral bir antibiyotiğin etkinliği şiddetle sorgulanmaktadır. Bu görüş, odontojenik kaynaklı bir enfeksiyonun primer tedavisinin cerrahi olduğu ve antibiyotiklerin buna ek tedavi olarak kullanıldığı görüşünü desteklemektedir. Gözlemler, birçok klinisyenin buna rağmen odontojenik enfeksiyonları özellikle potensiyel enfektif bir olayı düşündüren semptomlar varlığında primer olarak antibiyotiklerle tedavi ettiklerini göstermektedir. Pratikte düşük risk ve yüksek etkinlik mantığıyla yoğun antibiyotik kullanımı özellikle dirençli bakterilere neden olabileceği endişesinden dolayı kabul edilebilir gözükmemektedir. Bu nedenle, antibiyotikler asla uygun diş tedavisinin yerini almamalıdır.(5) Ayrıca, antibiyotikler de kullanılacaksa uygun endikasyonda ve akılcı bir şekilde kullanılmalıdır 2. ANTİBİYOTİK KULLANIMINDA GENEL PRENSİPLER Antibiyotikler tedavide en çok kullanılan ve kullanımında en çok hata yapılan bir ilaç grubudur. İnsan vücudunun her organında enfeksiyon gelişebileceğinden her daldaki hekimin antibiyotik kullanımını iyi bilmesi gerekir. Antibiyotiklere direnç gelişimi ve tedaviye yeni antibiyotiklerin girmesi gibi nedenlerle de bilgilerin devamlı yenilenmesi zorunludur. Antibiyotik kullanımında dikkat edilmesi gereken kuralları şöyle sıralayabiliriz;(9,10,11) 2.1. Antibiyotik Kullanma Gerekliliğinin Saptanması Hastanın bir bakteriyel enfeksiyonu olmalıdır ya da profilaktik antibiyotik kullanımının gerekli olduğu bir durum olmalıdır ( cerrahi profilaksi, romatizmal ateş profilaksisi, kalp kapak hastasında invazif girişimler öncesi profilaksi gibi). Bakteriyel enfeksiyon olduğunu kanıtlayabilmek için mikroorganizmanın kültürde üretilmesi, değişik boyama yöntemleri ile bakterinin mikroskopik inceleme ile gösterilmesi, antijen ve antikor saptayan serolojik testler kullanılabilir. Klinik bulgular bazı bakteriyel enfeksiyonlar için tipik olmakla birlikte güvenilir değildir. Aynı klinik bulguları başka mikroorganizma enfeksiyonları veya enfeksiyon dışındaki hastalıklar da verebilir. Antibiyotiklerin etken izole edilip, duyarlılık testine göre ya da diğer laboratuvar testleri ile kanıtlanarak kullanılmasına kanıtlanmış bakteriyel enfeksiyon tedavisi denir. Ampirik antibiyotik tedavisi ise olası 4

9 enfeksiyon etkenleri ve duyarlılık durumuna göre verilen tedavidir. Ampirik tedavi toplum kökenli ciddi enfeksiyonlar (menenjit, sepsis), nozokomiyal ve nötropenik hastadaki enfeksiyonlarda erken antibiyotik verilmesinin yaşamsal önemi nedeniyle yapılmalıdır. Rutin kültür alınması, invazif girişim gerektirdiğinden önerilmeyen ve olası etkenleri bilinen enfeksiyonlarda (akut otit, akut sinüzit, beyin apsesi, osteomyelit) da ampirik tedavi tercih edilir Uygun antibiyotiğin Seçilmesi Bu aşamada mikroorganizma, hasta ve antibiyotikle ilgili faktörler gözden geçirilmelidir Mikroorganizma İle İlgili Faktörler Hastalık etkeni nedir? İlk yanıtlanması gereken soru budur. Etkenin belirlenmesi için çeşitli yöntemler vardır. Gram boyası bunların en basiti olup, halen enfeksiyon tanısında altın standarttır. Örneğin pnömonide balgamın Gram boyasında PNL ve gram pozitif diplokokların görülmesi, pnömokoksik pnömoni tanısı için çok değerlidir. Akut bakteriyel menenjitte BOS un Gram boya ile incelenmesi yine etkenin erken tanımlanması açısından yararlıdır. Dışkıda PNL bulunması invazif bir ishal etkenini düşündürür. PNL yoksa toksik veya viral bir gastroenterit olabilir. Etkeni belirlemede esas yöntem kültürdür. Antibiyotik başlamadan önce mutlaka yapılmalıdır. Kültür ve başka bir laboratuvar incelemesi yapma olanağı yok ise o zaman genel bilgilerden yararlanılır. Erişkin akut bakteriyel menenjitli bir hastada olası etkenlere ( meningokok, pnömokok) yönelik tedavinin başlanması örnek olarak verilebilir. Mikroorganizma ile ilgili değerlendirilmesi gereken diğer faktörler virulansı ve nozokomiyal ya da toplum kökenli bir mikroorganizma oluşudur. Çünkü nozokomiyal patojenler antibiyotiklere daha dirençlidir. Etken bakterinin antibiyotik duyarlılık durumu nedir? Yanıtlanacak ikinci sorudur. Etken izole edilmişse antibiyotik duyarlılık testi yapılarak uygun antibiyotik belirlenebilir. Bu amaçla aşağıdaki yöntemler kullanılır. Disk difüzyon yöntemi; hızlı üreyen aerob ve fakültatif anaerob bakteriler için önerilen, kolay, pratik, standartlara uygun yapılırsa halen tüm dünyada rutin laboratuvarlar için seçilen bir testtir. Antibiyotiğin inhibisyon etkisini ölçen kalitatif bir testtir. Minimal inhibitör konsantrasyon ( MIC ) ölçümü, Özel durumlarda (yeni antibiyotiklerin etkinlik araştırması, penisiline dirençli pnömokokların belirlenmesi gibi) yapılır. Bu testte inhibisyonu ölçer, ancak 5

10 kantitatif bir testtir. Minimal bakterisidal konsantrasyon (MBC) ise kantitatif ve bakterisidal etkiyi saptayan bir testtir. Rutinde kullanılmaz. Ancak nötropenik hasta gibi özel konakta, menenjit ve endokarditte tedavi başarısızlığında yapılması gerekebilir. Antibiyotik duyarlılık testi yapılamıyorsa etkenin veya olası etkenin duyarlılık durumuna göre antibiyotik başlanabilir. Bu durumda genel bilgilerden, ülkemizde yapılan çalışmalardan ve hastane enfeksiyonları için hastanede saptanan mikroorganizmaların duyarlılık durumunu içeren yerel verilerden yararlanılabilir Hasta İle İlgili Faktörler Yaş Böbrek fonksiyonları yaşla ilgili farklılıklar gösterir. Atılımı böbrekten olan antibiyotiklerin serumdaki yarı ömürleri yenidoğanlarda daha fazladır. Çünkü böbrek fonksiyonları yetersizdir. İlacın dozu buna göre ayarlanmalıdır. Yaşlılarda böbrek fonksiyonları dahil fizyolojik olaylarda gerileme vardır. BUN ve kreatinin değerleri normal olsa bile kreatinin atılım hızı düşüktür. Antibiyotiklere bağlı böbrek toksisitesi ( aminoglikozid toksisitesi gibi) bu nedenle daha sık görülür. Yaşlılarda izoniazid hepatotoksisitesi daha sıktır. Hipersensitivite reaksiyonları da daha sık görülür. Yeni doğanda hepatik fonksiyonlar yetersizdir. Glukronil transferaz enziminin yetersizliği nedeni ile kloramfenikol kullanılması halinde Gray sendromu adı verilen şok ve kardiyovasküler kollapsla seyreden bir tablo gelişebilir. Yeni doğanda sulfonamid ve seftriakson kullanılması kern ikterus tablosuna yol açar. Çünkü bu antibiyotikler proteine bağlanmakta bilirubinle yarışır. Sonuçta bağlanmamış bilirubin düzeyi artar. Tetrasiklinler gelişmekte olan kemik ve diş dokusunda biriktiği için 8 yaşından küçük çocuklarda kullanılmamalıdır. Kinolonlar kıkırdak toksisitesi ve artropati riski nedeniyle 16 yaşından küçüklerde önemli bir endikasyon olmadıkça kullanılmamalıdır. Çocuklarda mide asiditesi düşüktür. Bu nedenle 3 yaşından küçük çocuklarda ve aklorhidrik hastalarda antibiyotik absorbsionu artar Genetik ve Metabolik Bozukluklar Glikoz 6 fosfat dehidrogenaz ( G6PD) eksikliği olanlarda sülfonamidler ve kloramfenikol hemolize yol açar. Bazı hemoglobinopatilerde de sülfonamid kullanımı hemoliz riski nedeniyle sakıncalıdır. Diyabetli hastalarda antibiyotiklerin IM absorbsiyonu azalabilir. İdrarda yalancı şeker pozitifliği görülebilir. 6

11 Gebelik ve Laktasyon Gebelikte penisilinler ( tikarsilin dışında ), sefalosporinler ve makrolidler kullanılabilecek antibiyotiklerdir. Tetrasiklinler teratojen etkisi yanı sıra gebede karaciğer nekrozu, böbrek yetmezliği ve pankreatitle seyreden ağır bir tabloya yol açabildiğinden kontrendikedir. Emziren anneden çocuğa geçen antibiyotik yan etkilere yol açabilir. Bu durum özellikle yenidoğanda sakıncalı antibiyotiklerin kullanımı ve bebeğin prematüre olması halinde çok önemlidir İmmünsüpresyon İmmün süpresyonun durumuna göre olası etkenler farklıdır. Normal konakta hastalık oluşturmayan mikroorganizmalar etken olabilir. İmmün süpresif hastada ilaç toksisitesi daha çok görülür. Antibiyotikleri daha yüksek dozda, parenteral yoldan ve uzun süre vermek gerekebilir Aşırı Duyarlılık Kullanılacak antibiyotikle ilgili daha önce bir allerjik reaksiyon olup olmadığı sorgulanmalı ve seçim buna göre yapılmalıdır Karaciğer ve Böbrek Fonksiyonları Antibiyotiklerin başlıca atılım yolları böbrek ve karaciğerdir. Antibiyotik kulllanılan hastada ilacın atılım yolları dikkate alınarak, hastanın karaciğer ve böbrek fonksiyonları araştırıldıktan sonra antibiyotik seçilmeli ve hasta toksisite açısından yakından izlenmelidir. Karaciğerde metabolize olan ilaçlar (eritromisin, klindamisin, doksisiklin, nafsilin, seftriakson) böbrek yetmezliğinde doz ayarlamadan kullanılabilir. Bazı antibiyotikler böbrek yetmezliğinde kreatinin klirensine göre dozları ayarlanarak kullanılabilir (penisilinler, sefalosporinler, aminoglikozidler, likopeptidler). Bazıları ise kontrendikedir (tetrasiklin). Karaciğer patolojisi olan hastalarda makrolidler, klindamisin, kloramfenikol, doksisiklin dikkatle kullanılmalıdır Antibiyotikle İlgili Faktörler Antibiyotik seçiminde ilk dikkat edilecek konu seçilen antibiyotiğin kanıtlanmış veya olası bakteri için in vitro etkin olmasıdır. Diğer bir konu ise klinik 7

12 çalışmalarda seçilen antibiyotiğin bu enfeksiyon için etkinliği kanıtlanmış olmalıdır. Antibiyotiğin farmakokinetik özellikleri iyi bilinmelidir. Farmaokinetik ilacın absorbsiyonu, vücut kompartmanlarına dağılımı ve eliminasyonunu içerir. Kısaca invitro ideal koşullarda test ettiğimiz antibiyotiğin invivo koşullarda ne derece etkin olabileceğini tahmin etmemiz için farmakokinetik özelliklerini dikkate almamız gerekir. Diğer önemli bir konu ise antibiyotiklerin farmakodinamik özellikleridir. Etki mekanizması ve toksisite konularını içerir. Antibiyotiklerin bazıları bakteriyostatiktir, başka bir deyişle bakterinin çoğalmasını inhibe ederler ( klindamisin, kloramfenikol gibi). Bazıları ise bakterisidaldir. Bakterileri öldürürler. Bakterisidal etki antibiyotiklerde farklı özellikler gösterir. Konsantrasyona bağlı bakterisidal etki gösteren antibiyotiklerin dozları arttırılınca bakterisidal etkileri artar. Aminoglikozidler ve kinolonlar bu özellikleri nedeniyle günde tek doz kullanılabilirler. Süreye bağlı bakterisidal etki gösteren antibiyotiklerde, MBC üzerindeki düzeyin sürdürülmesi bakterisidal etki için gereklidir. Dozu arttırmanın bir yararı yoktur. Betalaktam antibiyotikler ve glikopeptidler böyledir. Postantibiyotik etki ( PAE) ilaç düzeyi MBC altına düştükten sonra da bir süre etkinliğin korunmasıdır. Kinolon ve aminoglikozidler 1-6 saat süre PAE etki gösterebilirler. İlaç konsantrasyonu arttıkça PAE artar. Karbapenemler de Gram negatif bakterilere 2 saat süre PAE göstermektedir. Antibakteriyel ilaçlar mikroorganizma miktarının az olduğu erken dönemlerde daha etkilidir. Betalaktam ilaçlar bakterilerin hızlı üreme evresinde daha etkilidir. Oysa kinolonlar stasyoner evrede de etkilidir. Antibiyotik yan etkileri çok farklı organlarda görülebilir ( böbrek, karaciğer, kemik iliği, santral sinir sistemi gastrointestinal sistem) Bazı antibiyotiklerin birlikte kullanılan ilaçlarla etkileşerek toksisiteleri artar ve emilimleri bozulabilir Antibiyotiklere Direnç Sorunu Direnç bir bakterinin antimikrobiyal ilacın öldürme veya üremeyi durdurucu etkisine karşı koyabilme yeteneğidir. Bakteriler antibiyotiklere doğal dirençli olabilirler ya da kazanılmış direnç gelişebilir. 8

13 2.4. Bakterilerin Antibiyotiklere Direnç Geliştirme Mekanizmaları Hedef Değişikliği Bu mekanizma ile ilacın bağlandığı reseptör veya bağlanma bölgesinde değişiklikler sonucu direnç gelişmektedir. Hedef değişikliği, beta laktamlar (Penisilin bağlayan proteinler (PBP) de değişiklik sonucu ilaca afinite azalması S. aureus, S. pneumoniae, N. meningitidis, E. faecium da penisilin direnci görülebilir.), kinolon, glikopeptid, makrolid, tetrasiklin ve rifampisine direnç gelişmesinde önemlidir Enzimatik İnaktivasyon Başta beta-laktam ilaçları inaktive eden beta laktamazlar pek çok Gram pozitif ve Gram negatif bakterilerde direnç gelişiminde önemli rol oynar. Aminoglikozidleri inaktive eden asetilaz, adenilaz ve fosforilaz enzimleri kloramfenikolü inaktive eden asetil transferaz ve eritromisini inaktive eden esteraz enzimleri de enzimatik dirençte önemli rol oynar Bakteriyel Membran Değişiklikleri İç ve dış membran permeabilitesindeki değişikliklere bağlı olarak ya ilacın hücre içine alımındaki azalmadan ya da ilacın hızla dışarı atılmasını sağlayan aktif pompa sistemlerinden kaynaklanan dirençtir. Gram negatif bakterilerin dış membranlarındaki porin kanallarındaki değişiklikler özellikle P. aeruginosa nın betalaktam ilaçlara direnç kazanmasında önemli bir mekanizmadır. Dış zar geçirgenliğinin azalması kinolon ve aminoglikozid direncinde de önemlidir. İç membran ya da sitoplazmik membran geçirgenliğinin azalması aminoglikozidlere direç gelişmesinde önemli bir mekanizmadır. Aktif pompa sisteminden kaynaklanan direnç tetrasiklinler, kinolonlar, makrolidler, kloramfenikol ve betalaktamlara dirençte etkilidir ve pek çok bakteride bulunur. Antibiyotiklerin uygunsuz ve gelişigüzel kullanımı ile gerek toplum kökenli gerekse de hastane kökenli enfeksiyonların tedavisinde önemli sorunlar yaşanmaktadır. 9

14 2.5. Gelişigüzel Antibiyotik Kullanımının Sakıncaları: Direnç gelişimi Toksik ve allerjik etkiler Hastalık tanısının maskelenmesi Yüksek maliyet Sonuç alınmada gecikme Hekime ve ilaca güvensizlik Süper enfeksiyon ( Dirençli bakterilere bağlı yeni enfeksiyon gelişimi) 2.6. Antibiyotik Tedavisinde Başarısızlık Bu sonuca ulaşmak için hastada klinik düzelme görülmemesi veya hastanın klinik olarak kötüleşmesi gerekir. Bu durumda aşağıdaki durumlar düşünülmelidir: Hastalık tanısı doğru değildir. (Hastanın bakteriyel enfeksiyonu yoktur, ya da enfeksiyon dışında bir hastalığı vardır.) Mikroorganizma doğru tanımlanmamıştır Polimikrobiyal (aerob- anaerob) enfeksiyon vardır Bakteri tedavi sırasında direnç geliştirmiştir Süper enfeksiyon gelişmiştir Antibiyotik enfeksiyon yerine ulaşamamaktadır Yetersiz doz, yetersiz süre veya uygun olmayan veriliş yolu kullanılmıştır 2.7. Antibiyotik Kombinasyonları Birden fazla antibiyotiğin birlikte kullanılmasıdır. Antibiyotik kombinasyonları; aditif (İlaçların etkisi tek başına kullanıldıklarında elde edilen etkilerinin toplamı kadardır.), sinerjik (İlaçların toplam etki üzerinde bir antibakteriyel etkinlik göstermesidir.) antagonistik (İlaçların toplamlarından daha düşük bir etkinlik göstermesidir) etki ile sonuçlanabilir. İdeali sinerjik etki sağlamak ve antagonistik etkiden kaçınmaktır. İmmün sistemi normal konakta birçok enfeksiyon tek bir antibiyotikle tedavi edilebilir. Antibiyotik kombinasyonları ancak gerekli olduğu durumlarda yapılmalıdır. Bu durumlar aşağıda belirtilmiştir: Sinerjik etki sağlamak; Klinik olarak sinerjik etkisi kanıtlanmış kombinasyonlar kullanılmalıdır. Beta laktam ve aminoglikozid 10

15 kombinasyonları, betalaktam ve beta laktamaz inhibitörü kombinasyonları, trimetoprim ve sulfametoksazol kombinasyonları sinerjik kombinasyonlardır. Ciddi enfeksiyonların başlangıç tedavisi olarak daha geniş bir spektrum elde etmek Direnç gelişimini önlemek; Tüberküloz ilaçları direnç gelişimini önlemek ve sinerjik etkileri nedeni ile kombine kullanılır. İlaçları daha düşük dozda kombine ederek toksisiteyi azaltmak; Cryptococcus neoformans menenjitinde amfoterisin B ve 5-flusitozinin düşük dozlarda kombinasyonu klinik olarak etkinliği kanıtlanmış bir uygulamadır. Polimikrobiyal enfeksiyonların tedavisi; Aspirasyon pnömonisi, akciğer ve beyin apseleri, abdominal enfeksiyonlar ve diyabetik ayak enfeksiyonları aerob ve anaerob bakterilerin etken olduğu enfeksiyonlardır. Tek bir antibiyotikle bu spektrum kavranamazsa aerob-anaerob etkili iki ilaç kombine edilir. Antibiyotik kombinasyonları yaparken antagonistik etkiden kaçınılmalıdır. Penisilin tetrasiklin kombinasyonu antagonisttir. Eritromisin, kloramfenikol, linkomisin ve klindamisin kendi aralarında antagonisttir. Penisilin ve kloramfenikol kombinasyonu in vitro antagonistik iken in vivo, örneğin menenjit tedavisinde yüksek dozlarda bu etki görülmez. 3. ANTİBİYOTİK TÜREVLERİ 3.1 Penisilinler Endodontik kaynaklı enfeksiyonlar karışık (mikst) enfeksiyonlar olduğu için tedavide seçilecek antibiyotiğin olası mikroorganizmaların çoğuna etkili bir kısmının penisilinlere karşı duyarlı olmasından ve penisilinlerin iyi tolere edilmesinden dolayı penisilinler, endodontik kaynaklı enfeksiyonlarda ilk seçilebilecek antibiyotiklerdir. Penisilinler güçlü bakterisid etkileri yanında, nispeten düşük toksisiteye sahip ve sık kullanılan doğal yada yarı sentetik antibiyotiklerdir. Penisilin molekülü tiazolidin halkası, betalaktam halkası ve bir yan zincirden oluşur. Penisilinin hangi gruptan olduğu ve molekülün farmakokinetiği yan zincire bağlıdır. 11

16 Tablo 2: Taşıdığı Yan Zincire Göre Penisilinlerin Sınıflandırılması Doğal penisilinler Asilüreidopenisinler Penisilinaza dirençli penisilinler Aminopenisilin Karboksipenisilin Amdinopenisilinler Penisilin G,V,Propisilin, Penetisilin Karbenisilin, Ticarsilin Nafsilin, Oksasilin, Eloksasilin, Dikloksasilin Fluksasilin, Metasilin Ampisilin, Amoksisilin,Episulin, Bakampisilin Azlasilin, Pirbesilin Penisilinler, bakteri hücre duvarı sentezini bozarak etki gösterirler. Ancak penisilinlerin antibakteriyel etki gösterebilmeleri için betalaktam halkasının parçalanmamış olması gerekir. Bu nedenle bakterilerin penisilinlere karşı ana savunma mekanizması, betalaktam halkasını parçalayan beta-laktamaz enzimidir. Bu enzim sayesinde penisilinleri etkisiz hale getirir. Enfekte kök kanalı içinde bulunabilen pek çok kanal patojeni (özellikle gram-pozitif anaeroplar) penisiline yeteri kadar duyarlıdır. Penisilinler lipidlerde kolay çözünmez, lökositlerin içine giremezler; fakat abse içerisinde yeterli konsantrasyonlar oluştururlar. Diğer tüm antibiyotikler gibi penisilinlerde pulpa odasına giremezler Penisilin G (Benzil Penisilin) Penisilin G mide asidine dayanıklı olmaması nedeniyle oral yoldan uygulanmaz. İ.M. veya İ.V. enjeksiyonu takiben tüm vücut dokularına yayılır. İ.M. enjeksiyondan dakika sonra maksimum plazma konsantrasyonuna ulaşır. Uygulanan dozun büyüklüğüne göre 3-6 saatte plazmadan kaybolur. Büyük kısmı böbreklerden değişmemiş ilaç şeklinde itrah edilir. Böbrek fonksiyonu yetersiz hastalarda doz azaltılmalıdır. Penisilin G nin etki spektrumu ; Actinomyces, Bifidobacterium, Eubakterium, Peptococcus, Peptostreptococcus lar gibi anaerobik Gram pozitif mikroorganizmaları, bazı Bacteroides türleri, Fusobacterium, Veillonella lar gibi anaerobik Gram negatif mikroorganizmaları ve duyarlı Streptococcus, Pneumococcus, Meningococcus, Gonococcus ve bazı Staphylococcus ları kapsamaktadır. Penisilin G nin etkisini uzatmak için farklı formüller geliştirilmiştir. Penisilin prokain ile kombine edilir ve İ.M. uygulanır. Bu form yavaş çözünür ve 4 milyon ünite 36 saat boyunca patojenleri inhibe edebilir. Benzatin penisilin, çok daha az çözündüğünden, yaklaşık 4 hafta kadar yeterli serum 12

17 konsantrasyonları sağlar. Streptokoksik tonsillofarenjitin tedavisinde ve -hemolitik streptokoklarla sürekli reenfeksiyon tehdidi altında olan romatizmal ateşli hastaların profilaksisinde, benzatin penisilin B ; 600,000-1,200,000 İ.Ü. lik dozlarda İ.M uygulanır. Penisilinler kullanılan antibiyotikler arasında en az toksik antibiyotikler olarak düşünülebilir. Alerjik reaksiyonlar oluşturma özelliği tüm penisilinlerde vardır. Çok nadir olmakla beraber en ciddi alerjik reaksiyon akut anaflaktik reaksiyondur ve uygulananların %0,015-0,04 ünde oluştuğu bildirilir. Penisilinler alerjik reaksiyonlar dışında bulantı, kusma, diyare gibi gastrointestinal yan etkiler daha çok oral yoldan kullanılan penisilinlerle ilgilidir Penisilin V (Fenolsimetil Penisislin) Mide asiditesinden etkilenmeyen ve oral yolla verildiğinde, penisilin G nin parenteral uygulanmasıyla elde edilen kan konsantrasyonlarına yakın değerler oluşturabilen bir penisilindir. Oral uygulamadan sonra 60 dakikada en yüksek kan düzeyine ulaşır ve 4 saat süreyle kanda tespit edilir. Orta şiddetteki yumuşak doku enfeksiyonlarında; mg. (650mg. Penisilin V, yaklaşık 1 milyon üniteye eşittir.) günde 4-6 kez uygulanır. Tedaviye 7-10 gün devam edilir. Akut romatizma profilaksisinde mg. lık tabletleri 12 saat ara ile verilebilir Azodosilin Geniş spektrumlu yarı sentetik penisilindir. Gram pozitif mikroorganizmalara penisilin G ve penisilin V kadar etkilidir. Mide asitlerine dirençsizdir. Penisilin ve sefalosporinlerle çapraz duyarlılık söz konusudur Ampisilin Hem oral hem de parenteral uygulanabilen semi-sentetik bir penisilindir. Ampisilin mide-bağırsak kanalından yaklaşık yarısı emilir. Emilimi besinler tarafından önemli ölçüde azaltılmaz. Oral uygulamadan sonra en yüksek serum düzeyine 2 saatte ulaşır. 500 mg. Ampisilin oral uygulamayı takiben 2 saatte, 4 mcg / ml lif serum konsantrasyonuna ulaşır. Ciddi enfeksiyonlarda yüksek dozlarda parenteral verilmesi gerekir. Absorbe dozun yaklaşık yarısı böbreklerden itrah edilir. Oral ve parenteral uygulanan ampisilin, penisilin G nin spektrumu bir çok E.coli, Haemophilus influenza, Proteus mirabilis, Salmonella, Shipella ve Listeria türlerine etkili olacak şekilde genişletilmiştir. Ampisilinin oral dozu enfeksiyonun şiddetine 13

18 göre 1-4g dır. Bu doz 4 e bölünerek 6 saat ara ile verilir. Eşit dozda uygulanan ampisilin esterleri daha yüksek dozda kan ve doku seviyeleri oluşturduğu için günlük dozları ampisiline göre daha düşüktür Amoksisilin Kimyasal yapı hem de bakteriyel aktivite olarak ampisiline çok benzer. Amoksisilin mide-barsak kanalında %90 a yakın emildiğinden aynı dozlarda uygulandığında ampisilinin iki katına eşdeğer kan düzeyi elde edilir. İlacın iyi emilimi nedeniyle diyare oluşturma riski daha düşüktür. Doku penetrasyonu mükemmeldir, değişmeden idrarla atılır. Fropilis haricinde Bacteriodes türlerinin %50 si amoksisilin ile inhibe edilir. Odontojen enfeksiyonlar için 8 saatte bir 500mg. önerilir. amoksisilin, penisiline duyarlı oral anaerobiklere karşı Penisilin G ve penisilin V den daha potentdir. Odontojenik absesi olan hastalarda tek doz 500mg. amoksisilinin oral olarak verilmesinden sonra yapılan ölçümlerde amoksisilin konsantrasyonu 1,5 saat sonra serumda 5,92 mcg/ml., abse materyalinde 0,90 mcg/ml. Olarak tespit edilir. Bu elde edilen konsantrasyon odontojenik enfeksiyonlarda izole edilen bakterilerin çoğu için gerekli minimum inhibitör konsantrasyonun üzerindedir Beta-Laktamaz İnhibitörleriyle Kombine Edilmiş Penisilinler Orofarengeal anaeropların, beta-laktamaz üreten suşların arttığı ve betalaktamaz üreten bu bakterilerim orofasiyal enfeksiyonların klasik penisilinlerle tedavisinde başarısızlığa neden olduğu belirtilmektedir. Bu nedenle klavulanik asit ya da sulbaktam gibi beta laktamaz inhibitörleriyle kombine edilerek güçlendirilmiş amoksisilinin orofasiyal enfeksiyonlarda kullanılması yaygınlaşmaktadır Amoksisilin / Klavulanik Asit Kombinasyonu Klavulanik asit, -laktamaz enzimleri inhibe eden bir maddedir. Amoksisilin ile kombine edilen klavulanik asit, amoksisilinin antibakteriyal etki mekanizmasını etkilemez ancak bakteriler tarafından hidrolize edilerek inaktive olmasını önler. Böylece amoksisilin -laktamaz salgılayan bazı bakteriler üzerinde de bakterisid etki gösterir. Amoksisilin ve klavulanik asit, oral yoldan uygulandıktan sonra süratle absorbe olurlar. 500mg. amoksisilin / 125mg. klavulanik asit oral yoldan uygulamayı takiben yaklaşık bir saat içinde 8,0/9,7 mcg / ml lif bir amoksisilin serum 14

19 konsantrasyonları oluşturur, dişetinde ise 0,7 mcg / ml lif konsantrasyon sağladığı gösterilmiştir. Amoksisilin / klavulanik asitin absorbsiyonu besinler, süt veya antasitlerden etkilenmez. Ana eliminasyonu böbrekler yoluyladır. Oral uygulamadan 6 saat sonra amoksisilin /klavulanik asit kombinasyonu, amoksisilinin etki spektrumunda betalaktamaz üreten Bacteroides, Staphylococcus, H.influenzae, E.coli, Moraxella catarrhalis, indol(+) Proteus lar ve Klebsiella gibi bakterileri de dahil etmiştir. Endodontik kaymaklı enfeksiyonlardan en sık izole edilen Porphyromonas ve Provetella türlerinin -laktamaz üreten suşlarının oranı arttırılmış ve Provetella suşlarının %21 i ve Porphyroraonas suşlarının %37 sinin beta-laktamaz ürettiği saptanmıştır. Pyojenikdental enfeksiyonlarda amoksisilin / klavulanik asitin, amoksisilin / metranidazol kombinasyonu kadar etkili olduğu ve odontojenik enfeksiyonlardan izole edilen anaerobik bakterilere karşı amoksisilin / klavulanik asitin yeterli bir aktiviteye sahip olduğu bildirilmiştir. Amoksisilin / klavulanik asit, halen diş hekimliğinde en kullanışlı antibiyotikler arasında sayılmaktadır. Erişkinlerde oral yoldan günde 3 kez 625 mg. (500mg. amoksisilin / 125mg. klavulanik asit, tablet) dozunda uygulanabilirken, çocuklarda ise günde 3 kez 312,5mg. dozunda (forte oral süspansiyon) ya da 156,25mg. (125mg.amoksisilin/31,25mg. klavulanik asit, pediatrik oral süspansiyon) dozunda uygulanabilir. Tablo 3 Bacteriodes Fusobacteria Amoksisilin 32 mcg /ml 16 mcg /ml Amoksisilin/klavulonik 0,5 mcg /ml 0,5 mcg /ml asit Metronidazol 4,0 mcg /ml 4,0 mcg /ml Ampisilin / Sulbaktam Kombinasyonu Semi sentetik bir betalaktamaz inhibitörü olan sulbaktamın ampisiline eklenmesi ile, aropisilinin antibakteriyel spektrumu, -laktamaz üretmeleri nedeniyle ampisiline dirençli olan Bacterioides, Staphylococcus, H. İnfluenza, E.coli, Horaxella catarrhalis, Klebsiella ve Prosteus türü bakterileride içine alacak şekilde genişlemiştir. Parenteral tedavi için ampisilin / sulbaktam İ.M. veya İ.V. yoldan uygulanmak üzere parenteral formda kombine edilmiştir. Ancak sulbaktam oral 15

20 yoldan verildiğinde absorbe olmadığı için oral yoldan uygulanmak üzere ampisilin ile sulbaktamın ester bağıyla bağlanması yoluyla elde edilen sultamisilin ince bağırsakların duvarlarında hidrolize olarak sulbaktam ve ampisiline ayrılır. Bu 2 komponent aktif ilaç şeklinde kan dolaşımına dahil olur. Sulbaktam ve ampisilinin farmokinetik özellikleri arasında yakın benzerlik vardır. Her ikisi de oral kullanımsan sonra 1 saatte doku plazma konsantrasyonuna ulaşır. Her iki ilacında eliminasyon profilleri birbirine çok benzer. Sultamisilin, yalnızca sulbaktamın oral yoldan emilimini saklamakla kalmayıp, aynı zamanda ampisilinin biyoyararlanımını da %40 dan %90 a yükseltir. Sulbaktam ve ampisilin idrardan değişmeden atılır. Gıdaların ve antiasitlerin ampisilin ve sulbaktamın üriner eliminasyonuna önemli bir etkisi yoktur. Yan etkileri arasında bulantı, kusma, diyare şeklinde gastrointestinal yan etkiler sayılabilir. Oral yoldan yetişkinlerde mg. sultamisilin günde 8 defa uygulanır. Bu kombinasyonun anaerop bakteriler üzerinde, in vitro olarak test edilen antibiyotikler arasında en yüksek etkinliğe sahip olduğu saptanmıştır. Odontojenik enfeksiyonlarda; ağrı, kötü koku ve şişlik gibi semptomlardan büyük ölçüde sorumlu olan siyah pigmentli anaerobik basiller üzerine değişik antibiyotiklerin in vitro etkinliğinin (MİK değerleri) araştırıldığı bir çalışmada sunulan sonuçlar alınmıştır. Tablo 4 Antimikrobial ilaçlar Porphyromonas türleri Provetella türleri Penisilin Cad 0,12 mg/l 0,06 mg/l Ampisilin 0,12 mg/l 0,25 mg/l Ampisilin+ sulbaktam 0,06 mg/l 0,12 mg/l Siprpfloksasin 1,0 mg/l 2,0 mg/l Eritromisin 0,5 mg/l 0,5 mg/l Penisilinlerin Önemli Yan Etkileri Toksik Etki: Antibiyotikler içinde en az toksik olan penisilinlerdir. Renal yetmezlik söz konusu olmadıkça toksik reaksiyonlar görülmez. Ayrıca ilacın dozu azaltılarak bu reaksiyonlar önlenebilir. 16

21 Aşırı Duyarlılık Reaksiyonları Erken Reaksiyon: En şiddetli seyreden ve ölümle sonuçlanan reaksiyonlardır. Anafilaktik reaksiyonlar da denir. Anjionörotik ödem, vazomotor kollaps, solunum güçlüğü, alınamayan nabız anafilaktik reaksiyon bulgularıdır. Tedavisinde İ.M. %0,1 lik 0,2-0,5 cc adrenalin verilmeli, tablo hala düzelmezse adrenalin İ.V. olarak perfüzyon ile yavaş yavaş zerkedilmelidir. Ayrıca antihistaminik ve kortikosteroidlerin parenteral uygulaması da bu durumun geçmesinde yardımcı olur Geç Reaksiyonlar: Ateş, eklemlerde şişlik, deri lekeleri, ödemle karakterizedir. Genellikle difendidranin gibi antihistaminiklerin verilmesiyle hafifler. Dişhekimliği yönünden penisilinin önemli yan etkileri; göz kapakları ve dudaklarda Quincke ödemi, dil ödemi, dilde tüylenme, ağız florası baskılanması ve stomatitis venata dır. 3.2 Sefalosporinler Yapı, etki mekanizması ve etkinlik olarak penisilinlere çok benzerler. Birinci kuşak sefalosporinlerin (cephradine, cefaclor, cefadroxil vb.) penisilinlere hiçbir üstünlüğü yoktur. İkinci kuşak sefalosporinler ise ( ceforoxim) dental enfeksiyonların tedavisinde düşünülebilir ancak bunların da yüksek fiyatları göz önüne alındığında kullanımı sorgulanabilir. Spektrumları penisilinlerden geniş olan ikinci kuşak sefalosporinler, Gram pozitif ve Gram negatif aeroplara etkilidirler ve penisilinaza dirençlidirler. Penisiline duyarlı kişilerde tercih edilebilirler ancak çapraz duyarlılığın olabileceği göz önüne alınmalıdır. Üçüncü kuşak olanlar ise genellikle alt ve üst solunum yolu enfeksiyonlarında tercih edilirler. 3.3 Aminoglikozid Grubu Streptokoklar ve anaeroplar haricinde bir çok mikroorganizmaya etkili geniş spektrumlu antibiyotiktir. Kök kanalı patojenlerinin çoğu anaerobik bakterilerden oluştuğuna göre endodontik amaçlı kullanımı uygun değildir; ancak penisilinle beraber kullanıldığında bakterisid etkilidir. 17

22 3.4 Linkozamid Grubu Linkomisin ve klindamisin oral anaerop suşların (bacteriodes) neden olduğu tehlikeli kemik enfeksiyonlarında ilk tercihtir. Protein sentezini bozarak bakteriostatik etki yapan bu antibiyotikler yüksek dozlarda bakterisid etkilidir. en önemli avantajları kemiğe çok iyi penetre olabilmeleri, en önemli dezavantajları ise süperenfeksiyona bağlı pseudomembranöz kolite neden olmalarıdır Linkomisin En belirgin özelliği Gram pozitif fakültatif koklar üzerinde etkili olmasıdır. S.aureus osteomyelitinde, pnomökok, streptokok ve diğer stafilokoklara bağlı enfeksiyonlarda bu antibiyotiğin kullanımı uygun olabilir. Makrolidler ve kloramfenikol ile antagonizma gösterirler. Anaerop spektrumu yeterince geniş değildir bu nedenle endodontik lezyonlarda ilk tercih olmazlar. Linkomisin ciddi gastrointestinal rahatsızlıklara yol açabilir Klindamisin Yarı sentetik bir linkozamiddir. Bakterilerin 50S ribozomal alt birimine bağlanıp protein sentezini inhibe ederek bakteriostatik etki gösterir. Klindamisin HCL mide bağırsak kanalından emilimi tama yakındır. 300 mg. klindamisin oral uygulamadan sonra serumda 3-5 mcg/ml lik konsantrasyona ulaşır. Besinlerle birlikte alınabilir, dokulara iyi dağılır. Karaciğerde metabolize edilir ve safradan atılır. Karaciğer fonksiyonlarında azalma olan hastalarda doz azaltılmalıdır. Esas olarak Gram pozitif aerop ve anaerop bakteri türlerinin çoğuna ve Gram negatif anaerop bakterilerin bazı türlerine karşı etkilidir. klindamisin gram negatif bakterilerden Bacteriodes türlerine güçlü bir etkinlik gösterir. Klindamisin kullanan hastaların %10-20 sinde diyare şeklinde yan etki görülür. En ciddi yan etkisi; C.difficile isimli anaerop bakterinin çoğalması ve bu bakterinin toksinlerinin neden olduğu pseudomembranöz kolittir. Pseudomembranöz kolitin başlıca belirtileri; sulu bazen mukuslu ve kanlı diyare, kolit tarzında karın ağrısı, ateş ve lökositozdur. Ciddi diyare oluştuğunda ilaç kesilmeli ve hasta gözlenmelidir. Pseudomembranöz kolit oluştuğunda, oral olarak günde 500mg. 2gr. Vankomisin 3-4 seferde verilmelidir. Klindamisinin deri ve dental enfeksiyonlarda kullanılması gerektiği; ancak bir uzman tarafından etiyolojisi bilinen enfeksiyonlarda seçilen ilk antibiyotiğin başarısız olduğu durumlarda kullanılabileceği bildirilmiştir. 18

23 Klindamisinin oral kaynaklı aerop ve anaerop bakterilere karşı iyi aktivite gösterdiği bilinmekle beraber, daha az toksik ilaçların kullanılamadığı ciddi enfeksiyonlar için kullanılması önerilmektedir. Sistemik olarak kullanılan klindamisin; benzil penisilin, amoksisilin, ampisilin, eritromisin, metranidazolde olduğu gibi periapikal kemikte, periapikal eksudada ve kök kanallarında tespit edilmiştir. 3.5 Makrolid grubu Eritromisin Eritromisin, makrolid grubunda yer alan bir antibiyotiktir. Bakteri ribozomlarının 50 S alt birimine bağlanıp protein sentezini inhibe edip bakteriostatik etki gösterir. Güvenli bir antibiyotik olan eritromisin özellikle penisiline alerjisi olan hastalarda penisiline yeterli bir alternatiftir. Baz eritromisin aside dayanaksızdır, ağızdan verildiğinde önemli bir kısmı inaktive edilir. Eritromisinin oral yoldan emilimini arttırmak için eritromisinin ağızdan kullanımamına özgü stearat tuzu ve iki esteri yapılmıştır. Bunlar etilsülsinat ve estolat şeklidir. Eritromisin baz şekli ise rektal yoldan uygulanır. Oral olarak alındıktan sonra, 1 ile 4 saat sonra pek çok vücut dokusunda yeterli konsantrasyonlarına ulaşır. Atılımı idrar ve safra ile olmaktadır. Eritromisin in vitro olarak pek çok streptococcus türüne, Staphylococcus aereus a, Moraxella catarrhalis ve Captocytophaga türlerine karşı etkilidir. bunlara ek olarak; Eubacteriua, Propionbacterium, Biphide bacterium, Lactobacillus, Actinomyces, Peptostreptococcus ve bazı Gram negatif bakterilere de etkilidir. Eritromisin hafif ve orta derecede enfeksiyonlarda mg. dozunda günde 2-4 kez alınır. Pediatrik oral günlük doz mg/kg dır. En önemli yan etkisi yaklaşık %20 oranında gastrointestinal rahatsızlık oluşturmasıdır. Eritromisin dişhekimliği alanında penisiline alerjik hastalarda ve penisiline alerjik hamile kadınlar ve çocuklarda, enfekte kalp hastalığı riski altındaki hastalarda profilaktik olarak kullanılabilir Kloritomisin Antimikrobiyal spektrumu eritromisine benzer. Endodontik enfeksiyonlarda izole edilen bazı bakterilere karşı etkili bir spektrumu vardır. Gram pozitif koklara eritromisinden daha etkilidir. 19

24 3.6 Tetrasiklinler Antimikrobiyal etkinlikleri geniş olmakla birlikte (Gram pozitif ve Gram negatif aerop ve anaeroplar) günümüzde ender olgularda kullanılan bir antibiyotiklerdir.en büyük dezavantajları geniş spektrumlarına bağlı hızlı rezistan gelişmesidir. Akut nekrotizan ülseratif gingivitis ve jüvenil periodontitis gibi periodontal hastalıklarda ilk tercihtir. Penisilinle beraber kullanıldıklarında bakterisid etkilidirler; ancak tek başlarına bakteriostatiktirler. Tetrasiklinlerin dezavantajları; Tetrasiklinlere hassas olmayan mikroorganizmaların aşırı çoğalması Diğer ilaçlarla antagonizma gösterme riski yüksektir Dişlerde renklenmeye sebep olabilirler Penisilin ve eritromisine göre yan etkileri daha fazladır 3.7 Nitroimidazol grubu antibiyotikler Metranidazol Metranidazol, anaerop bakterilerin pek çoğuna etkin olan ancak aerop bakterilere karşı etkinliği bulunmayan, nitroimidazol grubuna ait bu antibiyotikler, bakteri hücresinin DNA sentezini engelleyerek etkili olur. Metranidazol oral yoldan iyi emilir, pek çok dokuya kolayca ulaşır. 500mg. metranidazol oral olarak alındıktan 2 saat sonra, serumda 11 mcg/ml. konsantrasyonuna ulaşır. Metranidazolün yarılanma ömrü 9,5 saattir. Atılımı genellikle böbreklerdendir. Bacteroides, Fusobacterium, Clostridium türlerinin tamamına yakınına etkilidir. Peptococcus, Peptostreptococcus, Eubacteriun türlerine genellikle etkili olurken; Propionibacterium, Actinomyces, Lactabacillus, mikroaerifilik streptokoklara genellikle etkisizdir. Metranidazol erişkinlerde, genellikle oral yoldan, günde 1-2 gr. dozunda kullanılır. Bu doz 6 ya da 12 saat arayla 500 mg. olarak verilir. Alkolle beraber alındığında karın krampları, bulantı, yüz kızarması gibi disülfran benzeri reaksiyonlar oluşabilir. Bunun nedeni etil alkol metabolizmasının metranidazol tarafından inhibe edilmesidir. Metranidazolu uzun süre, yüksek dozlarda kullananlarda nöropati ve ensefalopati görülebilir. Odontojen kaynaklı ciddi anaerobik enfeksiyon geçiren, penisiline alerjik hastalarda yada daha önce uygulanan penisilin tedavisine yanıt vermemiş hastalarda kullanılabilir. Genellikle dental ya da periodontal kaynaklı enfeksiyonu olan ve penisiline alerjik hastalarda kullanılması 20

25 önerilir. Akut nekrotizan ülseratif gingivitis ve ilerlemiş inatçı periodontitis gibi bazı özel durumlarda duyarlı suşların bulunduğu tespit edilirse kullanılabilir Ornidazol Dişhekimliğinde anaeropların sebep olduğu enfeksiyonların tedavisinde sıkça kullanılır. Oral uygulama sonrası hızla ve hemen hemen tamamen absorbe edilir. Anaeroplara etkisi nedeniyle özellikle eritromisin gibi makrolid grubu antibiyotiklerle kombine kullanılması endodontik enfeksiyonlarda çok iyi sonuçlar vermektedir. 4. ANTİBİYOTİK ETİLEŞİMLERİ Birden çok antibiyotik kullanımı tek antibiyotik kullanımından daha iyidir. Kombinasyonlar doğru seçildiklerinde tek antibiyotikten daha yararlı olduğu sıklıkla bildirilir. Tercih edilen uygun antibiyotik kombinasyonları: Etken mikroorganizmalar bilinmediğinde antimikrobiyal spektrumu genişletmek Spektrum tüm bilinen ve ya tahmin edilen patojenlere yeterli değilse Antibiyotiklere ilaveyle bakteriostatik ve bakterisid etkilerini arttırmak Süperenfeksiyonlar bekleniyor ve önlenmesi isteniyorsa kullanılır Birlikte kullanılan antibiyotikler birbirlerine iki şekilde davranabilirler: 4.1 Sinerjizm İkisinin kullanımında elde edilen antimikrobik etki tek tek uygulandığından elde edilen etkiden daha üstündür. Antibiyotik ilavesi veya sinerjizm çok kompleks bir durumdur, birkaç özel endikasyonla karakterize edilir. Primer klinik endikasyon organizmayı tehdit eden şiddetli enflamasyonların nedeni bilinmediğinde ve antibiyotik terapisi kültür ve hassasiyet testlerinden hemen önce uygulandığında major sonuçlar oluşturmaktadır. Sinerjik etki gösteren antibiyotikler: Penisilin G + Streptomisin Eritromisin + Sulfonamid Gentamisin + Ampisilin Diğer aminoglikozitler + Penisilin Rifampisilin + Penisilin Kloramfenikol + Tetrasiklin 21

26 Metronidazol + Eritromisin 4.2 Antagonizma İki antibiyotik birlikte kullanıldığında birbirinin etkilerini azaltıyorsa antagonizmadan söz edilir. Antagonist etki gösteren antibiyotik kombinasyonları: Eritromisin + Linkomisin Eritromisin + Kloramfenikol Linkomisin + Kloramfenikol Penisilin + Tetrasiklin Penisilin + Kloramfenikol 4.3 Antibiyotiklerin başarısızlık nedenleri Uygun olmayan antibiyotiklerin seçilmesi sonucu yapılan tedaviler başarısızlıkla sonuçlanmaktadır. Antibiyotiklerin kandaki konsantrasyonlarının çok düşük olması onları yeteri kadar etkili olmalarını engellemektedir. Etki gösterecekleri alana penetrasyonlarının düşük olması istenmeyen bir durumdur. Ayrıca antibiyotiklerin başarısızlık nedenleri arasında uygun olmayan lokal faktörler ve antibiyotiklerin hasta savunmasını bozması da sayılır. Antibiyotikler arasında antagonizma varlığı antibiyotiklerin ekinliğini azaltıcı bir faktördür. Antibiyotiğe dirençli mikroorganzimalar tekrarlayan enfeksiyonlarda, süperenfeksiyonlarda ortaya çıkar. Hastaların düzensiz antibiyotik kullanımı, ensizyon ve drenajdaki bozukluklarda başarısızlığa neden olabilmektedir. 5. ENDODONTİDE ANTİBİYOTİK KULLANIMI Antibiyotikler sadece gerekli oldukları zaman reçetelendirilmelidir ve hasta tarafından kullanılmalıdır; aksi halde hasta üzerinde tedavi edilmeye veya önlenmeye çalışılan enfeksiyona göre daha fazla risk oluşturacaktır. Antibiyotikler, ilaç etkileşimleri,mikroorganizmaların ilaca karşı rezistans göstermesi, mide bulantısı, gastrointestinal problemler, mortalite potansiyeli olan alerjik reaksiyonlar ve antibiyotiklerin eşlik ettiği kolit gibi pek çok yan etkiden sorumludurlar. Endodontik enfeksiyonların primer tedavisi enfeksiyonun nedenini ortadan kaldırmak için drenajı sağlamak ve devam ettirmektir. Günlük uygulamada drenaj her zaman mümkün olmayabilir; bu nedenle terapötik antimikrobiyaller için olası iki endikasyon vardır: 22

27 5.1 Operatif Tedaviye Yardımcı Olmak Sağlıklı bireylerde endodontik enfeksiyonların pek çoğu erken sağlanan drenaj ve problemin nedeninin ortadan kaldırılması ile tedavi edilebilir. Örneğin: enfekte kök kanal kompleksinin temizlenmesi ve kök dışındaki enfeksiyonun cerrahi yöntemlerle ortadan kaldırılmadı gibi. Akut dentoalveoler enfeksiyonu bulunan bazı hastalarda,diffüz yayılım gösteren enfeksiyonun ve sistemik tutulumun bulunması nedeniyle antibiyotik kullanılması gerekli olabilir. Antibiyotikler dental girişime alternatif olarak değil tedaviye yardımcı olmak amacıyla kullanılır. Tıbbi olarak desteklenen bazı hastalarda, konak savunma mekanizmasının yeterli olmadığı düşünülebilir ve bunun sonucunda da akut dentoalveoler enfeksiyonların tedavisi antibiyotiklerle desteklenebilir. Bir hastanın enfeksiyona karşı direnci, aldığı ilaçlardan (kortikosteroidler, antimetabolitler) veya lösemi, HIV, kontrolsüz tip 1 diabet gibi sistemik hastalıklardan dolayı düşmüş olabilir. Bu nedenle her hasta çok iyi değerlendirilmeli ve eğer gerekliyse antibiyotik reçete edilmelidir. 5.2 Olasılık Tedavisi Nadiren görülen bazı durumlarda drenaj sağlanamaz ve etken operatif tedavi ile ortadan kaldırılamaz. Bu durumda antibiyotiklerin artı bir yarar sağladığına dair herhangi bir kanıt yoktur, nihai tedavi kesinlikle gereklidir. Antibiyotik reçetelemenin temel prensibleri: enfeksiyonun lokal yayılımını engellemek, sistemik enfeksiyonun önüne geçmek ve semptomatik rahatlama sağlamaktır. Örneğin; iyi tutunmuş bir intradiküler post yerleştirilmiş olan dişte akut periapikal enfeksiyona selülitisin eşlik ettiği durumlarda terapötik antibiyotikler gerekli olabilir. Bu durumda enfeksiyonun drenajı ne yumuşak dokunun ensizyonu ile ne de kolayca kanal enstrumentasyonu ile sağlanamaz. Bu nedenle bu gibi durumlarda antibiyotik tedavisi nihai tedaviden önceliklidir. Çekimi yapılacak olan abseli bir dişte eğer anestezi sağlanamıyorsa akut periapikal enflamasyonun giderilmesi için yine antibiyotiklerin reçete edilmesi gerekmektedir. Anksiyete gösteren, diş hekimi fobisi olan ve sedasyon olmadan dental tedaviyi kabul etmeyen akut periapikal enfeksiyonlu hastalarda terapötik antibiyotikler kullanılabilir. Böyle durumlarda sedasyon sağlanana kadar kanal tedavisi ertelenebilir. Benzer olarak fiziksel veya öğrenme bozukluğu nedeniyle koopere olmayan mental reterdasyonlu hastalarda acil tedavi olarak terapötik antibiyotikler verilebilir. Bazı kaynaklar pulpitislerde de ilk tedavi seçeneği olarak antibiyotik verilmesini önermektedir ; ancak bu yöntem bugün 23