Yüksek Dereceli Gliomada Radyoterapi Volumü ve Dier Prognostik Deikenlerin Genel Sakalıma Etkisi

Transkript

1 Yüksek Dereceli Gliomada Radyoterapi Volumü ve Dier Prognostik Deikenlerin Genel Sakalıma Etkisi THE EFFECT OF RADIOTHERAPY VOLUME AND OTHER PROGNOSTIC INDICATORS ON SURVIVAL IN HIGH GRADE GLIOMA Hüseyin BORA*, ebnem NAN**, Müge AKMANSU***, brahim EGEHAN*** * Yrd.Doç.Dr., Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD ** Ara.Gör.Dr., Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD *** Doç.Dr., Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD, ANKARA Özet Yüksek gradeli malign astrositomlar yetikinde en sık görülen beyin tümörleridir. Yetersizlik analizlerinde tümör rekürensinin %90 dan fazlası primer tümör ve onun yakın bölgesi içinde meydana geldiinden, son yıllarda yüksek dereceli glial tümörlerde kısmi beyin ıınlaması (KBI) kullanılmaktadır. Bu retrospektif çalımada, yüksek dereceli glial tümörlü hastalarımızda ıınlanan volüm, ya ve histoloji gibi dier faktörlerin sakalıma etkisini inceledik. Radyoterapi (RT) uygulanan 5 hastayı bu çalıma içine aldık. Yaları 5 ile 76 arasında (ortalama 53.5) deimekteydi ve kadın/erkek oranı 6/9 idi. Patolojik inceleme 0 hastaya yapılmıtı. En sık gözlenen semptom; mental deiiklikler, baarısı ve nöbetti. Parietal ve frontal lob tümör tarafından en sık tutulan bölgelerdi. Üç hastaya yalnız biyopsi yapılırken, dier 37 sinde primer tümör rezekte edilmiti. RT tedavi alanı bakımından otuz hastaya KBI, dier 5 vakaya tam beyin ıınlaması (TBI) yapılmıtı. KBI yapılan hastaların 6 sına ve TBI yapılan 5 hastanın üne 5 50 Gy den sonra primer tümöre küçültülen alandan doz verilmiti. Doz oranları 0 ile 68 Gy (ortalama 58±6 Gy) arasında deimekteydi. Tüm hastalar için median sakalım süresi aydı. TBI yapılan hastalarda median sakalım süresi 0 ay ve KBI için aydı. Sakalım oranları bakımından RT alanları arasında istatistiksel olarak fark gözlenmedi (p=0.70). Genel sakalımı etkileyen en önemli deikenler ya, performans durumu ve cerrahi genilikti. Anahtar Kelimeler: Beyin tümörü, Radyoterapi volümü, Prognostik faktörler T Klin Tıp Bilimleri 00, :6 Summary Highgrade malignant astrocytomas are the most frequently tumors among adults brain tumors, since more than 90 percent of recurrences are seen at the primary tumor site and/or adjacent structures, partial brain irradiation (PBI) is used recently. In this retrospective study, we examined the effects of irradiated volume and other factors like age and histopathology on survival in highgrade gliomas. The study was performed on 5 patients, who recieved radiotherapy (RT). Patients age range was between 76 and 5 (mean 53.3) and the ratio of men to women was 6/9. Histopathologic examination was made to 0 patients. The most frequent symptoms were seizures, changes in mental status and headache. Thirty patients had PBI and the other 5 cases received whole brain irradiation (WBI). Cone down boost was given to the primary tumor after 550 Gy in 6 of the patients who were administered PBI, of the fifteen patients who were administered WBI. Total doses varied between 0 and 68 Gy (mean 58 Gy). The median survival time all patients were months. The median survival time in patients who were subjected to WBI was 0 months and in those who were subjected to PBI survival time was fourteen months. No statistical difference was observed regarding survival rates between two groups of patients with different radiotherapy fields (p=0.70). Most important variants effecting overall survival were age, performance status and extend of resection. Key Words: Brain tumor, Radiotherapy volume, Prognostic factors T Klin J Med Sci 00, :6 Yüksek dereceli malign astrositomlar yetikinde en sık görülen beyin tümörleridir. Prognozları oldukça kötüdür. Ortalama yaam süreleri cerrahiden sonra 35 aydır. Postoperatif radyoterapi (RT) ortalama yaam süresini glioblastoma multifome (GM) için 9 aya, anaplastik astrositoma (AA) için 36 aya kadar uzatabilir (3). En önemli prognostik faktörler ya ve Karnofsky performans durumudur (,6). Tam beyin ıınlaması (TBI) ve kısmi beyin ıınlamasını (KBI) karılatıran prospektif çalımalar olmamasına ramen, yetersizlik analizlerinde tümör rekürensinin %90 dan fazlası primer tümör ve onun 3 cm'lik sınırları içinde meydana gelmektedir (7,8,9,0). Bu nedenle, son zamanlarda yüksek dereceli glial tümörlerde KBI'ı kullanılmaktadır. Bu retrospektif çalımamızda, yüksek dereceli glial tümörlü hastalarımızda TBI ve KBI nın genel sakalım üzerine etkisini incelememizin yanı sıra ya, histoloji, Karnofsky performans durumu, cerrahi rezeksiyonun genilii gibi prognozu etileyebilecek faktörleri inceledik. Gereç ve Yöntem Ocak 996 ile Austos 000 yılları arasında, radyoterapi uygulanan 7 yüksek dereceli glial tümörlü hastalarımızdan RT yi terk eden si hariç dier 5 hastayı T Klin Tıp Bilimleri 00,

2 bu çalıma içine aldık. Yaları 5 ile 76 arasında (ortalama 53.5) deimekteydi ve kadın/erkek oranı 6/9 idi. Hastalara ait özellikler Tablo de gösterildi. Patolojik inceleme 0 hastada yapılmıtı, anaplastik astrositomlu (AA) hasta sayısı 3, glioblastoma multiformeli (GM) hasta sayısı 7 idi. Be hastaya ileri yata olmaları ve Karnofsky performans durumları kötü olması nedeniyle histolojik tanı için giriimde bulunulmamıtı. Bu hastalar klinik ve radyolojik olarak yüksek dereceli glial tümör olarak rapor edilmiti. En sık gözlenen semptom mental deiiklikler, baarısı ve nöbetti. Yirmi hastada semptomların sayısı birden fazlaydı. Radyoterapi ve/veya cerrahi yapılıncaya kadar geçen ortalama semptom süresi ile 00 ay arasında deimekteydi (ortalama 7 ay). Parietal ve frontal lob tümör tarafından en sık tutulan bölgelerdi. hastada tümör bir bölgenin ötesine geçmiti ve bunların 3 ünde karı lobda tutulum vardı. 30 hastada Karnofsky performans durumu 70 ve üzerindeydi ve yalnız hastada 0 veya daha azdı. Klinik ve radyolojik olarak tanı konulan 5 hasta hariç, dier hastalara cerrahi giriimde bulunulmutu. 3 hastaya yalnız biyopsi yapılmı, dier 37 sinde primer tümör rezekte edilmiti. Cerrahın tanımladıı operasyon tipine göre 0 subtotal, 8 grosstotal ve 9 total rezeksiyon yapılmıtı. Biyopsi veya rezeksiyondan sonra RT yapılıncaya kadar geçen süre ile 53 gün (ortalama süre 7 gün) arasında deimekteydi. RT tedavi alanı bakımından 30 hastaya KBI, dier 5 vakaya TBI yapılmıtı. KBI yapılan hastaların 6 sına ve TBI yapılan 5 hastanın üne 550 Gy den sonra primer tümöre alan küçültülerek ek doz verilmiti. KBI ve TBI da Co60 cihazı ile karılıklı paralel alanlarda Gy/gün fraksiyonda doz verilmiti. Doz oranları 0 ile 68 Gy (ortalama 58±6 Gy) arasında deimekteydi. 09 Gy doz 5 hastaya, 5059 Gy doz hastaya, 60 Gy ve üstü doz 36 hastaya verilmiti. KBI yapılan hastalarda tedavi volümü manyetik rezonans (MR) veya bilgisayarlı beyin tomografisinde (BBT) kontast tutan primer tümör ve etrafındaki ödem alanına 3 cm sınır verilerek planlanmıtı. Küçültülmü alan tedavisi, yalnız kontrast tutan primer tümör bölgesine cm sınır verilerek uygulanmıtır. 0 hasta hariç dier hastaların hepsinin izlemleri yapılmıtır. zlemleri yapılan hastalarda sakalım incelemesi için deerlendirme noktası olarak hastalıa balı ölüm seçildi. zlemden düen hastalar ise son durumlarının ne olduuna bakılmaksızın izlem yapıldıkları son tarihe göre deerlendirmeye alındılar. statistik analizler için SPSS (9.0) programı kullanıldı. Baımsız deikenler x ile test edildi. Sakalım oranları Kaplan Meier metodu kullanılarak hesaplandı. Sakalım oranları arasındaki farklılık Logrank testi ile hesaplandı. Çok Hüseyin BORA ve Ark. sayıdaki deikenin sakalıma etkisi (prognostik faktörler) Cox Regresyon metodu ile test edildi den küçük p deeri anlamlı olarak kabul edildi. Bulgular Çalımanın balatıldıı tarihte hasta hastalıa balı ölmütü, 3 ü ise yaamaktaydı. Dier 0 hasta ise izlemden çıkmıtı. Ortalama izlem süresi 0.3 (en az, en fazla ay) aydı. ay yaayan hastaya tam cerrahi rezeksiyon, tüm beyin+boot 6 Gy radyoterapi yapılan AA lı idi. Bu hasta çalımanın balatıldıı tarihte yaamaktaydı. Tüm hastalar için median sakalım süresi.0 (%95 güvenlik aralıı 8.;5.5) aydı. ve yıllık sakalım oranı sırasıyla %55.7 ve %5. idi. Histolojik tipe ve RT alanlarına göre sakalım erileri ekil ve de gösterilmitir. Sakalım incelemeleri histolojik tanısı bilinmeyen 5 hasta hariç tutularak yapılmıtır. AA için ortalama sakalım süresi 6.7 (%95 Sekil. Histolojik tipe göre sakalım erileri (AA, anaplastik astrositom; GM, glioblastoma multiforme). ekil. Radyoterapi alanına göre sakalım erileri (KBI, kısmi beyin ıınlaması; TBI, tam beyin ıınlaması). T Klin J Med Sci 00, 3

3 Ay ekil 3. Cerrahi rezeksiyonun geniliine göre sakalım erileri. cerrahi yapılmayan veya subtotal rezeksiyon yapılan hastalara (8.0 ay, %95 güvenlik aralıı 3.9;.0) göre daha uzundu (p=0.0). Benzer bir analiz Tablo de gösterilen RT doz grupları arasında, gruplardaki hasta sayısı yetersiz olduu için yapılamadı. Ya sakalımı etkileyen dier önemli bir prognostik faktör olarak bulundu. 50 ya ve altındaki hastaların (ortalama 30. ay, %95 güvenlik aralıı.0;38.8) sakalım süreleri daha yalı hastalara (ortalama 0.6 ay, %95 güvenlik aralıı 7.8;3.) göre anlamlı olarak daha yüksekti (p<0.0, ekil ). Cox regresyon analizinde ya, performans durumu, semptomların süresi ve cerrahi rezeksiyon geniliinin sakalımı etkileyen prognostik deikenler olduu gözlendi. Cerrahi rezeksiyonun tipi istatistiksel olarak prognozu etkileyen en etkili deikendi. RT alanı ve histolojik alt grubun anlamlı etkisi gözlenmedi (Tablo ).! Tartıma 960 da, ilk defa Concannon ve ark. kısmi beyin ıınlamasını tanımlamılardır (). Daha sonra Salazar ve Tablo. Hastalara ait spesifik özeliklerin daılımı güvenlik aralıı 3.7;39.7) ay ve yıllık sakalım oranı %57., GG için ortalam sakalım süresi.0 (%95 güvenlik aralıı 9.9;7.5) ay ve yıllık sakalım hızı %3.3 dü. ekil de görüldüü gibi, sakalım incelemesinde AA lehine bir görünüm olmasına ramen, histolojik tipe göre sakalım oranları arasında fark gözlenmedi (p=0.0). ekil de görüldüü üzere TBI yapılan hastalarda median sakalım süresi 0.0 ay (%95 güvenlik aralıı 6.3;3.6) ve KBI için.0 aydı (%95 güvenlik aralıı 0.0;7.9) ve sakalım oranları bakımından RT alanları arasında istatistiksel olarak fark gözlenmedi (p=0.70). Cerrahinin genilii ile sakalım arasında ise anlamlı bir iliki gözlendi. ekil 3 de görüldüü gibi tam veya grostotal tümör cerrahisi yapılan hastaların sakalım süresi (median.0 ay, %95 güvenlik aralıı.;3.7 ) hiç ekil. Yaa göre sakalım erileri. ya>50 ya<50 Toplam hasta (n=5) (%) RT sahası KBI (%) TBI (%) p deeri Ya (ortalama yıl) 53.5± ± ± Cinsiyet Erkek Kadın 9 (6.) 6 (35.6) 9 (60.0) 6 (0.0) 0 (66.7) 0 (33.3) 0.76 Semptomlar Baarısı Nöbet Oküler deiiklik Mental deiiklik Parazi, Pleji Bulantı,Kusma Ataksi Tümör lokalizas. Temporal Parietal Frontal Oksipital Serebellar Santral Karnofsky Skor Histolojik tip AA GM Bilinmeyen Operasyon tipi Biyopsi Subtotal Grosstotal Tam Yok RT doz (Gy) (6.7) (6.7) (8.9) (8.9) 0 (.) 6 (3.3) (.) 8 (7.8) 30 (66.7) 9 (.) (.) (.) 3 (6.7) (.) 3 (7.) (.) 3 (8.9) 7 (60.0) 5 (.) 3 (6.7) 0 (.) 8 (0.0) 9 (0.0) 5 (.) 5 (.) (8.9) 36 (80.0) (80.0) 6 (0.0) 3 (0.0) 8 (6.7) 9 (63.3) (6.7) 6 (0.0) (0.0) 7 (3.3) 3 (0.0) (3.3) (6.7) (80.0) (53.3) 5 (33.3) 5 (33.3) 8 (53.3) (6.7) (6.7) 6 (0.0) (6.7) (80.0) T Klin Tıp Bilimleri 00, KBI: Kısmi beyin ıınlama, TBI: Tam beyin ıınlama, AA: Anaplastik astrositom, GM:Glioblastoma multiforme, RT: Radyoterapi

4 Hüseyin BORA ve Ark. Tablo. Cox regression metodu ile incelenen deikenlerin sakalım üzerine etkileri B SE Wald df Sig. Exp(B) Exp(B) için %95 CI En alt En üst Ya Performans durumu Semptomların süresi Histolojik Tip (AA, GM) Operasyonun genilii RT alan (KBI,TBI) arkadaları tarafından yapılan KBI ile TBI nı karılatıran bir çalımada, TBI nın sonuçlarının daha iyi olduu rapor edilmitir (3). Ramsey ve ark. nın TBI ve KBI karılatıran randomize çalımasında ise, KBI yapılan hastaların hastalıksız ve genel sakalımlarının daha uzun olduunu bulunmutur. Bununla birlikte TBI yapılan hastaların tümör dozları daha düük ve tedavi süreleri daha uzundur (). Beyin tümörlü hastaların radyoterapi planlamasında ve tedavi sonrası yetersizlik analizlerinin incelenmesinde BBT ve MR görüntülerinin önemi anlaıldıktan sonra yüksek dereceli beyin tümörlerinin yetersizlik paternleri ile ilgili çok sayıda otopsi çalıması yapılmıtır. Örnein, kemoterapi ile birlikte TBI yapılan hastalarda tümör rekürrenslerinin %90 ı balangıçtaki tümör alanında gelimitir (7). Aynı ekilde TBI ve/veya küçültülmü alan tedavisi yapılan hastanın izlem BBT incelemesinde rekürensin %786 sının primer tümörün cm lik çevre sınırları içinde olduu gözlenmitir (8,9,0). M.D. Anderson Kanser Merkezinde yapılan çalımada RT sonrası rekürrens patternlerinin KBI ve TBI yapılan hastalarda benzer olduu bulunmutur (5). Bizim çalımamızda, bir kısım hastalarımızın RT sonrası izlemleri esnasında düzenli beyin MR veya BBT kontrolleri yapılamadıından rekürrens paternini inceleme olanaımız olmadı. Deerlendirme noktası olarak hastalıa balı ölüm süresini seçtik ve bu incelememizde TBI ve KBI için sakalım analizlerinde fark gözlemedik. Edwin ve ark nın yüksek dereceli tümörlerde tedavi volümünün belirlenmesine yönelik literatür incelemesinde, RT için klinik hedef volümün, MR kullanılacaksa T aırlıklı kesitlerde yüksek sinyal alanına göre; BBT kullanılacaksa kontrast tutan bölgenin etrafındaki hipodens periferik bölgeye göre tanımlanmasının uygun olduunu rapor etmilerdir. Buna göre klinik hedef volüm yukarıda tanımlanan sınırlara 3 cm ilave ederek belirlenmektedir. 550 Gy den sonra küçültülen alan tedavisi ilave doz uygulanacak olan hastalarda, kontrast tutan primer tümöre cm sınır verilerek yapılmasının uygun olduu belirtilmitir (6). Benzer yaklaım, KBI ile tedaviye aldıımız hastaların planlamasında kullanılmıtır. Aslında MR ile normal beyin anatomisindeki detaylar daha iyi görülebilir ve tedavi planlama aamasında doz sınırlayıcı alanların tespitinde ve kritik normal alanların tespitinde daha rahat ve emin davranılabilir (7). RTOG nin prognostik faktör analizlerinde ya, performans durumu ve tümör histolojisinin prognozu etkileyen en önemli deikenler olduu bildirilmitir (). Bir farkla, benzer bulguları olgularımız üstünde de gözledik; tümör histolojisi farklılıı sakalım üzerine etkisini istatistiksel olarak anlamlı bulmamamıza ramen AA lu hastalarımız GM li hastalarımızdan daha uzun bir sakalım oranına sahiplerdi. Yine aynı çalımada tedaviye balı deikenlerden cerrahi genilii ve tümör RT dozunun sakalımı etkileyen dier önemli deienler olduu rapor edilmitir. Çalımamızda tedaviye balı deikenlerden cerrahi geniliinin sakalım sonuçları üzerine anlamlı etkisini gözledik. Fakat, RT doz grupları içinde hastaların büyük bir kısmı 60 Gy ve üstünde bulunduundan ve orantılı daılım olmadıından benzer bir RT doz analizi yapamadık. Buna karın regresyon analizlerinde tedaviye balı faktör olarak RT alanlarının farklılıı sakalım üzerinde etkisi olmadıını gözledik. Sonuç olarak, literatürle uyumlu olarak yüksek dereceli hastalarımızda tüm beyin ıınlamasının genel sakalım üzerinde kısmi beyin ıınlamasına göre anlamlı bir etkisi bulunmamıtır. Baarısızlık analizleri tüm beyin radyoterapisinin artık gerekli olmadıını göstermektedir. leri evre beyin tümörlerinde normal doku komplikasyonlarını kabul edilebilir düzeyde tutarak, tümörde daha yüksek doza çıkmamızı salayacak tedavi metotlarından faydalanarak (3boyutlu konformal radyoterapi veya younluk ayarlı radyoterapi) daha sınırlı volüme daha yüksek dozlar vermek, böylece lokal kontrolü arttırmak gelecekteki tedavi amacımız olmalıdır. Genç ya, iyi performans durumu olan ve geni cerrahi rezeksiyon yapılan hastalarda konvansiyonel radyoterapi sonucunda daha uzun yaam süresi beklenmelidir. KAYNAKLAR. Leibel SA, Scott CB, Loeffler JS. Contemporary approaches to the treatment of malignant gliomas with radiation therapy. Semin Oncol 99;():989 T Klin J Med Sci 00, 5

5 . Walker MD, Strike TA, Sheline GE. An analysis of doseeffect relationship in the radiotherapy of malignant gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 979;5(0): Walker MD, Green SB, Byar DP, Alexander E, Batzdorf U, Brooks WH, Hunt WE, MacCarty CS, Mahaley MS, Mealey J, Owens G, Ransohoff J, Robertson JT, Shapiro WR, Smith KR, Wilson CB, Strike TA. Randomized comparisons of radiotherapy and nitrosoureas for the treatment of malignant glioma after surgery. N Engl J Med 980;303(3):339. Curran WJ, Scott CB, Horton J Nelson JS, Weinstein AS, Fischbach AJ, Chang CH, Rotman M, Asbell SO, Krisch RE, et al. Recursive partitioning analysis of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group malignant glioma trials. J Natl Cancer Inst 993;85(9): Pardo FS, Aronen HJ, Kennedy D Moulton G, Paiva K, Okunieff P, Schmidt EV, Hochberg FH, Harsh GR, Fischman AJ, et al. Functional cerebral imaging in the evaluation and radiotherapeutic treatment planning of patients with malignant glioma.int J Radiat Oncol Biol Phys 99;30(3): Payne DG, Simpson WJ, Keen C, Platts ME. Malignant astrocytoma: hyperfractionated and standard radiotherapy with chemotherapy in a randomized prospective clinical trial. Cancer 98;50(): Choucair AK, Levin VA, Gutin PH Davis RL, Silver P, Edwards MS, Wilson CB. Development of multiple lesions during radiation therapy and chemotherapy in patients with gliomas. J Neurosurg 986;65(5): Hochberg FH, Pruitt A. Assumptions in the radiotherapy of glioblastoma. Neurology 980;30(9): Gaspar LE, Fisher BJ, Macdonald DR. Supratentorial malignant glioma: patterns of recurrence and implications for external beam local treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 99;(): Wallner KE, Galicich JH, Krol G, Arbit E, Malkin MG. Patterns of failure following treatment for glioblastoma multiforme and anaplastic astrocytoma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 989;6(6):059. Wara WM, Bauman GS, Sneed PK. Brain, brain stem and cerebellum. Perez C A, Brady LW (edit.) Principles and pratice of radiation oncology (3. baskı). Philadelphia, New York, 998: Conconnon JP, Kramer S, Berry R. The extend of intracranial gliomata at autopsy and its relationship to technicque used in radiatihion therapy of brain tumors. Am. J Roentgenol., 960;8: Salazar OM, Rubin P. The spread of glioblastoma multiforme as a determining factor in the radiation treated volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 976;(78):6737. Ramsey RG, Brand WN. Radiotherapy of glioblastoma multiforme. J Neurosurg 973;39(): Garden AS, Maor MH, Yung WK ve ark. Outcome and patterns of failure following limitedvolume irradiation for malignant astrocytomas. Radiother Oncol 99;0(): Jansen EP, Dewit LG, van Herk M, Bartelink H. Target volumes in radiotherapy for highgrade malignant glioma of the brain. Radiother Oncol 000;56():56 7. Algan O, Neson DF, Dinapoli RP ve ark. High grade gliomas. Gunderson LL, Tepper JE. (edit.) Clinical Radiation Oncology (ci baskı). Churchill Livingston, New York, 000: Geli Tarihi: Yazıma Adresi: Dr.Hüseyin BORA Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Radyasyon Onkolojisi AD, ANKARA 6 T Klin Tıp Bilimleri 00,