GEBELİKTE PROBİYOTİK KULLANIMI

Transkript

1 GEBELİKTE PROBİYOTİK KULLANIMI Prof Dr M Tamer MUNGAN tdmungan@gmail.com Primun Non Nocere

2 Konu nun Felsefesi Son yıllarda, insan Mikrobiatası ile, yaşam boyu gelişen kronik Otoimmün ve İnflamatuvar hastalık ilişkisi üzerinde durulmaktadır. İnsan barsak mikrobiyatasının; immüm sistem modülasyonu yaparak, Otoimmün, Kardiovasküler, Allerjik hastalıklar üzerinde preventif etkileri söz konusu olmuştur. Barthow et al. BMC Pregnancy and Childbirth 2016, 16:133 Cénit MC, et al. Biochim Biophys Acta. 2014;1842: Prescott SL. J Allergy Clin Immunol. 2013;131: Bu kolonizasyonun, barsak florasına yerleşimin yanı sıra, antikor veya yönlendirici faktörlerin sağlanması ile de yararlı etkileri olabileceği düşünülmektedir.

3 Zararlı mı? Yararlı mı? Nasıl verilebilir? Gebelikte Probiyotikler Kanıta Dayalı Tıp! Eldeki bilgiler? Öneriler Off-Label

4

5 PROBİYOTİK Yeterli miktarda alındığında konağın sağlığı ve fizyolojisi üzerinde yararlı etkileri olan canlı mikroorganizmalardır. PREBİYOTİK Bir tür veya sınırlı sayıda birkaç tür mikroorganizmanın çoğalma ve/veya aktivitesini seçici olarak stimüle ederek konağı olumlu yönde etkileyebilen ve sindirilmeyen besin bileşikleridir. Simbiyotik: Probiyotik ve prebiyotiklerin etkinliğinin birlikte olması durumudur. J Am Diet Assoc,2008;

6 Probiyotik: Çalışmaları ProbioticsWatch 2010; Sayı 4: 3

7 Probiyotik Probiyotik olarak adlandırılan, çoğu bakteri olan, ajanlar normalde barsak florasında var olan ajanlardır. Sağlıklı insanda; laktobasiller normalde, oral kavite,ileum, kolon ve vajende bulunur. Oral veya vaginal alındığında, emniyetli bir şekilde tölare edilirler Nadiren probiyotik bağımlı bateriemi ve fungemi rapor edilmiştir. Snydman DR. The safety of probiotics. Clin Infect Dis 2008;46(Suppl 2):S

8 GASTROİNTESTİNAL SİSTEM DOĞAL FLORASI Stomach 10 4 CFU/g Candida albicans Helicobacter pylori Lactobacillus Streptococcus Jejunum CFU/g Bacteroides Candida albicans Lactobacillus Streptococcus Colon CFU/g Bacteroides Bacillus Bifidobacterium Clostridium Enterococcus Eubacterium Fusobacterium Peptostreptococcus Ruminococcus Streptococcus species Duodenum CFU/g Bacteroides Candida albicans Lactobacillus Streptococcus Ileum CFU/g Bacteroides Clostridium Enterobacteriaceae Enterococcus Lactobacillus Veillonella

9 Probiyotik Laktobasillus bakteriemisi: 1/ Saccharomyces boulardii :1/5.6 milyon bifidobacterium sepsis :0 Clin Infect Dis 2003;36(6): Epub 2003 Mar 5. Karpa KD. Probiotics for Clostridium difficile diarrhea: putting it into perspective.ann Pharmacother 2007;41(7): Boyle RJ, et al. Probiotic use in clinical practice: what are the risks? Am J Clin Nutr 2006;83(6): Bakteriemi-Septisemi-Fungemi RİSKİ: İmmünosupresyon Santral sinir sistemi kateterizasyonu İntestinal epitel barierinin bozulması Şiddetli ağır hastalık varlığı

10 Gebelikte Probiyotik kullanımı Probiyotik bakteriemisi ve fungisemisi ihtimalinin çok az olması nedeni ile, gebelik kullanımının zararlı olma ihtimali çok azdır. Meta analiz: N>1500 gebe, (32-term) Lactobacillus spp, Bifidobacterium spp kombine, placebo Bulgular: Malformasyon artışı yok Doğum ağırlığı, gebelik haftası, C/S oranı benzer Dugoua JJ, et all. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6):

11 Gebelikte Probiyotik kullanımı- RCT(1)

12 Gebelikte Probiyotik kullanımı- RCT(2)

13 I.Trimesterden itibaren emzirme sonuna kadar Probiyotik kullanımı: Obstetrik outcome - RCT study 2 çalışma mevcut Lactobacillus rhamnosus strain GG ve Bifidobacterium lactis - plasebo. Malformasyon: YOK Huurre A, et al. Impact of maternal atopy and probiotic supplementation during pregnancy on infant sensitization: a double-blind placebo-controlled study. Clin Exp Allergy 2008;38(8): Epub 2008 May 8. Luoto R, et al. Impact of maternal probioticsupplemented dietary counselling on pregnancy outcome and prenatal and postnatal growth: a double-blind, placebocontrolled study. Br J Nutr 2010;103(12):

14 J E Lee, J Y Han, J.S Choi et al. J Obstet Gynecol 2011, Pregnanacy outcame after exposure to the probiotic Lactobacillus in early pregnancy N=100 (Kontrol:200) (GIS sorunlar nedeni ile) 1,9-17,6W arasında gebeliklerde (mean:5,2w), 1-90 gün Laktobasil 510 mg/gün ANOMALİ Prevalens% Probiyotik(+) 2 (%2,1) paramedian yarık dudak, dış kulak anomalisi Kontrol 5 (%2,7) %1,5-5 Edward send, Kloakal ekstrofi, Polidaktili, DandyWalker, fetal hidrops

15 J E Lee, J Y Han, J.S Choi et al. J Obstet Gynecol 2011, Pregnanacy outcame after exposure to the probiotic Lactobacillus in early pregnancy

16 Probiyotik kullanımı: Yan etki(1) 1 x 10⁸ - 1 x10¹⁰ (colony-forming units (cfu) per 10 ml/kg) 10 ml/kg, Lactobacillus brevis 6 19 günlerde fare 6 28 günlerde Tavşan Lactobacillus ve bifidobacteria, >36W Atopik Dermatit prevensiyonu, Yan etki YOK (Yakabe et al. 2011) (Dugoua JJ, et al. JObstetrics and Gynaecology Canada31: ) Lactobacillus and bifidobacteria, 1 x 10¹⁰ cfu/gün, dozda Gebeliğin son 4 haftasında, Yan etki: YOK (Allen SJ, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews(2):CD )

17 Clinical implications of basic research Inducing Tolerance to Pregnancy (1) Uzun yıllar Tekrarlayan gebelik kayıplarının, immün bir rejeksiyon olduğu düşünülmüştür. Bu nedenle İmmün sistemde supresyon yapan Steroidler, Immünglobulinler kullanılmış, ancak düşükler önlenememiştir. Vücuttaki regülatuvart hücreleri (Treg), CD4+ T helper hücrelerinin, inflamasyon, infeksiyon ve otoimmünite de immün cevap oluşturmasının fren mekanizmalarıdır. Samstein RM, et al. Cell 2012;150: Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012

18 Clinical implications of basic research Inducing Tolerance to Pregnancy (2) Treg fonksiyonları, konjenital veya akkiz bozularak fetal immün cevap üzerinde etkili olabilir. Treg; Timik (ttreg) OTOİMMÜNİTE SUPRESYONU Periferal (ptreg) (FOXP3) YABANCI ANTİJENERE KARŞI İMMÜN KISITLAMA DİYET BAKTERİ ALLERGEN

19 Clinical implications of basic research Inducing Tolerance to Pregnancy (4) ptreg? Probiyotik Williamsn Z. Engl j med 367;12 nejm.org september 20, 2012

20 Probiotic Safety in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials(1) Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6): Gebelikte Probiyotik kullanımı Sezaryen oranlarının arttırmıyor.

21 Probiotic Safety in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials(2) Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6): Gebelikte Probiyotik kullanımı doğum ağırlığını değiştirmiyor.

22 Probiotic Safety in Pregnancy: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials(3) Dugoua, JJ, et al. J Obstet Gynaecol Can 2009;31(6): Gebelikte Probiyotik kullanımı gebelik süresini değiştirmiyor.

23 Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(1) N=256, I. Trimester, 24 ay kontrol double-blind study, SONUÇLAR: Probiyotik+ Plasebo Kontrol GDM %13 %36 %34 Gelişme Geriliği BENZER Makrosomi P=0,035 Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010) 103,

24 Luoto R,et al. British Journal of Nutrition (2010), 103,

25 Çift- Kör, Plasebo-kontrollu çalışma Laktobasillus ramnosus, Bifidobakterium laktis 10¹⁰ koloni, 1x1/gün, ilk trimesterden-emzirme sonuna kadar N=256 n=85, GDM RİSKİ: Diyet/probiyotik alan grupta : R=0,27 CI:0,11-0,62 (%95) P=0,002 Diyet/Plasebo alan Grupta : R=1,08 CI:0,55-2,12 (%95) P=0,8

26 Update on Gestational Diabetes DiabetesObstet Gynecol Clin N Am 37 (2010)

27 GDM prevensiyonu Risk gruplarında Tarama testlerinde sınırda risk olabilecek olgularda DM? PROBİYOTİK Protokol?

28 Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(2) Maternal mukozanın, Acinetobacter lwoffii, ile uyarılması sonucu, plasentaltlr gen ekspresyonu ile, fetal astma prevensiyonu sağlanmaktadır. Conrad ML,et all. J Exp Med 2009; 206:

29 Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(3) Gebelikte probiyotik kullanımının, yenidoğan ve sonrasında atopik dermatit gelişimini azalttığı gösterilmiştir. Cochrane 2009; Cochrane Database Syst Rev. N=5 çalışma 2007;(4):CD Probiyotik kullanan/kullanmayan RR=0,82 CI %95 ( 0,70-0,95 ) Zhu DL, et al. 2010;12: RR= 0.80 (95% CI ) atopik dermatitis 0.78 ( ) IgE-associated atopik

30 Gebelikte maternal beslenmenin, fetal gelişim üzerine etkili olduğu gösterilmiştir. Erken beslenme şeklinin, prenatal ve post natal gelişimde etkisi vardır. chronic life-style-related diseases durumlar üzerinde etkisi vardır.

31 Clinical Nutrition 30 (2011), I. Trimesterde, N=256 gebe Amaç: maternal antropometrik değiş üzerine etki? Lactobasillus rhamnosus GG, Bifodobakteriumlaktis kapsülleri Plasebo Çift kör çalışma SONUÇ: Probiyotik kullanımı ile santral adipozite azalıyor OBEZİTE AZALIYOR NNT(Number Needed totreat):4

32 Gebelikte probiyotik kullanımı ve Kazanımlar(4) Gebelik süresinde aşırı kilo alınımı sonucu, istenmeyen obstetrik sorunlar yanında, makrosomia olabilmektedir. Probiyotik kullanımı ile: Fekal mikrobik ortam, kilo kazanımında etkilidir. Adipozite, barsak mikrobik ortamı ile ilişkilidir. Lipoprotein lipaz aktivasyonu İntestinal permeabilite değişimi Yağ asitlerinin immünomodilatör etkisi, probiyotik ajanlarca modüle edilmektedir. Collado Mcet all. Distinct composition of gutmicrobiota during pregnancy in overweight and normal-weight women. Am J Clin Nutr 2008;88:894e9 Cani PD,, et al. Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance. Diabetes 2007;56:1761e72. Isolauri E, et al. Modulation of the maturing gut barrier and microbiota: a novel target in allergic disease. Curr Pharm Des 2008;14:1368e75. de Vries A, et al. High-fat feeding redirects cytokine responses and decreases allergic airway eosinophilia. Clin Exp Allergy 2009;39:731e9.

33 Probiotics Modulate Host-Microbe Interactionin the Placenta and Fetal Gut: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial Rautava S, ColladoCM,, Salminen S, Isolauri E Research Council (IATA-CSIC), Valencia, Spain Amaç: geç gebelikte alınan spesifik probiyotiklerin, fetal immün gen ekspresyonu üzerine etkisi? Geç gebelikte, C/S yapılacak gebelere 14 gün süre ile probiyotik verildikten sonra doğumda amniotik sıvı ve plasentada : TLR( Toll-like Receptor), ile bakteri varlığı araştırıldı. N=29 olgu tamamlandı; Fetal mekonyumtlr:+ Sezaryen doğum insidansı artıyor! Vaginal doğum ile vaginal flora-fetus teması azalıyor!!!!! Sezaryen doğumlarında, Probiyotik kullanımı ile fetal barsak konilizasyonu erken olarak sağlanabilir!

34 Preterm eylem & Enfeksiyon Erken doğum prevalensi, enfeksiyon ile artmaktadır. Anormal vaginal flora Aerobik vajinitis Bakteriyel vajinosis İmmün sistem? McDonald HM,et al. Br J Obstet Gynaecol 1991;98: Donders GG,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2000;16:496 7 Donati L,et alarch Gynecol Obstet 2010;281: Holst RM,et al. Ultrasound Obstet Gynecol 2006;28: Hassan S,et al. J Perinat Med 2006;34:13 9 Carey JC,et al. Am J Obstet Gynecol2005;192: McDonald HM, et al. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CD000262

35 Bakteriyel DNA ekspresyonu Neonatology 2012;102: PLASENTA AMNİON-FETAL MEKONYUM TLR : Toll-like receptor

36 E ffect of prenatal maternal probiotic supplementation on gene expression patterns for TLR1-7, MD-2 and TIRAP in the placenta. Neonatology 2012;102:

37 Maternal PROBİYOTİK Suplementasyonu Plasenta-Amnion bakterial DNA(+) Fetal barsakta TLR ekspresyonu Amniotik sıvı Laktobasillus DNA Plasenta Laktobasillus DNA Fetal barsak TLR2 ve TLR3 ekspresyonu Fetal barsak TLR5ve TLR6 ekspresyonu Mukozal İmmün cevabın gelişmesi

38 Probiyotik /Gebelik sonuçları / N=19 çalışma, 7 tanesi uygun SONUÇLAR: GDM sıklığı azalıyor Maternal açlık kan şeker düzeyi azalıyor Preeklampsi sıklığı azalıyor C reaktif protein düzeyi azalıyor Yan etki= YOK Maternal lipit profili üzerinde etkisi yok

39 Güncel Literatür(1) N=341 (kontrol: 2491) Probiyotik kullanımı: %13,7 Nonselektif olgularda rutin probiyotik kullanımı yararlı değil!. Rutten N, et al. Maternal use of probitics during pregnancy and effects on their offspring s health in an unselected population. Eur J Pediatr 2016;75: PIP Study (The Probiotics in Pregnancy Study) Randomize,Çiftkör-Kontrollü çalışma N=400 (Allerjik hastalıklar için yüksek riskli gebeler) 14-16w den itibaren, tüm gebelik boyunca ve postpartum 6. aya kadar Probiyotik kullanımı+ (SONUÇLAR DEĞERLENDİRME AŞAMASINDA) Egzema ve Atopik Duyarlık? Maternal GDM, Bakterial vajinosis,beta hemolitik strep. Konoliasyonu, post partum depresyon anksiyete?

40 Güncel Literatür(2) «Pregnancy Complications - A Probiotic Interventional Study» Sahlgrenska University Hospital, Sweden. Tahmini Birincil Tamamlanma Tarihi Aralık 2017 Double Blind study Lactobacillus rhamnosus ile tedavi edilen grupta preeklampsi sıklığı ne? Preterm doğum öyküsü olan kadınlarda Lactobacillus rhamnosus'un preterm doğum sıklığını ne? Preeklampsi öyküsü olan kadınlarda Lactobacillus rhamnosus'un preeklampsi insidansını azaltıyormu? «Levels of Toll-like receptors»

41 SONUÇ(1) Maternal probiyotik uygulaması ile, TLR gen ekspresyonu üzerinden feto-plasenter ünitede birtakım, immün ve metabolik programda,olumlu etkiler olmaktadır. GDM Preterm Eylem ve Doğum C/S fetal barsak kolonizasyon stimülasyonu Kullanıma bağlı ZARARLI ETKİ gösterilmemiştir. Yeni çalışmalara ve Cesaret e ihtiyaç var!

42 Teşekkürler,