Prematüre bebeklerde nekrotizan enterokolitten korunma amacı ile probiyotik kullanımı

Transkript

1 Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2012; 55: Derleme Prematüre bebeklerde nekrotizan enterokolitten korunma amacı ile probiyotik kullanımı Nilgün Kültürsay Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Profesörü SUMMARY: Kültürsay N. (Department of Pediatrics, Ege University Faculty of Medicine, İzmir, Turkey). Probiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi 2012; 55: Development of a balanced intestinal flora is related with the mode of delivery and the diet within the first days. The newborn intestine is sterile, and diarrheal and other infections are frequent due to increased permeability, lack of secretory (s)iga and immune experience. Flora, consisting of grampositive lactobacilli and Bifidobacteria due to vaginal birth and breast-feeding, positively contribute to the immune system and infant health. Among preterm infants, the development of healthy flora is delayed due to cesarean birth, lower chance of receiving human milk, colonizing pathogenic microorganisms of the intensive care unit, and antibiotics, and thus the risk of necrotizing enterocolitis is high. Evaluating the results of 16 studies in 2,842 preterm infants, the Cochrane metaanalysis 2011 showed that enteral probiotic supplementation decreased the incidence of severe necrotizing enterocolitis (stage 2 or more) and reduced all-cause mortality. No infection was observed with the supplemented organism. Key words: preterm, necrotizing enterocolitis, probiotics. ÖZET: Dengeli bağırsak florasının gelişimi doğum şekli ve ilk günlerdeki beslenme şekli ile ilişkilidir. Yenidoğanda bağırsaklar sterildir, artmış geçirgenlik, immün deneyim yokluğu ve IgA azlığı nedeniyle ishaller ve enfeksiyonlar sıktır. Vajinal doğum ve anne sütüyle beslenme sayesinde gram pozitif laktobasiller ve bifidobakterilerden oluşan bir flora immün sisteme ve bebek sağlığına olumlu katkılarda bulunur. Prematüre bebeklerde ise sezaryen ile doğum, anne sütü alabilme şansının azlığı, yoğun bakım ünitesi organizmaları, antibiyotikler nedeniyle sağlıklı flora gelişimi gecikir ve patojen bakterilerle kolonizasyon ve nekrotizan enterokolit riski artar. Probiyotiklerin kullanımının nekrotizan enterokolitin, mortalitenin azaltılmasında engellemekte yararları olabileceği gösterilmiştir. Cochrane 2011 yılı meta-analizinde 16 çalışma ve 2842 prematüre bebeğin sonuçları değerlendirildiğinde enteral probiyotik supplementasyonunun Evre 2 ve üzerinde ağır nekrotizan enterokolit sıklığını ve her nedenle gelişen mortaliteyi anlamlı şekilde azalttığı gösterilmiştir. Kullanılan mikroorganizma ile enfeksiyon gözlenmemiştir. Anahtar kelimeler: prematüre, nekrotizan enterokolit, probiyotik. Dengeli bağırsak florasının gelişimi doğum şekli ve ilk günlerdeki beslenme şekli ile ilişkilidir. Bu erken dönemdeki flora gelişimi uzun dönem sağlığı etkileyecek kadar önem taşır. Bağırsak florasının yardımı ile intestinal immün sistem yaşamın erken dönemlerinden itibaren enfeksiyonlarla daha iyi mücadele etmek ve aynı zamanda daha az allerji ve otoimmünite geliştirmek üzere programlanabilir. 1 Yenidoğanda bağırsaklar sterildir, artmış geçirgenlik, immün deneyim yokluğu ve IgA azlığı nedeniyle ishaller ve enfeksiyonlar sıktır. Doğumda yenidoğan bağırsağı bakterileri içeren çevre ile temasla kolonize olur. Vajinal doğum ve anne sütü ile beslenme sayesinde gram pozitif laktobasiller ve bifidobakterilerden oluşan bir flora immün sisteme ve bebek sağlığına olumlu katkılarda bulunur. 2 Fetal dönemde annenin bebeği reddetmesini engelleyecek şekilde Th2 olarak programlanmış olan immün

2 Cilt 55 Sayı 4 Prematüre Bebeklerde Probiyotik Kullanımı 205 yanıt yenidoğanda gelişen yararlı bağırsak florasının intestinal immün hücrelere (gut associate lymphoid tissue = GALT) etkiyerek, T regülatör hücreleri eğitmesi ve düşük düzeyde bir enflamatuar yanıtı uyarması ile Th1 yönüne kayar ve uzun süreli enfeksiyonlarla savaşacak, allerji ve otoimmüniteden korunacak şekilde programlanır. 3 Bağırsak kolonizasyonu olmayan hayvanlarda GALT hipoplastiktir. Total CD4 T hücre populasyonları azalmış ve T helper alt gruplarında denge bozulmuştur. Normal flora ile (Bacteroides fragilis) tanıştırılmasından haftalar sonra normale dönebilir. 3 Steril olan yenidoğan bağırsağı doğumla birlikte kolonize olur. Doğum şekli, çevresel etkiler, erken antibiyotik kullanımı, anne sütü veya mama ile beslenme gibi faktörler bu kolonizasyonu etkiler. Bebekleri kolonize edebilen yararlı bakteriler Bifidobakteri, Laktobasillus türleri iken potansiyel zararlı bakteriler E. coli, Bacteroides ve fırsatçı bakteriler Clostridia, Stafilokok, Pseudomonas aeruginosa olarak bilinir. Vajinal doğan bebekler ilk günlerden başlayarak yararlı bakteriler olarak bilinen Bifidobakteriler ve Laktobasilli ile kolonize olurken sezaryenle doğan bebekler daha geç ve Klebsiella, Enterobakter ve Clostridia gibi zararlı bakterilerle daha yoğun şekilde kolonize olurlar. Anne sütü alan bebekler çoğunluğu Bifidobakteri, ama daha az olarak Laktobasillus ve Streptokoklarla; buna karşın mama ile beslenenler primer olarak Bacteroides ve Bifidobakterilerle daha küçük miktarlarda da Stafilokok, Clostridia ve E. coli ile kolonize olurlar. Prematüre bebeklerde ise sezaryen doğum, anne sütü alabilme şansının azlığı, yoğun bakım ünitesi mikropları, antibiyotikler nedeniyle sağlıklı bir flora gelişimi gecikir ve patojen bakterilerle kolonizasyon sıklaşır. Sıklıkla baskın olarak Koliformlar, Klebsiella, Enterokok ve Bacteroides türleri izlenir. 4 Prematüre floranın normale dönmesi 4-6 yaşa kadar gecikebilir. 5 Prematüre bebeklerde bağırsak hareketlerinin azlığı da patojen bakterilerin aşırı çoğalmasına neden olur. 6 Prematüre bebeklerde bağırsakta hipoksi ilişkili intestinal zedelenme, hızlı arttırılan ve hiperosmolar beslenme, patojen bakteriyel kolonizasyon ve immatür doğal immun sistem nedeniyle aşırı bir enflamatuar yanıt nekrotizan enterokolit (NEK) sıklığını arttırır. 7 Doğum ağırlığı ve gebelik yaşı ne kadar küçükse risk artmaktadır. 5 Doğum ağırlığı 1000 gr dan ve gebelik yaşı 28 haftadan küçük olan bebekler ileri derecede duyarlıdırlar. NEK prematüre bebeklerde son yıllarda artan yaşam oranlarına rağmen korkutucu ve mortalitesi yüksek (%20-25) bir durum olup enflamasyon ve bağırsak nekrozu ile karakterlidir. Evre II ve III, yani ileri evrelerde morbidite, uzayan hastanede yatış, cerrahi rezeksiyon ertesi kısa bağırsak sendromu olasılığı, ağır vakalarda mental ve motor etkilenme ile gider. Bu bebeklerde NEK ten korunma amacı ile total parenteral beslenme ile enteral beslenmenin geciktirilmesi bağırsakta atrofiye yol açarak daha sonra enteral beslenmeyi daha da zorlaştırmakta ve komplikasyonları arttırmaktadır. Anne sütü taşıdığı hormonlar, IL-10 gibi antienflamatuar sitokinler, büyüme faktörleri, nükleotidlerle bağırsak mukozal engelinin gelişmesini ve bağırsak fonksiyonlarının olgunlaşmasını sağlar. 8 Anne sütü alan bebeklerde NEK sıklığı ve ağırlığı azalmaktadır. 9 Anne sütünün ilk 14 günde doza bağımlı olarak her %10 artışı için NEK sıklığının 0.83 azaldığı, her 100 ml/kg alışı için NEK ve ölüm riskinin birlikte olarak 0.87 azaldığı gösterilmiştir. 10 Anne sütü zenginleştiricisi olarak inek sütü yerine anne sütünden elde edilmiş ürünlerin kullanılması da NEK ve cerrahi NEK riskini ciddi şekilde azaltmaktadır. 11 Anne sütünde bulunan laktik asit bakterilerinin memeden kontamine olmayıp endojen oldukları gösterilmiştir. Anne sütü bir sinbiyotiktir. Gebeliğin haftasında anneden ve birinci ayda bebekten dışkı örnekleri ve anne sütü değerlendirmeleri yapılan 67 anne ve bebek çiftinde annenin dışkısındaki ve sütündeki bifidobakteri içeriği bebeğin dışkısındaki bifidobakteri miktarını etkileyen en önemli faktör olduğu; bütün anne sütlerinde Bifidobakteriler (en yoğun Bifidobacterium longum) bulunduğu gösterilmiştir. 12 Bağırsak florasını olumsuz etkileyecek yoğun antibiyotik kullanımları prematüre bebeklerde çok sıktır. Son bir araştırma kan ve BOS kültürleri temiz olduğu halde ilk günden itibaren antibiyotik kullanılan prematüre bebeklerde NEK ve mortalitenin ciddi şekilde arttığını ortaya koymuştur. 13 Bebeklikte immün sistemin gelişimi ile bağırsak florası arasında ilişki vardır. 14 Annelerine ve ilk

3 206 Kültürsay Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi Ekim-Aralık 2012 bir ayda bebeklere plasebo veya Lactobacillus GG verildiğinde emzirilen bebeklerde dışkı özellikleri, kolik, kusma sayıları farksız iken dışkıda 6, 12, 18, 24. ayda dominant bakteri Bifidobakterilerdi. 15 Sağlıklı bebeklerde Lactobacillus GG iyi tolere edilir ve bifidobakteri florasını arttırır. B. lactis verilen sağlıklı bebeklerde bağırsak geçirgenliğinin azaldığı, tolerans-ilişkili sitokinler, IgA sekrete eden hücreler ve sekretuar IgA nın arttığı bildirilmiştir. 16 S. boulardii verilen prematürelerde dışkıda E. coli ve Enterokok azalırken Bifidobakter ve Stafilokoklarda artma olmuştur. 17 Prematüre bebeklerde B. lactis eklenmiş mama ile bağırsak florasında Bifidobakterilerde artma, Enterobakter ve Clostridialar da azalma sağlanmıştır. 18 L. rhamnosus GG verilen gebelerin bebeklerinde değişik bifidobakterilerden oluşan flora sağlanmıştır 19. Lactobacillus rhamnosus 6 x 10 9 CFU/gün kullanıldığında prematüre bebeklerde kandida kolonizasyonunun azaldığı belirtilmiştir. 20 Prematüre bebeklerde Bifidobakter laktis eklenmiş mama ile azalmış intestinal geçirgenlik ve yedinci günden itibaren daha yüksek Bifidobakter miktarı, 30. günde baş çevresi büyümesine olumlu etki bildirilmiştir. 21 Nekrotizan enterokolit gelişen bebeklerde intestinal mikrofloranın sayıca ve tür çeşitliliği olarak az olduğu gösterilmiştir. 22 NEK ten korunma amacı ile son yıllarda bağırsak mikroflorasının probiyotiklerle desteklenmesi konusunda çok sayıda araştırma yapılmaktadır. Bugün için probiyotik olarak kabul edilen mikroorganizmalar Bifidobakteriler, Laktobasiller ve Mayalar (S. boulardii) dir. S. boulardi uygulaması ardından hipoksi/ reoksijenasyon zedelenmesi yapılan sıçanlarda bağırsak dokusunun mikroskopik incelemesinde nekroz sadece mukoza ile sınırlı olup intestinal PAF, TNF-alfa kontrolden az bulunmuştur. 23 Bifidobakterilerle sıçanlarda NEK insidansının azaldığı gözlenmiştir. 24 Probiyotiklerle experimental çalışmalardan sonra insanda kohort çalışmaları, meta-analizler, rutin uygulama (Japonya, İtalya, Finlandiya, Kolombiya) ve ardından uzun dönemli izlem çalışmaları başlamıştır. Etki mekanizmasının anlaşılması da önemlidir. Probiyotikler mikrobiyal dengeyi sağlama, patojenleri yarışmacı dışlama, mukus sekresyonunu arttırma, bakteriosidinlerde artma, bağırsak engel bütünlüğünü sağlama, intestinal immüniteyi arttırma şeklindeki etkileri ile NEK sıklığını azaltmada etkili olabilirler. 25 Indrio ve arkadaşları 26 Lactobacillus reuteri ATCC CFU/gün eklenmesi ile mide boşalmasının hızlandığını, ağlama ve regürjitasyonun az, dışkı sayısının fazla olduğunu belirtmiştir. Bu da patojen mikroorganizmaların çoğalıp NEK ve translokasyon riskinin artmasını engelleyebilir. Farklı probiyotiklerle yapılan çalışmalarda genellikle olumlu etkiler bildirilmiştir. Dani ve arkadaşları İtalyan yenidoğan yoğun bakım ünitesinden 585 prematüre bebeğin ilk beslenmeden taburculuğa kadar Lactobacillus GG veya plasebo almak üzere randomize edildikleri çalışmalarında probiyotik eklenen grupta istatistiksel olarak anlamlı olmamakla birlikte idrar yolu enfeksiyonları ve NEK sıklığının azalma eğiliminde olduğunu göstermişlerdir. Bin-Nun ve arkadaşları çok düşük doğum kilolu bebekte probiyotik kombinasyon preparatı ya da plasebo kullanmak üzere randomize çalışma yaptıklarında (Bifidobacteria infantis, Bifidobacteria bifidus, Streptococcus thermophilus) NEK sıklığı kontrol grubunda %16.0 dan probiyotik verilen grupta %4 e düşmüştür. NEK gelişen 15 bebekten üçü ölürken tüm ölümler plasebo grubunda görülmüştür. 28 Lin ve arkadaşları 29 Tayvan da 367 çok düşük doğum kilolu bebekte yaşamın ilk haftasından başlayarak Lactobacillus acidophilus ve Bifidobacterium infantis ya da placebo kullandıklarında NEK sıklığının ve ağırlığının azaldığını saptamıştır. Özellikle Lin ve arkadaşlarının 750 gr dan küçük bebek alt grubunda artmış sepsis oranı göstermeleri nedeni ile özellikle 1000 gr altı bebeklerde kullanımı konusunda hâlâ ciddi tereddüt yaşanmaktadır. Ancak bu olguların hiçbirinde potansiyel olarak aşırı kolonize olup translokasyon ve sepsis yapacağı düşünülen probiyotik suşları ile enfeksiyon bildirilmemiştir. Literatürde tek tük probiyotik sepsisisi bildirilse de Cochrane analizine alınan randomize kontrollü çalışmalarda tek bir olgu bile yoktur yılında Deshpande ve arkadaşları tarafından önce 2007 yılında yedi randomize kontrollu çalışmanın meta-analizi 30 ardından 2010 yılında 2009 Mart ayına kadar yapılan 11 çalışmanın meta-analiz sonuçlarına göre probiyotiklerin Evre II ve üzerinde ciddi NEK ve ölüm

4 Cilt 55 Sayı 4 Prematüre Bebeklerde Probiyotik Kullanımı 207 riskinin azaldığı göterilmiştir. 31 Ardından 2011 yılında beş yeni çalışmanın eklenmesi ile 16 çalışma üzerinden Alfaleh ve arkadaşları 32 tarafından yapılan Cochrane meta-analizinde de olumlu sonuçlar rapor edilmiştir. Cochrane 2011 sonuçlarına göre NEK Evre II ve III probiyotiklerle RR 0.35 (95%CI , NNT 25) ve 1500 gr dan küçük subgrupta da RR 0.34 (95% CI ) olarak saptanmış, ancak 1000 gr altı bebekler için yeterli veri elde edilemediği belirtilmiştir. Prematüre bebeklerde mortalite 10 çalışma sonucuna göre bildirilmiş ve RR 0.40 (95% CI , NNT 25) olarak azalmıştır. Benzer şekilde NEK ilişkili mortalite de anlamlı şekilde azalmış (RR 0.31, 95% CI ), sepsis sıklığı değişmeden kalmıştır, (RR 0.90, 95% CI ); total parenteral beslenme süresi iki çalışmada azalmış olarak bildirilmiştir. Tam enteral beslenmeye geçiş süresi üç çalışmada bildirilmiş ve anlamlı şekilde azalmıştır. Sadece bir çalışmada uzun dönem sonuç bildirilmiş ve değişmemiş bulunmuştur. Ancak bu olumlu etkileri ile ağır NEK olgularının azaltılması ile NEK ilişkili nörodevelopmental geriliğin de azaltılması beklenebilir. İki İtalyan ünitesinde yıllarında altı yıllık süreçte Lactobacillus rhamnosus GG alan çok düşük doğum ağırlıklı bebek kohortu retrospektif verisine erişilmiş ve taze anne sütü ve gerekirse mama ile birlikte ortalama 23.1 doz LGG alan bu grupta yan etki, intolerans saptanmamıştır. Geç sepsis %19.1 (LGG sepsisi saptanmamış) ve 14 (beşi > Evre 2b) NEK olgusu (%1.9), olarak güvenli bulunmuştur. 33 Cochrane 2011 meta-analizinden sonra sonuçlanan Braga ve arkadaşlarının 34 çalışmasında gram anne sütü ile beslenen prematüre bebeklere L. casei veya B. breve eklendiğinde gruplar arası sepsis ve mortalite farkı olmadığı ancak Evre 2 ve üzerinde NEK sıklığının azaldığı bildirilmiştir. Al-Hosni ve arkadaşları 35 ise 1000 gr altı bebeklerde yaptıkları çalışmada ortalama ağırlık 780 gr, gebelik yaşı 26 hafta olan 50 probiyotik (BB infantis ve Lactobacillus GG) alan ve 51 kontrol bebeği karşılaştırarak ilk 28 günde probiyotik alan grup daha hızlı büyüse de 34. haftada büyüme geriliğinin farksız ve NEK, sepsis, intraventriküler kanama sıklığının farksız olduğunu ve probiyotiklere bağlı yan etki olmadığını bildirmişlerdir. Tüm bu çalışmaların sonucunda probiyotiklerin prematüre bebeklerde NEK ve mortalitenin azaltılmasında yararları saptanmasına ve özellikle Cochrane meta-analizine giren en kaliteli dört çalışmanın sonuçlarının kesin olarak yararı göstermesine rağmen immün direnci gelişmemiş bu riskli grupta probiyotik kullanımın rutin olarak başlatılabilmesi için hâlâ bazı tedirginlikler yaşanmaktadır. Hangi tür probiyotiğin, hangi dozda ve ne süreyle kullanılacağı konusunda belirsizlik vardır. Ayrıca canlı bakteri yerine bakteri komponentleri, ısıda öldürülmüş probiyotikler, probiyotik DNA sı veya proteinleri ya da genetiği modifiye edilmiş probiyotiklerle aynı etkinin sağlanabilmesi mümkün olabilir. Bu takdirde çok küçük bebeklerde daha emin bir uygulama yapılabilir. 36,37 Deshpande ve arkadaşları yılında yayınladığı meta-analizden sonra ölüm ve ağır NEK önlemekteki başarısı nedeniyle istatistiksel güvenilirlik yüksek olduğu için uygun probiyotik varlığında artık başka plasebo kontrollu çalışma gerekmediği düşüncesini belirtmiştir. Mihatsh ve arkadaşları 38 ise tüm çalışmaları nitelik olarak değerlendirerek araştırmaların çoğunun kalitelerinin yeterli olmadığını, daha fazla sayıda yüksek kalitede randomize kontrollu çalışma gerektiğini işaret etmiştir. Tarnow- Mordi ve arkadaşları 39 yeterli kanıt olduğunu ve mutlaka ailelere bilgi verip kullanmak gerektiğini, özellikle ağır NEK ve serebral palsi ilişkisi dolayısı ile mutlaka önermektedir. Asfiksi tedavisinde rutin kullanıma giren hipotermi kadar kanıt olduğu için pratik değişimi zamanı olduğu ve plasebo kontrollu çalışmaya alınacak bebeğin ailesi bu şanstan mahrum kalmak istemeyebileceği için iyi bilgilendirilmesi gerektiği belirtilmektedir. Kros kontaminasyon nedeniyle kontrol gruplarındaki bebeklerin %44 ü de kolonize olduğu için aslında muhtemelen randomize kontrollü çalışmalarda kontrol grubu ile karşılaştırmalarda saptanandan daha da fazla etki olduğu ve bu nedenle gelecekte probiyotik öncesi ile sonrası devrelerin karşılaştırmalarının yapılması önerilmektedir. 33 ABD den Soll 40 ile Garland ve arkadaşları 41 henüz hazır olmadığımızı, özellikle de 1000 gr altı bebekler için güvenilirlik ve etkinliğin, en etkin preparat ve dozun belli olmadığını ifade etmektedir. Bugüne kadar en çok çalışılan Laktobasil ve

5 208 Kültürsay Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi Ekim-Aralık 2012 Bifidobakteriler (LGG ve B. longum) olup etki suşa spesifiktir. Bazıları GUT veya matürasyonu üzerinde, bazıları immün modülasyon üzerinde etkilidir. B. bifidum ve B. longum kord kanı dendritik hücrelerinde IL-10 üretimini arttırır; B. infantis etkisizdir. 42 Tek bir probiyotik yerine kombine türleri içeren probiyotik preparatları ile yapılan çalışmalar daha başarılı bulunmaktadır. Bu da normalde bağırsaktaki biyoçeşitlilik ile açıklanabilir. Bifidobacterium animalis subsp lactis (eski adı: Bifidobacterium longum/bb lactis B12) ile yapılan beş çalışmanın meta-analizinde sonuçlar başarılı bulunmamıştır. Dört randomize kontrollu çalışmanın analizinde 324 prematüre bebekte dışkıda bifidobakterilerin artıp patojenlerin azalması ve ph ın düşüp, IgA ve scfa artışı ve bağırsak geçirgenliğinin azalması etkilerine rağmen NEK, sepsis, antibiyotik kullanımı oranları ayni bulunmuştur. Ancak çalışmanın gücünün NEK azalmasını kontrol için yetersiz olduğu ifade edilmiştir. Benzer şekilde ülkemizden yapılan bir çalışmada 110 L. sporogenes ve 111 kontrol grup prematüre bebekte NEK sıklığı ve mortalitenin aynı kaldığı, ancak beslenme intoleransının azaldığı (44.5% vs 63.1% P=0.006) bildirilmiştir. 43 Keza LGG de tek başına kullanıldığında iki çalışmada olumsuz sonuçlar elde edilmiştir. Bunlardan biri Dani ve arkadaşlarının 27 istatistiksel anlamlı sonuç elde edemedikleri çalışmalarıdır. Ayrıca Finlandiya da bir üçüncü düzey ünitede LGG 6x10 9 CFU tek dozda 12 yıllık rutin kullanımın ardından 644 prematüre bebekte NEK %4.6 olarak saptanmış, kullanmayan ünitelerde %3.3 ve isteğe bağlı olarak kullanılan ünitelerde % 1.8 olarak LGG başarısız bulunmuştur. 44 Ancak hiç LGG sepsisi gözlenmemiştir. 45 Genelde bir Laktobasillus ile iki Bifidobakteri suşunun birlikte kullanılması önerilmektedir. Laktobasil ve Bifidobakteri kombinasyonu olarak farmasötik olarak etkin suşlar ulusal ve uluslararası kalite kontrolundan geçmiş olarak elde bulunmalıdır. 33 Suş sayısı artınca etkinliğin fazla olabilmesi yanında türler arası antagonistik etkileşme de olabileceğine dikkat çekilmektedir. Doz olarak günde 3x10 9 CFU tek doz olarak çeşitli çalışmalarda kullanıldığı şekilde önerilebilir. Çok düşük doğum ağırlıklı bebekler için ml/kg besleninceye kadar yarı dozda başlanabilir. Başlangıç zamanı çalışmalarda en erken dört saattir. Genellikle ilk yedi günde, bebek enteral beslenmeye hazır olunca başlanır. Düzeltilmiş 35 hafta veya taburculuğa kadar (en az beş gün, 3-5x tek dozda) kullanılabilir. Güvenilir olmayacağı düşüncesiyle bakteriyel translokasyon olasılığını arttıran akut hastalıkta kesilir (NEK, sepsis, asfiksi). Osmolar yük <600 mosm/l olmalıdır ve bunun için anne sütü veya distile su ile sulandırılır. Her doz ml olarak düşük hacimde tutulur. Soğuk zincirde (4-10 o C) korunur, ürün açılınca kalan kısmın korunması zor olabilir. Ürün stabilitesi için mikrobiyolojik testler önerilir. Klinik izlemde intolerans, sepsis, yan etkiler açısından izlenir. Laboratuvar izlemde taksonomik tanımlama, antibiyotik duyarlılığı, çapraz kontaminasyon izlenmesi önerilir. 46 Sonuç olarak probiyotikler çoklu suşlar içeren güvenilir ticari preparatlar halinde bulunduğu takdirde prematüre bebeklerde bakteriyel floranın oluşturulması ve bağırsak engelinin ve hareketliliğinin yanı sıra uygun intestinal immün yanıtın sağlanması gibi yararları ile NEK den korunmada uygun bir alternatif tedavi olarak görülmektedir. Uzun süreli etkilerin değerlendirilmesi, suşlar arasında en uygun olanın, en etkin ve güvenilir dozun saptanabilmesi için plasebo yerine farklı suşları içeren preparatlarla randomize kontrollü çalışmaların devamı gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Kültürsay N. Bebeklikte barsak florası gelişimi ve immüne sisteme etkileri. Çocuk Enfeksiyon Dergisi 2009; 3: Newburg DS, Walker WA. Protection of the neonate by the innate immune system of developing gut and of human milk. Pediatr Res 2007; 61: Saavedra JM. Use of orobiotics in pediatrics: rationale, mechanism of action, and practical aspects. Nutr Clin Pract 2007; 22: Sakata H, Yoshioka H, Fujita K. Development of the intestinal flora in very low birthweight infants compared to normal full-term newborns. Eur J Pediatr 1985; 114: Ganguli K, Walker WA. Probiotics in the prevention of necrotizing enterocolitis. J Clin Gastroenterol 2011; 45(Suppl): S Caicedo RA, Schanler RJ, Li N, Neu J. The developing intestinal ecosystem: implications for the neonate. Pediatr Res 2005; 58: Hammerman C, Bin-Nun A, Kaplan M. Germ warfare: probiotics in defense of the premature gut. Clin

6 Cilt 55 Sayı 4 Prematüre Bebeklerde Probiyotik Kullanımı 209 Perinatol 2004; 31: Dvorak B, Halpern MD, Holubec H, et al. Maternal milk reduces severity of necrotizing enterocolitis and increases intestinal IL-10 in a neonatal rat model. Pediatr Res 2003; 53: Cilieborg MS, Boye M, Sangild PT. Bacterial colonization and gut development in preterm neonates. Early Hum Dev 2012; 88: S41-S Meinzen-Derr J, Poindexter B, Wrage L, Morrow AL, Stoll B, Donovan EF. Role of human milk in extremely low birth weight infants risk of necrotizing enterocolitis or death. J Perinatol 2009; 29: Sullivan S, Schanler RJ, Kim JH, et al. An exclusively human milk-based diet is associated with a lower rate of necrotizing enterocolitis than a diet of human milk and bovine milk-based products. J Pediatr 2010; 156: Grönlund MM, Gueimonde M, Laitinen K, et al. Maternal breast-milk and intestinal bifidobacteria guide the compositional development of the Bifidobacterium microbiota in infants at risk of allergic disease. Clin Exp Allergy 2007; 37: Cotten CM, Taylor S, Stoll B, et al. NICHD Neonatal Research Network. Prolonged duration of initial empirical antibiotic treatment is associated with increased rates of necrotizing enterocolitis and death for extremely low birth weight infants. Pediatrics 2009; 123: Björksten B, Sepp E, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. Allergy development and the intestinal microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: Rinne M, Kalliomaki M, Salminen S, Isolauri E. Probiotic intervention in the first months of life: shortterm effects on gastrointestinal symptoms and longterm effects on gut microbiota. Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: Rautava S, Arvilommi H, Isolauri E. Specific probiotics in enhancing maturation of IgA responses in formulafed infants. Pediatr Res 2006; 60: Costalos C, Skouteri V, Gounaris A, et al. Enteral feeding of premature infants with Saccharomyces boulardii. Early Hum Dev 2003; 74: Mohan R, Koebnick C, Schildt J, et al. Effects of Bifidobacterium lactis Bb12 supplementation on intestinal microbiota of preterm infants: a double-blind, placebo-controlled, randomized study. J Clin Microbiol 2006; 44: Gueimonde M, Sakata S, Kalliomäki M, Isolauri E, Benno Y, Salminen S. Effect of maternal consumption of Lactobacillus GG on transfer and establishment of fecal bifidobacterial microbiota in neonates. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 42: Manzoni P, Mostert M, Leonessa ML, et al. Oral supplementation with Lactobacillus casei subspecies rhamnosus prevents enteric colonization by Candida species in preterm neonates: a randomized study. Clin Infect Dis 2006; 42: Stratiki Z, Costalos C, Sevastiadou S, et al. The effect of a bifidobacter supplemented bovine milk on intestinal permeability of preterm infants. Early Hum Dev 2007; 83: Timmermann HM, Koning CJ, Mulder L, Rombouts FM, Beynen AC. Monostrain, multistrain and multispecies probiotics: a comparison of functionality and efficacy. Int J Food Microbiol 2004; 96: Akisu M, Baka M, Yalaz M, Huseyinov A, Kultursay N. Supplementation with Saccharomyces boulardii ameliorates hypoxia/reoxygenation-induced necrotizing enterocolitis in young mice. Eur J Pediatr Surg 2003; 13: Caplan MS, Miller Cathpole R, Kaup S, et al. Bifidobacterial supplementation reduces the incidence of necrotizing enterocolitis in a rat model. Gastroenterology 1999; 117: Isolauri E, Sütas Y, Kankaanpää P, Arvilommi H, Salminen S, Saavedra JM. Probiotics: effects on immunity. Nutr Clin Pract 2007; 22: Indrio F, Riezzo G, Raimondi F, Bisceglia M, Cavallo L, Francavilla R. Effects of probiotic and prebiotic on gastrointestinal motility in newborns. J Physiol Pharmacol 2009; 60 (Suppl): Dani C, Biadaioli R, Bertini G, Martelli E, Rubaltelli FF. Probiotics feeding in prevention of urinary tract infection, bacterial sepsis and necrotizing enterocolitis in preterm infants: a prospective double-blind study. Biol Neonate 2002; 82: Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M, et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight neonates. J Pediatr 2005; 147: Lin HC, Su BH, Chen AC, et al. Oral probiotics reduce the incidence and severity of necrotizing enterocolitis in very low birth weight infants. Pediatrics 2005; 115: Deshpande G, Rao S, Patole S. Probiotics for prevention of necrotising enterocolitis in preterm neonates with very low birthweight: a systematic review of randomised controlled trials. Lancet 2007; 369: Deshpande G, Rao S, Patole S, Bulsara M. Updated meta-analysis of probiotics for preventing necrotizing enterocolitis in preterm neonates. Pediatrics 2010; 12: Alfaleh K, Anabress J, Bassler D, Al-Kharfi T. Probiotics for prevention of necrotizing enterocolitis in preterm infants. Cochrane Database Syst Rev 2011; (3): CD Manzoni P, Lista G, Gallo E, et al. Routine lactobacillus rhamnosus supplementation in VLBW infants: a retrospective, 6 year cohort study. Early Human Dev 2011; 87: S35-S Braga TD, da Silva GA, de Lira PI, de Carvalho Lima M. Efficacy of Bifidobacterium breve and Lactobacillus casei oral supplementation on necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight preterm infants: a doubleblind, randomized, controlled trial. Am J Clin Nutr 2011; 93: Al-Hosni M, Duenas M, Hawk M, et al. Probioticssupplemented feeding in extremely low-birth-weight infants. J Perinatol 2012; 32:

7 210 Kültürsay Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Dergisi Ekim-Aralık Mshvildadze M, Neu J. Probiotics and prevention of necrotizing enterocolitis. Early Human Dev 2009; 85: S71-S Martin CR, Walker WA. Probiotics: role in pathophysiology and prevention in necrotizing enterocolitis. Semin Perinatol 2008; 32: Mihatsch WA, Braegger CP, Decsi T, et al. Critical systematic review of the level of evidence for routine use of probiotics for reduction of mortality and prevention of necrotizing enterocolitis and sepsis in preterm infants. Clin Nutr 2012; 31: Tarnow-Mordi WO, Wilkinson D, Trivedi A, Brok J. Probiotics reduce all-cause mortality and necrotizing enterocolitis: it is time to change practice. Pediatrics 2010; 125: Soll RF. Probiotics: are we ready for routine use? Pediatrics 2010; 125: Garland SM, Jacobs SE, Tobin JM, Opie GF, Donath S; ProPrems study group. A cautionary note on instituting probiotics into routine clinical care for premature infants. Pediatrics 2010; 126: e Young SL, Simon MA, Baird MA, et al. Bifidobacterial species differentially affect expression of cell surface markers and cytokines of dendritic cells harvested from cord blood. Clin Diagn Lab Immunol 2004; 11: Sari FN, Dizdar EA, Oguz S, Erdeve O, Uras N, Dilmen U. Oral probiotics: Lactobacillus sporogenes for prevention of necrotizing enterocolitis in very lowbirth weight infants: a randomized, controlled trial. Eur J Clin Nutr 2011; 65: Luoto R, Matomäki J, Isolauri E, Lehtonen L. Incidence of necrotizing enterocolitis in very-low-birth-weight infants related to the use of Lactobacillus GG. Acta Paediatr 2010; 99: Luoto R, Isolauri E, Lehtonen L. Safety of Lactobacillus GG probiotic in infants with very low birth weight: twelve years of experience. Clin Infect Dis 2010; 50: Deshpande GC, Rao SC, Keil AD, Patole SK. Evidencebased guidelines for use of probiotics in preterm neonates. BMC Med 2012; 9: 92.