10 Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve. Araştırma / Original article

Transkript

1 10 Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve Araştırma / Original article Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve Val66Val polimorfizmi ile hastalık özellikleri ve obsesif kompulsif belirti ilişkisi Ekrem HASBEK, 1 Serap ERDOĞAN TAYCAN, 2 Aydın RÜSTEMOĞLU, 3 Feryal ÇAM ÇELİKEL, 4 İlker ETİKAN 5 ÖZET Amaç: Bu çalışmada bipolar bozukluk (BB) hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (brain-derived neurotrophic factor-bdnf) geni Val66Met ve Val66Val polimorfizmi ile hastalık özellikleri ve obsesif kompulsif belirtiler arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Çalışmamıza klinik görüşme sonucunda DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre BB tanısı konan 106 gönüllü hasta alındı. Tüm katılımcılara Sosyodemografik ve Hastalık Bilgi Formu verildi ve DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme (Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis Disorders-SCID-I), Maudsley Obsesif Kompulsif Soru Listesi, Beck Depresyon Ölçeği ve Beck Anksiyete Ölçeği uygulandı. Hastaların venöz kan örneklerinden DNA izolasyonu yapıldı, elde edilen DNA lar üzerinde PCR-RFLP yöntemi ile BDNF gen polimorfizmine bakıldı. Sonuçlar: Çalışmamızın sonucunda 78 hastada BDNF Val66Val, 28 hastada Val66Met polimorfizminin olduğu belirlendi. Val66Val grubundaki hastalarda BB başlama yaşının Val66Met grubundaki hastalara göre daha erken olduğu ve Val66Met grubundaki hastalar arasında antidepresan ile tetiklenen mani atağına istatistiksel olarak anlamlı ölçüde daha fazla rastlandığı belirlendi. Obsesif kompulsif bozukluk belirtilerinin varlığı açısından iki grup arasında istatistiksel anlamlılığa sahip bir fark saptanamadı. Tartışma: BB nin bazı özelliklerinin BDNF geni Val66Val/Met polimorfizmi ile ilişkili olduğu düşünülmektedir. Araştırmamız bu görüşü destekler nitelikte olup daha geniş örneklemlerle yapılacak çalışmalara gereksinme vardır. (Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18) Anahtar sözcükler: Bipolar bozukluk, obsesif kompulsif belirti, BDNF, Val66Met, Val66Val The relationship between disease characteristics, obsessive compulsive symptoms and brain derived neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met and Val66Val polymorphism in patients with bipolar disorder ABSTRACT Objective: The aim of this study is to investigate the association between brain-derived neurotrophic factor (BDNF) val66met, val66val gene polymorphism and the characteristics of bipolar disorder (BD), obsessive compulsive symptoms within patients of BD. Methods: One hundred and six patients, diagnosed with BD according to the DSM-IV-TR criteria, were included in the study. All participants completed a sociodemographic questionnaire 1 Uzm.Dr., Sivas Devlet Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Sivas 2 Yrd.Doç.Dr., 4 Doç.Dr., Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, 3 Yrd.Doç.Dr., Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, 5 Yrd.Doç.Dr., Biyoistatistik ve Tıp Bilişimi Anabilim Dalı, Yazışma adresi / Address for correspondence: Yrd.Doç.Dr. Serap ERDOĞAN TAYCAN, Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Psikiyatri Anabilim Dalı, Tokat, Türkiye erd.serap@gmail.com Geliş tarihi: , Kabul tarihi: doi: /apd.35959

2 Hasbek ve ark. 11 and they went through Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis Disorders (SCID-I), Maudsley Obsessional Compulsive Questionnaire, Beck Depression Inventory and Beck Anxiety Inventory. DNA isolation was made from patients venous blood samples and on these DNA s BDNF gene polymorphism investigated by PCR-RFLP method. Results: Our results showed that 78 patients had BDNF val66val while 28 patients had val66met polymorphism. It was found that the patient group with val66val had an earlier age of onset of BD; moreover, in the val66met group, antidepressant induced mania episodes were significantly more frequent. No statistically signifycant difference was found between the two polymorphism groups with respect to obsessive compulsive symptoms. Discussion: It has been thought that some characteristics of BD maybe related with the BDNF gene Val66Val/Met polymorphism. Our research partially supports this notion and more studies with larger samples are needed. () Key words: bipolar disorder, obsessive compulsive symptom, BDNF, Val66Met, Val66Val GİRİŞ Bipolar bozukluk (BB) süregen gidişli olup işlevsellikte ciddi bozulmaya yol açar ve genetik ve nörobiyolojik etkenlerin bozukluğun etiyolojisinde önemli rolünün olduğu bilinmektedir. 1,2 Aile, ikiz ve evlat edinme çalışmaları BB nin genetik yönüne ilişkin kanıtlar bildirmiştir. 3 Aile temelli bir ilişkilendirme çalışmasında beyin kökenli nörotrofik faktörün (BDNF) potansiyel bir yüksek risk aleli olduğu belirlenmiştir. 4 On birinci kromozomun kısa kolundaki BDNF gen bölgesi ile BB arasında ilişki olabileceğini gösteren çalışmalar vardır. 5,6 Muller ve arkadaşları, BDNF geninin birçok belirtecinin olduğunu, yaptıkları çalışmada bu belirteçlerden altısına bakıldığını ve bunlardan dördünün BB ile belirgin ilişkisi olduğunu belirtmiş olup bunlardan biri de Val66Met polimorfizmidir. 7 İki aile tabanlı ilişki çalışmasında işlevsel BDNF gen Val66Met polimorfizminin val alelinin BB ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. 4,8 Yine birbirinden bağımsız üç BDNF gen çalışmasının her birinde erken yaşta başlayan duygudurum bozukluğu ile val66 aleli arasında belirgin ilişki bulunmuştur. 9 Ancak bu verinin doğrulanmadığı başka çalışmalar da vardır Obsesyonlar benliğe yabancı olarak değerlendirilen, kabul edilemez, yineleyici düşünce, görüntü ve dürtülerdir. Kompulsiyonlar ise bu rahatsız edici düşünce, dürtü veya görüntülerden kurtulmak üzere yapılan tekrarlayıcı hareketlerdir. Obsesyon ve kompulsiyonlarla giden obsesif kompulsif bozukluğun (OKB) da BB gibi BDNF geni Val66Met polimorfizmi ile ilişkili olduğunu gösteren çalışmalar vardır Yapılan bir çalışmada BDNF geni Val66Met polimorfizminin, OKB li erkek hastalarda bozukluğun erken yaşta başlangıcı, Val66Val polimorfizminin ise kadın hastalarda bozukluğun şiddetli gidişi ile doğrudan ilişkili olduğu bulunmuştur. Aynı çalışmada met66 aleli taşıyan erkeklerde kuşkuculuk obsesyonlarının arttığı saptanmıştır. 16 Bir başka çalışmaya göre val aleli psikoz veya yetişkin çağda görülen OKB gibi belirgin patolojilerde koruyucu etki gösterirken, diğer mental bozukluklar için genetik riski artırmaktadır. 18 BB ve OKB yüksek birliktelik oranları gösteren bozukluklardır. Bu birliktelik iki bozukluğun da görünümünü etkileyebilmektedir. 19,20 Öyle ki, iki tanıya birlikte sahip hastaların BB nin bir alt tipini oluşturup oluşturmadığı tartışılmaktadır. 21 Genetik araştırmalarda BDNF polimorfizminin hem BB, hem de OKB de bozukluğun gidişi ile ilişkili çeşitli özellikleri etkilediği gösterilmektedir. Bu bilgiler doğrutusunda yaptığımız çalışmanın amacı, BB tanısı konmuş hastalarda BDNF Val66Met gen polimorfizmi taşıyan ve taşımayan hastalar arasında klinik gidiş ve obsesif-kompulsif belirtiler açısından farklılık bulunup bulunmadığını araştırmaktır. YÖNTEM Çalışma grubu Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Polikliniği nde BB tanısı konmuş olduğu bilinen ve çalışma süresince yapılan klinik görüşmelerde DSM-IV-TR tanı ölçütlerine göre BB tanısı konan yaş arası 106 hastadan oluşmaktadır. Araştırma Gaziosmanpaşa Üniversitesi Bilimsel Araştırma Değerlendirme Komisyonu tarafından onaylanmıştır. Görüşme yapmayı veya ölçekleri doldurmayı engelleyecek düzeyde bedensel bir hastalığı veya bilişsel bir yetersizliği olan hastalar çalışmaya alınmamıştır. Hastalara DSM-IV Eksen I Bozuklukları için Yapılandırılmış Klinik Görüşme (SCID-I; Structured Clinical Interview for DSM-IV Axis Disorders) uygulanmış, araştırmacılar tarafından hazırlanan Sosyodemografik ve Hastalık Bilgi Formu doldurulmuştur. Çalışmada kullanılan diğer ölçekler Maudsley Obsesif Kompulsif Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18

3 12 Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve Soru Listesi (MOKSL), Young Mani Derecelendirme Ölçegi (YMDÖ), Beck Depresyon Ölçeği (BDÖ) ve Beck Anksiyete Ölçeğidir (BAÖ). Hastaların venöz kan örneklerinden Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı tarafından DNA izolasyonu yapılmış, elde edilen DNA lar kullanılarak PCR- RFLP yöntemi ile BDNF gen polimorfizmine bakılmıştır. İstatistiksel değerlendirme SPSS 19.0 versiyonu ile yapılmış, ölçümle belirtilen değişkenlerin karşılaştırılmasında bağımsız gruplarda iki ortalama arasındaki farkın önemlilik testi ve bağımsız gruplarda iki yüzde arasındaki farkın önemlilik testi, niteliksel verilere ilişkin karşılaştırmalarda ki kare testi kullanılmıştır. Bazı gözlemlerdeki denek sayıları (ve buna bağlı olarak yüzde değerleri) çok küçük olduğu için istatistiksel olarak karşılaştırılma yapılamamıştır. BULGULAR Araştırmamıza alınan 106 hastanın 28 i (%26) BDNF Val66Met polimorfizmi taşırken, 78 hasta (%74) BDNF Val66Val polimorfizmi taşıyordu. Alel sıklıklarına baktığımızda met aleli (%13), val aleli ise (%87) oranında bulunmaktaydı. BDNF Val66Met polimorfizmli hasta grubunda yaş ortalaması 42.11±15.11 yıl olup 12 si kadın, 16 sı erkek toplam 28 hastadan oluşmaktaydı. BDNF Val66Val polimorfizmi taşıyan hasta grubunda yaş ortalaması 40.78±11.12 yıl olup 41 i kadın, 37 si erkek toplam 78 hastadan oluşmaktaydı. Gruplar arasında yaş ve cinsiyet dağılımı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark yoktu (t=0.49, p=0.625 ve χ 2 =0.78, p=0.378). Ayrıca hastalar eğitim düzeyleri, medeni durumları, meslek dağılımları, yaşadıkları yer, aile tipleri, çocuk sayısı açısından da karşılaştırıldı ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Çalışmaya alınan hastaların cinsiyete göre BDNF alel frekansı ve genotip dağılımı Tablo 1 de gösterilmiştir. İki grubun BB tipi dağılımına bakıldığında, Val66Met grubunda 24 (%86) hastanın BB I, Val66Val grubunda ise 68 (%87) hastanın BB I Tablo 1. BB hastalarında BDNF nin alel frekansı ve genotip dağılımı Genotip dağılımı Alel sıklığı BDNF genotipi Val66Met Val66Val Val Met Sayı % Sayı % Sayı % Sayı % Erkek Kadın Toplam olduğu belirlendi. Val66Met grubunda BB II olanların sayısı 4 (%14) iken Val66Val grubunda 10 (%13) olarak bulundu. İki grup arasında BB tipi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (χ 2 =0.04, p=0.844). Hastaların BB dağılımları, ataklarının şiddeti, atak döngüleri, geçirdikleri manik atak sayıları ve karma atak sayıları Tablo 2 de gösterilmiştir. İki gruptaki hastalar, ortalama hastalık süresi, belirtilerin başlama yaşı, tanı konulan yaş, ötimik kaldıkları süre, bozukluk belirtilerinin başlangıcından ilaç kullanmaya kadar geçen süre, son alevlenmeden sonra geçen süre, son üç yılda hasta geçirilen süre, hastaneye yatış sayıları açısından karşılaştırıldı ve istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Bu klinik özellikler Tablo 3 te gösterilmiştir. İki grup psikotik bulgu, hızlı döngülülük, EKT uygulaması, intihar girişimi, mevsimsel özellik, hastanede yatarak tedavi görme, alkol kullanım bozukluğu, eş tanı varlığı ve eşlik eden fiziksel hastalık varlığı açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı. Hasta sayılarının az olması nedeniyle iki yıldan uzun süren atak bakımından istatistiksel bir karşılaştırma yapılamadı. İki grup arasında antidepresan ile tetiklenen manik atak varlığı açısından ise istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulundu (χ 2 =5.80, p=0.029). Elde edilen veriler Tablo 4 te gösterilmiştir. İki grup arasında ailede BB öyküsünün varlığı, hangi derece akrabalarda bulunduğu, ailede BB dışı psikiyatrik hastalık öyküsü ve ailede intihar davranışı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Eş tanı dağılımları incelendiğinde, Val66Met grubunda 1 (%4) kişide yay-

4 Hasbek ve ark. 13 Tablo 2. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının klinik özellikleri-i Val66Met Val66Val Sayı % Sayı % χ 2 p BB I BB II Genel atak döngüsü Manik-depresif Depresif-manik Karma Hipomanik-depresif Depresif hipomanik Depresif atak sayısı < Manik atak sayısı < Hipomanik atak sayısı < Karma Atak Sayısı ve üzeri Tablo 3. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının klinik özellikleri-ii Val66Met Val66Val (s=28) (s=78) t p Hastalık süresi (yıl) 12.32± ± Hastalık belirtilerinin başlangıç yaşı 28.11± ± Hastalık tanısının konduğu yaş 31.82± ± Son alevlenmeden sonra geçen süre (ay) 17.80± ± Son üç yılda hasta geçirilen süre (ay) 6.75± ± Hastaneye yatış sayısı 1.57± ± gın anksiyete bozukluğu (YAB), 1 (%4) kişide obsesif kompulsif bozukluk (OKB), 1 (%4) kişide panik bozukluk (PB), 1 (%4) kişide fobik bozukluk (FB), 3 (%11) kişide başka türlü adlandırılamayan (BTA) anksiyete bozukluğu komorbiditesinin olduğu; Val66Val grubundaki hastalarda ise 2 (%3) kişide YAB, 10 (%13) kişide OKB, 1 (%1) kişide travma sonrası stres bozukluğu, 4 (%5) kişide PB, 1 (%1) kişide FB, 3 (%4) kişide BTA anksiyete bozukluğu 1 (%1), Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18

5 14 Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve Tablo 4. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının klinik özellikleri-iii Val66Met Val66Val Sayı % Sayı % χ 2 p Psikotik bulgu Var Yok Hızlı döngü Var Yok EKT 0, Var Yok İntihar Var Yok Antidepresanla tetiklenme Var Yok Mevsimsel gidiş Var Yok Hastaneye yatış Var Yok Alkol kullanım öyküsü Var Yok Eş tanı Var Yok (%1) kişide somatoform bozukluk, 2 (%3) kişide alkol madde kullanım bozukluğu saptandı. Eş tanıya sahip hastaların az sayıda olması nedeniyle istatistiksel karşılaştırma yapılamadı. Bununla birlikte OKB nin varlığı çalışma için önem taşıdığından, her iki gruptaki OKB eş tanı oranları karşılaştırıldı, ancak istatistiksel olarak anlamlı bir sonuca ulaşılamadı. Tablo 5. BDNF Val66Met ve Val66Val polimorfizmine sahip BB hastalarının MOKSL toplam puan ve alt ölçek puanlarının karşılaştırılması Val66Met Val66Val (s=28) (s=78) Ort.±SS Ort.±SS t p Toplam 13.64± ± Kontrol 2.89± ± Temizlik 3.93± ±2.37 0, Yavaşlık 1.96± ± Kuşku 3.75± ± Ruminasyon 2.46± ±

6 Hasbek ve ark. 15 İki grup MOKSL toplam ölçek puanları ve MOKSL alt ölçek puanları açısından karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadı. Ölçek puanları Tablo 5 te gösterilmiştir. BDÖ ortalama puanı, Val66Met grubunda 10.11±10.75 iken, Val66Val grubunda 12.10± olarak bulundu. BAÖ ortalama puanı ise Val66Met grubunda 9.82±9.24; Val66Val grubunda 14.19±13.48 olarak belirlendi. İki grup arasında ortalama BDÖ puanı (t=0.699, p= 0.486) ve ortalama BAÖ puanı açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark yoktu (t=1.58, p=0.116). TARTIŞMA Literatürde BB de BDNF gen polimorfizmi üzerine yapılan çalışmalar incelendiğinde, farklı ülkelerden veya coğrafi bölgelerden farklı polimorfizm oranları bildirildiği görülmektedir. Buradan yola çıkılarak BDNF gen polimorfizminin etnik farklılıkları yansıtabilen bir genetik özellik olduğu ileri sürülmektedir. 22 Gratacos ve arkadaşlarının yaptıkları meta analiz çalışmasında duygudurum bozuklukları ile BDNF polimorfizminin ilişkisinin incelendiği ve genel olarak beyaz ırktan Amerikalı ve Avrupalıların yer aldığı araştırmalarda Val66Val polimorfizminin, Asyalıların yer aldığı çalışmalarda ise Val66Met polimorfizminin ağırlıklı olarak saptandığını bildirmektedir. 23 Bizim çalışmamıza alınan 106 BB hastasının BDNF gen polimorfizmine bakıldığında hasta sayıları Va66Val için 78 (%74), Val66Met için 28 (%26) olarak bulunmuştur. Çalışmamızda yer alan hastaların hiçbirinde Met66Met polimorfizmi saptanmamıştır. Diğer çalışmalarla karşılaştırıldığında bulgularımızın Avrupa ve beyaz ırktan Amerikalılarla yapılan çalışmaların verileriyle daha büyük benzerlik gösterdiği görülmektedir. Bununla birlikte her ne kadar örneklem grubu aynı coğrafi bölgede yaşayan insanlardan oluşsa da, etnik kökenlerinin sorulmamış olması çalışmamız açısından bir kısıtlılık olarak görülmektedir. BDNF gen polimorfizminin BB un çeşitli klinik özellikleri ile ilişkisi, giderek artan sayıda çalışmaya konu olmaktadır. Araştırmamızda BDNF Val66Val ve Val66Met polimorfizmine sahip BB hasta grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık gösteren iki özellik saptanmıştır: Bozukluğun başlama yaşı ve bozuluk sürecinde antidepresan kullanımı ile tetiklenen mani nöbetinin varlığı. BDNF gen polimorfizminin BB nin başlangıç yaşına etkisinin olup olmadığına dair yapılan geçmiş çalışmalarda çelişkili sonuçlara ulaşılmıştır. Kim ve arkadaşları, Kunugi ve arkadaşları, Nakata ve arkadaşları BDNF gen polimorfizminin BB nin başlangıç yaşına bir etkisinin olmadığına işaret etmekle birlikte, 11,12 Strauss ve arkadaşları yaptıkları çalışmada BDNF Val66Met polimorfizminin BB nin erken başlaması ile ilişkili olduğunu ileri sürmüştür. 24 Buna karşılık Geller ve arkadaşlarının, Rybakowski ve arkadaşlarının, Skibinska ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmalarda BB de Val66Val polimorfizminin bozukluğun erken başlaması ile ilişkili olduğu belirtilmiştir. 9,25,26 Çalışmamızda Val66Val genotipine sahip BB hastalarında bozukluğun anlamlı derecede daha erken yaşta başladığı görülmektedir. Bulgularımız yukarıda belirtilen çalışmalarla uyumludur. Literatürde BDNF gen polimorfizmi ile manik kayma arasında ilişki olup olmadığını araştıran sadece bir çalışmaya rastlanmıştır. 27 Zai ve arkadaşları antidepresan ile tetiklenen mani nöbeti olan 27 hasta ile, antidepresan ile ilişkili olmayan mani atağı geçiren 29 hastanın BDNF alel sıklığını ve genetik dağılımını karşılaştırmışlar ve manik kayma ile genetik polimorfizm arasında bir ilişki bulamadıklarını bildirmişlerdir. 27 Bu konuda yazılmış bir makalede ise, antidepresanlarla gelişen BDNF aktivite artışının mani nöbetlerinin ortaya çıkmasına neden olabileceği görüşü ileri sürülmekte, ancak BDNF polimorfizmleri ile herhangi bir ilişki üzerinde durulmamaktadır. 28 Bizim çalışmamızda Val66Met grubundaki hastaların Val66Val grubundaki hastalara göre istatistiksel olarak anlamlı sayıda daha fazla manik kayma gösterdikleri belirlenmiştir. Şu ana kadarki bilgilerimize göre araştırmamız BDNF Val66Met polimorfizmi ile manik kayma arasında bir bağlantı bulunan ilk ve tek çalışmadır. Bu bulgu iki şekilde açıklanabilir. İlki, bu gruptaki hastaların daha fazla depresyon atağı yaşaması ve bu nedenle antidepresan tedavi başlanma oranlarının yüksekliğinden kaynaklanabileceği şeklindedir. Antidepresan ilaç kullanma sıklığı arttıkça manik kayma gelişme riski ve sıklığı da artış gösterecektir. Bununla birlikte her iki grubun depresif atak sayılarına bakıldığında gruplar arasında anlamlı bir fark gözlenmemektedir. Bu nedenle elimizdeki verilerle Val66Met grubundaki hastaların depresyon belirtileri ile başvurma oranlarının Val66Val grubundaki hastalara göre daha fazla olacağı ve antidepresan kullanımındaki görece sıklık nedeniyle manik kayma oranlarının artacağı Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18

7 16 Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve şeklinde bir yorum yapılamamaktadır. İkinci açıklama ise, Val66Met polimorfizmine sahip hastaların, BDNF düzey ve aktivitelerinin Val66Val polimorfizmine sahip olanlara göre daha yüksek seyrettiği ve üzerine eklenen antidepresan tedaviye bağlı artışın da mani nöbetini tetikleyecek düzeyde olduğu şeklinde yapılabilir. Gallinat ve arkadaşları sağlıklı gönüllülerle yaptıkları bir çalışmada, Val66Met taşıyıcılarının serum BDNF düzeylerinin Val66Val taşıyıcılarına göre daha yüksek bulunduğunu ve bu yüksekliğin bipolar bozukluk ve şizofreni gibi psikiyatrik bozukluklara karşı koruyucu bir faktör olabileceğini bildirmektedir. 29 Bununla birlikte bu konularda tam bir fikir birliğinin oluşmadığına da dikkat edilmelidir. Örneğin, Hashimoto tarafından yazılan bir gözden geçirme yazısında, BB hastalarında mani nöbetlerinin tedavisi sonrasında BDNF düzeylerinin yükseldiği, atak sırasında BDNF düzeylerinin azalmış olduğu şeklinde de bir bilgi bulunmaktadır. 30 Antidepresan kullanımı ile manik/hipomanik kayma gelişen daha fazla sayıda hasta ile yapılacak genetik çalışmalar bu konudaki ilişkiyi daha net hale getirecektir. Diğer klinik özelliklerde olduğu gibi, intihar girişiminde bulunma oranları açısından da literatürde her iki polimorfizmle de ilişki kuran araştırmalara rastlanmaktadır. Kim ve arkadaşları BDNF gen polimorfizmi BB ile doğrudan bir ilişkiye sahip olmasa da met alelinin BB de intihar davranışı ile ilişkili olabileceğini öne sürmektedirler. 31 Aksine Vincze ve arkadaşları araştırmalarında val alel sıklığının artışının BB nin daha ağır seyretmesi ve intihar girişimlerinin bulunması ile ilişkili olduğunu bildirmekte, val alel sıklık artışının BDNF düzeylerinde azalmayla ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. 32 Bizim çalışmamızda gruplar intihar girişimi açısından karşılaştırıldığında Val66Met grubundaki hastaların beşinin (%18) Val66Val grubundaki hastaların ise 24 ünün (%31) intihar girişiminin olduğu belirlenmiştir. İstatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamakla birlikte, Val66Val grubundaki hastaların daha fazla sayıda intihar girişiminde bulundukları gözlenmektedir. Çalışmamızda bazı değişkenlerde olduğu gibi, intihar davranışında da met alelinin koruyucu olabileceği yorumuna gidilebilir. Araştırmamızda üzerinde durduğumuz bir diğer konu, BB bozukluk hastalarında OKB belirtileri ile BDNF polimorfizmi arasındaki ilişki olmuştur. BB de anksiyete bozukluğu eş tanısıyla ilgili birçok çalışma yapılmış ve bu çalışmalarda OKB eş tanısının %9-35 arasında görüldüğü belirtilmiştir. 19,20,33 Çalışmamızda OKB eş tanısının %16.4 lük oran ile diğer anksiyete bozukluklarına oranla daha sık bulunduğu ve Zutshi - nin çalışması ile uyumlu olduğu görülmektedir. 33 Literatürde OKB ve BB birlikteliğine ilişkin farklı alanlarda çeşitli araştırmalar bulunmakla birlikte, OKB eş tanısına sahip BB hastalarında BDNF polimorfizm dağılımlarının bozukluğun özellikleri ile ilişkisinin araştırıldığı bir çalışma yoktur. Araştırmamızda Val66Val polimorfizmi olan hastaların 10 unda (%13), Val66Met polimorfizmine sahip hastaların ise birinde (%4) SCID-I ile OKB tanısı konulmuştur. Sayıların düşüklüğü nedeniyle istatistiksel analiz yapılamamış, iki grubun oranları karşılaştırıldığında, istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmadığı görülmüştür. MOKSL ile yapılan değerlendirmede toplam puan ve kontrol, temizlik, kuşku, yavaşlık ve ruminasyon alt ölçek puanları karşılaştırıldığında iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılığa rastlanılmamıştır. Bununla birlikte OKB eştanısının bulunduğu hasta grubu tüm örneklem içinde yaklaşık %10 luk bir kesimi oluşturmaktadır ve bu hastaların %90 ı Val66Val polimorfizmine sahiptir. Hall ve arkadaşları da OKB hastalarında yaptıkları bir çalışmada, met66 alelinin varlığının OKB için koruyucu olduğunu vurgulamıştır. 15 Çalışmamızda belirlenen yığılma, Val66Val polimorfizminin örneklem genelinde daha çok bulunmasına bağlı olabileceği gibi met66 alelinin koruyuculuğuna da işaret ediyor olabilir. Araştırmamızda iki grubun BAÖ ve BDÖ puanlarına bakıldığında, her ne kadar iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunmasa da, Val66Val grubunun hem BAÖ (14.19±13.48), hem de BDÖ (12.10±13.66) puanlarının Val66Met grubundan daha yüksek (BAÖ= 9.82±9.24; BDÖ=10.11±10.75) olduğu dikkat çekmekte ve met alelinin varlığının etkisi olabilir mi, sorusunu akla getirmektedir. Çalışmamızda değerlendirdiğimiz nöbetlere eşlik eden psikotik özellik varlığı, hızlı döngü, iki yıldan uzun süren atak yaşama öyküsü, hastaneye yatış sayısı, mevsimsel gidiş ve EKT uygulanma öyküsü, ailede BB ve BB dışı psikiyatrik bozukluk ve intihar girişimi öyküsü, bozukluğun ilk nöbeti, şimdiki duygudurumu, şimdiki hali ile bir nöbet yaşıyorsa nöbetin şiddeti, genelde nöbet döngüsü, bozukluğun süresi, bozukluk tanısı konan yaş, ötimik kaldığı süre, tedavisiz geçen süre, son nöbetten sonra geçen süre, son üç yılda hasta geçirilen süre, fiziksel hastalığın eşlik etmesi, depresif nöbet sayısı, manik nöbet sayısı, hipomanik nöbet sayısı, karma nöbet sayısı açısından iki poli-

8 Hasbek ve ark. 17 morfizm grubu arasında belirgin bir farka rastlanmamıştır. Bu özelliklerle ilgili olarak literatürdeki araştırmalar incelendiğinde, Muller ve arkdaşları Val66Met genotipi ile hızlı döngülülük arasında ilişki olduğunu belirtirken Green ve arkadaşları 131 hızlı döngülü BB hastasında diğer BB hastalarına göre val alelinin daha sık bulunduğunu bildirmiştir. 7,34 Literatürde diğer özellikler açısından vurgu yapan araştırmaya rastlanmamıştır. Çalışmamızın temel kısıtlılığı genetik analizlerin BB hastaları üzerinde yapılmış olması ve sağlıklı kontrollerin bulunmayışıdır. Genetik bir araştırma için önemli bir eksiklik olan bu sorunun araştırmamızın bu haliyle BB hastalarına odaklı bir tez çalışması olup, sonraki aşamada sağlıklı kontrollerin de eklenerek geliştirilmesi ile aşılması planlanmıştır. Bir diğer kısıtlılık hastaların etnik kökenlerinin ayrıntılı bir şekilde sorulmamış olmasıdır. Çalışmamızın güçlülüğü ise, verilerin yüz yüze görüşmeler sonucu toplanmış olması, eş tanı açısından hem SCID- I, hem de ölçek uygulanması ve elde edilen değerlerin tutarlı olması şeklinde sıralanabilir. Genel olarak bulgularımızın met alelinin varlığının psikiyatrik bozukluklar açısından koruyucu bir işlevinin olduğu görüşünü destekler nitelikte olduğu söylenebilir. Sağlıklı kontrollerin de yer aldığı daha geniş örneklem grupları ile bulguların yinelenmesine gereksinme vardır. Teşekkür: Katılımcılara, ulaşmadaki yardımlarından dolayı Gaziosmanpaşa Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Araştırma Görevlisi Dr. Aylin ASLAN a teşekkür ederiz. KAYNAKLAR 1. Tsuang MT, Faraone SV. The genetics of mood disorders. The Johns Hopkins series in contemporary medicine and public health. Baltimore, MD, US: Johns Hopkins University Press Birmaher B, Axelson D, Pavuluri M. Bipolar disorder. M Andres, RV Fred (Eds.), Lewis s Child and Adolescent Psychiatry A Comprehensive Textbook, fourth ed., 2007, p Dick DM, Foroud T, Flury L, Bowman ES, Miller MJ, Rau NL et al. Genomewide linkage analyses of bipolar disorder: a new sample of 250 pedigrees from the National Institute of Mental Health Genetics Initiative. Am J Hum Genet 2003; 73: Sklar P, Gabriel SB, McInnis MG, Bennett P, Lim YM, Tsan G, et al. Family-based association study of 76 candidate genes in bipolar disorder: BDNF is a potential risk locus. Brain-derived neurotrophic factor. Mol Psychiatry 2002; 7: McInnes LA, Escamilla MA, Service SK, Reus VI, Leon P, Silva S, et al. A complete genome screen for genes predisposing to severe bipolar disorder in two Costa Rican pedigrees. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996; 93: Detera-Wadleigh SD, Badner JA, Berrettini WH, Yoshikawa T, Goldin LR, Turner G, et al. A highdensity genome scan detects evidence for a bipolar-disorder susceptibility locus on 13q32 and other potential loci on 1q32 and 18p11.2. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: Muller DJ, de Luca V, Sicard T, King N, Strauss J, Kennedy JL. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene and rapid-cycling bipolar disorder: family-based association study. Br J Psychiatry 2006; 189: Neves-Pereira M, Mundo E, Muglia P, King N, Macciardi F, Kennedy JL. The brain-derived neurotrophic factor gene confers susceptibility to bipolar disorder: evidence from a family-based association study. Am J Hum Genet 2002; 71: Geller B, Badner JA, Tillman R, Christian SL, Bolhofner K, Cook EH. Linkage disequilibrium of the brain-derived neurotrophic factor Val66Met polymorphism in children with a prepubertal and early adolescent bipolar disorder phenotype. Am J Psychiatry 2004; 161: Hong CJ, Huo SJ, Yen FC, Tung CL, Pan GM, Tsai SJ. Association study of a brain-derived neurotrophic-factor genetic polymorphism and mood disorders, age of onset and suicidal behavior. Neuropsychobiology. 2003; 48: Nakata K, Ujike H, Sakai A, Uchida N, Nomura A, Imamura T, et al. Association study of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene with bipolar disorder. Neurosci Let 2003; 337: Kunugi H, Iijima Y, Tatsumi M, Yoshida M, Hashimoto R, Kato T, et al. No association between the Val66Met polymorphism of the brainderived neurotrophic factor gene and bipolar disorder in a Japanese population: a multicenter study. Biol Psychiatry. 2004; 56: Oswald P, Del-Favero J, Massat I, Souery D, Claes S, Van Broeckhoven C, et al. Non-replication of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) association in bipolar affective disorder: a Belgian patient-control study. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2004; 129: Anadolu Psikiyatri Derg 2013; 14:10-18

9 18 Bipolar bozukluk hastalarında beyin kökenli nörotrofik faktör (BDNF) geni Val66Met ve 14. Neves-Pereira M, Cheung JK, Pasdar A, Zhang F, Breen G, Yates P, et al. BDNF gene is a risk factor for schizophrenia in a Scottish population. Mol Psychiatry 2005; 10: Hall D, Dhilla A, Charalambous A, Gogos JA, Karayiorgou M. Sequence variants of the brainderived neurotrophic factor (BDNF) gene are strongly associated with obsessive-compulsive disorder. Am J Hum Genet 2003; 73: Hemmings SM, Kinnear CJ, Van der Merwe L, Lochner C, Corfield VA, Moolman-Smook JC, et al. Investigating the role of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) val66met variant in obsessive-compulsive disorder (OCD). World J Biol Psychiatry 2008; 9: Rocha FF, Malloy-Diniz L, Lage NV, Correa H. Positive association between MET allele (BDNF Val66Met polymorphism) and obsessive-compulsive disorder. Rev Bras Psiquiatr 2010; 32: Katerberg H, Lochner C, Cath DC, de Jonge P, Bochdanovits Z, Moolman-Smook JC, et al. The role of the brain-derived neurotrophic factor (BDNF) val66met variant in the phenotypic expression of obsessive-compulsive disorder (OCD). Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2009; 150: Chen YW, Dilsaver SC. Comorbidity of panic disorder in bipolar illness: evidence from the Epidemiologic Catchment Area Survey. Am J Psychiatry 1995; 152: Tamam L. Bipolar bozukluk ile anksiyete bozukluğu birlikteliği: Bir gözden geçirme. Türk Psikiyatri Dergisi 2007; 18: Hantouche EG, Angst J, Demonfaucon C, Perugi G, Lancrenon S, Akiskal HS. Cyclothymic OCD: a distinct form? J Affect Disord 2003; 75: Shimizu E, Hashimoto K, Iyo M. Ethnic difference of the BDNF 196G/A (val66met) polymorphism frequencies: the possibility to explain ethnic mental traits. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2004; 126: Gratacos M, Gonzalez JR, Mercader JM, de Cid R, Urretavizcaya M, Estivill X. Brain-derived neurotrophic factor Val66Met and psychiatric disorders: meta-analysis of case-control studies confirm association to substance-related disorders, eating disorders, and schizophrenia. Biol Psychiatry 2007; 61: Strauss J, Barr CL, George CJ, Devlin B, Vetro A, Kiss E, et al. Brain-derived neurotrophic factor variants are associated with childhood-onset mood disorder: confirmation in a Hungarian sample. Mol Psychiatry 2005; 10: Skibinska M, Hauser J, Czerski PM, Leszczynska-Rodziewicz A, Kosmowska M, Kapelski P, et al. Association analysis of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene Val66Met polymorphism in schizophrenia and bipolar affective disorder. World J Biol Psychiatry 2004; 5: Rybakowski JK, Borkowska A, Czerski PM, Skibinska M, Hauser J. Polymorphism of the brain-derived neurotrophic factor gene and performance on a cognitive prefrontal test in bipolar patients. Bipolar disord. 2003; 5: Zai G, Mundo E, Strauss J, Wong GW, Kennedy JL. Brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene not associated with antidepressant-induced mania. Bipolar Disord 2007; 9: Tsai SJ. Is mania caused by overactivity of central brain-derived neurotrophic factor? Med Hypotheses 2004; 62: Gallinat J, Schubert F, Bruhl R, Hellweg R, Klar AA, Kehrer C, et al. Met carriers of BDNF Val66Met genotype show increased N-acetylaspartate concentration in the anterior cingulate cortex. Neuroimage 2010; 49: Hashimoto K. Brain-derived neurotrophic factor as a biomarker for mood disorders: an historical overview and future directions. Psychiatry Clin Neurosci 2010; 64: Kim B, Kim CY, Hong JP, Kim SY, Lee C, Joo YH. Brain-derived neurotrophic factor Val/Met polymorphism and bipolar disorder. Association of the Met allele with suicidal behavior of bipolar patients. Neuropsychobiology 2008; 58: Vincze I, Perroud N, Buresi C, Baud P, Bellivier F, Etain B, et al. Association between brainderived neurotrophic factor gene and a severe form of bipolar disorder, but no interaction with the serotonin transporter gene. Bipolar disord. 2008; 10: Zutshi A, Reddy YC, Thennarasu K, Chandrashekhar CR. Comorbidity of anxiety disorders in patients with remitted bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2006; 256: Green EK, Raybould R, Macgregor S, Hyde S, Young AH, O'Donovan MC, et al. Genetic variation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) in bipolar disorder: case-control study of over 3000 individuals from the UK. Br J Psychiatry 2006; 188:21-25.