MİDE KANSERİ OLGULARINDA AMELİYAT SONRASI SAĞKALIMA ETKİ EDEN PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN ANALİZİ

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ III.GENEL CERRAHİ KLİNİĞİ ŞEF:PROF.DR.MEHMET MİHMANLI MİDE KANSERİ OLGULARINDA AMELİYAT SONRASI SAĞKALIMA ETKİ EDEN PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN ANALİZİ UZMANLIK TEZİ Dr. Kadir ÖZER İSTANBUL-2008

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince cerrahinin teorik ve pratik prensiplerini öğreten, iyi bir cerrah ve iyi bir insan olmam konusunda destek ve yardımlarını esirgemeyen değerli hocam Prof. Dr. Mehmet MİHMANLI'ya teşekkür eder, minnet ve saygılarımı sunarım. Uzmanlık tezimi hazırlama ve yazma aşamasında bana büyük destekleri olan, asistanlığım süresince cerrahi bilgi ve becerilerini benden esirgemeyen Op.Dr.Cemal KAYA, Op.Dr.Uygar DEMİR, Op.Dr.Özgür BOSTANCI, Op.Dr.Ece DİLEGE, Op.Dr.Halil COŞKUN a teşekkür ederim. Asistanlığım süresince beraber çalıştığım, dostlukları ile hep yanımda hissettiğim asistan arkadaşlarıma, klinikte beraber çalıştığım ve her zaman yardımlarını gördüğüm hemşire, personel ve sekreter arkadaşlarıma teşekkür ederim. Yaşamım boyunca bana vermiş oldukları destek ve sevgiyle çok şey borçlu olduğum sevgili anneme, babama, kardeşlerime ve eşime teşekkür ederim. Dr. Kadir Özer

3 İÇİNDEKİLER SAYFA NO GİRİŞ...1 TARİHÇE...2 GENEL BİLGİLER EMBRİYOLOJİ...6 HİSTOLOJİ-FİZYOLOJİ...6 ANATOMİ...9 MİDE KANSERİ İNSİDANS...20 ETYOLOJİ...21 HİSTOPATOLOJİ...26 EVRELEME...39 PROGNOZA ETKİ EDEN FAKTÖRLER 40 MİDE KANSERİNDE TEDAVİ KEMOTERAPİ...46 RADYOTERAPİ...47 CERRAHİ TEDAVİ...49 MATERYAL VE METOD...56 BULGULAR...57 TARTIŞMA...78 SONUÇ...86 ÖZET 87 KAYNAKLAR...88

4 GİRİŞ Mide kanseri, insanlardaki en agresif tümörlerden biridir ve erken evrede teşhis edildiği zaman izlenen 5 yıllık sağ kalım oranı % iken, ileri evre tümörlerde bu oran %15-25' lere kadar gerilemektedir. Mide kanseri, dünyada erkeklerde 2., kadınlarda 4. en sık görülen kanserdir. Türkiye de tüm kanserler içinde erkeklerde ve kadınlarda 2. en sık görülen kanserdir. Türkiye de saptanan kanserlerin erkeklerde % 7.4, kadınlarda % 6'sı mide kanseridir. Türkiye de mide kanserinden ölüm oranı erkeklerde 4.3/ , kadınlarda 2.5/ dir. Mide kanserine erkeklerde daha çok rastlanır ve erkek kadın oranı 2/1 'dir. 40 yaşından önce nadir görülen hastalığın insidansı yaşla birlikte artar ve 60'lı yaşlarda en yüksek seviyesine ulaşır. Japonya da yürütülen toplum taramaları nedeniyle hastalık daha erken evrede teşhis edilmektedir. Batı ülkelerinde ise hastalığın daha az görülmesi, toplum taramalarının az ve yetersiz olması nedeniyle mide kanseri genellikle ileri evrede teşhis edilmekte ve dolayısıyla kür şansı azalmaktadır. Mide kanserinde prognoz ile ilgili yapılmış çalışmalarda bazı faktörlerin prognoza etkisi hemen her zaman gözlenmekle birlikte bazı faktörler, değişik araştırmalar arasında farklılıklar göstermektedir. Mide kanserlerinde prognoz üzerine etkili olduğu düşünülen birçok faktör araştırma konusu olmuştur. Cinsiyet, yaş, kan grubu ve kan transfüzyonu, vücut kitle indeksi, tümörün lokalizasyonu, tümörün çapı, makroskopik tipi, histolojik grade, evresi, metastatik lenf nodu, tümör belirteçleri (CEA, Ca19-9), ameliyat öncesi hemoglobin ve albümin düzeyi, uygulanan ameliyat tipi, lenf disseksiyonu (D1, D2, D3), kemoterapi (var/yok), radyoterapi (var/yok) rezeksiyon yapılan mide kanseri hastalarında prognostik faktörler olarak araştırılmıştır. Bu çalışmada öne sürülen prognostik faktörlerin retrospektif olarak değerlendirilerek sağ kalım üzerine etkileri araştırılmıştır 1

5 TARİHÇE (1) Mide kanseri muhtemelen insanoğlunun eski çağlardan bu yana yakalandığı bir hastalıktır. Ancak midenin geniş lümenli bir organ olması ve bu nedenle semptomlarının çok ileri evrelere gizli kalması, mide kanserinin tanısı ve tedavisi ile ilgili bilimsel gelişmeleri geciktirmiştir. İlk olası mide kanseri olgusuna M.Ö yıllarında yazılan George Ebers yazıtlarında rastlanmaktadır. M.Ö. 4. yüzyılda Yunanistan'da yaşamış olan Hipokrat, kanser hastalığının davranışını yengece benzeterek, yengeç anlamına gelen 'karkinos' kelimesini ilk kez kullanan bilgindir. Mide kanserinin tanımına benzer ilk bulgulara ise M.S. 11. yüzyılda yazılmış olan İbn-i Sina Tıp Ansiklopedisinde rastlanmaktadır. İbn-i Sina bilindiği gibi zamanının en iyi tıp bilginidir yılında Lyon üniversitesi doktorlarından Pyrile'nin "Dissertatio Academica De Cancra" başlıklı makalesi modern onkolojinin öncüsü oldu. Ancak 1835 yılında Dr. Cruveilhier, midenin selim ve habis ülserlerinin tanımını yapıncaya kadar, mide kanserleri hakkında ciddi bir bilgi yoktu. Cruveilhier, 1821 yılında ölen Napoleon Bonaparte'ın ölümündeki tarihi sırrı açıkladı yılında Waterloo'yu kaybetmesinden sonra Atlantik okyanusundaki St. Elena adasına sürgüne gönderilen Napoleon Bonoparte, 1819 yılında tekrarlayan ateş, karın ağrısı, hıçkırık ve kusma yakınmaları ile hastalandı. Zaman zaman iyileşme dönemleri olmakla birlikte 27 Nisan 1821 günü bol miktarda kahve telvesi şeklinde kusma, hıçkırık ve taşikardi gelişti. Bir gün sonra kendi doktoru Antonmarchii'ye "ölümümden vücudumun açılmasını, midemin muayene edilmesini ve bulguların çocuklarıma ayrıntılı bir rapor halinde verilmesini istiyorum" dedi. Çünkü babası ve bazı akrabaları da benzer şekilde ölmüştü. İki gün sonra 5 Mayıs 1821 de sabaha karşı ölen Bonoparte'ye otopsi yapıldı. Rapor şöyle idi "Midenin hacmi küçük, ön yüzü normal görünümde olmakla birlikte küçük kurvatur tarafında ortası 2

6 delinmiş sert bir alan mevcuttur. Mide açıldığında; mideyi dolduran kahve telvesi şeklinde bol miktarda sıvı, pilora 1-2 cm mesafede kanseröz ülser perforasyonu ve tüm antrumun skiröz kalınlaştığı saptanmıştır". Buradan anladığımız kadarıyla ölüm mide kanserinin kanaması ve perforasyonuna sekonder gelişmişti. Cruveilhier'in mide kanserinin anatomik tarifi ve 1839 yılında Bayle'nin mide kanserinin klinik tablosunu tarif etmesi bu konuda yeni bir dönemi başlatmış olmakla birlikte, mide kanserinin resmi hikayesi bundan tam 40 yıl sonra, 9 Nisan 1879'da Fransız cerrah Jules Emile Pean'ın mide kanseri nedeniyle ilk mide rezeksiyonunu yapmasıyla başladı. Hasta postoperatif beşinci günde öldü. 6 Kasım 1880'de Ludwig R.Von Rydgier mide kanseri nedeniyle ikinci kez mide rezeksiyonu yaptı. Bu hasta ise ameliyat gecesi öldü. Nihayet 22 Ocak 1881 günü Viyanalı cerrah Theodor Billroth (2) mide kanserli hastasına subtotal rezeksiyon ve gastroduodenostomi ameliyatını ilk kez başarıyla yaptı. 43 yaşındaki kadın hasta Therese Heller, solukluk, zayıflık ve kusma yakınmaları ile Billroth'a başvurmuş, Billroth hastanın muayenesinde epigastriumda kitle palpe etmiş ve ameliyata karar vermişti. Hastanın midesini ameliyattan bir gün önce 14 litre sıvı ile yıkayan Dr. Barbieri; kloroform, alkol ve eter karışımı ile anestezi sağlamıştı. Billroth, pilorun 2 cm altından ve proksimalde tümörün 3 cm yukarısından rezeksiyon ve gastroduodenostomi yapmıştı. Anastomoz için 54 adet ipek dikiş atılmıştı. Çıkarılan mide parçasının küçük kurvatur tarafı 10 cm, büyük kurvatur tarafı 14 cm ölçüldü. Hastanın postoperatif gidişi mükemmeldi. Postoperatif 2. gün çay kaşığı ile saat başı süt ve 13. gün şaraplı yiyecekler verilmeye başlandı. Postoperatif 26. gün taburcu edilen hasta, 4 ay sonra peritonitis karsinomatoza nedeniyle öldü (3). Haklı olarak bu ameliyatı bir zafer ihtişamıyla yayınladı. Billroth, anastomozu daha sonraları gastrojejunostomi şeklinde de yaptı. Ocak 1885'de Billroth, distal mide kanseri olan bir hastada rezeksiyon yaptıktan sonra doudenum ve kesilen mide kenarlarını karbonize edilmiş ipek ile kapamıştır. Mide arka yüzünden jejenum kullanarak yaptığı gastroenterostomi ile midenin boşalmasını sağlamıştır. Hasta 1.5 yıl yaşamıştır ve bu girişim Billroht II operasyonu olarak adlandırılmıştır (3). Billroth klinik'te 1890 yılına kadar 41 hastaya mide rezeksiyonu yapmış ve 19 tanesi başarılı olmuştur (3). Bu tarihten 2 yıl sonra Billroth ölmüş ve ortaklaşa bildirilen 3

7 bir yayında, 257 adet mide kanserine rezeksiyon uygulandığı ve operasyon mortalitesinin %54 olduğu belirtilmiştir (4). Literatüre subtotal gastrektomi sonrası gastroduodenostomi Billroth I, subtotal gastrektomi ve gastrojejunostomi ise Billroth II ameliyatı olarak yerleşmiştir yılında 32 yaşındaki Zürihli cerrah Karl Schlattter ilk total gastrektomiyi gerçekleştirdi. Hasta Anna Zandis, 56 yaşında bir kadındı. Karl Schlatter diffüz mide kanseri saptadığı hastasına total gastrektomi ve özofagojejunostomi yaptı. Hasta postoperatif olarak iyiydi, ancak beslenme ve intestinal motilite çalışmaları nedeniyle 14 ay boyunca hastanede kaldı ve tümör nüksü nedeniyle öldü. Schalatter'in başarısının dünyada duyulması ile total gastrektomi değişik tekniklerle yapılmaya başlandı. San Fransisko'dan Dr.Brigham ve Boston'dan Dr.Richardson total gastrektomiyi başarı ile gerçekleştirdiler. Türk Cerrahlardan Mim Kemal Öke 1925 yılında pilor tümörü için gastrektomi olgusunu yayınladı. Dr. Burhanettin Toker 1930 yılında, Dr. Cafer Kankat 1937 yılında, Dr Kazım İsmail Gürkan 1941 yılında ve Dr. Bedii Gorbon 1951 yılında mide kanserinde gastrektomi ile ilgili sonuçlarını yayınlayarak mide cerrahisinin ülkemizde gelişmesine katkıda bulunmuşlardır. Dr. Tarık Minkari mide cerrahisine gönül vererek kendi adıyla anılan "Minkari rekonstrüksiyonu'nu tarif etti. Mide kanserinin batıdaki öyküsüne benzer şekilde doğu ülkelerine ait öyküler de mevcuttur. Doğu tıbbında cerrahi tedaviler uzun süre gecikmiştir. Ancak Yamagiva'nın katranın deri kanseri oluşturduğunu deneysel olarak göstermesiyle Japonya'da mide kanseri de dahil olmak üzere onkolojik alanda çalışmalar hızlanmıştır. Son yüzyılda özellikle Japonlar mide kanseri konusunda çok uğraş vermiş olup bu hastalığın tedavisinde ve erken teşhisinde dünyayı şaşırtacak kadar ilerlemeler sağlamışlar ve liderliği ele geçirmişlerdir. İlk mide kanseri araştırma grubunu Japon lar oluşturmuştur. Japon Mide Kanseri Araştırma Grubu 2001 yılında mide kanseri hastalarında uygulanacak rehberler yayınladılar ve bu rehberler, batılı cerrahlar tarafından da kabul edildi. Böylece mide kanserinde uygulanacak tedavi konusunda dünyada ortak bir dil oluştu. 4

8 Mide kanserinin makroskopik sınıflandırılması ilk olarak Borrmann tarafından 1926 yılında yapıldı ve halen aynı sınıflandırma kullanılmaktadır. Rezeksiyon sonrası midenin geride kalan kısmında nüks sorununu araştıran Allen, 1951 yılında piyeslerin çoğunda proksimal sınırda tümör kaldığını ve bu nedenle ameliyatta üst sınırın histopatolojik inceleme yapılarak temiz sınıra ulaşılması gerektiğini belirtti. Bu öneri günümüzde rutin olarak uygulanmaktadır yılında Uluslararası Kansere Karşı Birlik (UIAC) tarafından TNM evreleme sistemi kabul edildi. Yaklaşık 30 yıllık kullanımdan sonra 1997 yılında revizyona tabi tutulan TNM evreleme sistemi yaygın olarak kullanılmaktadır. Yirminci yüzyılın son çeyreğinde tanısal işlemlerdeki ilerlemeler ve yeni teknolojilerdeki gelişmeler mide kanserinin evresine göre değişen pek çok tedavi olanağı sağlamıştır. Hastaların sadece sağ kalımları değil, aynı zamanda hayat kalitesinin arttırılması ortak amaç olarak kabul edilmektedir. İlk kez 1984 yılında Japon gastroenterolog Tada tarafından iyi diferansiye mukozal mide kanserlerinde (T1NO) endoskopik mukozal rezeksiyon gerçekleştirildi. Bugün minimal invaziv bir işlem olarak kanıtlanan endoskopik mukozal rezeksiyon, cerrahi rezeksiyona eşdeğer sağ kalımın yanı sıra mükemmel bir hayat kalitesi sağlamaktadır. Yeni milenyumda kabul edilen bir başka görüş erken mide kanserlerinde laparoskopik cerrahi girişimlerdir. Erken evre mide kanserlerinde laparoskopik wedge rezeksiyon buna örnektir. İleri evre mide kanserlerinde de laparoskopik cerrahi uygulama arzusu tartışmalı olmakla beraber, kuşkusuz gelecekte teknolojik gelişmeye paralel olarak daha az invaziv cerrahi yöntemler kullanılacaktır. Günümüzde mide kanserine yönelik moleküler, genetik ve epidemiyolojik çalışmalar hızla devam etmekte, teknolojiden yararlanılarak tanısal yöntemler ve minimal invaziv cerrahi girişimler son sınırına kadar zorlanmaktadır. 5

9 EMBRİYOLOJİ Mide embriyonik hayatta ön bağırsağın distal kısmından gelişim gösteren bir gastrointestinal sistem organıdır. Önceleri basit tübüler bir yapı şeklinde görülen ön bağırsakta 4. hafta sonlarında orta kesimde bir dilatasyon göze çarpar. Bu bölge midenin gelişeceği bölgedir. Bu dilatasyon alanı giderek büyüyüp genişlemeye başlar; ancak bu gelişim sırasında dorsal kısmın ventral kısımdan daha hızlı geliştiği dikkati çekmektedir haftalar civarında, mide ekseninde kraniokaudal ekseni boyunca dönme hareketi görülür ve midenin ventral kısmı sağa doğru yer değiştirirken, dorsal kısmı sol tarafa doğru yer değiştirir (5-7). Bu rotasyonun dorsal mezogastriumun çekme hareketine bağlı olduğu düşünülmektedir (6). Bununla birlikte, bu dönmenin heterojen yapıda olduğu ve birçok faktörün etkisi sonucunda ortaya çıktığı yönünde teoriler de mevcuttur (8). Bu rotasyon süresince önceleri median eksende yerleşik olan midenin kranial ve kaudal uçları da yer değiştirir ve kranial kısım sola ve hafifçe aşağıya doğru hareket ederken kaudal kısmı sağa ve yukarı doğru yön değiştirir. Rotasyon sonrasında midenin ekseni vücudun uzun eksenine hemen hemen transvers olacak şekilde bir yerleşim gösterir. Bu rotasyon sonunda aynı zamanda sol nervus vagus midenin ön duvarını inerve ederken sağ nervus vagus midenin arka duvarını innerve etmeye başlar (5-7). Mukozal ve submukozal gelişim ise 8. ve 9. haftalar civarında görülür. Diğer gastrointestinal sistem organlarının aksine herhangi bir villus oluşumu görülmez ancak gastrik girinti adı verilen yapılar göze çarpar. 10. hafta civarında pariyetal hücreler pilor ve kardiada ortaya çıkar. Asit salgısı 32. hafta civarında başlar. Bununla birlikte, intrensek faktörün 11. haftadan sonra ortaya çıktığı ve giderek pariyetal hücrelerin sayısına paralel olarak arttığı bilinmektedir. Esas hücreler ise haftalar civarında ortaya çıkar ama pepsinojen içermeye başladığı dönem olan doğum anına kadar görüntülenemez (5). HİSTOLOJİ-FİZYOLOJİ Mide sekresyonu olan asit, pepsinojen, intrensik faktör ve elektrolitler kısmen vagal sinir, kısmen antrumdaki nöroendokrin G hücrelerinden salınan gastrinin 6

10 kontrolündedir. Mide duvarı içten dışa doğru mukoza, submukoza, muskularis propriya ve seroza olmak üzere dört tabakadan oluşur ve gıda sindirimi ve depo görevi yapar (9). Mide mukozası histolojik olarak aralarında keskin bir sınır olmayan dört farklı bölge içerir. Bunlar kardiya, fundus, korpus ve antrumdur. Mide mukozasının yüzeyi foveolar mukuslu yüksek kolumnar epitel hücreleri ile örtülüdür. Mide mukoza bezleri ise foveolar ve sekretuar kısım olarak. İki esas komponente sahiptir (10). Kardiyak ve antral bezler benzer yapıdadır. Üst yarıda foveolar, alt yanda dallanmış müküs salgılayan bezler bulunur. Bez sayısı kardiyada antrum bölgesine göre daha azdır ve bu bölgenin en belirleyici özelliği mukuslu epitelle örtülü kistik bezlerin olmasıdır. Kardiyada endokrin ve bazen paryetal hücreler görülebilir, esas hücreler ise nadirdir. Antrum mukozasında paryetal hücreler ve sıklıkla endokrin hücreler (özelikle G hücreleri) bulunur. Esas hücreler sadece fundus mukozasında bulunur. Fundus mukozasında (korpus mukozasına benzer) foveolar yapı, mukoza kalınlığının yaklaşık dörtte biri kadardır. Geri kalan kısmını sıkıca bir araya gelmiş ve muskularis mukozaya kadar uzanan bezler oluşturur. Bu bölgede dört tip hücre vardır. Bunlar paryetal hücreler, esas hücreler, müköz boyun hücreleri ve endokrin hücrelerdir. Fundus bezleri tanımlayıcı olması açısından taban, boyun ve gövde olarak üç bölgeye ayrılabilir. Taban kısmında esas olarak pepsinojen üreten esas hücreler, gövde kısmında ise asit ve intrensik faktör üreten paryetal hücreler bulunur, boyun kısmında müköz hücreleri daha fazla olmakla beraber esas ve paryetal hücreler bir arada bulunur. Endokrin özelliğe sahip hücreler mide bezlerinin taban kısmında esas hücreler arasında dağılmış olarak bulunur. Pilorik mukozadaki endokrin hücrelerin %50'si G hücreleri, %30'u serotonin salgılayan enterokromafin hücreler ve %15'i de somatostatin salgılayan D hücreleridir. Fundus mukozasında hakim endokrin hücreler histamin depolayan enterokromafin benzeri hücrelerdir. Boyun ve gövde kısmında yer alan stern cell-progenitor hücreler proliferasyon ve mukozal rejenerasyon yeteneğine de sahiptir. Bunlar kök hücreleri olup, yukarı doğru göç ederek mukus üreten yüzey epitelini yenileyebilir veya aşağı doğru göç ederek esas, paryetal ya da endokrin hücrelere 7

11 farklılaşabilir. Yüzey epiteli bir haftada yenilenirken, paryetal ve esas hücrelerde bu süreç iki yıl civarındadır (9,10). Midede sekresyon faaliyeti lokal, otonomik (parasempatik, sempatik) ve hormonal uyarıların kontrolünde devam eder. Mide sekresyonu; mukus hücreleri, gastrik bez (oksintik) hücreleri ve pilorik (esas) bez hücreleri tarafından olur. Oksintrik ( paryetal hücreler) hücreler hidroklorik asit ve intrensik faktör, peptik hücreler (esas) ise pepsinojen salgılar. Hidroklorik asit salınımı hidrojen/potasyum ATP az (proton) pompası ile olur. Lamina propriadaki plazma hücreleri kan grubu proteini ve IgA salgılar. Asit, pepsinojen ve intrensik faktör (İF), sekretin dışında aynı maddelerle stimüle edilir. Sekretin HCl salınımını azaltıp intrensek faktörü arttırır. Özelikle gastrin, asetil kolin ve histamin, asit sekresyonunu artırır. Vagal uyarı asetil kolin ile, lokal uyarı histamin reseptörleri ile, gastrin ise kan yolu ile etki yapar. Prostoglandinler ve somatostatin asit salınımını azaltır. Günlük mide sekresyonu 1500 cc civarındadır. Gastrik asit salgısı üç fazda olur; sefalik, gastrik ve intestinal fazlar. Mide periltastizmi myenterik pleksuslar ile her 3 dakikada bir tekrar eder. Mide mukozasının iki komponenti lamina propria ve muskularis mukozadır. Lamina propria mukozanın destek doku komponentidir. Lamina propriada fibroblastlar, histiositler, plazma hücreleri ve lenfositlerin yer aldığı çok sayıda hücre vardır. Çok az sayıda polimorf nüveli lökositler ve mast hücreleri de bulunur (9). Mukoza altında ince düz kas liflerinden oluşan muskularis mukoza yer alır. Submukoza, muskularis mukoza ve muskularis propria arasında yer alır. Bu tabaka elastik liflerden zengin bağ dokusundan oluşur ve meisnerin otonomik sinir pleksusu, ven, arter ve lenfatik ağını içerir. Muskularis propria dıştan içe doğru longitudinal, sirküler ve oblik olmak üzere üç tabakadan oluşur. İçteki sirküler tabaka gastroduodenal bileşke ve pilor sfinkterini oluşturur. Sirküler ve longitudinal kas lifleri arasında myenterik pleksus yer alır. Muskularis propria dışında ince, gevşek bağ dokusundan oluşan seroza yer alır (11). 8

12 ANATOMİ (12) Özofagus ile duodenum arasında yer alan mide; kardiya, fundus, korpus, antrum ve pilor olmak üzere beş bölgeye ayrılır. Kardiya; özofagus ile midenin birleşme yeridir. Fundus; kardiyanın solu ve üst kısmında kalan midenin en üst kısmıdır. Korpus; fundus ile incisura angularisden (midenin 1/3 alt ve orta kısmının birleştiği çentik) geçen yatay hat arasında kalan bölgedir. Bu yatay hat ile pilor arasında kalan bölüm antrumdur. Mideden duodenuma geçiş bölgesi ise pilordur. (Resim 1) Resim 1.Midenin şematik görünümü Mide, yukarıda alt özofagiyal sfinkter, aşağıda ise pilor sfinkteri olmak üzere iki sfinkter ile kontrol altına alınmıştır. Alt özofagiyal sfinkter, kardiyanın hemen üzerindeki yüksek basınç bölgesinden oluşan gerçek bir sfinkter mekanizmasına sahiptir. Dinlenme halinde iken kapalıdır. Yukarıdan peristaltik dalga geldiği zaman açılarak, yutulan gıda veya salgının mideye girmesine izin verir. Yüksek basınç bölgesi, hem yutma hem dinlenme esnasında mide içeriğinin özofagusa kaçışını önler. Pilorik sfinkter, gerçek bir sfinkter olmadığı halde tam bir sfinkter gibi çalışır. Pilor bölgesindeki düz kas adalesinin yoğunlaşması ile oluşmuştur. Mide içeriği kimus haline gelmeden duodenuma geçemez. Pilor hem midenin boşalmasını düzenler hem de duodenumdaki içeriğin mideye kaçışını önler. 9

13 Midenin etrafındaki organlarla komşuluğu klinik açıdan önemlidir. Diyafragma midenin fundusu ile yakın komşudur. Karaciğer midenin sağında olup karaciğerin sol lobu midenin üst-ön yüzü ile temas halinde olacak kadar yakın komşudur. Dalak midenin solunda ve yukarısındadır. Bursa omentalis vasıtasıyla mide arka yüzü pankreasla yakın komşuluk halindedir. Transvers kolon midenin büyük kurvaturu ile komşuluk halindedir. Midenin ön yüzü özellikle alt kısmı, mide dolu iken pariyetal periton ve batın ön duvarı ile komşudur. Mideyi yerinde asılı tutan en önemli yapı özofagustur. Bunun dışında mideyi yerinde tutan gastrohepatik, hepatoduodenal, gastrofrenik, gastrosplenik ve gastrokolik bağlar periton tarafından oluşturulur. Visseral periton karaciğeri ön ve arka yüzden örttükten sonra karaciğerin alt kenarı hizasında birleşerek mideye (hepatogastrik ligament, küçük omentum) ve duodenum birinci kıtasına (hepatoduodenal ligament) kadar uzanır. Karaciğerin arka yüzünde peritonsuz bir alan vardır. Mideye ulaşan periton iki yaprağa ayrılır. Ön yaprak mide ön yüzünü, kardiyayı ve abdominal özofagusu, arka yaprak ise midenin sadece arka yüzünü örter. Kardiyanın ve abdominal özofagusun arka kısmı ise peritonsuzdur. Kardiya bölgesini ve abdominal özofagusu ön yüzden örten periton buradan diyafragmaya atlar (gastrofrenik ligament). Mide ön ve arka yüzünü örten periton yaprakları büyük kurvaturda birbirine yaklaşır. Büyük kurvaturun üst kısmındaki yapraklar dalağa giderek dalağı sarar (gastrosplenik ligament). Büyük kurvaturun aşağı kısmındaki periton yaprakları ise transvers kolona uzanır (gastrokolik ligament). Transvers kolonu saran periton yaprakları aşağı doğru serbestçe uzanarak büyük omentumu oluşturur. Küçük ve büyük kurvaturdaki periton yaprakları arasında yağlı gözeli doku ile midenin damar, sinir ve lenf bezleri bulunur. Mide, kan damarları açısından zengin bir organdır. Tüm arterleri çölyak trunkusdan çıkar. Yaklaşık 1 cm uzunluğunda olan çölyak trunkusun çapı ortalama 1-2 cm'dir. Sol gastrik arter, splenik arter ve ana hepatik arter olmak üzere üç dala ayrılır. 10

14 Midenin arterleri esas itibariyle sol gastrik arter (a.gastrica sinistra), sağ gastrik arter (a.gastrica dekstra), sol gastroepiployik arter (a.gastroepiploica sinistra), sağ gastroepiployik arter (a.gastroepiploica dekstra) ve kısa gastrik arterlerdir (a.gastrica breves). ( Resim 2) Resim 2. Midenin arterleri Sol gastrik arter, olguların % 90'ında çölyak turunkusdan çıkar. Çapı ortalama 3-5 mm olup midenin en kalın arteridir. Sol gastrik arter çıkışından sonra öne, yukarı ve sola doğru giderek kardiya hizasında mideye ulaşır. Burada kardiyoözofagiyal dalını verir ve küçük kurvatura paralel giderek sağ gastrik arterle anastomoz yapar. Seyri boyunca midenin ön ve arka yüzüne dağılan dallar verir. Sol gastrik arter; alt özofagus, kardiya, midenin ön ve arka yüzünü besler. Sol gastrik arterin anatomik değişkenliği sıktır. Doğrudan aortadan (%2.5) çıkabileceği gibi, splenik arterden (%4.5) veya hepatik arterden (% 1.5) de çıkabilir. Nadiren aksesuar bir sol gastrik arter bulunabilir. Önemli bir değişkenlik de sol hepatik arterin olguların %25'inde sol gastrik arterden doğma olasılığıdır ki, bu hastalarda sol gastrik arter dikkatsizce kökünden bağlanırsa, karaciğer sol lob perfüzyonu bozulur ve 11

15 nekroza uğrar. Çünkü bu vakalarda karaciğer sol lobunu bu arter tek başına beslemektedir Sağ gastrik arter, a. hepatika propriaydan bazen de gastroduodenal arterden çıkar. Ortalama 2 mm çapındadır. Başlangıçta pilora doğru seyreder. Daha sonra küçük kurvatur boyunca sola ve yukarı doğru devam ederek sol gastrik arterle anastomoz yapar. Seyri boyunca ön ve arka dallara ayrılarak duodenum birinci bölümünü, midenin alt kısmının ön ve arka tarafını besler. Sağ gastroepiployik arter, gastroduodenal arterin dalıdır. Çıkış yerinden hemen sonra yukarı çıkan pilorik dalını verir ve büyük kurvatur boyunca sağdan sola doğru ilerler. Seyri boyunca midenin ön ve arka yüzüne giden dallar verir. Genellikle sol gastroepiployik arterle anastomoz yapar. Olguların %10 'unda bu anastomoz görülmez. Duodenumun birinci bölümü ile büyük kurvaturun ön ve arka yüzünü besler. Sol gastroepiployik arter, splenik arterden çıkar. Büyük kurvaturda soldan sağa doğru seyreder ve sağ gastroepiployik arter ile anastomoz yapar. Mide korpusunun öne arka yüzünü besler. Kısa gastrik arterler, splenik arterin son kısmından çıkan dallardır. Gastrosplenik ligament içinden mideye girerler. Sol gastrik arter, inferiyor frenik arter ve sol gastroepiplo yik arterin dalları ile anastomoz yapar. Fundusun büyük kurvatur tarafını ve midenin kardiya bölgesini besler. Posterior gastrik arter, olguların % 10 'unda görülebilir. Splenik arterden ayrılan ve midenin arka tarafından fundusa giden bir daldır. Midenin arterleri submukozada çok yaygın anastomozlar yaparlar. Bu nedenle midenin üç veya dört ana arteri bağlansa bile beslenmesi bozulmaz ve nekroz gelişmez. Venler genellikle arterlere eşlik eder ve midede arterlere benzer dağılım gösterirler. (Resim 3) 12

16 Resim 3. Midenin venleri Midenin venleri; sağ gastrik ven (v.gastrica dekstra), sol gastrik ven (v.gastrica sinistra), sağ gastroepiployik ven (v.gastroepiploica dekstra), sol gastroepiployik ven (v.gastroepiploica sinistra) ve kısa gastrik venler (v.gastrica breves) dir. Sol gastrik ven, sol gastrik artere eşlik eder. Kardiyoözofagiyal bölgenin dallarını aldıktan sonra küçük kurvatur boyunca sağa doğru seyreder, ana hepatik arterin önünden genellikle portal vene, bazen de superiyor mezenterik vene dökülür. Sol gastrik venin diğer adı koroner vendir. Sağ gastrik ven, sağ gastrik artere eşlik eder. Midenin ön ve arka yüzünden gelen dalları aldıktan sonra küçük kurvatur boyunca soldan sağa doğru ilerler. Genellikle vena portaya, bazen de superiyor mezenterik vene dökülür. Bazı vakalarda koroner ven ile ortaklaşarak portal vene dökülür. 13

17 Sağ gastroepiployik ven, büyük kurvatur boyunca seyrederken midenin ön ve arka yüzünden ve büyük omentumdan dallar alır. Genellikle superiyor mezenterik vene (%85) dökülür. Nadiren splenik venin proksimal bölümüne dökülebilir. Sol gastroepiployik ven, midenin ön ve arka yüzünden, büyük omentum ve pankreas dan dan dallar aldıktan sonra genellikle splenik venin distaline dökülür. Kısa gastrik venler, fundus ve midenin kardiyoözofagiyal bölgesinden çıkar ve splenik ven veya sol gastroepiployik venin splenik dalları ile birleşirler. Bazen de doğrudan doğruya dalağa girerler. Midenin lenfatik akımının bölgesel dağılımını anlamak amacıyla mide 4 bölgeye ayrılmaktadır. Kardiya ve korpusun mediyal yarısının lenfatikleri sol gastrik arter çevresindeki lenf bezlerine, antrum ve pilorun küçük kurvatur tarafının lenfatikleri sağ gastrik arter çevresindeki lenf bezlerine, korpusun alt dış yarısının lenfatikleri sağ gastroepiployik lenf bezlerine, korpusun üst kısmı ve fundusun lenf bezleri sol gastroepiployik lenf bezlerine akar. Bu dört grup lenf bezlerinin akımı çölyak lenf bezlerinde toplanır. Ancak midenin yaygın submukozal lenf ağı nedeniyle midenin herhangi bir yerindeki kanser, hem mide duvarında tümörün uzağına direkt yayılabilir hem de midenin herhangi bir bölgesindeki lenf bezine metastaz yapabilir. Keza submukozaya boya verilerek yapılan çalışmalar boyanın midenin her iki kurvaturuna doğru düzensiz dağıldığını göstermiştir. Bu nedenle; mide kanserinin küratif lenf bezi disseksiyonunu anlamak için, lenf bezlerinin yeri bölgelerine göre tek tek tarif edilmiştir Resim 4.Midenin bölgesel lenfatik akımını gösteren şematik çizim 14

18 Perigastrik Lenf Bezleri; Perigastrik lenf bezleri N1 grubu olarak adlandırılmaktadır. Bunlar Japon literatürüne göre 1 'den 6'ya kadar olan lenf bezleridir. (Resim 5) Resim 5. Perigastrik Lenf Bezleri Sağ parakardiyal lenf bezleri (1): Kardiyanın sağ tarafındaki lenf bezleridir. Sol gastrik arterin kardiyoözofagiyal dalının çıkış yerinden özofagiyal hiyatusa kadar olan bölgede bulunurlar. Sol parakardiyal lenf bezleri (2): Kardiyanın sol tarafında bulunan ve inferiyor frenik arterin kardiyoözofagiyal dalı etrafında yerleşen lenf bezleridir. Küçük kurvatur lenf bezleri (3): Küçük kurvaturda bulunan, sol gastrik arterin mideye giden dalları ile sağ gastrik arterin mideye giden dalları çevresindeki lenf bezleridir. 15

19 Büyük kurvatur lenf bezleri (4): Kısa gastrik damarlar, sol gastroepiployik arter ve sağ gastroepiployik arterin pilorik dalının distalinde kalan bölgede yerleşik lenf bezleridir. Büyük kurvatur lenf bezleri Japon literatürüne göre kısa gastrik damarlar çevresindekiler 4sa, sol gastroepiployik arter çevresindekiler 4sb ve sağ gastroepiployik arter çevresindekiler 4d olarak adlandırılmaktadır. bezleridir. Suprapilorik lenf bezleri (5): Sağ gastrik arterin kökündeki ve mideye giden birinci dalı çevresindeki lenf İnfrapilorik lenf bezleri (6): Pilorun büyük kurvatur tarafında sağ gastroepiployik arterin kökündeki ve pilorik dalı çevresindeki lenf bezleridir. Perivasküler Lenf Bezleri; Perivasküler lenf bezleri N2 grubu lenf bezleri olarak adlandırılmaktadır. Bunlar 7 den 11 'e kadar olan lenf bezleridir. (Resim 6) Resim 6. Perivasküler lenf bezleri 16

20 Sol gastrik arter lenf bezleri (7): Sol gastrik arterin kökü ile kardiyoözofagiyal ve distal dallarını verdiği çatallanma yeri arasında olan lenf bezleridir. Hepatik arter lenf bezleri (8): Ana hepatik arterin çıkış yeri ile gastroduodenal dalını verdiği yer arasında kalan lenf bezleridir. Ana hepatik arterin ön yüzündekiler 8a, arka yüzündekiler ise 8p olarak adlandırılırlar. Çölyak lenf bezleri (9) : Çölyak trunkusun üzerindeki tüm lenf bezleridir. Splenik hilus lenf bezleri (10): Dalak hilusundaki lenf bezleridir. Alt polde sol gastroepiployik arterin ilk gastrik dalı, 10 no'lu lenf bezleri ile 4sb lenf bezlerinin sınırını oluşturur. Splenik arter lenf bezleri (11): Splenik arter çevresindeki lenf bezleridir. Pankreas kuyruğunun sonuna kadar olan lenf bezleri bu gruba dahildir. Çölyak artere yakın olan splenik arterin proksimalindeki lenf bezleri 11 p, daha distalde olanlar ise 11d olarak adlandırılmaktadır. Midenin Diğer Lenf Bezleri; Perivasküler lenf bezlerinden daha ilerdeki lenf bezleridir. 12, 13, 14, 15 ve 16 no'lu lenf bezlerini kapsar Hepatoduodenal ligament lenf bezleri (12): Hepatoduodenal ligament içinde bulunan lenf bezleridir. Hepatoduodena! ligament; a. hepatika propriya, koledak ve vena porta olmak üzere üç önemli oluşum içerir. Bu ligamentteki lenf bezleri üç bölgeye ayrılmaktadır. Ligamentin solunda ve hepatik arterin sağ gastrik arteri verdiği kısmın yukarısında kalan lenf bezleri 12a, 17

21 ligamentin sağ tarafı ve koledokun arkasında kalan lenf bezleri 12b ve portal venin arkasında kalan lenf bezleri 12p olarak adlandırılmaktadır. Retropankreatik lenf bezleri (13): Pankreas başının arka yüzünde, üst ve alt pankreatikoduodenal arterler çevresindeki lenf bezleridir. Mezenterik kök lenf bezleri (14): Mezenterik ven çevresindeki (14v) ve superiyor mezenterik arter kökü çevresindeki (14a) lenf bezleridir. Orta kolik arter lenf bezleri (15): Transvers mezokolan içindeki lenf bezleridir. Bu lenf bezlerini çıkarmak için transvers kolon rezeksiyonu gerekir. Paraaortik lenf bezleri (16): Paraaortik lenf bezleri abdominal aortun çevresinde ve yukarıda aortik hiyatus, sağ tarafta vena kava, sol tarafta spermatik (ovariyen) ven ve en altta aortik bifürkasyon arasında kalan bölgede yerleşik lenf bezleridir. Hiyatus çevresindeki paraaortik lenf bezleri (16a1), çölyak arter ile sol renal ven arasındaki paraaortik lenf bezleri (16a2), sol renal ven ile inferiyor mezenterik arter arasındaki paraaortik lenf bezleri (16b1) ve inferiyor mezenterik arter ile aortik bifürkasyon arasındaki paraaortik lenf bezleri (16b2) olarak adlandırılmaktadır. Midenin innervasyonu sempatik ve parasempatik sinirler aracılığıyla olur. Parasempatik lifleri vagal sinirden, sempatik sinir lifleri çölyak pleksusdan gelir. Sol vagusun dalları torakal özofagusun ön yüzünde, sağ vagus dalları ise arka yüzünde dağılarak ön ve arka özofagiyal pleksusları oluştururlar. Bu pleksustan yeniden doğan ön ve arka vaguslar özofagusa komşu olarak seyreder ve özofagiyal hiyatustan batına girerler. 18

22 Ön vagus kardiyaya birkaç dal verdikten sonra hepatik dalını verir ve küçük kurvaturu takip ederek incisura angularise ulaşır. Seyri boyunca mideye dallar verir. Bazen ön vagustan tek bir dal ayrılarak fundusa gider (Grassi'nin kriminal siniri). Ön vagusun hepatik dalı, küçük omentum içinde seyrederek porta hepatise gider ve orada dallara ayrılarak karaciğere, safra kesesine ve duodenumun birinci bölümüne giden dallar verir. Arka vagus, midenin arka yüzünde seyreder. Mide arka yüzüne dağılan gastrik dallar ve daha kalın olan çölyak dalı verir. Çölyak dal çölyak pleksusun dalları arasında seyrederek pankreas, duodenum, ince bağırsaklar ve kolonun sağ tarafına giden lifler verir. Sempatik sinirler mideye esas itibariyle çölyak pleksusdan, daha az oranda da hepatik pleksus ve frenik pleksusdan gelir. Çölyak pleksus otonom sinir sisteminin en büyük pleksusudur. Bu nedenle batının güneşi (pleksus solaris) adını alır. Çölyak pleksus mide ve bursa omentalisin arkasında, diyafragma kruslarının ve abdominal aortun başladığı yerin önünde ve adrenal bezlerin arasında bulunur. Bu bölgede diseksiyon yapılırken dikkat edilmezse yaralanabilir. Çölyak pleksusdan mideye gidecek olan lifler; sol gastrik arter, hepatik arter ve splenik arter etrafında ikincil pleksuslar oluşturarak mide arterlerini takip eder ve mideye ulaşırlar. Mideye ulaşan sinir lifleri serozayı arterlerle birlikte delerek önce midenin adalesi içinde miyenterik (Auerbach) sinir ağını ve bu pleksusdan çıkan sinir lifleri ise midenin submukoza tabakasında submukoz (Meissner) sinir ağını yaparlar. Bu pleksuslar arasında ufak sinir gangliyonları veya gangliyon hücreleri bulunur. Vaguslar midenin hareketlerini ve mide bezlerinin çalışmasını arttırırlar. Sempatik sinirler ise mide hareketlerini inhibe eder fakat pilor sfinkterini aktive ederler. 19

23 İNSİDANS Dünyada erkeklerde 2., kadınlarda 4. en sık görülen kanserdir. Türkiye de tüm kanserler içinde erkeklerde ve kadınlarda 2. en sık görülen kanserdir. Türkiye de saptanan kanserlerin erkeklerde % 7.4, kadınlarda % 6'sı mide kanseridir. Türkiye de mide kanserinden ölüm oranı erkeklerde 4.3/ , kadınlarda 2.5/ dir (13,14). Mide kanseri insidansı coğrafi farklılıklar gösterir ve dağılım uniform değildir. Özellikle Japonya ve Kolombiya gibi bazı ülkelerde mide kanseri sıklığı diğer ülkelere göre daha fazladır. İnsidans Japonya da, Afrika nın pek çok bölgesinden, Kuzey Amerika dan 65 kez daha fazladır. İnsidansın yüksek olduğu yerler Finlandiya, Polonya, İzlanda, Rusya, Şili, Çin ve Japonya dır. İnsidansın düşük olduğu ülkeler; Uganda ve Hindistan dır. İnsidans; ABD 'de yaklaşık 9.6/ , Japonya da erkeklerde 78.8/ , kadınlarda 46.3/ dir (15,16). İlginç olarak yüksek riskli bölgelerden, düşük risk bölgelerine göç eden topluluklarda, ikinci jenerasyondan itibaren göç eden toplumdaki mide kanseri riskinin yerel toplumun risk düzeyine düşmektedir. Bunun aksine düşük bölgelerden yüksek insidansa sahip yörelere göç edenlerde ise insidans artarak oraya benzemektedir. Bazı ülkelerde kırsal alanda mide kanseri riski daha yüksek iken kentleşmeyle birlikte bu risk azalmaktadır. Coğrafi farklılığın yanı sıra, sosyoekonomik durum ile mide karsinomu sıklığı arasında belirgin bir ilişki vardır. İnsidans ve mortalite düşük sosyoekonomik sınıfta üst sınıftan 3 kez daha yüksektir. Mide kanseri endüstrileşmiş ülkelerden çok gelişmekte olan ülkelerin problemidir. Sigaranın, beslenme alışkanlıklarının, gıdaları saklama ve pişirme yöntemlerinin de mide kanseri üzerinde etkili olduğu gözlenmiştir. Örneğin, protein malnütrisyonu, aşırı miktarda tuz alınması, tütsülenmiş yiyecekler, nitratlar ve safra asitleri gibi kimyasal irritanların mide kanser riskini artırdığı ifade edilmektedir. Son 15 yıl içinde proksimal mide kanserlerinin (Kardianın adenocarsinoması) insidansında artış mevcuttur (17,18). Proksimal adenocarsinomalarda 5 yıllık yaşam 20

24 oranı diğer lokalizasyonlardan daha azdır. Irk ve cins mide kanserlerinde sağ kalımı ve tanı sırasındaki tümörün yaygınlığını etkilememektedir. ETYOLOJİ Mide kanseri insidansı orta yaşta ve erkeklerde daha yüksektir. Erkek/kadın oranı 2/1 dir. Mide kanseri 30 yaşından önce nadir görülür iken altıncı dekattan sonra görülme sıklığı artar (19,20). Çevresel faktörler ve beslenmenin mide kanseri üzerine olan etkisi uzun yıllar araştırılmıştır. Japonya, Kore, Kolombiya, İrlanda gibi ülkelerde mide kanseri diğer ülkelere göre daha sık görülmektedir. Yüksek risk bölgelerinden düşük risk bölgelerine göç eden ırkların sonraki jenerasyonlarında mide kanseri insidansının belirgin biçimde azaldığı saptanmıştır. Bu da genç yaşlardan itibaren etiyolojik faktörlere maruz kalmanın kanser oluşma riskini arttırdığını göstermektedir. Bu etiyolojik ajanın ne olduğu bilinmemekle birlikte diyetin önemi üzerinde durulmuştur (21,22,23). Çalışmalarda karbonhidrat, turşular, tuzlanmış et ve balık mide kanseri riskini arttırdığı, öte yandan süt, taze sebzeler, vitamin C tüketiminin artışının ise riski azalttığı gösterilmiştir (24,25). Besinlerde yağ oranının aşırı düşük ya da yüksek olması da kanser riskini yükseltmektedir. Yüksek miktarda tuz alımının kanser insidansını artırıcı etkisi vardır. Mide kanseri yüksek olan Kolombia'da yüksek tuz tüketimi olduğu bildirilmiştir. Tuzun kanser yapıcı etkisi, tuzun kronik gastrit yapması daha sonra da atrofik gastrite neden olabileceği şeklindedir. Atrofik gastritte oluşacak hipoklorhidri ile mide lümeninde nitrozamin artışı olması neticesinde mide kanserinin görülmesinin artabileceği düşünülmüştür (26). Mide kanserinin oluşmasında neden olduğu düşünülen diğer iki madde nitrit ve nitratlardır. Nitratlar kurutulmuş tahıllarda ve gıda koruyucularında bulunmaktadır. Nitritler gıdalar ile alınmakla birlikte genellikle nitratlardan oluşmaktadır. Nitritler amin ve amidler ile birleşerek nitrozamin ve nitrozamidleri meydana getirirler. Bu maddelerin 21

25 artışının hipoklorhidri ile birlikte olduğu bildirilmiştir (27). Bu maddelerin hayvanlarda kanserojen olduğu gösterilmiştir. Midenin hipo veya aklorhidri durumunda nitrit yapan bakterilerde artış olduğu gözlenmiştir Kömür madeni işçileri, kauçuk ve asbest ile yakın temas çalışanlarında mide kanseri insıdansı normal popülasyona göre çok küçük bir artış olduğu bildirilmiştir (28). Soyalı gıdalar ile beslenmenin mide kanseri riskini azalttığı gösterilmiştir (29). C vitamini, reaktif oksijen metabolitlerini süpürücü etkisi gösterir ve böylece oksitatif DNA hasarını azaltır. Taze meyve ile sağlanandan daha az olmakla birlikte C vitamini mide gelişme riskini % oranında azalttığı gösterilmiştir (30). Düşük sosyoekonomik düzeyde çalışan ve yaşayanlarda, kötü hijyenik koşullar, çevre kirliliği artmış midekanseri oranıyla ilişkilendirilmiştir (31). Genetik faktörlerin de mide kanserindeki rolü araştırılmıştır. Mide kanseri kan grubu A olanlarda sık olduğu gözlenmiştir (32). Lynch sendromu II'de mide kanseri sık görülür. Ailesinde mide kanseri olanlarda 2-3 misli daha sık görülmesi ve ikizlerde de kanserin gözlenmesi genetik bir geçiş olabileceğini düşündürmektedir. Aynı çevre koşullarında yaşamalarının da rol oynaması büyük olasılıktır. Ancak genel yargı, çevresel faktörlerin genetik yatkınlık üzerine superpoze olmasıdır. Midenin Prekanseröz Lezyonları: I-Kronik Atrofik Gastrit ve İntestinal Metaplazi Atrofik gastritte mukazal atrofi ve sellüler hiperproliferasyon birliktedir. Kronik gastritte uzun süren iltihabi olay sonucu bezlerin tek tek hasarlanması ve bunun yerini bağ dokusunun alması ile atrofi gelişir. Atrofi sonucu mukaza incelir. Mide kanserli olguların % ında atrofik gastrit söz konusudur. Atrofik gastritli olguların % 10 unda yıllık süreçte mide kanseri gelişmektedir. 22

26 İntestinal metaplazi ile mide karsinomu arasındaki ilişki yapılan çalışmalar ile desteklenmektedir. Mide karsinomu sıklığı gibi intestinal metaplazi sıklığı yaşla doğru orantılı olarak artmaktadır. İntestinal tip karsinomlu midelerde, diffüz tip karsinomlulara göre intestinal metaplazi daha sıktır (33,34). 2-Pernisiyöz Anemi : Pernisiyöz anemide görülen kronik otoimmün atrofik gastrit mide karsinomu için belirgin bir risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Bu grupda mide kanseri prevalansı % 1-3 tür. Son araştırmalar karsinom riskinin otoimmün gastrit gastrit varlığında değil eşlik eden diyet faktörlerinden kaynaklandığını düşündürmektedir. Atrofik gastrit aklorhidriye sebep olur. Bu da lümende anaerobik bakterilerin çoğalmasına yol açar ve bunlarda gıdalardaki nitritlerikarsinojenik nitrozo bileşikleri oluşturmak üzere metabolize ederler. İntestinal metaplazi, aklorhidri ve n-nitroza bileşiklerin oluşumu kanser gelişiminde sorumlu tutulmaktadır. Yapılan çalışmalarda mide kansinomlu olguların % 2 sinde pernisiyöz anemi olduğu gözlenmiştir. Pernisiyöz anemi zeminde intestinal tipte kanser riski 3-5 kat artmıştır (35). 3-Hipertrofik Gastrit: Hipertrofik gastriti (Menetrier hastalığı) olan kişilerde mide kanseri riski yaklaşık %10 olduğu bildirilmektedir (36). Bu hastalarda hem intestinal hem de diffüz tipte mide karsinomu görülebilmektedir. Fakat bu hastalık nadir olarak görülür. 4-Mide Polipleri : Mide polipleri genel olarak hiperplastik ve adenomatöz polip olarak ikiye ayrılır. Genel olarak hiperplastik poliplerden kanser gelişmeyeceği kabul edilse de hiperplastik poliplerden de karsinom gelişebileceği gösterilmiştir. 1,5 cm'den büyük hiperplastik poliplerde karsinom riski artmaktadır (37). Mide adenomları da kolon adenomları gibi adenom çapının 2 cm'den büyük olması durumda karsinom riski taşır. Gastrik adenomlardaki malignite riski çeşitli çalışmalarda farklı olarak bildirilmiştir. Bildirilen en yüksek risk % 11 dir (38). 23

27 5-Postgastrektomi Selim lezyonlardan dolayı yapılan gastrektomilerden sonra mide kanseri insidansı artmaktadır (39). Daha çok Billroth II operasyonundan sonra görülen remnant mide kanseri süreyle doğrudan ilgilidir (40). İlk ameliyatın yapıldığı yaşın ve ameliyattan sonra geçen sürenin kanser oluşumunda önemli olduğu, özellikle postoperatif 20 yıldan sonra risk arttığı vurgulanmıştır (41). Gastrektomi sonrası atrofik gastrit ve intestinal metaplazi daha sık görüldüğü bildirilmiştir. Remnant mide kanseri safra ye pankreas salgıları ile özel olarak ilişkili olduğu gösterilmiştir (42). 6-Gastrik Displazi : Displazi hafif, orta ve ağır olmak üzere üç aşamada değerlendirilmektedir. Fakat bu üç aşama şeklindeki sınıflama yeterli olmamaktadır. Bunun için yeni sınıflamalar önerilmektedir. Displazi terimi prekanseröz lezyonu tanımlar. Ağır displazi erken mide karsinomlarında % , ilerlemiş mide karsinomlarında % 5-80, peptik ülserli vakalarda %1 oranında görülmüştür (43). Prospektif çalışmalarda hafif derecedeki displazinin % oranında gerilediği; orta derecede displazisi olanlarda % 10-15, ağır derecede displazisi olanlarda ise % oranında karsinom geliştiği saptanmıştır. Bu değerler eşliğinde displazinin takip ve tedavisi tartışmalar yaratmaktadır. Ağır displazi için sık aralıklar ile kontrol önerildiği gibi doğrudan cerrahi girişim de önerilmektedir (44). 7 -Kronik Peptik Ülser : Geçmiş yıllarda gastrik ülserlerin % 10 oranında kansere dönüştüğü inanılırdı. Endoskopik ve radyolojik tetkiklerdeki gelişmeler bu olgulann çoğunun ülserle beraber görülen gastrik kanserler olduğunu göstermiştir (45). Kronik benign ülserler pratik olarak kanserleşmezler, ancak kansere bağlı ülserler benign görünümde olabilir ve bazen medikal tedavi ile geçici olarak iyileşebilirler. Mide ülserlerinde endoskopik biyopsi alınarak histolojik ayırım mutlaka yapılmalıdır. İlk biyopsi negatif olsa bile 24

28 tedavi sonrasında ülserin durumu yeniden endoskopik olarak değerlendirilerek biyopsiler tekrarlanmalıdır. Son yıllarda geniş olgu katılımlı (cohort) çalışmalarda, gastrik ülser tanısı konulanlarda 9 yıl izlemde gastrik kanser gelişme risk oranı, (ratio) 1.8 olarak saptanmıştır (45). 8-Helikobakter Pilori : Helicobacter Pylori (HP), gram (-) bir basildir. Epidemiyolojik olarak basilin infeksiyonunun yüksek olduğu bölgelerde kanser prevalansının da yüksek olduğu saptamıştır. HP, içerdiği üreaz enzimi ile üreden amonyak üretmektedir. Amonyak mide de hücre çoğalmasını uyarmaktadır ve mutajen etki artmaktadır. HP infeksiyonunda bir antioksidan olan askorbik asit konsantrasyonu midede düşmektedir. Bu olay da, mide üzerine mitojen etkili bileşiklerin oluşmasının engellenmesini önler. HP oluşturduğu inflamasyon neticesinde mide mukozasına gelen nötrofillerin salgıladıkları serbest oksijen radikalleri de mutasyona neden olabilmektedirler. Bu bilgiler HP eradikasyonunun, mide kanserinden korunmada önemli bir yer tutacağını göstermektedir (46). 25

29 HİSTOPATOLOJİ Gastrik karsinomlar, klinik ve patolojik özellikleri dikkate alınarak, yıllar içerisinde değişik biçimlerde sınıflandırılmışlardır. Geçmişten günümüze gelen bu sınıflamalar; Borrmann sınıflaması 1926, (makroskopik görünümüne göre): Tip I (polipoid), Tip II (fungiform-ülserovejetan),tip III (ülsere),tip IV (İnfiltratif). göre): Stout (Tümör Patolojisi Atlası) sınıflaması 1953, (makroskopik görünümüne Ülsero-vejetan, Penetran yayılan, Yüzeyel yayılan, Linitis plastika, Özgü olmayan tip. Lauren sınıflaması 1965, (histolojik özelliklerine göre): İntestinal ve Diffüz tip. Ming sınıflaması 1977, (büyüme patternine göre): Ekspansif ve infiltratif. Gastrik Kanser için Japon topluluğu 1981: Papiller, Tubuler, Az Differansiye, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli. Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) sınıflaması 2000: Adenokarsinom (İntestinal, Difiliz), Papiller, Tübüler, Müsinöz, Taşlı Yüzük Hücreli, Adenoskuamöz karsinom, Skuamöz Hücreli Karsinom, İndifferansiye karsinom, İnvazyon derinliğine göre: Erken Gastrik Karsinom, İlerlemiş (Geç) Gastrik Karsinom. Differansiasyon derecesine göre: İyi Differansiye, Orta Derecede Differansiye, Az Differansiye. 26

30 Tümör lokalizasyonuna göre: Proksimal ve Distal Erken gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonu; Erken mide kanseri için Japon Gastroenterolojik Endoskopi Derneği tarafından önerilen ve tüm dünyada kabul gören makroskopik klasifikasyonu kullanılmaktadır (47). Tip I; Polipoid Tip II; Mukozal yüzeyin pürüzsüz olması ile karakterize olmuş süperfisyal tip. Yüzeyden birkaç mm yükselmiş bir plak şeklinde olan tipi (Tip IIa). Mukozanın renginde sadece fokal bir değişiklik ile tanımlanmış olabilen flat tip (Tip IIb). Yüzeyden birkaç mm basılmış ve intakt veya minimal erode olmuş bir yüzeye sahip olan yüzeye göre depresse olmuş tip (Tip IIc). Tip III: Ülsere olan tip. Bu lezyonlar endoskopik olarak gözlendiği zaman, biyopsi yapıldığında yüksek bir kanser varlığı saptanmıştır. İlerlemiş gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonu; İlerlemiş gastrik karsinomların makroskopik klasifikasyonunda ilk kez tanımlanan ve günümüzde de kullanılan Borrmann sınıflaması kullanılmaktadır (48). Tip I: Ülserasyon içermeksizin nodüller, geniş tabanlı, polipoid bir lezyondur. Tip II: Bir malign ülser veya kubbesinde bir ülserasyon bulunan fungiform tümörler (ülserovejetan). Tip III: İnfiltratif bir tabana sahip ülsere tümör. Tip IV: Mukozal bir kitle veya ülserasyon olmaksızın gastrik duvarın diffüz kalınlaşmasıdır. Endoskopide karşılaşılmış olan benign gastrik ülserlerin bütün kadranlarından multipl biyopsiler alınması gerekliliği vurgulanmıştır. Benign görünen ülserlerin % 7 sinde histolojik olarak malignite saptanmıştır. Erken evre mide kanserlerinde mikroskobik özellikler; Hastaların büyük bir çoğunluğunun cerrahi tedaviden fayda görmesi ve ileri mide kanserlerinden yaşam sürelerinin dramatik olarak farklı oluşu nedeniyle erken mide kanserlerinin ileri mide kanserlerinden ayrımı önem taşımaktadır. Bu gruba boyutları ve 27

31 bölgesel lenf bezi tutulumuna bakılmaksızın lamina propria ve/veya submukozaya invazyon gösteren tümörler dahil edilmektedir. Endoskopik inceleme yönteminin gelişmesi ve mide kanseri riski yüksek olan popülasyonlarda asemptomatik hastalarda bile endoskopik tarama yönteminin uygulanması ile bazı ülkelerde erken mide kanserinin insidansı % 30-50'lere yükselmektedir. Tümörlerin % 10'u multisentriktir. Sıklıkla midenin distalinde, küçük kurvatur boyunca yerleşim gösterirler. Genellikle 2 cm veya daha küçük boyutta karşımıza çıkmakla birlikte 8 cm boyuta ulaşan olgular da mevcuttur. Histolojik incelemede tüm karsinom tipleri görülebilir. İntramukozal tümörlerin yüksek gradli displazi ile ayırımında güçlüklerle karşılaşılabilmektedir. İleri evre mide kanserlerinde mikroskobik özellikler; Mide mukozasının hücresel çeşitliliği ve tümörlerin önemli bir kısmının intestinal metaplazi zemininde gelişmesi, bu tümörlerin oldukça geniş morfolojik spektrum göstermesine neden olmaktadır. Müköz boyun bölgesinde bulunan proliferatif hücreler iki yönde Differansiasyon göstererek hem yüzey epiteli ve foveolar bölge hücrelerinin, hem de alt mukozadaki bez epitel hücrelerinin gelişiminde kök hücre görevi üstlenmektedir. Bu da tümörlerin heterojen karakterde olmasına yol açmaktadır. Özellikle epidemik bölgelerde intestinal metaplazinin eşlik ettiği tümörlerde morfoloji, intestinal epiteli hatırlatır niteliktedir. Mide tümörlerinin histolojik sınıflandırılmasında günümüze kadar pek çok sınıflama ortaya atılmış olmakla birlikte, hiçbiri tümörlerin fenotipik ve genotipik özelliklerini tam anlamıyla yansıtmamaktadır. Bunlardan günümüzde kullanılanları Lauren (49) ve WHO (50) sınıflamalarıdır. Bunların dışında Mulligan, Ming, Jass, Japon Araştırma Grubu, Carneiro ve Goseki sınıflamaları mevcuttur. (Tablo 1) Lauren Ming Jass Mulligan WHO Japan Araştırma Grubu İntestinal Ekspansiv intestinal İntestinal Papiller Diferansiye Hücreli Tubuler - Papiller -Tübüler Müsinöz Müsinöz Diffüz İnfiltratif Gastrik Mukus Taşlı yüzük Az diferansiye Hücreli hücreli -Taşlı yüzük indiferansiye 28

32 Lauren Sınıflaması 1965 yılında ortaya atılan ve kabul gören bu sınıflamaya göre temel olarak tümörler intestinal ve diffüz olmak üzere iki gruba ayrılırlar. Mide tümörlerinin % 70'i intestinal tiptir. Lauren sınıflamasına göre tümörlerin yaklaşık % 25'i hem intestinal hem diffüz tümör özellikleri içermekte olup bu tümörler diffüz gruba alınmaktadır. Geniş alanda intestinal tip, fokal alanda diffüz tip morfoloji içeren tümörlerde bu sınıflamanın tam anlamıyla uygulanması problem oluşturmaktadır. Üçüncü tip ise morfolojik olarak bu iki gruba alınamayan ve sınıflandırılamayan (indeterminate) tümörlerdir. İntestinal tipte E/K oranı 2/1 olup, ortalama görülme yaşı 55'tir. Genellikle lümen içine doğru gelişen ve duvarı infiltre eden kitle oluştururlar. Tipik olarak intestinal metaplazi ve HP gastriti zemininde gelişirler. Diyet ve çevresel faktörler intestinal tip kanserin etiyolojisinde önemli rol alır. Tümör hücreleri tübüler, papiller ve solid yapılar oluşturur. Döşeyici hücreler kolumnar nitelikte olup goblet hücresi ve absorbtif hücre benzeri hücreler görülebilir. Müsin fenotipi gastrik, intestinal ve mikst tipte olabilir. Bez benzeri yapıların lümenlerinde ve stromada müsin birikimleri görülebilir. Diffüz tipte cinsiyet dağılımı eşit olmakta veya hafif kadın üstünlüğü görülmektedir. Hastalar intestinal tipe göre daha genç yaşta olup tanı aldıklarında ortalama yaş 48'dir. İntestinal tipe oranla HP gastriti ve intestinal metaplazi ile birliktelik düşüktür. Muhtemelen çevresel faktörlerle desteklenmiş genetik etiyolojik faktörler tümör oluşumundan sorumludur. Yaşam süresi intestinal tipe göre düşüktür. Lauren sınıflaması mide kanserlerinin çevresel risk faktörleri, öncü lezyonlar, yaşam süresi, cinsiyet ve yaş dağılımı açısından değerlendirilmesinde tatmin edici bir sınıflamadır. 29