ntraduktal Karsinom ve Lobüler Neoplazi Prof. Dr. Zerrin Calay

Transkript

1 . Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Meme Kanseri Sempozyum Dizisi No: 54 Aral k 2006; s ntraduktal Karsinom ve Lobüler Neoplazi Prof. Dr. Zerrin Calay NTRADUKTAL KARS NOM ntraduktal karsinomlar ( DK) gerek biyolojik dav-ran fllar gerekse morfolojik görünümleri aç s ndan heterojen bir hastal k grubudur. " ntraduktal karsinom" tan m duktus sistemi için-de s n rl kalm fl, invazyon göstermeyen malign epitelyal hücre proliferasyonunu ifade etmektedir. DK tan m içinde yer alan hücre proliferasyonu hem sitolojik hem de yap sal aç dan farkl l klar gösteren bir spektrum oluflturmaktad r. Bu spektrumun bir ucun-da sitolojik olarak minimal atipi, di er ucunda ise ol-dukça anaplastik hücreler içeren lezyonlar bulun-maktad r. Ayr ca lezyonun yayg nl da sadece bir ya da birkaç terminal duktal lobüler ünite (TDLU) ile s n rl lokalize formdan çok say da lobüler ünite ve-ya segmenti tutan yayg n forma kadar büyük bir de- iflkenlik göstermektedir. Klinik Özellikler Mammografinin tarama amaçl kullan m ndan önce DK, meme karsinomlar n n ancak %0,8-5'ini olufltururken, bugün s kl %15-20'lere ulaflm flt r.1 Klinik prezantasyonlar nda da y llar içinde de iflkenlik gözlenmektedir. Geçmifl y llarda DK'ler daha çok palpabl bir kitle ya da kanl memebafl ak nt s sonu-cu fark edilirlerken, bugün daha çok mammografik olarak saptanan mikrokalsifikasyonlar fleklinde tan almaktad rlar. DK, mammografide flüpheli kalsifikasyonlann yan s ra asimetrik yo unluklar, yap sal distorsiyon gibi daha atipik tablolarla kendini gösterebil-mektedir. DK'da bilateralite %6,2-22; multisentrisite ise %64-80 gibi de iflken oranlarda bildirilmektedir. Makroskopik Özellikler DK'lar, komedokarsinomlar d fl nda kural olarak makroskopik spesifik bir görünüm oluflturmazlar. Ol-gular n ço unda palpabl kitlesel lezyon, daha çok baflka bir benign lezyona ait olup, DK mikroskopik bir odak halinde saptan r. DK'un bu özelli i intraoperatif frozen inceleme için zorluk oluflturmaktad r2. DK'da Cerrahi Materyalin Eksizyon fiekli ve Örnekleme DK'un tam olarak eksizyonu tümörün tedavisin-deki temel hedeftir. DK'un TDLU içerisinden baflla-y p meme bafl na duktus sistemi içinde yay l m gös-terdi i bilgisinden yola ç k larak ucunu meme bafl -n n oluflturdu u bir koni fleklinde eksizyonu öneril-mektedir. Optimal bir orientasyon için meme bafl, ön, üst ve yan cerrahi s n rlar cerrah taraf ndan önce-den iflaretlenmelidir. Cerrahi materyal doku takip ifl-lemleri s ras nda kaybolmayacak bir mürekkep ile boyanmal d r. Örnekleme s ras nda meme bafl ndan bafllayarak, buna paralel seri kesitler yap lmal d r. Maksimum çap 5cm'ye kadar olan eksizyon mater-yallerinin tamam n n örneklenmesi gereklidir. Daha büyük materyallerde makroskopik olarak flüpheli alanlardan örnekleme yap labilir. Spesimen radyog-rafisinin bu konuda yard mc olabilece i belirtilmek-tedir. Ayr ca DK'un duktus sistemi içindeki yay l m n izlemek bak m ndan wholemount tekni i ve seri kesitler de önerilmektedir.3 Mikroskopik Paternler DK'larda birçok mikroskopik patern tan mlan-m flt r. Bunlar n aras nda komedokarsinom intraluminal nekrozu ve sitolojik atipisi ile en kolay tan nabi-len varyantt r. DK'un non-nekrotik varyantlar mikropapiller, kribriform ve stratifiye spindle hücreli pa-remde olanlard r. 73

2 Prof. Dr. Zerrin Calay Komedokarsinom Komedokarsinom, DK'lar n %45-67'sini olufltur-maktad r. Mikroskopik olarak nekroz, sitolojik atipi ve kohezyonlar azalm fl hücreler ile karakterizedir. Duktuslar içerisinde pleomorfik, büyük tümör hücre-lerinin solid büyüme paterni gösterdikleri izlenir. Bu paternde nekroz ya santralde ya da gruplar halinde nekrotik tümör hücrelerinin lümene dökülmesi fleklindedir (fiekil 49-1). Non-nekrotik Kribriform Varyant Bu varyantta hücre popülasyonu uniform olup, hücreler ovoid, dar sitoplazmal, düzenli dizilim göstermektedir. Sekonder lümenler oldukça yuvar-lak, çevreleri alçak kolumnar tipte tümör hücreleri ile döflelidir (fiekil 49-2). Mikropapiller Varyant Kribriform varyanttakine benzer hücresel uniformite bu tipte de mevcuttur. Lümen içerisine do ru uzanan epitelyal yumaklar duktus duvar boyunca düzenli bir flekilde dizelenmifltir. Mikropapiller ve kribriform varyantlar aras nda geçifl formlar bildirilmifltir. Hem kribriform hem mikropapiller paterndeki intraduktal karsinomlarda s k olmasa da intraluminal nekroza rastlanabilir (fiekil 49-3). Mikropapiller tip-lerin nükleer grade ve nekroza bak lmaks z n di er varyantlara oranla daha s kl kla memenin birden faz-la kadran n tutabildikleri bildirilmifltir. Papiller ntraduktal Karsinom Bu tip, meme karsinomlar n n %2'sini oluflturmak-tad r. Dilate bir duktus içerisinde papiller yap da epitel proliferasyonu ve bu proliferasyon içinde myoepitelin tamam yla yoklu u ile karakterizedir. Tümör hücreleri yuvarlak, oval, spindle olup çekirdekleri hiperkromatiktir, nükleositoplazmik oranlar artm flt r. ntraduktal Apokrin Karsinom Prolifere olan hücreler genifl granüler sitoplazmal, nükleollü, orta veya a r derecede atipi gösteren hücrelerdir. Bazen hücreler kaba intrasitoplazmik granüller içerebilir. Apikal sitoplazmik uzant lar her zaman görülmeyebilir. ntraduktal Berrak Hücreli Karsinom Bu varyantta tümör hücreleri berrak sitoplazmal olup belirgin hücre s n rlar na sahiptir. Santral nekroz s k görülmez. Bu tip ço unlukla kribriform var-yantlara benzer bir morfolojiye sahiptir. Klinging Karsinom Komedokarsinomlara benzer, tek s ral atipik hücrelerle çevrili subtip ve atipik intraduktal hiperplaziye benzeyen subtip olmak üzere iki alt grubu bu-lunmaktad r. ntraduktal Tafll Yüzük Hücreli Karsinom Oldukça nadir rastlanan bir varyantt r. Duktuslar içinde nüveleri ekzantrik yerleflimli, yuvarlak hücre s n rlar na sahip, sitoplazmalar berrak ya da bazofilik görünümde hücreler izlenmektedir. Bu hücreler müsin ve PAS ile pozitif boyan r. Bu varyant yüksek grade'li olarak kabul edilmektedir. ntraduktal karsinomlar n spindle hücreli, bazoloid hücreli ve nöroendokrin diferansiasyon gösteren varyantlar da mevcuttur. DK'larda S n flama ve Grade'leme DK'lar uzun y llar boyunca yukar da anlat lan yap sal paternlere göre isimlendirilmifllerdir. Bunun da nedeni baz paternlere özgü klinik tablo ve gidifl özelliklerinin saptanm fl olmas d r. Ancak DK'lar 74

3 her zaman tek bir yap sal patern sergilememekte genel-de bir ya da birkaç patern ayn lezyon içinde görüle-bilmektedir. Bu da yap sal paterne göre s n flamay güçlefltirmektedir. Yap sal paterni esas alan geleneksel s n flama sis-temine karfl l k, son y llarda özellikle nükleer grade ile nekroz ve hücre polarizasyonunu dikkate alan s -n flama sistemleri önerilmifltir. Bu s n flama sistemlerinde öngörülen grade'lemenin hareket noktas sitolojik olarak yüksek grade'li DK'larda lokal nüks ve invaziv karsinoma dönüflüm riskinin fazla oldu u fleklindeki gözlemlerdir.4,5,6 Birçok s n flama sistemi önerilmifl olmas na ra men DK'lar grade'lendirmede ortak bir karara var lamam flt r. Bir lezyon içinde yap sal paternlerde görülen heterojenitenin nükleer grade için de geçerlili i olmas na ra men gene de nükleer grade'in daha az de iflken oldu u düflünül-mektedir. Ayr ca DK'lar biolojik markerlar aç s ndan ele al nd nda grade'ler aras nda dikkati çeken be-lirgin farkl l klar görülmüfltür. Yüksek grade'li DK'larda c-erb-b2 ve p53 pozitifli i, yüksek prolife-rasyon oran görülmekte, ER, PR ile bcl-2 negatif ola-rak bulunmaktad r. Buna karfl l k düflük grade'li DK'larda c-erb-b2 ve p53 negatif, ER, PR ve bcl- 2 pozitif olup, düflük proliferasyon indeksi saptanmak-tad r. DK'lar grade'lendirme genellikle nükleer grade esas al narak yap lmakta ve önerilen birçok s n flama sisteminin de birbirleriyle örtüflen yanlar bulunmak-tad r. Van Nuys s n fland rmas nda grade ve nekroz kombine edilmekte, DK'lar yüksek grade'li olanlar ve olmayanlar fleklinde grupland r lmaktad r.6 Holland s n flamas nda (Avrupa Patoloji Çal flma Grubu) ise nükleer grade ve hücre polarizasyonu dikkate al -narak üç grup belirlenmifltir.7 Tablo DK'lar n grade'lenmesi (D N klasifikasyonu) ntraduktal Karsinom ve Lobüler Neoplazi Grade DIN Paternler Pleomorfik Nekroz Klasifikasyondaki nükleer atipi yeri 1 D N 1c Kribriform mikropapiller - - II D N 2 Solid/kribriform + (+). mikropapiller - +(+) Berrak hücreli Spindle hücreli + + III D N 3 Solid/komedokarsinom tafll yüzük/ apokrin Bunlar d fl nda ngiltere Ulusal Sa l k Servisi Meme Tarama Program 'n n önerdi i sadece nükleer grade'e göre yap lan s n flama1, nekrozun ön planda de erlendirildi i Nottingham s n flamas bulunmaktad r. Yeni önerilen D N (Duktal ntraepitelyal Neoplazi) s n fland rma sistemi3 içinde ise intraduk-tal karsinomlar nükleer atipi ve nekroz kriter al narak 3 grup halinde grade'lendirilmektedirler (Tablo 49-1). Bu s n fland rma nükleer atipi ve nekroz da kendi içinde derecelendirilmekte olup, ayr ca belli patern ve hücre tiplerinin de belli grade'ler içinde yer ald izlenmektedir. DK'lardaki s n flama kargaflas na çözüm bulabilmek amac yla 1997'de8 Meme Hastal klar Enstitüsü bir panel düzenlemifl ve burada al nan kararlar do rultusunda DK'larda düzenlenecek patoloji raporunda bulunmas gerekli maddeler belirlenmifltir. 75

4 Prof. Dr. Zerrin Calay Nükleer grade Nekroz Hücre polarizasyonu Yap sal patern ya da paternler Ayr ca bunlara ek olarak: Eksizyon s n rlar n n Çap n (yay l m ve da l m ) DK'daki ve lezyon d fl ndaki mikrokalsifikasyonlar n Eksizyon materyali ile spesimen radyografisi ve mammografik bulgular n korelasyonunun aç k olarak patoloji raporunda belirtilmesi gerekti i vurgulanm flt r. Hangi s n flama sistemi kullan l rsa kullan ls n tan mlanan bu özellikler lokal nüks ve invaziv karsinoma dönüflüm gibi DK'un biolojik karakterini yans tacak flekilde olmal d r. Van-Nuys Prognostik ndeks (VNP ) DK'larda heterojenitenin neden oldu u farkl yaklafl mlar bir ölçüde standardize etmek bak m ndan VNP önerilmifltir.9 VNP skoru üç komponent dikkate al narak oluflturulmaktad r: tümör boyutu, eksizyon s n r ve grade. Tablo 49-2'de VNP ' oluflturan parametreler ile bunlar n skorlanmalar gösterilmektedir. VNP skoru 3-4 olan hastalar n sadece %2'sinde lokal nüks görülürken, skoru 5 ile 7 aras nda olanlarda %19, skoru 8-9 olanlarda ise %57 gibi yüksek lokal nüks oranlar görülmüfltür. VNP, intraduktal karsinomlar evrelendirmede iyi bir yöntem gibi görülmekle beraber gerek merkezler ve gerekse patolog ve cerrahlar aras nda ne derece farkl l klar oluflaca ve ne kadar tekrarlanabilir bir yöntem oldu u konusunda baz çekinceler bulunmaktad r. Tablo Van-Nuys Prognostik indeks Skorlar Tümör boyutu >1 5mm 16-40mm >41 mm Eksizyon s n r >10mm 1-9mm <1 mm Nükleer grade l,komedonekroz yok I veya II +komedo nekroz III DK'iarda Ay r c Tan DK'un özellikle düflük grade'li formlar nda ay r -c tan içine birinci s rada atipik intraduktal hiperplazi al nmaktad r. Ço u vakada IDK tan s herhangi bir zorlukla karfl lafl lmadan konulabilse de baz vakalarda intraduktal hiperplazi, atipik intraduktal hiperplazi ve invaziv karsinomlardan ay r m problem yaratabilmektedir. DK'iarda stromal mikroinvazyonun varl n n de erlendirilmesi baz vakalarda güçlük oluflturabilmektedir. Mikroinvaziv duktal karsinomlar n insidans baz literatürlerde intraduktal karsinomlar içinde %1-13,5 aras nda bildirilmifltir. Mikroinvaziv duktal karsinomun tan m literatürlerde çeflitli farkl - l klar göstermektedir. Ço unlukla oldukça genel ta-n mlamalar yap lm fl olup, "stromal invazyon oda ", "bazal membran aflan malign hücrelerden oluflan mikroskopik odak" gibi tarifler oluflturulmufltur. Tavassoli ise mikroinvazyonu "en büyük çap en fazla 2mm olan tek bir invaziv odak ya da en fazla üç odakta 1 mm'yi geçmeyen invazyon" olarak tan mla-maktad r. 76

5 ntraduktal Karsinom ve Lobüler Neoplazi Bazen intraduktal karsinomlar invaziv karsinomlara çok benzer formlarda görülebilmektedir. n situ karsinomun lobulüsler içerisinde yay l m gösterdi i vakalarda lobüler neoplaziden ay r m n n yap lmas gerekebilmektedir. Lobüler neoplazilerde hücreler küçük, yuvarlak, uniform, dar sitoplazmal olup, duktal büyüme paternlerini (sekonder açma, köprüler oluflturma) göstermezler. Ayr ca bir di er ay r c bulgu da lobüler neoplazilerde nekroza çok nadir olarak rastlanmas d r. LOBÜLER NEOPLAZ Haagensen ve daha sonra baflka araflt rmac lar n da önerileri ile TDLU'de oluflan ve hafif derecede atipik lobüler hiperplaziden insitu lobüler karsinoma kadar uzanan epitel proliferasyonunu tan mlayan bir spektrum "lobüler neoplazi" ad alt nda toplanm flt r. Bunun bafll ca nedeni gerek atipik lobüler hiperplazi (ALH) ve gerekse insitu lobüler karsinomu ( LK) olufl-turan hücre tipinin ayn oluflu, sadece TDLU'yi tutufl flekilleri ve miktarlar n n farkl l d r. Ayr ca takipler sonucu edinilen bilgiler ile in situ lobüler karsinomda yaklafl m n bir karsinom gibi de il, bir risk faktö-rü fleklinde olmas gerekti i vurgulanmaktad r. Klinik Özellikler Lobüler neoplazi, tüm biopsilerin yaklafl k %1 'ini oluflturan nadir bir lezyondur. Klinik bir bulgu ile or-taya ç kmad ndan insidensi de ç kar lan materyalin miktar ve patologun örnekleme say s na paralel ola-rak de iflkenlik göstermektedir. ALH de karsinom ge-liflim riski 4, LK da ise 10 kez fazla olarak bildiril-mektedir. nvaziv karsinom geliflim riski her iki me-me için de ayn d r. Karsinom geliflimi genellikle y l sonra olmaktad r. Makroskopik Özellikler Genellikle makroskopik bir lezyon oluflturmay p, baflka bir nedenle eksize edilen meme biopsilerinde tan al rlar. Ayn flekilde mammografik olarak da özel bir görüntüleri yoktur. Histolojik Özellikler Lobüler neoplazi, TDLU içinde prolifere olarak bu üniteyi dolduran ya da distorsiyona u ratan uniform hücrelerden oluflmaktad r. Hücreler, küçük bo-yutlu olup, düzgün yuvarlak nüveleri ve dar bir sitoplazmalar vard r (fiekil 49-4). Nükleol belirsiz ya da küçüktür. Bazen intrasitoplazmik lümen varl görülebilir. Lobüler neoplazi pagetoid bir görünüm-de duktuslar içine yay labilir ve hatta duktusun tama-m n doldurabilir. "Tipik lobüler hiperplazi" olarak ta-n mlanan çok hafif lobüler proliferasyonlar da tan m-lanmakla birlikte pek çok araflt rmac bu terminoloji-yi kullanmamaktad r. Lobüler neoplazi fibroadenom, radial skar ve sklerozan adenozis gibi baz benign meme lezyonlar n n içinde de görülebilmektedir. ALH ve LK Ay r m Page'in çal flmalar ile in situ lobüler karsinom ta-n s için baz kriterler getirilmifltir (fiekil 49-5) Lobüler ünite içindeki hücrelerin tamam, ta-n mlanan özellikteki uniform hücrelerden oluflmal d r 2. TDLU'nin tüm asinüslerinde arada hiç boflluk kalmayacak flekilde yer almal d rlar 3. TDLU'in asinüslerinin en az yar s nda ekspansiyon ya da distorsiyon yapmal d rlar n situ lobüler karsinomlar n berrak hücreli, tafll yüzük hücreli gibi baz varyantlar da tan mlanm flt r. Ayr ca in situ lobüler karsinom ile birlikte apokrin metaplazi de görülebilmektedir. Lobüler Neoplazide Ay r c Tan n situ lobüler karsinomun en önemli ay r c tan -s intraduktal karsinomun lobüler tutulumu ile yap lmal d r. n situ lobüler karsinom duktuslara yay l rken genelde pagetoid bir görünüm sergiler ve 77

6 Prof. Dr. Zerrin Calay lobulosentriktir. ntraduktal duktal karsinomun özellikle küçük hücrelerden oluflan solid tipi in situ lobüler karsinom ile kar flabilmektedir. Ay r m n çok net ola-rak yap lamad durumlarda her ikisini birlikte rapor etmek gereklidir, intraduktal karsinomlar n büyük hücrelerden oluflan tiplerinde nüvesitoplazma ora-n, hücre boyutu, mitoz, nekroz gibi özellikler dikka-te al narak ay r m yapmak daha kolayd r. KAYNAKLAR 1. Fletcher D.M.C. Tumors of the Breast. n: Diagnostic Histopathology of Tumors. 2nd ed. HongKong: Churchill-Livingstone, 2000: Cheng L, Al-Kaisi NK, Liu AY, Gordon NH. The results of intraoperative consultations in 181 ductal carcinomas in situ of the breast. Cancer 1997; 80: Tavassoli FA. Ductal Intraepithelial Neoplasia: Risk Factors for subsequent Development of Invasive Carcinoma. n: Pathology of the Breast. 2nd ed. Stamford:Appleton-Lange, 1 999: Lagios MD, Margolin FR, VVestdahl PR et al: Mammographically detected duct carcinoma in situ. Frequency of local recurrence following tylectomy and prognostic effect of nuclear grade on local recurrence. Cancer, 1989, 63: Bellamy CO, McDonal C, fialter DM et al: Non-invasive ductal carcinoma of the breast: the relevance of histologic categorization. Hum Pathol, 1993; 24: Silverstein R, Poller DN, VVaisman JR et al: Prognostic classification of breast ductal carcinoma in-situ. Lancet, 1995; 345: Holland R, Peterse JL, Millis RR et al: Ductal carcino-ma in situ: a proposal for a nevv classification. Semin Diagn. Pathol, 1994; 11: Schwartz GF, Lagios MD, Carter D et al: Consensus Conference on the Classification of Ductal Carcinoma n situ. Hum.Pathol, 1997; 28 (11): Silverstein MJ, Lagios MD, Craign PH et al. A Prognos-tic index for ductal carcinoma in situ. Cancer 1996; 77: Rosen P.P. Lobüler carcinoma in situ and atypical lobular hyperplasia. n: Breast Pathology. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997: