KLOZAPİN: BİR GÖZDENGEÇİRME

Transkript

1 Klinik Psıkofarmakoloji Bülteni,Cilt :VI,Sayı(1-4),1996 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.Vl(1-4), KLOZAPİN: BİR GÖZDENGEÇİRME Uz.Dr.E.Cüneyt EVREN* ÖZET Dibenzodiazepirı grubundan olan güçlü antipsikotik etkili klozapin, atipik antipsikotik olarak adlandırılmaktadır. Bunun nedeni, klozapinin tipik antipsikotiklere göre atipik farmakolojik ve klinik özellikler göstermesidir. Klozapini konvensiyonel antipsikotiklerle karşılaştıran birçok çalışma, klozapinin en az konvensiyonel antipsikotikler kadar ve bazı semptomatolojide daha da fazla etkili olduğunu göstermiştir.dahası yapılan çalışmalar klozapinin konvensiyonel antipsikotiklerden farklı olarak, hem pozitif hemde negatif semptomlara etkili olduğunu göstermektedir. Ölümlere neden olabilen agranülositosis ve epileptik nöbet gibi ciddi yan etkilerin görünmesi, klozapinin keşfinden çok sonraları kullanımının yaygınlaşmasına neden olmuştur.günümüzde, bu riskler yakın gözlem ve haftalık kan takipleriyle en aza indirgenmiştir. Klozapinin kullanımının artmasının bir sebebi, araştırmaların klasik antipsikotik tedaviye dirençli ya da bu tedaviyi tolere edemeyen şizofrenik hastaların %30 ila %50 sinde klozapinin etkili olduğunu göstermesidir.ayrıca araştırmalar klozapinin kronik kullanımıyla hastaların bir kısmında kişiler arası uyum, sosyal ve uğraşısal fonksiyonlarında gelişme olduğu bunun da çalışmalarına ve eğitimlerine devam etmelerine yardımcı rol oynayarak, hastane yatış sıklığı ve süresini azalttığını göstermiştir. Aşağıda çeşitli kaynakların ışığı altında, özellikle şizofrenide klozapin kullanımı incelenecektir. Anahtar Kelimeler: Klozapin, atipik nöroleptikler, nöroleptikler,eizofreni tedavisi Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,6:(1-4)( ),1996. SUMMARY Clozapine, a potent antipsychotic agent o f the dibenzodiazepine class, is called atipical antipsychotic. The reason o f this is that clozapine displays atypical pharmacological and clinical properties in relation to the typical antipsychotics.many studies comparing clozapine with conventional antipsychotics, has shown clozapine to be as effective as conventional antipsychotics and even more effective in some symtomatology.also studies has shown clozapine to be effective in both the positive and negative symptoms. Because o f the serious side effects like agranulocytosis which can cause death and seizures, usage o f the drug got wider years after it has been discovered.in our time these risks are reduced to minimum with close observation and weakly haematological monitoring. One o f the reasons o f clozapine is getting wider is ihat studies showed that clozapine is effective in %30 to %50 o f schizophrenic patients who are refractory to or intolerant o f conventional antipsychotics.studies also showed that, with the cronic use o f clozapine in some patients there is a improvements in interpersonal adaptation and social and occupational functioning, which will help them to further their education and work, which results in diminished frequency and duration o f hospitalizations, l/l/e will discuss the usage o f clozapine specially in schizophrenia in the light of the literature. Key Words: Clozapine,atypical nueroleptics,neuroleptics,schizophrenia treatments. Bulletin of Clinical Psychopharmacology, 6: (1-4),(27-34),1996. *GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Psikiyatri Servisi,Kadıköy İstanbul. 28

2 Klinik Psıkofarmakoloji Bülteni,Cilt:Vi,i5ayı(1-4), 1996 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.Vl(1-4), 1! Klozapinin etkin antip sikotik tedavi olduğu şeklindeki yayınla r ilk kez 1960 ların ortasında Avusturya ve A lm an klinisye nler tarafından yayım lanm ıştır.o dönem de EPS nin antip sikotik etki için gerekli olduğuna inanıldığından ve klozapinin etkin antip sikotik etkisine rağm en EPS gösterm em esi, bazı klirîtsyenlerin klozapinin gerçek bir nöroleptik olup olm adığını sorgulam asına yol açm ıştır.1974'de Avrupada klozapinin pop ülaritesi giderek artarken, Finlandiyada 8 hastanın klozapine bağlı agranü lositosis nedeniyle ölm esi birçok ülkede klozapinin rutin kullanım ının ortadan kalkm asına neden olm uştur.b ununla beraber klozapinin kullanım ı bazı ülkelerde devam ederken 1980 li yıllarda belirli hastalarda (tedaviye dirençli ya da tedaviyi tolere edem eyen) kullanım ı yaygınlaşm aya b aşlam ıştır(16).k Iozapin A m erikada ise, U.S. Food and Drug A d m inistra tion tarafından 1990 yılında tedaviye dirençli şizofrenik hastalarda kullanım am acıyla geliştirilm iş ve klinik kullanım ı yasallaştırılm ıştır(20). Shopsin ve ark. bir çalışm alarında, istekleri dışı hastaneye yatırılan ve akut sem ptom alevlenm esi gösteren kronik şizofrenilerin tedavisinde, klozapini, klorprom azinle kıyaslam ışlardır.s onuçlar klozapinle tedavi olan hastalarda, psikotik sem ptom larda belirgin olarak daha fazla gerilem e (% 60'a %25), daha fazla klinik düzelm e oranı (% 'e %75), ve daha fazla taburculu ğa hazır olarak değerlendirilm e oranı (% 7 0 e % 25) gösterm iştir(36). B aldessarini ve Frankenberg, klozapini konvensiyonel antip sikotiklerle karşılaştıran 14 çift kör çalışm ayı gözden geçirm işler, klozapin alan deneklerde % 9 daha fazla sem ptom lada düzelm e varken, bu hastaların ortalam a klinik oranlarının konvensiyonel a ntip sikotik alanlara göre % 13 daha fazla düzelm e gösterdiğini bildirm işlerdir.h ernekada r farklılıkların hiçbiri istatiksel olarak anlam lı olm asada, bu oranlar, konvensiyonel antipsikotik alan hastaların oranlarından daha yüksekti (4). Diğer gözden geçirm elerde klozapinin avantajlarının, klozapin dozunun 300 m g/g ün ün üzerinde olduğu zam an belirgin olduğu belirtilm iştir(29,30,35). A ra ştırm a cılar arasındaki ortak fikir, klozapinin en azından konvensiyonel antipsikotikler kadar etkili olduğu şeklindedir. Klozapinle klinik tecrübeler, şizofrenik hastaların belli bir bölüm ünde tedavilerinin konvensiyonel antipsikotiklerden klozapine geçilm esiyle düzelm e gözlendiği şeklindedir. Kane ve ark., çok m erkezli bir çalışm alarında, tedaviye dirençli hastaları, çalışm a öncesi 3 değ işik konvensiyonel antipsikotiğe cevap verm em esi ve çalışm a başındaki 6 haftalık haloperidol tedavisine cevap verm em esi olarak tanım lam ışla rdır. Bu araştırm a sonucunda, sem ptom larda ve global klinik oranlarda klozapinle 6 hafta tedavi görenlerde %30 düzelme, klorprom azinle tedavi olanlarda ise % 4 düzelm e gelişm iştir(19). Breier ve ark., konvensiyonel antip sikotiklerle tedavi gördükten sonra devam eden pozitif veya negatif sem ptom ları olan ve 6 hafta flufenazin tedavisi sonrası rezüdüel sem ptom ları olan ayaktan takip edilen hastaları izlem işlerd ir.h asta lar 1 yıl süreyle kiozapinle tedavi edilm işler ve sonuçlar klozapin tedavisi öncesi, yani 1 yıl öncesi durum la karşılaştırılm ıştır. Klozapin tedavisi sonrası hastalarda belirgin olarak çok daha az sem ptom relapsı (% 20ye % 86) görülm üş ve çok daha az hastane yatış (% 8e % 38) saptanm ıştır(5).k lozapini ve flufenazini çaprazlam a kıyaslam ada Picker ve ark. 2 değişik antip sikotiğe cevap verm eyen veya belirgin EPS gözlenen hastaları değerlendirm işlerdir. Bu çalışm ada, klozapin hastaların % 38 inde pozitif ve negatif sem ptom ları azaltm akta daha etkiliyken, flufenazinin sadece %5 hastada daha etkili olduğu gözlenm iştir(34). Tipik hastane ortam ında klozapin etkinliği tedaviye dirençli 202 şizofreni hastayı içeren random ize çalışm ayla değerlendirilm iştir. 6 hafta lık 'klinik kullanım sonunda düzelm e gösterm iş olarak değerlendirilen hasta oranı % 3 0 ken, 12. haftanın (% 29) ve 1 yılın (% 33) sonunda oranlar benzerdi(39). Klozapin ayrıca, spesifik olarak özellikle EPS ve tard iv diskinezi o lm ak üzere yan etkileri nedeniyle geleneksel a ntip sikotikleri tolere edemeyen hastaların tedavilerind e incelenm iştir. Bu populasyonu içeren, C laghorn ve ark. tarafından yapılan, 8 haftalık kontrollü çalışm anın sonunda p ozitif ve negatif sem ptom larda, klo rprom azin le tedavi gören hastaların % 15 i düzelm e gösterirken, klozapinle tedavi gören hastaların % 2 3 ü düzelm e g österdiler.k lorprom azinle tedavi gören hastaların % 58 i EPS yan etki gösterm eleri nedeniyle çalışm a dışı kalırken bu oran klozapinle tedavi gören hastalarda % 11 di(8). Tedavinin idam e dönem inde klozapinin etkinliğine destek birkaç çalışm adan kaynaklanm aktadır. Meltzer ve ark. daha önceden en az 3 farklı geleneksel antip sikotik tedaviye yanıt verm eyen hastalarla çalışm ışlardır. Tedavi sonrası 1 yıl içinde tekra r hastaneye yatm a oranı (% 83), klozapin tedavisine başlam adan önceki 1 yıla göre d üşüktü(30).m iller ve ark. 2.5 yıl süreyle klozapinle tedavi gören hastaların hastaneye yatış say;sı ve süresini klozapin tedavisi öncesi aynı ^am an süresine göre anlam lı olarak daha düşük b u ldular(31). Brier ve ark.da tedavi öncesi ve sonrası bir yılı karşılaştırdıklarında klozapinle tedavi gören hastaların anlam lı olarak az sayıda relaps (ortalam a 0.4e 2.0) ve hastaneye yatış (ortalam a 29

3 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,Cilt:VI,Sayı(1-4), 1996 / B jiletin of Clinical Psychopharmacology Vol.Vl(1-4), e 1.3) gözlendiğini gösterm işlerdir(5). Tüm bu çalışm ala rda yer alan hastalar daha önceki tedavilere cevap verm e dikleri için klozapinle tedavi gören hastaları kapsa m aktaydı.t üm ü ne birden bakarsak bu çalışm ala r stabilize hastalarda klozapinin relapsı önlediğine ait bazı ipuçları sağlam akta dır.d ahası tüm çalışm ala r tedaviye dirençli kronik hastalarda klozapinle kronik tedavinin bir kısım hastada kişiler arası ilişkilerde.sosyal ve uğraşısal fonksiyo nlarında gelişm e gösterdiğini b ulm uştur.b u da hastaların hastaneye yatış sıklığı ve süresinin azalm asına.eğitim lerine ve işlerine devam edebilm elerini sağlam akta dır(26).h e r ne kadar bu çalışm ala r yüreklendirici olsada sadece tedaviye devam eden klozapine cevap verenleri kapsadıklarından ve başka tedaviler klozapinle ka rşılaştırılm a dığından sınırlıdırlar. FARMAKO KİN ETİK Heterosiklik yapıda olan kolozapin, 8-kloro-11-(4- m etil-1-piperazinil)-5h -d ibenzo[1,4]- diazepindir(4).kiozapin G İS den hızla em ilir.p eak plazm a seviyesine 1 ila 4 saat içinde (ort. 2 saat) u laşır.tam am en m etabolize edilir.yarılanm a (t1/2) öm rü 10 ila 16 saatdir (ort. 12 saat).2x1 şeklinde günlük kullanım da kandaki denge durum una (1 hafta) 3 ila 4 günde ulaşır(1). 2 m ajor m etaboliti olduğuna inanılan N -desm etil ve N -oksid m eta bolitleri,asıl m addeye nazaran m inim al fa rm a kolo jik aktiviteye ve kısa yarılanm a öm rüne sahiptir. M eta bolitler daha fazla idrarla olmak üzere, hem idrarla hemde dışkıyla atılır(4,11). FARM AKODİNAM İ A ra ştırm a la r klozapinin, düşük D2 reseptör antagonistik etkisi (Ü 2 ye göre m uskarinik blokaj kez,serotonin blokajı 10 kez potent), D i,serotonin tip 2 (5-H T 2A ve 5 -H T 2C) ve noradrenerjik alfa reseptörlerine (özellikle alfa 1) yüksek antagonistik etkisi, m uskarinik ve histam in tip 1 (H-ı) reseptörlere antagonistik etkisi, ve D3 ve D4 reseptörlerinede yüksek afinitesi olduğunu gösterm ektedir.klozapinin m ezolim b ik dopam inerjik nöronlara seçici etkisi varken nigrostiriatal dopam inerjik nöronlara çok az etki eder. Klozapinin etkinliği konusundaki hipotezler şu şekildedir: 1 )Klozapinin reseptörler üzerine etkinliğinin farklılığı ve çokluğu etkinliğini sağlar. 2)K arışık seratonin ve dopam in aktivitesi öne m lidir.3)k lozapinin D4 reseptörlerine afinitesinin yüksek olm ası non-d 2 reseptörlerinin antipsikotikler için en etkin hedef olabileceğini düşündürerek D3 ve D4 antagonist ilaç araştırm a larına yol açm ıştır.bu hipotezler hayvan m odellerindeki deneysel gözlem lerde klozapinin bazal ganglionu(nigrostriatal nöronlar) koruyan dopam in reseptörlerinden daha çok lim bik sistemi (mezolim bik nörolar) koruyan dopam in reseptörlerine potent etkili olm asını açıklıyabilir (6,10,11,18,20,28). ENDİKASYONLARI Klozapin günüm üzde aşağıdaki hastalar için geliştirilm iştir: 1 - Tedaviye dirençli şizofrenik hastalarda, 2-Tipik D2 reseptör bloke eden nöroleptik ilaçların neden olduğu, başedilem eyen EPS gelişen hastalarda, 3- Tardiv D iskinezi li hastalarda: Klozapin tedavisi konvensiyonel antipsikotiklerde olduğu gibi tard iv diskinezinin anorm al hareketlerini suprese eder, farklı olarak klozapin hareket bozukluklarını tedavi edebilir. Kısm en ta rd iv distoni tedavisinde de etkindir(21, 24). Bunların dışında, kontrolsüz küçük ça lışm a la r ve sürm ekte olan klinik ara ştırm a la r klozapinin tek başına veya diğer psikotroplarla birlikte kullanım ının şizoafektif bozuklukta, ağır bipola r I bozuklukta (m anik ya da depresif), şizofreninin erken dönem lerinde (ilk veya ikinci epizod), borderline kişilik bozukluğunda ve parkinson hastalığında kullanım ından söz etm ektedir(20, 25). YAN ETKİLER Sıklıkla klozapinle, sedasyon, hipersalivasyon, taşikardi, orto sitatik hipotansiyon, ateş ve kilo alım ı gibi doza bağlı yan etkiler gözlenir.ilk üçü çok sıktır ve özellikle tedavinin başlangıç dönem inde hastaların çoğunda gözlenir(35).a granülositosis az sıklıktaki id iosinkra tik yan etkilerdendir.klozapin, kullanan hastaların yaklaşık % 1-2'sinde agranülositosis e neden olmaktadır(3). Klozapin akut distoni yapm az.p arkin sonizm (% 5 den düşük),tavşan send.ve akinezi ih tim ali düşüktür. Akatizi yapabileceği hakkında yazılar vardır(9). Tardiv diskinezi ih tim ali diğer a ntip sikotiklere göre çok düşüktür. D2 reseptörlerine etkisi düşük olduğundan prolaktin sekresyonunu etkilem ez ve galaktoreye neden olmaz. Klozapinle bildirilen yan etkiler: Uykululuk ve sedasyo 39 S algılam a 31 Taşikardi 25 Sersem lik 19 Konstipasyon 14 Bulantı ve kusma 11 Hipotansiyon 9 Terlem e - 6 Ağız kuruluğu 6 Üriner prob 6 Trem or 6 G örm e boz. 5 Ateş 5 Hipertansiyon 4 30

4 Klinik Psıkofarmakoloji Bülteni,Cilt :VI,Sayı('-4),1996 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol. Vl(1-4), 1996 Kilo alım ı Nöbet Akatizi Rijidite Agranülositosis NMS (32), Priapizm A- Agranülositoz (13,20,35) (Vaka bildirim leri). Agranülositoz, granülosit sayısının 500/m m den az olması şeklinde tanım lanm aktadır.b eyaz kan hücrelerinde, özellikle polim orfon üklea r lökositlerde sayıca azalm a (eritrosit ve trom bosit sayısı etkilenm ez) ortaya çıkar. Klozapin kullanım ıyla agranülositosis görülm e oranı yaklaşık % 1-2 dir. Bu oran standart antipsikotiklere (% ) göre yüksektir. Eski çalışm alarda agranülositosis gelişen hastaların 1/3 ünün öldüğü bildirilm ektedir. Haftalık kan takibiyle hem atolojik problem ler farkına varılarak klozapin kullanım ına son verm e, olay geri dönüşüm lü olduğundan ölüm riskinden korum aktadır(22). Agranülositosis genellikle tedavinin ilk 6 ayında gelişir,ancak bundan çok sonrada gelişebilir. Yüksek yaş ve kadınlarda agranülositosis gelişm e riski daha yüksektir. M uhtem elen tanım lanam am ış genetik faktörlerde bazı hastaları riske sokm aktadır. A g ranülositosis geliştiği zam an hastalar sepsis gibi ikincil kom plikasyonlar için yoğun tedavi görm elidir. Agranülositosis dışında kan tablosunda, selim lökositosis (% 0.6), lökopeni (% 3), eosinofili (% 1) ve yüksek eritrosit sedimentasyon oranı gözlenebilir. B- Epileptik nöbet: Klozapin kullanım ında epileptik nöbet riski doza bağlıdır.600m g/g üzeri klozapin kul. % 5'inde, m g/g arası kul. % 3-4 ünde, 300m g/g dan az kul.% 1-2 sinde nöbet gözlenm ektedir.bu oranlar standart antipsikotiklerde gözlenen orandan yüksektir.e pileptik nöbet riski ayrıca dozun hızla yükseltilm esiyle de ilgilid ir.e ğer nöbet oluşm uşsa klozapin geçici olarak kesilir ya da azaltılır. Fenobarbital (Lum inal) ya da valproat başlanır. A n tiepileptiklerin tera pötik kan seviyesi sağlandıktan sonra, klozapin daha önceki dozun % 50 siyle başlanarak aşam alı olarak daha önceki seviyeye yükseltilir. Karbam azepinle agranülositoz gelişebileceğinden antiepileptik olarak kullanılm am alıdır. D iğer antiepileptiklerin kan seviyeleri klozapinle m uhtem el farm akokinetik etkileşim leri nedeniyle dikkatle izlenm elidir(15). C- Kardiovasküler etki: Klozapin tedavisi sırasında taşikardi ve ortostatik hipotansiyon sıklıkla gözlenebilir.bu durum lar geçici doz azaltılm asından fayda görebiür.taşikardı vagal inhibisyona bağlıdır ve atenolol gibi periferik etkili B- adrenerjik antagonistlerle tedavi edilebilir (klozapinin hipotansif etkisini arttırabilir). Klozapinin hipotansif etkisi senkop a neden olucak kadar şiddetli olabilir.b u özellikle başlangıç dozu 75m g/g'ü geçildiğinde gözlenir.d üşük dozla (25m g/g) başlanıp aşam alı yükseltm ek hipotansif etkiye tolerans geliştirebilir. Çoraplar, sodyum alım ı, fludrokortizon kullanılabilir.e K G 'de spesifik olm ayan ST-T dalgası d e ğ iş ik lik le ri,! dal. düzleşm esi yada ters dönm esi gözlenebilir.bunların genellikle klinik önemi yoktur. D-Diğer: Sedasyon en sık tedavinin başında gözlenir. Klozapin dozunun çoğunu gece verm e, gün içindeki sedasyon etki azaltılabilir.k afein kullanım ı da faydalı olabilir. Siyalore gece en şid detlidir.tedavide antikolinerjikler, klozapinin a n tiko lin erjik etkisini potansiyalize edebileceklerinden kullanılm az. Klonidin (Catapres) (0.1 m g/hafta ) ya da düşük doz am itriptilin yatm adan evvel ku lla n ıla b ilir.h afif ateş özellikle ilk aylarda gelişebilir.bu genellikle NMS, sepsis ya da antiko lin erjik etkiyle ilişkisizdir.a n cak yinede incelem eler yapıla rak bunlar ekarte edilm elidir.yaşiı hastalar ve belirgin antiko lin erjik etkileri olan diğer ilaçlarla birlikte klozapin kullanan hastalarda nadiren a ntiko lin erjik deliryum gözlenebilir.bazı hastalarda a ntikolin erjik ajanlarla tedavi edilebilen, gece ya da gündüz gelişen idrar enkontinansı gözlenebilir. RİSKLİ DURUMLAR Ham ile kadınlarda kullanım ı hakkında yeterince bilgi yoktur.süte geçer; dolayısıyla em ziren anneler kullanm am alıdır.lökosit sayısı 3500'ün altında olan hastalarda,kem ik ilği bozukluğu hikayesi olan hastalarda,klozapine bağlı agranülositoz hikayesi olan hastalarda kullanılm az. Kalp hastalığı olan hastalarda çe?itli kardiyovasküler değişikliklere neden olduğu için dikkatle kullanılm alıdır. Epileptik hastalar,ciddi kafa travm ası hikayesi olan hastalarda klozapin alırken nöbet geçirm e riski yüksektir. İLAÇ ETKİLEŞİMİ Klozapin, karbam azepin, propiltiyourasil, sülfonam idler, kaptopril gibi a granülositoz a ve kem ik iliği süpresyonuna neden olan ilaçlarla kullanılm am alıdır. SSS depresanları, alkol veya tris ik lik ilaçlar klozapinle kullanıldığında nöbet, sedasyon ve kardiyak etki riskini arttırır. Buproprion epilepsi riskini arttırdığı için birlikte kullanılm am alıdır. SS RI lar, va lp ro ik asid, tris ik lik antid epresanla r ve refazadon, karaciğer P450 m ikrosom al sistem de m etabolize oldukları için, klozapinin plazm a 31

5 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni.Cilt :VI,Sayı(1-4),1996 / Bjlletin of Clinical Psychopharmacology Vol.Vl(1-4), 1996 seviyesini yükseltebilirler. Benzodiazepinlerle kullanım ında orto sitasis ve senkop ihtim ali artabilir. B irlikte kullanım la solunum depresyonu yaptıkları hakkında nadir vaka yayınları vardır(33). Lityum la kullanım da nöbet, konfüzyon ve hareket bozuklukları riski artm a ktadır.b irka ç vaka yayınında NMS geçirm iş hastalarda birlikte kullanılm am aları önerilm ektedir. Tedavi öncesi değerlendirme Hastanın epilepsi,kan hastalıkları, KVS hastalıkları, karaciğer(kc ) ve böbrek hastalıkları yönünden öyküsü alınm alıdır. KC ve böbrek hastalalıkları düşük doz başlam ayı gerektirm ektedir. Laboratuar tetkikleri olarak, EKG, tam kan sayım ı, KC ve böbrek fonksiyon testleri yapılm alıdır. Başlangıç beyaz kan hücre sayısı 350 0/m m 3 altındaysa veya hastada m yelo p ro life ratif bozukluk veya klozapine bağlı agranülositosis yada granülositopeni öyküsü varsa klozapin başlanm am alıdır. Hasta ve ailesi tedaviye başlanm adan evel klozapin tedavisinin risk ve faydaları hakkında b ilgilendirilm elidir (4,19,20,23). Titrasyon ve dozaj 25 velo O m g'lık table tleri olan klozapinin 1 m g ı, 1.5-2m g klo rprom azin e eş değerdir.b aşlangıç dozu 25m g 1-2x1/g dür (konservatif baş.doz. 12.5m g 2 x1/g).d oz aşam alı olara k günde 25-50m g'dan daha fazla o lm am ak koşuluyla (25m g 2-3 günde bir) aşam alı olara k arttırıla ra k 2-3 bölünm üş doz şeklinde 2 hafta içinde hedef doza ulaşılır.d aha sonraki doz a rttırm a la rı lo Omg'dan fazla ve 1 ya da 2 haftadan daha kısa sürede yapılm am alıdır(33). Basam aklı yükseltm e hipotansiyon, senkop ve sedasyon gibi m uhtem e l yan etkilere tolerans gelişebilm esi için gereklidir. G enellikle etkin tedavi aralığı m g/g dür. 600 m g/g kullanılabilir. Fleischhacker 16 kontrollü çalışm ayı gözden geçirm iş ve Avrupa çalışm ala rında orta lam a dozu 283.7m g/g A m erikad aki çalışm alarda ise 444m g/g olarak bulm uştur(12). D ikkat edilerek 900m g'a kadar ç ıkıla b ilir.k lin ik e tkinlik veya yan etkiyle plazm a seviyesi arasındaki ilişki halen belirsizdir(38) ng/m l. kan seviyesi sağlanm ası önerilm iştir(37). 100 altında düşük, 500'ün üstünde yüksek olarak kabul edilir. Bir çalışm a ise 500 üstünün tedavide iyileşm e sağladığını gösterm ektedir. Her ne kadar klozapine cevap verenlerin çoğu (% 30) ilk 6 hafta süresinde klinik düzelm e gösterirken, diğerleri daha yavaş cevap verirler.d iğer hazırlık çalışm aları, ilk birkaç ayda klozapine cevap verm eyen hastaların % 15-30'unda klozapin tedavisine devam edildiği takdirde 6 ayla 2 yıl arasında belirgin düzelm e ortaya çıktığını gösterm ektedir(27). Klozapinin kullanım süresi açısından uzm an fikirleri değişm ektedir. Bazıları en az 6 aylık (29)ya da 1 yıllık bir süre önerirken diğerleri 2-6 aylık süreyi geçirm em eyi (7) önerm ektedir. 12 haftalık klozapin kullanım ı hastanın bu tedaviye cevap verip verm ediğini değerlendirm ek için uygun görünm ektedir. Bununla beraber görünen odur ki, hastaların ya kla şık üçte biri, doz ve tedavi süresinden bağ ım sız olarak klozapin tedavisinden fayda görmemektedir. Klozapine başlam adan önce hastanın kullandığı ilaçlardan tem izlenm esi" için 1 hafta ilaç kullanm adığı bir süre geçm esi önerilm ekte dir.a ncak eğer gerekli ise klozapin etkisini gösterene kadar düşük doz yüksek etkili ajanla r kullanıla bilir.d aha sonra hasta klinik düzelm e gösterdiğinde D2 reseptör bloke eden ilaçlar azaltılarak kesilir. Eğer hasta klozapin'i 36 saatten fazla kullanm adıysa m g/g 2x1 şeklinde başlanarak bir önceki doza ulaşılır.klozapin kesilm eye karar verilm işse diaforesis, flushing, diare ve hiperaktivite gibi kolinerjik rebound sem ptom larından korunm ak için aşam alı azaltılm alıdır(2). İz leme A g ranülositoz gelişim ini takip am acıyla haftalık lökosit (tam kan ) sayım ı yapılm alı(33), eğer lökosit sayısında önem li düşm e varsa yada lökosit sayısı m m 3 arasına düşm üşse ve granülosit sayısı 1500m m 3 ün üstünde ise kan sayım ı tekrarlanm alıdır. -Lökosit sayısı m m 3 arasına, granülosit sayısı m m 3 arasına düşerse ilaç kesilm eli enfeksiyo n 'b e lirtile rin e bakılm alı ve lökosit sayısı bu değerlerin üzerine çıktığın da ilaca tekrar başlanabilir. -Lökosit sayısı /m m 3 den azsa ya da granülosit sayısı 1000/m m 3 den azsa klozapin kesilm eli, hem atolojik konsültasyon istenm eli,ve kem ik iliği örneği alınm alıdır.b u hastalarda te kra r ilaca başlanm am alıdır. KAYNAKLAR 1. Ackenheil M: Clozapine-pharmacokinetic investigations and biochemical effcts in man. Psychopharmacology 1989;99(suppl):S32-S Alphs LD, Lee HS: Comparison of withdrawal of typical and atypical antipsychotic drugs:a case study. J Clin Psychiatry 1991 ;52:

6 Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,Cilt :VI,Sayı(1-4),1996 / Bulletin of Clinical Psychopharmacology Vol.Vl(1-4), Alvir JM, Lieberman JA, Safferman AZ, Schwimmer JL, Schaaf JA: Clozapine-induced agranulocytosis: incidence and risk factors in the United States. N Engl J Med 1993; 329: Baldessarini RJ, Frankenburg FR: Clozapine: a novel antipsychotic agent. N Engl J Med 1991; 324: Breier A, Buchanan RW, Irish D, Carpenter W T Jr: Clozapine treatment of outpatients with schizophrenia:outcome and longterm response patterns.hosp Community Psychiatry 1993; 44: British Journal of Psychiatry: Clozapine: The atypical antipsychotic. Br J Psychiatry 160 (Suppl 17): 2, Carpenter W T Jr, Conley RR, Buchanan RW, Breier A, Tamminga CA: Patient response and resource management: another view of clozapine treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1995; 152: Claghorn J, Honigfeld G, Abuzzahab FS, W ang R, Steınbook R, Tuason V, Klerman G: The risk and benefits of clozapine versus chlorpromazine. J Clin Psychopharmacol 1987; 7: Cohen BM, Keck PE, Satlin A, Cole JO: Prevalence and severity of akathisia in patients on clozapine. Biol Psychiatry 29:1215, Deutch AY, Moghaddam B, Innis RG et al:mechanisms of action of atypical antipsychotic drugs: implications for novel therapeutic strategies for schizophrenia. Schizophr Res 4: , Fitton A, Hell RC,:Clozapine;A review of its pharmacological properties, and therapeutic use in schizophrenia. Drugs 40 (5): , Fleischhacker W W, Hummer M, Kurz M Kurzthaler I, Lieberman JA, Pollack S, Safferman AZ, Kane JM: Clozapine dose in the United States and Europe:implications for therapeutic and adverse effects. J Clin Psychiatry 1994; 55(Sept suppl B): Gerlach J: New antipsychotics: classification, efficacy, and adverse effects. Schizophr Bull 17: , Goldberg TE, Grenberg RD, Griffin SJ, Gold JM, Kleinman JE, Pickar D, Schulz SC, Weinberger DR: The effect of clozapine on cognition and psychiatric symptoms in patients with schizophrenia. Br J Psychiatry 162: 43, Haller E, Binder RLCIozapine and seizures. Am J Psychiatry 147:1069, Hippius H: The history of clozapine. Psychopharmacology 99:53-55, Jann MW: Clozapine. Pharmacotherapy 11:179, Kahn RS, Davidson M, Siever L, Gabriel S, Apter S, Davis KL: Serotonin function and treatment response to clozapine in schizophrenic patients. Am j Psychiatry 150: 9, Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer H: Clozapine for the treatment-resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine.arch Gen Psychiatry 1988;45: Kaplan HI, Sadock BJ, Grebb JA: Synopsis of psychiatry; seventh edition, New York, Lamberti JS, Bellnier T: Clozapine and tardive dystonia. J Nerv Ment Dis 1993; 181: Lieberman JA, Johns C, Kane JM, Rai K, Pisciotta AV, Saltz B, Howard A: Clozapine induced agranulocytosis:non-ccros reactivity with other psychotropic drugs. J Clin Psychiatry 1988; 49: Lieberman JA, Kane JM, Johns CA: Clozapine: guidelines for clinical management. J Cli Psychiatry 50: , Lieberman JA, Saltz BL, Johns CA, Pollack S, Borenstein M, Kane J:The effects of clozapine on tardive dyskinesia. BrJ Psychiatry 199t; 158: McElroy SL, Dessain EC, Pope HGJr, Cole JO, Keck PE, Frankenberg FR, Aizley HG, Obrien S: Clozapine in the treatment of psychotic mood disorders, schizoaffective disorder, and schizophrenia.j Clin Psychiatry 52: 411, Meltzer HY, Cole P, W ay L, et al: Cost-effectiveness of clozapine in neuroleptic resistant schizophrenia. Am J Psychiatry 150: , Meltzer HY: Dimensions of outcome with clozapine. Br J Psychiatry 160 (suppl 17):46-53, 1992b. 28. Meltzer HY: The mechanism of action of novel antipsychotic drugs. Schizophr Bull 17: , Meltzer HY: Treatment of the neuroleptic-nonresponsive schizophrenic patient. Schizophr Bull 1992; Meltzer HY, Burnett S, Bastani B, Ramirez LF: Effects of six months of clozapine treatment on the quality of life of chronic schizophrenic patients.hosp Community Psychiatry 1990; 41: Miller DD, Perry PJ, Cadoret R, Andreasen NC: A two and one-half year follow-up of treatment-refractory schizophrenics treated wit clozapine.biol Psychiatry 1992;31 (March suppl):85a. 32. Miller DD, Sharafuddin MJA, Kathol RG:A case of clozapine-induced neuroleptic malignant syndrome. J Clin Psychiatry 52:99, Physicians Desk Reference, 51st ed. Montvale, NJ, Medical Economics, 1997, pp Pickar D, Owen RR, Lutman RE, Konicki E, Gutierrez R, Rapaport MH: Clinical and biologic response to clozapine in patients wit schizophrenia:crossover comparison with fluphenazine.arch Gen Psychiatry 1992; 49: Safferman A, Lieberman JA, Kane JM, Szymanski S, Kinon B: Update on the clinical efficacy and side effects of clozapine.schizophr Bull 1991; 17: Shopsin B, Klein H, Aaronsom M, Collora M: Clozapine, chlorpromazine, and placebo in newly hospitalized, acutely schizophrenic patients: a controlled, double-blind comparison.arch Gen Psychiatry 1979; 36: van Kammen DP, Marder SR: Clozapine, in Comprehensive Textbook of Psychiatry, 6th ed, vol 2. Edited by Kaplan H, Sadock B. Baltimore, W illiam s & Wilkins, 1995, pp Zarin DA, Pincus HA: Diagnostic tests with multiple possible thresholds: the case of plasma clozapine levels. J Practical Psychiatry Behav Health 1996; 2: Zito JM, Volavka J, Craig TJ, Czobor P, Banks S, Vitrai J:Pharmacoepidemiology of clozapine in 202 inpatients with schizophrenia. Ann Pharmacother 1993; 27: