nfeksiyon Patogenezi

Transkript

1 nfeksiyon Patogenezi Zeynep GÜLAY G R fi VE TEMEL TANIMLAR nfeksiyon, patojen bir mikroorganizman n konak koruyucu mekanizmalar ndan kurtularak konak üzerinde veya dokular nda yerleflmesi ve/veya ço almas d r. nfeksiyon hastal ise infeksiyon sonucunda konak dokular nda hasar veya ifllev kayb oluflmas ve buna ba l olarak yerel ya da sistemik belirtilerin görülmesidir. nfeksiyon ve hastal k geliflimi, tek bir mikrobik özelli e ba l olmay p, kona a, mikroorganizmaya ve konak-mikroorganizma etkileflimine ait birçok faktörle iliflkilidir. Bir mikroorganizma hastal k yapma yetene inde ise buna patojen ad verilmektedir. Shigella türleri, Salmonella türleri, Neisseria gonorrhoeae gibi baz mikroorganizmalar hemen her zaman patojen iken, baz lar ancak uygun koflullar olufltu unda hastal k yapmaktad r. Bu son grup içerisinde f rsatç patojenler yer almaktad r. F rsatç patojenler genellikle kiflinin normal flora elemanlar d r. Virülans, bir mikroorganizma grubu veya türü içerisinde hastal k oluflturma yetene inin (patojenitenin) derecesini tan mlamaktad r. Genel olarak iki özelli i kapsamaktad r: Mikroorganizman n hastal k bafllatabilme yetene i (infektivite) ve ortaya ç kan hastal n fliddeti (derecesi). Bu özellikler göz önüne al nd nda patojen bir tür içerisinde az, orta ve çok virulan sufllar bulunabilmektedir. Virülans kantitatif olarak de erlendirilebilir. Örne in, deney hayvanlar - n n yar s n öldürmek için gerekli mikroorganizma say s letal doz (LD) 50 ; deney hayvanlar n n yar s nda infeksiyon oluflturmak için gerekli mikroorganizma say s ise infeksiyöz doz (ID) 50 olarak adland r l r. Bu de erler mikroorganizmalar aras nda önemli ölçüde de iflkenlik gösterir. Bu de iflkenli in temel nedeni mikroorganizman n içerdi i virülans faktörleridir. Normal mikrobik flora ve endojen infeksiyonlar Normal flora, deri, orofarinks, burun, kolon, ön üretra, vajina gibi d fl çevre

2 12 Solunum Sistemi nfeksiyonlar ile iliflkili vücut bölgelerinde sürekli olarak bulunan bakteri ve funguslar tan mlar (1,2). Buna karfl l k, iç organlar, kan, idrar, santral sinir sistemi gibi vücut kompartmanlar ise sterildir. Flora bakterileri, do umdan itibaren vücut boflluklar na yerleflmeye bafllar. Konak yafl, fiziksel özellikler ve özellikle antibiyotik tedavisine ba l olarak baz de ifliklikler olsa da bir süre sonra flora elemanlar tekrar ayn vücut bölgesine yerleflir. nsan vücudundaki normal flora bakterileri Tablo I de gösterilmifltir. Tablo I. nsan vücudundaki normal flora bakterileri Vücut bölgesi Deri Solunum yollar Gastrointestinal sistem Vajina Üretra Önemli bakteri türleri Staphylococcus epidermidis, difteroid basiller, α- ve non-hemolitik streptokoklar; k l foliküllerinde Peptostreptococcus türleri, Propionibacterium acnes, önemli kolonizan tür Staphylococcus aureus Burun: S. epidermidis, α- ve non-hemolitik streptokoklar; önemli kolonizan tür Staphylococcus aureus Bo az: Viridans streptokoklar, Neisseria türleri, S. epidermidis, difteroid basiller, Streptococcus pneumoniae Orofarinks-carina: Bo az floras nda belirtilen türler A z: Viridans streptokoklar; dental plakta Streptococcus mutans; difleti ceplerinde Bacteroides türleri, Prevotella türleri, Porphyromonas türleri, Fusobacterium nucleatum ve Peptostreptococcus türleri. Mide: Asiditeden dolay g dalarla al nan az say da bakteri bulunabilir. Duodenum: Lactobacillus spp, streptokoklar Jejenum-Ileum: Enterobacteriaceae türleri; Bacteroides spp. Kolon: Bacteroides fragilis ve di er Bacteroides türleri, Escherichia coli, Bifidobacterium, Eubacterium, Fusobacterium türleri, Lactobacillus, di er Enterobacteriaceae (Klebsiellae, Enterobacter türleri), Clostridium türleri, enterokoklar, Gram negatif nonfermentatif basiller Lactobacillus, E. coli ve grup B streptokoklar (önemli kolonizan türler) S. epidermidis, difteroid basiller, streptokoklar, çeflitli Gram negatif basiller

3 nfeksiyon Patogenezi 13 Normal flora, insan sa l n 4 flekilde etkilemektedir (2,3): 1. Normal flora vücudun savunma mekanizmalar aras ndad r. Flora elemanlar, besin ö eleri ve ba lanma bölgeleri için patojenlerle yar fl r, ayr ca bakteriyosinleri ile patojenleri öldürür. 2. Baz besin ö elerini, örne in K vitaminini sa lar. 3. Özellikle barsak flora bakterileri kona n antikor repertuar n n gelifliminde önemlidir. 4. Flora bakterileri normalde bulunduklar vücut bölgesinden baflka bir yere geçti inde veya kona n ba fl kl k sistemi bask land nda infeksiyon oluflturabilir. Bu tip infeksiyonlar endojen infeksiyonlar olarak adland r l r. Bazen, normalde florada bulunmayan baz bakteriler de floral bölgelere yerleflebilirler. Bu mikroorganizmalar, geçici bir süre florada bulunduklar ndan, geçici flora olarak adland r l rlar. E er bu geçici flora elemanlar n n o bölgede kal fl uzarsa, o zaman kolonizasyon dan söz edilir. Kültürlerde bir mikroorganizma üretildi inde, gerçek etkenin bulunabilmesi için normal flora ile kolonizasyon ay r m n n yap labilmesi gereklidir. Özellikle solunum yolu örneklerinde (bo az kültürü, balgam, trakeal sekret gibi) üreyen mikroorganizmalar n patojen mi kolonizan m oldu unun ay r m güç olabilmektedir. Bazen de kolonizasyon infeksiyonun ilk basama n göstermektedir. Örne in, hastane kökenli pnömonilerde Gram negatif basillerle orofaringeal kolonizasyonu takiben, a z ve üst solunum yollar sekresyonlar n n aspirasyonu sonucunda ayn etkenlerle infeksiyon da geliflebilmektedir. Ekzojen infeksiyonlar Çevrede bulunan mikroorganizmalarla do rudan temas sonucu geliflen infeksiyonlard r. Söz konusu mikroorganizmalar, havada, toprakta, suda, canl hayvanlarda, infeksiyonu olan di er insanlarda, tafl y c larda bulunabilirler. Ekzojen infeksiyonlar geçmiflte çok s k görülürken, günümüzde hijyen flartlar, afl lama programlar ve infeksiyon kontrol çal flmalar ndaki geliflmeye paralel olarak oranlar n n azald izlenmektedir. Baz infeksiyonlar bir konaktan di erine geçerler. Bu durumda bulafl c hastal ktan söz edilir. Örne in tüberküloz bir konaktan di erine infekte damlac klar arac l yla bulafl r. Buna karfl l k bir besin zehirlenmesi tablosu olan botulizm bulafl c de ildir. Çünkü sadece botulinal toksini içeren g dalar yiyen kiflilerde görülür. nfeksiyon olufltu u halde, hastal k bulgular yoksa belirtisiz veya subklinik infeksiyon oluflmufltur ve ancak antikor titrelerinin ölçümü ile tan mlanabilir. Baz infeksiyon etkenleri konak vücudunda latent kal r. Bunlar, kona- n ba fl kl k sisteminin bask lanmas gibi uygun bir durum olufltu unda yeniden üremeye bafllar, bir baflka deyiflle reaktive olurlar. Baz infeksiyonlarda

4 14 Solunum Sistemi nfeksiyonlar konakta kronik tafl y c l k oluflabilir. Tafl y c larda hastal k belirtileri olsun olmas n, mikroorganizma üremeye devam etmektedir. Bu tip hastalar sürekli olarak patojen mikroorganizmay yayd klar için toplum sa l aç s ndan önem tafl maktad rlar. Bir infeksiyon belli bir bölgede (örne in bir sa l k kurumunda) sürekli olarak bulunuyor ise buna endemik infeksiyon ad verilir. nfeksiyon s kl endemik düzeyi aflarsa epidemiden; infeksiyon dünya yüzeyine yay l rsa pandemiden söz edilir. nfeksiyon patogenezi Ekzojen etkenlerle infeksiyon geliflim süreci afla daki gibi s ralanabilir (1-4): Bulafl/mikroorganizma ile kona n karfl laflmas, Deri veya mide asiditesi gibi do al savunma sistemlerinin geçilmesi, Konak hücrelerine tutunma, Tutunma bölgesinde ço alma ve kolonizasyon, Yerel veya sistemik olarak yay l m, Tablo II. nfeksiyon sürecinde konak-patojen etkilefliminin basamaklar (3) Basamak Kolonizasyon nvazyon Ço alma Yay l m Mekanizma S kl kla mikroorganizma glikoproteinlerinin konak proteinleri ile iliflkisi sonucu konak hücrelerine ba lanma Hedef organ, doku veya dolafl ma ulafl lmas için deri, mukoza ve di er epitelyal yüzeylerin geçilmesi Mikroorganizman n ihtiyaç duydu u biyokimyasal faktörleri bulabilmesine ve üreme h z na ba l olarak, h zl veya yavafl, hücre içi veya d fl olabilir Mikroorganizma, virülans faktörlerine ve biyolojik özelliklerine ba l olarak komflu dokulara veya kan arac l yla sistemik olarak yay labilir Patojene yarar Patojen için ilk girifl ve yerleflim bölgesini oluflturur Patojenin kona a girmesini ve ek besin maddeleri bulmas n sa lar, baz patojenler bu mekanizma ile konak hücrelerine yerleflerek konak ba fl k yan tlar ndan korunurlar Mikroorganizma konak savunma sistemlerini alt edebilece i say lara ulafl r Çok say da bölgeyi infekte ederek ek hastal k bulgular na yol açar, birçok bölgeye birden yay ld için savunma sistemlerinden kaç fl kolaylafl r

5 nfeksiyon Patogenezi 15 Toksin üretimi ve/veya yang yan t n n uyar lmas yla hastal k bulgular n n ortaya ç kmas, 3-6. basamaklarda do al veya özgül ba fl k yan tlar n ortaya ç kmas, Konaktan at l m, yeni konaklara bulafl, Hastal n ilerlemesi veya iyileflmesi. nfeksiyon süreci Tablo II de özetlenmifltir. Etkenin endojen veya ekzojen olufluna, hastal k yapma mekanizmas na, infeksiyonun olufltu u bölgeye göre bu basamaklarda de ifliklikler bulunmaktad r. Örne in etken bir flora eleman ysa bulafl-kolonizasyon basamaklar patogenezde yer almamaktad r. Bundan sonraki bölümde infeksiyon sürecindeki önemli basamaklar k saca ele al nacakt r. Bulafl Daha önce de belirtildi i gibi, baz infeksiyonlar kiflinin kendi floras ndan kaynaklanmakla birlikte bir ço u d fl kaynaklardan bulafl yolu ile geliflmektedir (1-3). Patojenler konak vücudunu en s k gastrointestinal sistem ve solunum sistemi arac l yla terk eder. Bunun sonucunda yeni konaklara bulafl en s k, d flk ile kontamine yiyecek veya içeceklerin al nmas (fekal-oral yol) veya infekte damlac klar n solunmas ile gerçekleflmektedir. Mikroorganizmalar ayr ca, cinsel iliflki, do rudan temas, kan transfüzyonu, kontamine i neler veya vektörler arac l yla da yeni konaklara geçebilir. Solunum yollar, gastrointestinal sistem (G S), genital sistem (GÜS) ve deri, patojenler için dört girifl kap s n oluflturur (Tablo III). Kolonizasyon nfeksiyon sürecindeki ikinci basamak mikroorganizman n girifl kap s ndaki do al engelleri geçerek, konak hücrelerine tutunmas ve tutunma bölgesinde kolonizasyonudur. ntakt deriden girifl çok zor oldu u için mikroorganizmalar vücuda genellikle mukozal yüzeylerden girerler. Kolonizasyon için mikroorganizman n; Mukoza hücresine tutunabilecek flekilde yak nlaflmas, Mukus, siliyer hareket, G S ve GÜS mukozas ndaki s v ak m na direnebilmesi, Büyüme ve ço alma için gerekli besinleri sa layabilmesi, Yerel konak savunma mekanizmalar ndan kurtulabilmesi gereklidir. Kolonizasyonda en kritik basamak, mikroorganizman n mukozaya tutunabilecek kadar yaklaflmas d r. Trakeada mukosiliyer aktivite ve öksürük refleksi, G S ve GÜS mukozas nda peristaltizm ve s v ak m, mikroorganizmalar mukoza ile iliflki kuramadan do al aç kl klara do ru sürükler. Bu nedenle, mukozalarda kolonizasyon oluflturabilme yetene indeki mikroorganizmalar yüzeyle-

6 16 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Tablo III. Çeflitli patojen mikroorganizmalar için vücuda girifl bölgeleri (2) Girifl kap s Solunum yollar Gastrointestinal sistem Deri Genital traktus Patojen Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Mycobacterium tuberculosis nfluenzae virüsleri Rinovirüs Epstein-Barr virüsü Histoplasma capsulatum Shigella dysenteriae Salmonella typhi Vibrio cholerae Hepatit A virüsü Poliovirüs Helmintler Clostridium tetani Rickettsia türleri Hepatit B ve C virüsü Kuduz virüsü Tricophyton rubrum Plasmodium vivax Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum Chlamydia trachomatis Candida albicans Yapt hastal k Pnömoni Menenjit Menenjit ve pnömoni Tüberküloz Grip So uk alg nl nfeksiyöz mononükleoz Histoplazmoz Dizanteri Tifo Kolera Bulafl c sar l k Poliomiyeliti Barsak parazitozu Tetanoz Tifüs ve benekli atefller Hepatit Kuduz Tinea pedis ve di er dermatofitozlar S tma Gonore Sifiliz Üretrit Vajinit rinde konak hücre yap lar na ba lanan özel tutunma molekülleri tafl rlar (5,6). Bakterilerin mukozal yüzeylerle olan iliflkisi yak nl k derecesine göre; 1. Tutunma 2. Ba lanma (Adezyon) 3. nvazyon olarak s n fland r labilir. lerleyen bölümlerde görülece i gibi, bu iliflkilerin sa lanabilmesi mikroorganizman n birtak m virülans faktörleri tafl mas ile ilgilidir. Tutunma, bakterilerin mukozal yüzeye gevflek, ayr labilir flekilde ba lanmas d r. Bu ba lant, mikroorganizma ile mukoza aras ndaki nonkovalan ba lar (van der Waals kuvvetleri, hidrojen ba lar, iyonik ve hidrofobik ba lar) arac l yla gerçekleflir. Bakteriyel hareket ve kemotaksiste tutunmaya katk da bulunmaktad r. Adezyon, tutunmaya göre daha stabil, geri dönüflmeyen bir ba lant y anlatmaktad r. Adezyon s ras nda, mikroorganizmada bulunan baz özel yüzey ya-

7 nfeksiyon Patogenezi 17 p lar konak hücre yüzeyindeki moleküllere ligand-reseptör iliflkisi ile ba lan r. Genellikle bu ba lant, bakteri yüzey proteinleri ile konak hücre membran ndaki karbonhidrat molekülleri aras nda oluflur. Bakteri yüzeyinde bulunan ve bu ba lant y gerçeklefltiren yap lar adezin olarak adland r l r. Adezinler, protein, polisakkarit, lipoteikoik asit veya bunlar n bilefliminden oluflabilir (5-8). nvazyon: Mukozal yüzeye tutunma ve kolonizasyonu takiben yine uygun virülans faktörlerinin bulunmas ile invazyon oluflabilir ve patojen bakteriler mukoza hücreleri içine girebilir. nvazyon terimi bunun d fl nda bakterilerin derin dokular ve organlara yay l m n anlatmak için de kullan lmaktad r. nvazyon, karmafl k bir süreçtir ve mikroorganizma ürünlerinin konak hücrede sinyal iletimini etkilemesi ile gerçekleflir. Bu süreçte mikroorganizmaya ait invazyon proteinleri, konak hücresinde protein kinazlar n aktivasyonunu, proteinlerin fosforilasyonunu, aktin polimerizasyonu ve hücre iskeletinde de iflimleri kapsayan bir dizi olay uyarmaktad r (1,9-12). Bunun sonucunda mikroorganizma profesyonel fagositer hücreler olmayan mukoza epitel hücreleri taraf ndan hücre içine al nmakta, böylelikle yeni besin kaynaklar na ulaflt gibi, konak ba fl k yan t ndan da korunmaktad r. Salmonella typhi, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Histoplasma capsulatum, Leishmania donovanii, Brucella türleri gibi baz mikroorganizmalar ise monosit/makrofaj serisi fagositer hücrelerin içinde yaflam n sürdürecek ve ço alacak flekilde bir yaflam stratejisi gelifltirmifllerdir. Patojenin hücre içine al nmas ile fagozom içinde mikroorganizman n parçalanmas ile sonlanacak bir dizi olay bafllar. Fagositer hücrenin oksijen tüketiminde art fl, miyeloperoksidaz sisteminin aktivasyonu ile hidrojen peroksit, süperoksit anyon ve di er reaktif oksijen ara ürünlerinin sentezi ile sonlan r (oksidatif patlama). Bir sonraki basamakta; asit hidrolazlar, lizozim, defensinler ve laktoferrin gibi bir dizi mikrobisidal etkinlikteki maddeyi içeren lizozomlar fagozom ile birleflir. Bu enzimlerin ve reaktif oksijen ara ürünlerinin etkileriyle mikroorganizma öldürülür. Polimorfonükleer lökositler bu antimikrobik sistemlerin tümünü, makrofajlar ço unu, profesyonel fagosit olmayan hücreler ise sadece lizozomal enzimleri içerirler. Fakültatif hücre içi patojenler olarak adland r lan invazif mikroorganizmalar fagositer hücrelerin mikrobisidal etkinliklerinden kurtulmak ve hücre içinde yaflamlar n sürdürmek için çeflitli mekanizmalar kullan rlar (3,4,13,14): 1. Lizozom içermeyen hücrelerin (örne in eritrositlerin infeksiyonu [Örnek: Plasmodium türleri]) 2. Lizozom/fagozom füzyonundan önce fagozomdan kaç fl (Örnekler: Trypanasoma, Rickettsiae) 3. Lizozom/fagozom füzyonunun engellenmesi (Örnekler: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Chlamydia türleri, Legionella pneumophila, Toxoplasma gondii)

8 18 Solunum Sistemi nfeksiyonlar 4. Lizozomal enzimlerin etkisine dayan kl l k (Örnekler: Yersinia pestis, Salmonella typhimurium, Leishmania türleri, Coxiella burnettii) Öldürme sistemlerinden kurtulan mikroorganizmalar, sitoplazma, fagozom veya fagolizozom içinde ço al rlar. Bu arada, genellikle hücre hasarlanmas en alt düzeydedir. Hücre içi patojenlerin infeksiyon döngüsünü sa layabilmesi için ayr ca konak hücresinden sal nmas, böylelikle yeni hücreleri infekte edebilmesi gereklidir. Viral adezyon: Viral adezyon ve invazyon genellikle ayn proteinlerce gerçeklefltirilir ve bu nedenle tek bir basamak gibi kabul edilebilir. Tutunma viral infeksiyon gelifliminde ilk basamak olup viral genomun sitoplazma içinde serbest kalmas ve replikasyon bölgesine tafl nmas ile sonlan r. Virüslerde de hücre özgüllü ü, spesifik reseptörlerin varl na ba l d r. Nötralizan antikorlar, adezinlerin aktif bölgesine ba lanarak viral adezyon ve invazyonu engelleyebilir. Bu nedenle, viral adezin aktif bölgelerinin ço u bir protein cebi ( kanyon ) içinde saklanmaktad r (3,6). Ço alma ve yay l m Baz mikroorganizmalar mukozal yüzeyde kolonize olduktan sonra daha derin dokulara gitmezler. Bu durumda genellikle mikroorganizma taraf ndan sal nan toksinler patolojik etkiye neden olur. Bu tip mikroorganizmalara örnek olarak Bordetella pertussis ve Vibrio cholerae verilebilir (1-4). Baz mikroorganizmalar ise mukoza epitel hücrelerine tutunduktan sonra bu bariyeri geçerek daha derin dokulara ilerler. Bunlar subepitelyal dokuda ço almaya devam ederek doku hasar olufltururlar. Daha invazif mikroorganizmalar ise daha derin dokulara do ru ilerler ve son olarak kan dolafl m na ulafl rlar. Bu tip mikroorganizmalar ise yayg n infeksiyonlar olufltururlar. Mikobakteriler ve Brucella türleri gibi baz mikroorganizmalar ise tutunma ve invazyondan sonra RES hücreleri içinde yaflamlar n sürdürürler. Birçok mikroorganizma özel dokulara seçici olarak yerleflme e ilimindedir. Örne in Neisseria meningitidis nazofarinkste kolonize olmas na ra men, kan dolafl m ve meninkslere ulaflarak menenjit tablosuna yol açar. Bakterilerin neden baz dokular hedefledi i tam olarak bilinmemekle birlikte, dokunun bakteriler için özel tutunma bölgelerini veya ço alma için gerekli esansiyel maddeleri içermesi ile aç klanabilir (8,15). Mikroorganizmalar n sistemik yay l m genellikle sistemik hastal k bulgular ile gitmektedir. Ancak baz sistemik bulgular yay l m olmaks z n da görülebilir. Örne in, difteri hastal nda Corynebacterium diphteriae, faringeal mukozada

9 nfeksiyon Patogenezi 19 yerleflip ökaryot hücrelerde protein sentezini engelleyen bir ekzotoksin üretir. Mikroorganizma lokal olarak kald halde toksini kan dolafl m ile sistemik olarak da l r ve ulaflt de iflik hedef dokularda doku hasar na yol açar (1). Hastal k oluflmas Hastal k belirtileri, infeksiyon s ras nda oluflan hücre ve doku hasar n n bir sonucudur (1-4). Tablo IV te infeksiyon s ras nda hücre hasar na yol açan mekanizmalar özetlenmifltir. lerleyen bölümlerde de görülece i gibi, infeksiyon sürecindeki hastal k bulgular n n birço u konak yang yan t n n uyar lmas na ba l d r (3,4,16-18). Ancak, virülan mikroorganizmalar n doku hasar na yolaçan ba fl k yan tlar uyarma kapasitesi, flora elemanlar na k yasla daha yüksektir (17). Bakteriler iki genel mekanizma ile hastal k olufltururlar: Tablo IV. nfeksiyon s ras nda hücre ve doku hasar na yol açan mekanizmalar (3) Mikroorganizman n do rudan hasar oluflturmas Konak ba fl k yan t n n hasar oluflturmas Mekanizma Toksin üretimi Enzim üretimi Apopitoz Virüslerin oluflturdu u sitopatik etkiler: Hücre lizisi Sinsityum oluflumu nklüzyon cisimleri Transformasyon Sitotoksik T lenfositler ve do al katil (NK) hücreler Otoimmünite Çabuk tip afl r duyarl l k Sitotoksik tipte afl r duyarl l k mmünkompleks hastal Geç tip afl r duyarl l k Örnekler Çeflitli etkiler (Bkz. Tablo VI) Staphylococcus aureus'un proteazlar, koagülaz ve DNAazlar HIV (CD4+ T lenfositler); Shigella flexneri (makrofajlar) Cytomegalovirus Respiratuar Sinsityal Virüs Kuduz (intrasitoplazmik); Herpes (intranükleer; k zam k (hem sitoplazmik hem intranükleer) nsan papilloma virüs tip 16 K zam k döküntüleri Akut romatizmal atefl (ARA) Helmint infeksiyonlar ndaki deri döküntüleri ARA eklem ve kardiyak tutulum Poststreptokoksik glomerülonefrit Tüberküloz granülomlar

10 20 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Toksin yap m nvazyon ve yang yan t n n uyar m Toksin yap m : Bakteri toksinleri ekzotoksin ve endotoksin olarak iki s n fta incelenir (1-3). Bunlar aras ndaki farklar Tablo V te belirtilmifltir. Ekzotoksinler, bakteri hücresinden d fl ortama sal nan polipeptid yap da maddelerdir. Bu toksinler, hedef dokular ve etki mekanizmalar na göre de iflen etkiler gösterirler. Ekzotoksinlerin etki mekanizmalar Tablo VI da özetlenmifltir. Endotoksinler ise Gram negatif hücre duvar n n bir parças olan lipopolisakkaritlerdir. Endotoksin, mikroorganizma parçaland nda aç a ç kar ve makrofajlar n CD 14 reseptör molekülüne ya do rudan ya da önce serumdaki lipopolisakkarit ba layan protein (LPB) ile birlefltikten sonra ba lan p bu hücrelerden IL-1, IL-6, TNF-α gibi sitokinlerin sal n m n uyar r. Bunun sonucunda atefl, flok ve di er sistemik bulgular ortaya ç kabilir (17,18). Ekzotoksin ve endotoksinler bakteri varl gerekmeksizin do rudan semptomlara yol açarlar. Tablo V. Ekzotoksin ve endotoksinlerin özellikleri ve aralar ndaki farklar (2) Özellik Kaynak Hücreden sal n m Kimyasal yap Genler Toksik nitelik Klinik etki Etki mekanizmas Antijenite Afl Is ya duyarl l k Hastal k tablosu Ekzotoksin Gram pozitif ve Gram negatif bakteriler Evet Protein Plazmid, faj Çok yüksek Özel de iflik etkiler De iflir (Bkz Tablo VI) Yüksek Toksoid afl lar yap labilir Evet/60 C de k sa sürede (stafilokok enterotoksinleri hariç) Tetanoz, botulismus, difteri Endotoksin Sadece Gram negatif (hücre duvar ndad r) Hay r. Hücre parçalan nca aç a ç kar LPS Kromozom Göreceli düflük (ekzotoksinlerin birkaç yüz kat ) Atefl, flok Proinflamatuar sitokinlerin ve mediyatörlerin sal n m (TNF, IL-1, NO) Düflük Yok 100 C, 1 saat Meningokoksemi, sepsis

11 nfeksiyon Patogenezi 21 TabloVI. Bakteriyel ekzotoksinler ve etki mekanizmalar ile ilgili örnekler (3) Toksin tipi Örnek patojen Toksin Hedef(ler) Endotoksin (LPS, lipid A) Gram negatif bakteriler Endotoksin Makrofajlar, nötrofiller, lenfositler, çözünür mediyatörler Membranda hasar oluflturan toksinler S. aureus Listeria monocytogenes α-toksin Listeriolysin-O Çeflitli hücre tipleri Çeflitli hücre tipleri Clostridium perfringens Perfringolysin-O Çeflitli hücre tipleri A-B tipi toksinler Clostridium tetani Tetanospasmin Sinaptik ileti Corynebacterium diphteriae Difteri toksini Çeflitli hücre tipleri Vibrio cholerae Kolera toksini nce barsak hücreleri Streptococcus pyogenes Streptokokkal pirojenik ekzotoksin T lenfositler, makrofajlar Süperantijenler Staphylococcus aureus Toksik flok toksin 1 (TSST-1 Stafilokokkal enterotoksinler) T lenfositler, makrofajlar Mekanizma Hedef hücrelerin ve kompleman n n aktivasyonu; IL-1, TNF, kininlerin sal n m Membranda por aç lmas Asit ph da membranda por aç lmas Fosfolipaz aktivitesi ile membran bütünlü ünün bozulmas nhibitör transmitter sal n m n n inhibisyonu EF-2 nin ADP-ribozilasyonu ile protein sentezinin durmas Adenilat siklaz n ADPribozilasyonu ile camp düzeylerinde art fl T lenfosit uyar m ; IL-2, IL-1, TNF sal n m ; LPS etkisini art rma Pirojenik ekzotoksinle ayn Etki Septik flok Doku nekrozu Fagozomdan kaç fl Gazl gangren Spastik paralizi (tetanoz) Hücre ölümü, hücre ifllevlerinin bozulmas Sulu ishal Atefl, deri döküntüleri, toksik flok benzeri sendrom Toksik flok sendromu

12 22 Solunum Sistemi nfeksiyonlar nvazif bakteriler ise, yerel olarak ço al p k zar kl k, s art fl, ödem ve a r olarak özetleyebilece imiz yang bulgular n n ortaya ç kmas na neden olmaktad r. Yang patogenezinde ba dokusu komponentlerini parçalayan hiyalüronidaz, kollajenaz, elastaz gibi bakteri enzimlerinin ve yine bakterinin fagositozdan korunmas n sa layan kapsül gibi yap lar n n rolü bulunmaktad r (1-3). Bakteriler, piyojenik veya granülomatöz olmak üzere iki tip yang sal yan ta yol açabilirler (fiekil 1). Piyojenik yang da predominant hücreler nötrofillerdir. Stafilokoklar, streptokoklar ve S. pneumoniae tuttuklar dokuda bu tip yang - ya neden olan piyojen bakterilerdir. Granülamatöz yang da ise mononükleer hücreler (makrofajlar ve T lenfositler) predominantt r. Bu kategorideki en önemli tür M. tuberculosis olmakla birlikte di er mikobakteriler, L. pneumophila, Brucella türleri, L. monocytogenes ve H. capsulatum da benzer histopatolojik de iflimlere yol açarlar. Günümüzdeki bilgilere göre bu tip yang ya yol açan bir bakteri enzimi veya toksini bulunmamaktad r. Ancak, bakteri antijenleri makrofajlar ve T lenfositlerinin ön planda oldu u hücresel ba - fl k yan t uyarmaktad r. Genel olarak granülomatöz yang ya yol açan patojenler daha önce sözünü etti imiz fakültatif intraselüler patojenlerdir. Bu mikroorganizmalar karakteristik olarak monosit/makrofaj serisi hücrelere girip bu hücrelerin öldürme mekanizmalar ndan kaçmakta ve hücre içinde ço almaktad r. Temizlenemeyen antijenin sürekli olarak hücresel ba fl k yan t uyarmas ve sitokin sal n m na yol açmas ile de granülom, nekroz ve fibrozis geliflimi ile giden bir yang süreci oluflmaktad r (19). P YOJEN BAKTER LER HÜCRE Ç BAKTER LER KLAS K YOL C5a Bakteri-Antikor kompleksleri Nötrofil kemotaksisi Proteazlar endotelde hasar oluflturur Kompleman aktivasyonu Bakteri yüzeyi Kapiller permeabilite artar (ödem) ALTERNAT F YOL C3a, C5a Mediyatör sal n m (örn. histamin) Vazodilatasyon (ödem) IL-2, IFN γ Yard mc (CD4+) T lenfositler Makrofajlar ve T lenfosit aktivasyonu Geç tip afl r duyarl l k Endürasyon ve eritem fiekil 1. Bakterilerin yang yan t n fark mekanizmalarla uyarmas.

13 nfeksiyon Patogenezi 23 Mikroorganizmalar ve ba fl k yan t nfeksiyon sürecinde konak ba fl k yan t n n doku hasar oluflturmas a. Sitotoksik T lenfositlerinin etkileri Viral infeksiyonlara karfl en etkili konak savunma mekanizmas CD 8+ T lenfositlerin sitotoksik aktiviteleri ile infekte hücreyi ortadan kald rmas d r (19). Bu hücreler, konak hücre yüzeyinde S n f I Büyük Doku Uygunluk Kompleksi (Major Histocompatibility Complex; MHC) antijenleri ile birlikte sunulan viral antijenleri tan r ve gerek enzimleri arac l yla gerekse apopitozu uyararak virüsle infekte hücreyi öldürür. Bu yan t s ras nda doku hasar ve hastal k bulgular da ortaya ç kmaktad r. Örne in, Hepatit B virüsü infeksiyonu s ras nda karaci er hücrelerinin ölümü ile hepatit bulgular, k zam k virüsü infeksiyonu s ras nda infekte deri hücrelerinin ölümü ile k zam k döküntüleri ortaya ç kmaktad r (3). b. Otoimmünite Özgül ba fl k yan tlar n önemli özelliklerinden biri kendine ait ve yabanc ay r m n yapabilmesidir (19). Otoimmün reaksiyonlar, bu kural bozan ve kendi proteinlerine (antijenlerine) karfl geliflen ba fl k yan tlar tan mlamaktad r. Baz mikroorganizmalar otoimmün süreçleri tetikleyerek doku hasar n n ortaya ç kmas na neden olurlar. nfeksiyon s ras nda otoimmün süreçlerin geliflmesinin nedenleri aras nda, Mikroorganizma yap lar ile konak proteinlerinin antijenik benzerli i, Konak antijenlerinin infeksiyon nedeniyle de iflmesi, Normal olarak ba fl kl k sistemi hücreleri ile karfl laflmayan konak antijenlerinin, infeksiyon s ras nda bu hücrelerle karfl laflt klar kompartmanlara geçmesi, say labilir. Örne in, Grup A beta-hemolitik streptokok farenjiti sonras nda akut romatizmal atefl geliflimi, streptokok antijenleri ile sinovyal membran ve kalp kas antijenlerinin benzerli inden ve streptokoklara karfl oluflan antikorlar n bu antijenik benzerlikten dolay konak dokular n hasarlanmas ndan kaynaklanmaktad r. Yine, s flok proteinleri (heat shock protein; Hsp) ökaryot ve prokaryotlarda yap sal olarak çok benzer olduklar için bunlara karfl oluflan antikorlar ve T lenfositleri, herhangi bir stres nedeniyle Hsp eksprese eden konak hücrelerini hasarlayarak otoimmün süreçlere yol açabilmektedir. c. Afl r duyarl l k reaksiyonlar Afl r duyarl l k reaksiyonlar, konak ba fl kl k sisteminin bir antijene (örne in, bir infeksiyon etkenine) karfl gelifltirdi i, kona a zarar verecek kadar yüksek düzeydeki ba fl k yan t tan mlamaktad r (19). Bu yan tlar dört tiptedir: Tip I (çabuk tip) afl r duyarl l k reaksiyonlar ; antijenin, mast hücrelerine Fc reseptörleri arac l yla tutunmufl olan IgE moleküllerine ba lanmas ve bunun

14 24 Solunum Sistemi nfeksiyonlar sonucunda mast hücrelerinden vazoaktif maddelerin sal nmas ile geliflen ve antijen ile karfl laflmadan sonraki birkaç dakika içinde ortaya ç kan yan tlard r. Tip II (sitotoksik) afl r duyarl l k reaksiyonlar ; IgG izotipindeki antikorlar n hücre yüzey antijenlerine ba lanmas ve kompleman sistemi ya da Fc reseptörü tafl yan NK hücreleri gibi antikor arac l kl efektör sistemleri uyarmas hücre lizisine yol açmas yla giden treaksiyonlard r. Tip III (immünkompleks arac l kl ) afl r duyarl l k reaksiyonlar ; antijen-antikor komplekslerinin, hücre veya doku yüzeyine çökmesi ve bunun sonucunda kompleman yolunun aktivasyonu ile geliflir. mmünkompleksler en s k böbrek glomerülleri, eklemler ve derideki kapillerlerde bulunurlar. Bu bölgelerde kompleman sisteminin uyar lmas ile damar geçirgenli i de iflir, nötrofil göçü meydana gelir ve yang yan t n n ortaya ç kmas ile doku hasar geliflir. Örne in, s tma hastal s ras nda bu tip yan tlara ba l olarak glomerülonefrit görülebilmektedir. Tip IV (geç tip) afl r duyarl l k reaksiyonlar ; antijen ile karfl laflt ktan en az 48 saat sonra ortaya ç kt için bu flekilde adland r lm flt r. Bu tepkimede aktive yard mc T lenfositler ve sitokinleri ile bu sitokinlere yan t veren monosit/makrofaj serisi hücreler ve sitotoksik T lenfositler rol oynar. Tip IV afl r duyarl l k reaksiyonuna yol açan antijenik uyar m n uzun sürdü ü, antijenin dokudan temizlenemedi i durumlarda (örne in tüberküloz gibi kronik intraselüler infeksiyonlar), histopatolojik olarak granülomlar n olufltu u izlenir. Geç tip afl r duyarl l k tepkimesi ve granülom oluflumu mikobakteriyel infeksiyonlardaki doku hasar na yol açmaktad r. Benzer flekilde, klamidyal s flok proteinlerine karfl geliflen geç tip afl r duyarl l k, trahom hastal n n klinik bulgular na neden olmaktad r. d. Toksik/septik flok geliflimi Toksik flok ve septik flok çeflitli infeksiyon hastal klar n n seyrinde görülebilen ve hipotansiyon, ço ul organ yetmezli i, yayg n damar içi p ht laflmas, deri döküntüleriyle giden sendromlar tan mlamaktad r. Lipopolisakkarit, peptidoglikan, teikoik asit, lipoteikoik asit, süperantijenik etkili toksinler gibi çeflitli bakteri yap ve ürünleri bu tablolara yol açabilmektedir. fiok geliflim süreci oldukça karmafl k olmakla birlikte makrofajlardan yüksek düzeyde sal nan yang sal sitokinlerin (özellikle TNF-α ve IL-1) ve nitrik oksitin bu tabloda önemli rol oynad bilinmektedir (fiekil 2). (16,18,20,21) Mikroorganizmalar n konak savunma sistemlerinden kaçmas nfeksiyöz etkenlere karfl savaflan savunma sistemlerinin etkinli ine ra men, patojen mikroorganizmalar insanlarda hastal k oluflturabilmektedir. Bunun için mikroorganizmalar n konak savunma sistemlerinden kaçabilmesi gereklidir. Mikroorganizmalar n konak savunma sistemlerinden kaç fl yollar Tablo VII de gösterilmifltir.

15 nfeksiyon Patogenezi 25 Endotoksin; Gram (+) bakteri teikoik asiti ve peptidoglikan Makrofaj IL-2 TNF-α ve IL-1 IL-4, IL-6 Sekonder sitokinler sal n r Vasküler geçirgenlik artar; pulmoner hipertansiyon Organ hipoperfüzyonu; Kapiller s z nt sendromu fiok ve ÖLÜM fiekil 2. Septik flok geliflimi Ayr ca, baz mikroorganizmalar konak ba fl k yan t n bask layabilmektedir (3,22,23). Bunlara örnek olarak, HIV in ba fl kl k sisteminin temel hücreleri olan CD4+ T lenfositleri, makrofajlar ve dendritik hücreleri infekte ederek ifllevlerini bozmas verilebilir. K zam k virüsü de hem B hem de T hücreleri infekte ederek ba fl kl k sisteminin bask lanmas na yol açmaktad r. Bunun sonucu olarak k zam k geçirenlerde, latent infeksiyonlar n (örne in tüberküloz) reaktivasyonu görülebilmektedir. Özellikle hücre içine yerleflen baz patojen mikroorganizmalar, yard mc T lenfositlerinin TH1 yönüne farkl laflmas n sa layan ve bu nedenle hücresel ba fl k yan t için önemli olan IL-12 sal n m n engelleyerek veya inhibitör bir sitokin olan TGF-β sal n m n art rarak hücresel ba fl kl bask layabilmektedir (22).

16 26 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Tablo VII. Mikroorganizmalar n konak savunma sistemlerinden kaç fl yollar Mekanizma Fagositoz ve kompleman sisteminden kaç fl Kemotaksisin inhibisyonu Fagositer hücrenin öldürülmesi Fagositozun engellenmesi Fagositer hücre içinde yaflam n sürdürülmesi Antijenik özelli ini de ifltirme Tolerans mmün sistemin bask lanmas Lenfositlerin öldürülmesi Antikorlar n parçalanmas Sitokin yan tlar n n de ifltirilmesi IL-12 sal n m n n azalmas TGF-β yap m n n art r lmas IL-10 sal n m n n sürekli olmas Ba fl kl k sistemince ulafl lamayan bölgelere yerleflme Örnekler Streptococcus pyogenes'in C5a peptidaz Staphylococcus aureus'un lökosidini ve α-toksini Kapsül varl (ör. S. pneumoniae) LPS O antijen de iflimleri IgG ile kaplanma (S. pyogenes ve S. aureus) M proteini (Streptococcus pyogenes) Fagolizozom oluflumunun engellenmesi (M. tuberculosis, Chlamydia türleri) Fagolizozomdan kaç fl (Listeria monocytogenes) Lizozomal ürünlere direnç (Salmonella typhimurium, Coxiella burnetii) Influenzae A virüsünde antijenik "shift" ve "drift" Prenatal infeksiyonlar HIV infeksiyonunda CD4+ T lenfositlerin ölümü Haemophilus influenzae'nin IgA proteaz HIV, k zam k virüsü, Leishmania türleri, H. capsulatum M. tuberculosis HCV kronikleflmesi Arka kök ganglionlar nda latent infeksiyon (Herpes simpleks virüsü) nfeksiyona karfl konak yan t n n sonuçlar nfeksiyon ve yang geliflimi sonucunda hastal k bulgular ortaya ç kar (2,3). K zar kl k, ödem, s art fl, a r ile giden klasik yerel yang bulgular na genellikle atefl, üflüme-titreme, bafl a r s, halsizlik, kas a r lar, ifltahs zl k gibi sistemik belirtiler efllik eder. Bu yerel ve sistemik yan tlar n geliflim mekanizmalar benzerdir ve IL-1, IL-6, TNF-α, PG E 2 gibi arac moleküllerin sal n m na ikincil olarak görülmektedir. Bu arac moleküllerin çok yüksek düzeyde sal n m halinde, flok ve organ yetmezlikleri ile giden sepsis sendromu da geliflebilir (17,18,21). Bir infeksiyon hastal n n dönemleri nfeksiyon patogenezine paralel olarak bir infeksiyon hastal nda dört dönem söz konusudur:

17 nfeksiyon Patogenezi nkübasyon süresi: Patojenin al nmas ndan ilk bulgular n ortaya ç k fl na kadar olan süredir. 2. Prodromal dönem: Nonspesifik baz belirtilerin görüldü ü (ör. atefl, k r kl k, ifltahs zl k vb) dönemdir. 3. Özgül hastal k dönemi: Bu dönemde, infeksiyon hastal için tipik baz bulgular ortaya ç kmaktad r. 4. yileflme dönemi: Hastal n bitti i ve kona n yavafl yavafl normal fizyolojik durumuna döndü ü dönemdir. yileflme döneminden sonra mikroorganizma konak vücudundan tamamen temizlenebilir veya baz kiflilerde infeksiyon etkeni latent olarak hücre ve dokularda kalabilir; baz hastalarda ise tafl y c l k oluflabilir. Mikrobik patojenitenin belirleyicileri: virülans faktörleri Mukozal yüzeylerin kolonizasyonu, penetrasyonu ve infeksiyon geliflimi için mikroorganizmalar n bu aflamalar kolaylaflt ran baz özelliklere sahip olmas gereklidir (1). Patojen mikroorganizmalar n hastal k yapabilmelerini kolaylaflt ran bu özelliklerine virülans faktörleri ad verilmektedir. Tüm patojen mikroorganizmalar infeksiyon sürecinin çeflitli basamaklar nda etkili virülans özellikleri tafl malar na ra men, bunlar en iyi bakterilerde karakterize edilmifltir. Bu k s mda bakteriyel virülans faktörlerine k saca de inilecektir. Bakteriyel virülans faktörleri Kolonizasyonu kolaylaflt ran faktörler Kona a zarar veren faktörler (agresinler) olarak iki k s mda incelenmektedir. Kolonizasyonu kolaylaflt ran faktörler a. Adezinler Daha önce de belirtildi i gibi, kolonizasyon için mikroorganizman n öncelikle mukozaya tutunmas ve mukus, siliyer hareket, s v ak m ile sürüklenmeye direnebilecek ölçüde s k olarak ba lanmas gereklidir. Bu s k tutunma (adezyon) süreci, adezin olarak adland r lan bakteri yüzey yap lar n n konak hücre yüzeyindeki reseptörlerine ba lanmas n içermektedir (1,5,6). Adezinler aras nda bakteri yüzey proteinleri, polisakkaritler (ör. kapsül veya glikokaliks), lipoteikoik asit say labilir. Adezinler yap lar na göre; 1. Fimbriyal adezinler 2. Nonfimbriyal protein yap da adezinler 3. Karbonhidrat ve lipid yap daki adezinler olmak üzere üç grupta incelenir. Fimbriyal adezinler; bakteri hücresinden d flar do ru uzanan fimbriae (pilus; kirpik) yap s ndaki adezinlerdir. Bunlar, pilin ad verilen protein alt ünitelerinden oluflmufltur. Bunun yan s ra, karbonhidrat, fosfat, lipid molekülleri de içer-

18 28 Solunum Sistemi nfeksiyonlar mektedir. Fimbriyal adezinler, konak hücrede glikolipid/glikoproteinlere ba lan rlar. Gram negatif bakterilerde daha iyi karakterize edilmifllerdir. Örne in E. coli nin Tip1 (mannoz duyarl ), P ve S (UPEC sufllar n n mannoz dirençli fimbriyalar ) fimbriyalar ile V. cholerae fimbriyal adezinleri örnek olarak say labilir. Nonfimbriyal protein yap s ndaki adezinler; fimbriya görünümünde olmayan, d fl membran proteinleri veya bakteri yüzeyine ba l kalan salg proteinlerini kapsayan adezinlerdir. Bunlar, genellikle konak hücre proteinleri veya karbonhidrat moleküllerine ba lan rlar. B. pertussis in silli epitele tutunmay sa layan iki salg proteini, filamentöz hemaglütinin ve pertussis toksin, bu tip adezinlere örnek olarak verilebilir. Bunlar siller ile bakteri aras nda bir köprü oluflturmaktad r. Enteropatojenik E. coli (EPEC) sufllar da intestinal epitel hücreleri ile yak n ba lant y nonfimbriyal adezinleri arac l yla sa lamaktad r. Karbonhidrat veya lipid yap daki adezinler; bu tip adezinlere örnek olarak, negatif yüklü polisakkarit yap s ile bakterilerin mukozal yüzeylerde mikrokoloniler oluflturarak üremesini sa layan glikokaliks veya kapsül, verilebilir. Pseudomonas aeruginosa n n mukoid olmayan sufllar, fimbriyalar arac l yla solunum yolu mukozas na tutunurken, mukoid sufllar özellikle trakeadaki siliyer epitel hücrelerine ba lanmaktad r. Ayr ca, S. pyogenes in lipoteikoik asit molekülleri adezin ifllevi görerek mikroorganizman n orofarinks epitelindeki fibronektin moleküllerine ba lanmas n sa lamaktad r. b. Motilite/kemotaksis: Bakterinin s v ak fl yönünün aksine giderek mukozal yüzeye ulaflmas n sa lamaktad r. Kona a zarar veren faktörler (agresinler) Konak mukozal yüzeyleri ve dokular nda yaflamlar n sürdürebilmek ve ço alabilmek için mikroorganizmalar konak savunma mekanizmalar ndan korunabilmeli ve ayr ca bu çevrede k s tl miktarlarda bulunan gerekli besin maddelerini sa layabilmelidir. Bu amaçlara hizmet eden mikroorganizma yap ve ürünlerine agresin ad verilmektedir. Afla da çeflitli bakteriyel agresinler ve bunlarla ilgili baz örnekler belirtilmifltir (1,8,24,25). Sideroforlar: Demir eldesi için üretilen küçük moleküllerdir. Kendilerini üreten bakterilere göre enterobaktin (Enterobactericeae ailesi), mikobaktin (Mycobacterium türleri), gonobaktin (Neisseria gonorrhoeae) gibi adlar al rlar. Konak hücre savunmas ndan kaç fl sa layan faktörler. a. Kapsül; bakteri hücre yüzeyi ile fagositer hücrelerin temas n engelleyerek veya bakteri yüzey moleküllerini gizleyerek, fagositozu engeller. Baz bakteri kapsülleri ise konak dokusuna benzer yap da olduklar için immünojenik olmayabilir (örne in E. coli K1 in siyalik asit kapsülü gibi). Kapsülleri önde gelen virülans mekanizmalar olan bakteriler aras nda Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus

19 nfeksiyon Patogenezi 29 influenzae tip b, Klebsiella pneumoniae, grup B beta-hemolitik streptokoklar say labilir. b. LPS O zincir de ifliklikleri; Gram negatif bakteri d fl membran ndaki oligosakkarit yan zincirlerinin çok uzun olmas, alternatif yoldan aktive olan kompleman komponentlerinin hücre yüzeyine temas etmesini, böylelikle opsonizasyonu ve bakterinin öldürülmesini engellemektedir. c. Salg sal IgA proteaz ; mukozal yüzeylerdeki s IgA moleküllerini parçalayarak bakteri kolonizasyonunu kolaylaflt r r. Neisseria gonorrhoeae, N. meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae, IgA proteaz üreten patojenler aras ndad r. d. Opsonizasyona engel olacak yüzey yap lar ; Staphylococcus aureus un protein A ad ndaki yüzey molekülü ve S. pyogenes in protein G si IgG moleküllerini Fc k sm ndan ba lar. Böylelikle hem opsonizasyonu engeller hem de konak proteinleri ile kamuflaj sa lar. e. Fagositoza zorlama ve konak hücresinde kalarak ba fl kl k sisteminden kaçmay sa layan faktörler; Yersinia enterocolitica, Shigella türleri, Salmonella typhimurium gibi baz patojenler, profesyonel fagosit olmayan baz hücrelerin aktin polimerizasyonunu sa layarak kendilerini fagositoza zorlayacak özel invazyon proteinleri yaparlar. Mycobacterium tuberculosis, Legionella pneumophila, Brucella türleri ve Listeria monocytogenes gibi fakültatif intraselüler patojenler ise makrofajlar içerisinde yaflamlar n sürdürerek konak ba fl k yan tlar ndan kaçarlar. f. Fagositoz sonras öldürülmeye direnci sa layan faktörler; baz agresinler fagositozdan sonra fagolizozom oluflmas n veya miyeloperoksidaz etkinli ini engelleyerek ifllev görürler. Örne in, amonyak sal n m Helicobacter pylori nin fagolizozom içindeki asit ph dan etkilenmemesini sa lamaktad r. Mikobakteriyel sülfolipidler fagolizozom füzyonuna ve dolay s yla bakterinin öldürülmesine engel olmaktad r. Listeria monocytogenes ve Staphylococcus aureus un katalaz ve süperoksit dismutaz enzimleri fagositer hücrelerdeki miyeloperoksidaz aktivitesinden korunmada etkili olmaktad r. Kona a zarar veren faktörler: a. Toksinler; endo ve ekzotoksinler b. Hidrolitik enzimler; hyaluronidaz, proteazlar, elastaz hücre d fl matriks proteinlerini y kan bakteri enzimleridir. Konak proteinlerinin y k m ile invazyon kolaylafl r, doku hasar ve yang bulgular oluflur. Deoksiribonükleazlar ise püyü eriterek, yay l m kolaylaflt r r. Hidrolitik enzimler ayr ca bakteriye ek besin maddeleri sa lar. c. Otoimmün yan t uyaran bakteri ürünleri; Bunlar aras nda, Bakteriyel s flok proteinleri (Türler aras nda korunmufl dizgilere karfl oluflan antikorlar stresli konak hücrelerine de ba lan p bunlar n lizisine yol açabilir); Süperantijenler (B7-CD28 iliflkisi olmad için lenfositlerin apopitoz ile ölümüne neden olur);

20 30 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Çapraz reaksiyon veren antijenler (örne in Streptococcus pyogenes, kalp kas dokusu ile moleküler yap benzerli i nedeniyle Tip II afl r duyarl l k reaksiyonuna neden olur), say labilir. Solunum sistemi infeksiyonlar patogenezi Pnömoni, akci er parankiminin iltihab d r. Çeflitli faktörler pnömoniye yol açabilse de bunlar aras nda infeksiyöz nedenler ön s rada gelmektedir. Etkenlerin akci erlere ulaflmas için çeflitli yollar mevcuttur. Bunlar aras nda, infekte aerosollerin solunmas, üst solunum sistemi mukozas n n potansiyel patojenlerle kolonizasyonu ve kolonizan bakterileri tafl yan nazofaringeal sekresyonlar n aspirasyonu, hematojen yol ile vücudun baflka bir yerindeki infeksiyon oda ndan etkenin akci erlere tafl nmas ve di er yap ve organlardaki infeksiyonun akci erlere komfluluk yoluyla yay lmas say labilir. Akci erler bu davetsiz misafirleri gaz al flveriflini bozabilecek gereksiz bir yang sal yan ttan kaç narak temizlemelidir (26,28). Akci erleri potansiyel patojenlerden korumada, özgül olmayan (do al) mekanik, hücresel ve kimyasal faktörler ile özgül (kazan lm fl) ba fl k yan tlar iflbirli i içindedir. Bu direnç mekanizmalar ndan herhangi birinde bir defekt bulunmas, solunum yolu infeksiyonlar na e ilimi art rmakta ve tekrarlayan veya kronik akci er infeksiyonlar n n geliflimine yol açmaktad r. Bunun yan s ra, kona n karfl laflt potansiyel patojenler ve bunlar n virülans (hastal k yapabilme derecesi) özellikleri de akci er infeksiyonlar n n patogenezinde bilinmesi gereken noktalard r. Bu nedenle, bu bölümde solunum yollar ve akci erlerin savunma mekanizmalar ve patojenlerin bunlar yenmek için kulland klar virülans faktörleri ele al - narak pnömoni patogenezinin gözden geçirilmesi amaçlanm flt r. Solunum sisteminin savunma mekanizmalar Solunum yolu epiteli, solunan hava ile al nan potansiyel patojenlerin ilk temas yüzeyini oluflturmaktad r. Ancak, bu mikroorganizmalar n solunum yolu epiteline kolonizasyonu ve akci er infeksiyonu oluflturmalar oldukça nadir bir durumdur. Bunun nedeni solunum sisteminde bakterileri temizlemeye yönelik do al ve özgül birçok mekanizman n yer almas d r (29-32). Alveollerdeki gaz de iflim yüzeyleri ile tafl y c hava yollar aras nda yap sal ve ifllevsel farkl l klar bulundu u için bu bölgelerde bulunan savunma sistemleri de birbirinden de ifliktir. Solunum sisteminin do al ve özgül koruyucu sistemleri Tablo VIII de özetlenmifltir. a. Mekanik engeller: Solunum sisteminin do al savunma mekanizmalar aras nda yer alan bir dizi fiziksel engeli tan mlamaktad r. Bunlar aras nda:

21 nfeksiyon Patogenezi 31 Tablo VIII. Solunum sisteminin savunma mekanizmalar Yerleflim Üst solunum yollar Nazofarinks Orofarinks Tafl y c hava yollar Trakea ve bronfllar Alt solunum yollar Terminal hava yollar ve alveol Savunma mekanizmas Nazal k llar Üst solunum yollar n n anatomik yap s Mukosiliyer aktivite Salg sal IgA Tükürük Epitel hücrelerinin dökülmesi Normal flora bakterileri ve bakteriyel interferens ph Kompleman faktörleri Öksürük ve epiglottik refleks Hava yollar n n dar aç yla dallanmas Mukosiliyer aktivite mmünglobülin üretimi (IgG ve IgA) Alveol s v s (sürfaktan, fibronektin, immünglobülin, kompleman, serbest ya asitleri, laktoferrin ve transferrin) Alveoler makrofajlar ve sitokinleri (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8) Nötrofil lökositler Hücresel ba fl k yan t Filtrasyon Bronkopulmoner sistemin anatomik özellikleri (s k dallanma, dallanma sonras bronfllar n yönünde de iflim) Solunum yolu epitel hücrelerinin sürekli olarak yenilenmesi Epitel yüzeyinde tükürük ve mukus ak m Üst solunum yollar n n kal c floras Mukosiliyer aktivite ve öksürük refleksi, say labilir. Epitel hücrelerinin sürekli yenilenmesi, tükürük ve mukus ak m, normal flora bakterilerinin besin maddeleri ve ba lanma bölgeleri için di er mikroorganizmalarla yar flmas, potansiyel patojenlerin solunum yolu epiteline kolonizasyonunu engellemektedir. Filtrasyon üst solunum yollar ndan bafllar. On mikrometreden büyük partiküller, nazal k llar taraf ndan tutulur. Burun sekresyonlar ve hapfl r k refleksi de tutulan partiküllerin d flar at lmas n sa lar. Solunum sisteminin dallanan yap s özellikle ay r m bölgelerinde 5-10 µm büyüklü ündeki partiküllerin çökmesini sa lamaktad r.

22 32 Solunum Sistemi nfeksiyonlar Solunum yollar boyunca çöken partiküller ve mikroorganizmalar, mukus ve siliyer hareket iflbirli i ile at l r. Tafl y c hava yollar n kaplayan mukus, içerdi- i immünglobülin A ve musin ad verilen kompleks glikoproteinler yard m yla bakterilerin epitel yüzeyine ulaflmadan tutulmas n sa lar. Mukus içinde tutulan partiküller ve mikroorganizmalar siliyer hareket ile orofarinkse do ru itilir. Silli epitel hücreleri burnun 2/3 arka bölümünden nazofarinkse ve trakean n proksimalinden terminal bronfliyollere kadar tüm solunum yollar n kaplamaktad r. Siliyer aktivite birçok faktörden etkilenebilmektedir. Örne in, so uk ve kuru hava, sigara duman sil hareketini bozmakta ve mukus transport h z n azaltmaktad r. Ayr ca solunum yolu patojenleri olan Haemophilus influenzae, Mycoplasma pneumoniae ve baz virüsler silyuma toksik maddeler üretebilmektedirler. Orofaringeal sekresyonlar n ve di er maddelerin aspirasyonuna karfl en önemli mekanik engeller glottis ve öksürük refleksidir. Öksürük s ras nda h zl bir inspirasyonu takiben glottis kapanmakta ve intratorasik bas nç 50 mm- Hg üzerine ç kt nda patlay c tarzda bir ekspirasyonla aç lmaktad r. Bu s rada oluflan hava ak m mukus ve içindeki partikülleri yuta a do ru iter. Mukusun çok visköz oldu u kistik fibrozis, sekresyonlar n afl r miktarda oldu u kronik bronflit, sil hareketinin bozuk oldu u primer siliyer diskinezi gibi mukosiliyer aktivitenin bozuk oldu u durumlarda öksürük refleksi daha da önem kazanmaktad r. Yap sal veya nörolojik bir nedenle öksürük refleksi veya glottis kapanmas ile ilgili bir ifllev bozuklu u olmas, alt solunum yollar n n kontaminasyonu riskini art r r. Örne in, endotrakeal tüp uygulanmas glottisin kapanmas n engelleyerek bakterilerin alt solunum yollar na ulaflmas n sa lamaktad r (27,28). Mekanik direnç faktörlerini bozan ve alt solunum yollar infeksiyonlar na e ilimi art ran çeflitli hastal klar Tablo IX da gösterilmifltir. b. Fagositoz: Befl mikrometreden küçük partiküller genellikle tafl y c hava yollar ndaki mekanik engelleri geçip terminal bronfliyoller ve alveollere ulaflabilirler. Pnömoni etkeni bakteriler ve mikobakteriler bu aç dan uygun büyüklüktedir. Bu nedenle akci erlerin steril ortam n korumak için ek savunma faktörlerine gerek vard r. Bunlardan ilki do al ba fl k yan tlar aras nda yer alan fagositozdur. Fiziksel engellerden geçip gaz de iflim yüzeylerine ulaflan infeksiyöz ajanlar n ilk karfl laflt savunma hücresi alveoler makrofajd r. Bu hücreler fagositoz ile mikrobisidal etkinlik göstermelerinin yan s ra, sitokin üretebilme ve antijeni iflleyip T lenfositlerine sunabilme özellikleri bulundu u için yang ve özgül ba fl k yan tlar n gelifliminde de rol oynamaktad r. Alveoler makrofajlar her gün çok say da yabanc materyali temizlemektedir, ancak çok fazla say da veya çok virülan mikroorganizmalarla karfl lafl ld nda ürettikleri sitokinler ara-

23 nfeksiyon Patogenezi 33 c l yla nötrofil lökositleri yard ma ça rabilirler. Fagositoz dört basamakta gerçekleflmektedir: Kemotaksis Mikroorganizman n tutulmas (Ba lanma) Mikroorganizman n hücre içine al nmas Mikroorganizman n öldürülmesi Kemotaksis, hücrelerin yabanc partiküle do ru hareket etmesidir. Makrofajlar solunum yollar n kaplayan mukus içerisinde hareket etme yetene inde olan hücrelerdir. Makrofaj göçünü uyaran faktörler aras nda mikroorganizmaya ait yap lar, kemotaktik sitokinler (kemokinler), kompleman komponentleri (özellikle C5a) ve alveol s v s ndaki surfaktan proteini (Sp) A say labilir. Alveoler makrofaj olay yerine ulaflt ktan sonra, fagosite edece i mikroorganizmaya ba lanmal d r. Bu süreç makrofajlar n tafl d ve mikroorganizma yüzey antijenlerine karfl olan reseptörler arac l yla gerçekleflir. Örne in makrofaj CD 14 molekülü arac l yla Gram negatif bakterilerin d fl membran yap s ndaki lipopolisakkarit (LPS) moleküllerine ba lanmaktad r. Ortamda immünglobülin (Ig) G veya kompleman n C3b komponenti gibi opsoninlerin bulunmas ba lanma sürecini ve dolay s yla fagositozu büyük ölçüde art rmaktad r. Mikroorganizman n hücre içine al nmas iki ayr süreç ile gerçekleflebilir. Bunlardan ilki olan fagositoz, ATP-ba ml bir süreç olup fagositer hücrenin yalanc ayaklar (psödopod) arac l yla partikülü çevrelemesi ve hücre içine almas ifllemini kapsamaktad r. Hücre içine al m n di er tipi ise endositozdur. Bu süreç, enerji gerektirmemekte ve mikroorganizman n makrofaj membran ndaki klaritin ile kapl bölgelere ba lanmas ve sonra da hücre içine al nmas ile gitmektedir. Mikroorganizma bu süreçlerden hangisi ile al n rsa al ns n, sitoplazmada fagozom ad verilen vakuollerin içinde hapsedilmifl olarak bulunur. Mikroorganizman n öldürülmesi ve parçalanmas için, fagozomun asit hidrolazlar içeren lizozomlarla birleflmesi gereklidir. Bunun yan s ra, makrofajlar öldürme sürecinde reaktif oksijen ve nitrojen ara ürünleri de olufltururlar. Bu ürünler yabanc mikroorganizmay öldürmenin yan s ra doku hasar da oluflturmakta ve yang sürecini uyarmaktad r. Ancak kan monositleri ile k yasland nda alveoler makrofajlar n reaktif ara ürün oluflturabilme kapasitesi daha düflüktür. Bu fark n alt solunum yollar na zarar verebilecek olan yang sürecini azaltmaya yönelik oldu u düflünülmektedir. Alveoler makrofajlar akci erleri her gün karfl lafl lan az say da mikroorganizmadan koruyabilmektedir. Ancak Mycobacterium türleri, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes gibi baz mikroorganizmalar makrofaj içerisinde canl kalabilme ve üreyebilme yetene indedir. Bunlar n temizlenebilmesi için mutlaka özgül hücresel ba fl k yan t n devreye girmesi gereklidir.