POLİFARMASİ ve UYGUNSUZ İLAÇ KULLANIMI

Transkript

1 POLİFARMASİ ve UYGUNSUZ İLAÇ KULLANIMI 9. Temel Geriatri Güncelleme Kursu Yaşlılarda Nöropsikiyatrik Hastalıklara Yaklaşım 16 Aralık 2017 Ankara

2 İlaç; fizyolojik sistemleri veya patolojik durumları, alanın yararı için değiştirmek veya incelemek, kullanan kişide fiziksel veya mental refahı sağlamak amacıyla kullanılan veya kullanılması öngörülen bir madde ya da ürün dür. 2

3 Bir Ürüne İlaç Diyebilmek İçin; Tıpta hastalıkların önlenmesi, tedavi veya tanısında kullanılmalı Bir veya birkaç aktif (etki gösteren) madde içermeli Hangi aktif maddeleri içerdiği bilinmeli İçerdiği aktif maddelerin miktarı bilinmeli Yan tesirleri (zararlı etkileri) az veya hiç olmamalı; faydası zararlı etkilerinden fazla olmalı Etkileri ve yan tesirleri bilimsel çalışmalarla net olarak ortaya konmuş olmalı Sağlık otoritesinden (Sağlık Bakanlığı vb) ruhsat almış olmalı 3

4 Yaşlı Bireylerin Tedavisi Farklı Karakteristik Özelliklere Sahiptir, Hekimler İçin Hassas Bir Süreçtir Yaşlı bireylerde; - Çok sayıda hastalık bir aradadır (Multi-morbidite). - Ko-morbiditelerin sayısı çok fazladır. - Sıklıkla birkaç ilaçtan daha fazlasını kullanırlar. - Yaşlanmanın doğal bir sonucu olarak organ fonksiyonlarında bir gerileme mevcuttur. - Genç yetişkinlerin aksine yaşlı hastalar tedaviye bağlı yan tesir gelişmesine çok daha yatkındırlar. 4

5 Yaşlılıkta kronik hastalıkların sık görülmesi, bu hastalıkların birçoğunun da bir arada bulunmasına bağlı POLİ-MEDİKASYON ve POLİ-FARMASİ ortaya çıkar. Poli-medikasyon: Dört-5 den fazla ilacın bir arada kullanılmasıdır. Sıklıkla yaşlı hastaların tedavisinde görülür. Poli-farmasi: Klinik olarak endikasyonu olmayan birkaç ilacın uygunsuz ve anlamsız yere aynı hasta için reçete edilmesidir. İki terim arasında ince bir ayrım vardır. Bu tanımlamalar tam olarak uluslararası arenada kabul görmemiştir. Her iki durumda da sonuçta yan tesir ve etkileşim sıklığında belirgin artış olmaktadır. 5

6 Genel kullanımıyla POLİFARMASİ terimi:... günde 4-5 adet ve üzeri ilaç kullanımı, klinik endikasyondan fazla ilaç kullanımı, en az bir gereksiz ilaç kullanımı şeklinde ifade edilebilir. Polifarmasi görülme sıklığı yaşlanmayla birlikte artış göstermektedir. Polifarmasi görülme sıklığı açısından ülkeler arasında farklılıklar görülmektedir: Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nden bildirilen çalışmalarda toplumda yaşayan 65 yaş üzerindeki kadınların %23 ünde, yaş arasındakilerin ise %35-40 ında 5 adet ve üzeri ilaç kullanımı olduğu gösterilmiştir. Türkiye de bu konuda, toplumda yaşayan yaşlılarla ilgili kapsamlı veri olmamakla birlikte Türkiye de polikliniğe başvuran bireylerde yapılan çalışmalarda 65 yaş ve üzerinde 5 adet ve üzeri ilaç kullanım oranı kadınlarda %63,2 erkeklerde ise %55,3 ile oldukça yüksek olarak saptanmıştır. Bu çalışmaya göre bir kişi için kullanılan ortalama ilaç sayısı 4,5; 10 adet ve üzeri ilaç kullanımı %7,9 dur. 6

7 Türkiye İstatistik Kurumu verilerine göre 65 yaş ve üzeri nüfusun genel nüfustaki oranı Yıl 65+ Oranı Genel Nüfus Sayımı 1980 % % % % % % Türkiye de yılları arasında yaşlı nüfus oranı % 17.1 artmıştır. 7

8 Polypharmacy and prescribing quality in older people Steinman MA, Landefeld CS, Rosenthal GE, Berthenthal D, Sen S, Kaboli PJ. J Am Geriatr Soc Oct; 54(10): Yaşlı hastaların; % 65 i bir veya daha fazla uygun olmayan ilaç kullanmaktadır. % 37 sinde Beers kriterlerine uymayan ilaç kullanılmaktadır. % 57 sinde etkisiz, endike olmayan veya benzer etkisi olan ilaçlar kullanılmaktadır. 8

9 Polifarmasi bazen gerekli olabilir!.. Risklerine rağmen polifarmasi her zaman uygunsuz olarak nitelendirilmemelidir. Örn. Kalp yetmezliğinde: β-blokör ADE inhibitörü Diüretik Örn. Dirençli hipertansiyonda: "Seventh report of the joint national committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (NIH, 2012)" gibi kılavuzlarda 2 veya daha fazla antihipertansif kullanımı önerilmektedir. 9

10 Polifarmasi Yönetimi İlaç tedavi planının değerlendirilmesi ve izlenmesi için yaşlı hastalara yönelik olarak birçok yöntem geliştirilmiştir. START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) Yaş değerlendirme aracı Beers Kriterleri STOPP (Screening Tool of Older Persons potentially inappropriate Prescriptions) Bu araçları birebir uygulamak yerine her bir bireye özgü değiştirerek uygulamak en doğrusudur!.. 10

11 Polifarmasi Yönetimi START (Screening Tool to Alert doctors to Right Treatment) Uygun endikasyona sahip yaşlı hastalarda kullanılması gereken ancak çoğunlukla ihmal edilen ilaç tedavilerine odaklanmış bir araçtır. Kardiyovasküler Atriyel fibrilasyonda antikoagülan veya antitrombotik tedavi Bilinen koroner, periferik veya serebral vasküler hastalığı olanlar için antitrombotik tedavi Sistolik KB >160 mm Hg olanlar için antihipertansif tedavi Koroner, serebral veya periferik damar hastalığı olanların sekonder koruması için statinler MI sonrası veya kalp yetmezliği olanlara ADE inhibitörleri Kronik stabil anjina için beta-blokör Endokrin Tip 2 diyabet için Metformin Diyabet ve nefropatisi olan hastalarda ADE inhibitörleri Diyabet ve kardiyovasküler hastalık risk faktörleri olanlar için antitrombotik ve statin tedavisi Gastrointestinal Ciddi reflü için PPI Semptomatik divertiküler hastalık için lifli besin desteği Muskuloskeletal Orta ve ciddi kronik romatizmal hastalık için antiromatizmal ilaçlar Kronik oral steroid kullanan hastalar için bifosfonatlar Osteoporozis için kalsiyum ve D vitamini Sinir sistemi Fonksiyonel bozukluğun ortaya çıktığı Parkinson hastaları için levodopa 3 aydan uzun süredir varolan orta-ciddi depresyon için antidepresan Solunum Astım veya KOAH için günlük beta-agonist veya antikolinerjik inhaler kullanımı FEV1 in %50 nin altında olduğu astım veya KOAH hastaları için günlük steroid inhaler kullanımı Kronik hipoksemik solunum yetmezliği için ev ortamında devamlı oksijen uygulaması 11

12 Polifarmasi Yönetimi Yaş değerlendirme aracı İlaç tedavisinin yaşlı hastaya uygun olup olmadığının değerlendirilebilmesi için kronolojik yaşına ve kendisi tarafından bildirilen sağlık durumuna dayanarak bireysel fizyolojik yaş hesaplanmalıdır. Gerçek yaş (yıl) Fizyolojik yaş (yıl) Kişinin bildirdiği sağlık durumu Mükemmel İyi Yeterli Zayıf Erkek Kadın Erkek Kadın Erkek Kadın Erkek Kadın

13 Polifarmasi Yönetimi Beers Kriterleri STOPP (Screening Tool of Older Persons potentially inappropriate Prescriptions) Yaşlı hastalarda kullanımı uygun olmayan ilaç tedavilerini ortaya konmasında klinisyene yardımcı olmak için geliştirilmiş araçlardır. 13

14 Polifarmasi Yönetimi Beers Kriterleri Bu kriterlerin bildirdiği ilaç ve ilaç grupları yaşlı hastalara reçetelenmemelidir!.. Faydadan çok zararları olduğu gösterilmiştir veya alternatifleri vardır. İlaç Grubu Periferik etkili alfa-blokörler Antikolinerjikler Antipsikotikler NSAİİ Sedatif hipnotikler Trisiklik antidepresanlar İlişkili olduğu durum Ortostatik hipotansiyon Kognitif bozukluk, üriner retansiyon Demanslı hastalarda davranış kontrolü için kullanıldığı zaman ölüm oranında artış Renal disfonksiyon, GI kanama, sıvı retansiyonu, kalp yetmezliğinin şiddetlenmesi Kognitif bozukluk, deliryum Kognitif bozukluk, deliryum, üriner retansiyon *Beers kriterlerinin tamamı genel olarak yaşlı hastalara uygun olmayan 53 ilaç ve ilaç grubundan oluşmaktadır. Tüm liste: American Geriatrics Society 2015 Updated Beers Criteria for Potentially Inappropriate Medication Use in Older Adults J Am Geriatr Soc Nov;63(11): doi: /jgs Epub 2015 Oct 8. 14

15 Polifarmasi Yönetimi Beers Kriterleri Bu kriterlerin sınırlayıcı yanı ya hep ya da hiç yaklaşımı içermesidir. Ancak son güncellemede bu sorun bir miktar çözülmüş ve bireye özgü olarak ayarlamalar yapılabilmesi gündeme gelmiştir: Bazı ilaçlar kişinin hastalıkları ve koşullardan bağımsız olarak yaşlı hastalarda kullanılmamalıdır. Bazı ilaçlar bazı hastalıklar ve koşullarda yaşlı hastalarda kullanılmamalıdır. Bazı ilaçlar bu yaş grubunda kullanılmalı ancak gerekli dikkat gösterilmelidir. 15

16 Polifarmasi Yönetimi STOPP (Screening Tool of Older Persons potentially inappropriate Prescriptions) Beers kriterlerine benzemekle birlikte farklı bir yaklaşıma sahiptir Bu listede yer alan ilaçlar özel tıbbi problemlere bağlı olarak yaşlı nüfusta uygunsuz olarak kabul edilmektedir. Örnek: Beers kriterlerine göre >0.125 mg/gün digoksin uygulaması yaşlılarda uygunsuz olarak kabul edilirken STOPP a göre renal bozukluk bulunması durumunda uzunsüreli kullanımı uygunsuz olarak kabul edilmektedir. 16

17 Polifarmasi Yönetimi STOPP (Screening Tool of Older Persons potentially inappropriate Prescriptions) İlaç Grubu Kalsiyum kanal blokörü antihipertansifler Beta-blokörler Trisiklik antidepresanlar Benzodiazepinler, nöroleptikler, vazodilatörler, opioidler NSAİİ Antimuskarinik ajanlar Difenoksilat (Diyare tedavisi) Tiyazid grubu diüretikler PPI (Proton pompa inhibitörü) 17 Uygunsuz Koşul Kronik konstipasyon KOAH, diyabet Demans, konstipasyon, prostat hipertrofisi, üriner retansiyon Düşme KBY, kalp yetmezliği, GİS kanaması, orta ve ciddi hipertansiyon Demans, prostat hipertrofisi Ciddi enfektif gastroenterit Gut Yüksek doz ve 8 haftadan uzun kullanım gereksizdir.

18 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Bu yaş grubunda, özellikle benzer durumlar için daha güvenli ve daha etkili alternatif tedavilere ait delillerin varlığında, klinik yararından daha fazla advers etki riskine sahip olması nedeniyle yazılmaması (reçetelenmemesi) gereken ilaçları ifade eder. 18

19 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Antiepileptikler: Klonazepam: Epilepsi tedavisinde kullanılan bir hipnosedatif ajan. Düşme riski; düşük doz başlanıp, doz artırımı yavaş yapılabilir; alternatif olarak gabapentin, lamotrijin, valproik asit kullanılabilir. Karbamazepin: Konfüzyon ve ajitasyon, uygunsuz ADH salıverilmesi sendromu, AV blok ve bradikardi; cevaba ve serum konsantrasyonuna göre doz ayarlama. Renom-Guiteras A, Meyer G, Thürmann PA. The EU(7)-PIM list: a list of potentially inappropriate medications for older people consented by experts from seven European countries. Eur J Clin Pharmacol Jul; 71(7): doi: /s

20 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Dopaminerjik Ajanlar (Parkinson Tedavisi): Pramipeksol: Dopamin agonisti. Ortostatik hipotansiyon, GİS semptomları, halüsinasyonlar, konfüzyon, insomnia, periferik ödem; orta ve ciddi böbrek yetmezliğinde doz azaltılmalı. Ropinirol: Dopamin agonisti. Ortostatik hipotansiyon, halüsinasyonlar, konfüzyon, bulantı; alternatif olarak levodopa, karbidopa-levodopa, geri-dönüşsüz MAO inhibitörleri kullanılabilir. 20

21 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Antipsikotikler: Klorpromazin: Antimuskarinik etki, ortostatik hipotansiyon ve düşme, epilepsi nöbet eşiğinde düşme; Düşük dozla başlanıp yavaş artırılmalı; alternatif olarak ilaçsız tedavi tercih edilmeli veya risperidon, olanzapin, haloperidol gibi ilaçlar kullanılmalı. Haloperidol: Düşük doz ve mümkün olduğunca kısa süre kullanılmalı. Klozapin: Antikolinerjik ve ekstrapiramidal yan etkiler, parkinsonizm, sedasyon, düşme riski, demanslı kişilerde mortalite riskinde artma; düşük doz başlayıp yavaş doz artımı yapılması. Anksiyolitikler: Diazepam: Düşmeye bağlı kalça kırığı riskinde artış, uzamış reaksiyon zamanı, ajitasyon, halüsinasyonlar, psikoz, kognitif bozukluk, depresyon; mümkün olan en düşük doz ve süre kullanılmalı; alternatif olarak ilaç dışı tedavi tercih edilmeli, lormetazepam gibi kısa-etki süreli benzodiazepinlerin düşük dozu veya SSRI lar gibi anksiyolitik özelliğe sahip antidepresanlar kullanılmalı. 21

22 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Hipnosedatifler: Flunitrazepam: Düşme ve kalça kırığı riski, reaksiyon zamanında uzama, ajitasyon, halusinasyonlar, kognitif bozukluk ve depresyon; Mümkün olan en düşük doz ve en kısa süre tercih edilmeli; Alternatif olarak ilaç dışı tedavi, mirtazapin, passiflora, lormetazepam gibi kısa etki süreli benzodiazepinlerin düşük dozları kullanılmalı. Antidepresanlar: SSRI Diüretik etkileşmesi: SSRI etkisiyle hiponatremi riskinde artış Kognitif bozukluk Osteoporoz Kemik kırığı SSRI NSAİİ etkileşmesi: Üst GİS kanama riskinde artış [trombosit içindeki serotonin miktarındaki değişikliğe bağlı] SSRI Oral Antikoagülan etkileşmesi: Major hemoraji olayları riskinde artış [SSRI ların oral antikoagülanları metabolize eden mikrozomal enzimleri inhibe etmesi nedeniyle] Hiance-Delahaye A et al. Potentially inappropriate prescription of antidepressants in old people: characteristics, associated factors, and impact on mortality. Int Psychogeriatr Nov 17:

23 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Antidepresanlar: Amitriptilin: Konstipasyon, ağız kuruluğu, ortostatik hipotansiyon gibi antikolinerjik yan etkiler, sersemlik, konfüzyon, kognitif bozukluk, düşme riski artışı; Günlük dozun yarısıyla başlanmalı, yavaş artırılmalıdır; Alternatif olarak ilaç dışı tedavi, mirtazapin, SSRI lar (fluoksetin, paroksetin hariç) tercih edilmeli. Paroksetin: Ölüm riski artışı, konvülsiyon riskinde artış, düşme ve kırıklar, antikolinerjik yan tesirler; Yaşlı veya böbrek yetmezliği olan bireylerde kontrollü salım yapan formundan 12.5 mg/gün dozunda başlanmalı ve 12.5 mg/gün artışlarla 50 mg/gün dozuna kadar artırılmalıdır. Fluoksetin: SSS yan tesirleri (bulantı, uykusuzluk, konfüzyon, baş dönmesi), hiponatremi; Düşük doz kullanılmalı (20 mg/gün). Venlafaksin: Serotonin-noradrenalin re-uptake inhibitörü bir ajan; Ölüm riski artışı, suisite yatkınlık, inme, sersemlik, üst GİS kanaması, düşme ve kırık; Uzatılmış salım formu 37.5 mg/gün dozu ile başlanmalı, 4-7 günde bir doz 37.5 mg artırılarak tolere edebildiği düzeye kadar artırılmalı. 23

24 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Psikostimülanlar: Pirasetam: Serebral mikrosirkülasyonu artırarak posttravmatik stres bozukluğu, inme, serebrovasküler hastalıklar gibi çeşitli durumların tedavisinde kullanılır; Etkisi kanıtlanmamıştır, uygunsuz fayda/zarar profili; Yaşlı ve böbrek yetmezliği olan bireylerde doz azaltılmalı; Alternatif olarak ilaç dışı tedavi, Alzheimer tipi ilaç tedavisi (Kolinesteraz inhibitörleri, Memantin [non-kompetitif NMDA reseptör antagonistidir]) tercih edilmeli. Öksürük Kesiciler: Kodein: Hipotansiyon, terleme, konstipasyon, kusma, sersemlik, sedasyon, solunum depresyonu gibi yan tesirler; böbrek yetmezliği olanlarda ve beraberinde laksatif kullanılmayan kronik konstipasyonu olan kişilerde 2 haftadan uzun kullanılmamalıdır; Düşük doz başlanıp doz yavaş artırılmalıdır, GFR ml/dak. olanlarda doz %75 azaltılmalıdır; Ağrı tedavisi ön plandaysa alternatif olarak NSAİİ lar tercih edilmelidir. 24

25 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Opioidler: Tramadol: Yaşlı bireylerde çok fazla yan tesire neden olurlar (Konfüzyon, vertigo, bulantı gibi SSS belirtileri); Düşük doz başlanıp doz artışı yavaş yapılmalı, ciddi böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır; Alternatif olarak parasetamol, ibuprofen, naproksen veya delirium riski düşük olan morfin, buprenorfin, hidromorfin gibi opioidler tercih edilmelidir. NSAİİ: Diklofenak: Çok yüksek Gİ kanama, ülserasyon veya perforasyon riski (hatta fatal), selektif COX-2 inhibitörleri kadar miyokardiyal infarktüs, inme ve trombozis riski; düşük dozla başlanılmalı (50 mg/gün), PPİ ile kombine edilmeli; Alternatif olarak parasetamol, ibuprofen, naproksen veya delirium riski düşük olan morfin, buprenorfin, hidromorfin gibi opioidler tercih edilmelidir. 25

26 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Kemik Mineralizasyonunu Etkileyen İlaçlar: Stronsyum Ranelat: Yeni kemik dokusu oluşumunu stimüle eder, kemik rezorpsiyonunu inhibe eder. İmmobilize yaşlı bireylerde (özellikle 80 yaş) venöz tromboembolizm riskinde artış; Ciddi böbrek yetmezliğinde kullanılmamalı; Alternatif olarak bifosfonatlar ve D vitamini tercih edilmeli. Beta-blokörler: Propranolol: Seçici olmayan beta blokajı yaptıkları için solunum depresyonuna neden olabilir; Böbrek yetmezlikli yaşlı bireylerde düşük doz başlanıp doz yavaş artırılmalıdır; Endikasyona göre alternatif olarak kardiyoselektif beta-blokörler, ADE inhibitörleri, diüretikler tercih edilebilir. 26

27 (Yaşlı Bireyler İçin) Potansiyel Uygunsuz İlaçlar Kalsiyum Kanal Blokörü İlaçlar: Verapamil: Konstipasyonu daha kötüleştirebilir, bradikardi riski vardır; Alternatif olarak amlodipin, kardiyoselektif beta-blokörler, ADE inhibitörleri, diüretikler gibi diğer antihipertansifler tercih edilebilir. Proton Pompa İnhibitörü İlaçlar: Uzun süre ( 8 hafta) yüksek kullanımlarda C. difficile enfeksiyonu ve kalça kırığı riskinde artış; Uygun endikasyonda 8 hafta ve düşük dozda kullanılmalıdır. Anti-demans İlaçlar: Ginkgo biloba: Etkinliği kanıtlanmamış, ortostatik hipotansiyon ve düşme riskinde artış; Alternatif olarak ilaç dışı tedavi, Alzheimer tipi ilaç tedavisi (Kolinesteraz inhibitörleri, Memantin [non-kompetitif NMDA reseptör antagonistidir]) tercih edilmeli. 27

28 Doğal/Sentetik İLAÇ 28

29 Doğal/Sentetik ayırımı, gerçekte var olmayan ve sentetik olarak üretilen bir yanılgıdır. Doğal ilaç Kullanıldığı Yer Yan Tesir Morfin Ağrı kesici Solunum durması Aspirin Ateş düşürücü, ağrı kesici İstenmeyen kanamalar Digoksin Kalp yetmezliği tedavisi Kalpte aritmi Kolşisin Gut, FMF Kanlı ishal Kürar Kas gevşetici Solunum felci Amanita phalloides Mantar KC, kalp, böbrek hasarı Sibutramin Kilo kaybı KC, kalp, böbrek hasarı 29

30 Bitkisel ürün-ilaç etkileşmelerine bağlı ortaya çıkan ters etkiler: Bitkisel ürün İlaç Ters etki Aloe Digoksin, furosemid, tiazid grubu diüretikler Hipokalemi, ilaç etkisinde değişiklikler Zencefil Antidiyabetik ajanlar Ek hipoglisemik etki yaparak insülin salıverilmesinde artış Ginkgo Tiazid grubu diüretikler Hipertansiyon Kava Levadopa Etkide azalma St John s wort (Binbirdelik otu, Sarı kantaron) Paroksetin, sertralin Letarji, serotonin sendromu riskinde artış St John s wort İrinotekan Metabolizmasında hızlanma Saw palmetto Kontraseptifler, estrojen Antiestrojenik etki Ekinezya, ginseng İmmünosupresör ajanlar İmmünosupresör etkide değişiklikler Sarımsak (garlic) Antidiyabetik ilaçlar Kan şekerinde düşme 30

31 Karaciğer mikrozomal enzim fonksiyonları üzerine etki gösteren bitkisel ürünler ve etkileri: Bitkisel ürün Camellia sinensis (yeşil çay) Citrus paradise (Greyfurt) Cassia spp (sena) Echinacea spp (echinacea) Ginkgo biloba (ginkgo) Hypericum perforatum (St John s wort) Karaciğer mikrozomal enzimleri üzerine etkileri CYP 3A4 CYP 3A4 CYP 3A4 CYP 1A2 CYP 2C19, CYP 3A4 CYP 3A4, CYP 2E1 Klaritromisin Siklosporin Atorvastatin Sildenafil Benzodiazepinler Diltiazem Estradiol 31

32 P-glikoprotein (P-gp): P-gp Transport Sisteminin Fonksiyonundan Etkilenen İlaçlar: Vinblastin Ketokonazol Ranitidin Kinidin St John s wort: Ginkgo (Ginkgo biloba): Echinacea spp (Ekinezya): Eritromisin Verapamil Diltiazem İndinavir P-gp Bitkisel ürünlerin P-gp fonksiyonu üzerine etkileri 32

33 Doç. Dr. Tolga Reşat AYDOS Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji AD / 1564 tolgaaydos@yahoo.com 33