Noninvaziv Glukoz Ölçüm Metodları. Dr Türkan Mete 17/11/2017

Transkript

1 Noninvaziv Glukoz Ölçüm Metodları Dr Türkan Mete 17/11/2017

2 1956 yılında bir toplantıda, Joslin Clinic ten Priscilla White şu soruyu sordu: - Hastalar kendi kan şekerlerini ölçebilmeli mi? Çok kötü bir fikir olarak görülen bu soru izleyicilerin kahkahalarıyla karşılandı.

3 Glukoz izlemi, bütün diyabetli hastaların bakımında anahtar elementtir. Glukoz izlemi klinisyene, -mevcut tedavinin etkinliğini değerlendirme, -insülin ve ilaç tedavisinin dozunun ayarlanmasını sağlama, -hastanın glukoz düzeylerinin hedef değerler arasında olup olmadığından emin olma, -tedavi güvenliğinin izlenmesine imkanını sağlar. AACE

4 Önemli nokta glukoz izlemi tek başına kan şekerini ayarlayamaz. Faydalı olması için elde edilen bilgi, tedavinin ve kendi kendine yönetim planının bir parçası olmalıdır. ADA 2017

5 Tarih 1950 lerin başında idrarda glukoz ölçümü, izlemde esas yoldu -İdrar glukozu, kan glukoz seviyeleri ile çok düşük oranda korelasyona sahipti -hipoglisemi hakkında bilgi vermiyordu -glukoz atılımı için böbrek eşiği aşılıncaya kadar negatif sonuç veriyordu

6 Kalorimetrik Dextrostix glukoz test stribi 1965 de geliştirildi. İlk glukometre 1970 de kullanıldı.

7 Glukoz hipotezi, Tip 1 diyabetli hastalarda yapılan randomize prospektif çalışma olan DCCT ile yoğun doğrulandı.

8 İntensif Tedavi 3 günlük enjeksiyon veya CSII 4 SBGM Hedefler Yemek öncesi KŞ mg/dl (3,9-6,7 mmol/l) Tokluk KŞ <180 mg/dl (<10 mmol/l) HbA1c<%6,05 DCCT Research Group NEJM 1993; 342:381

9

10 Tip 1 diyabette, intensif insülin tedavisi ve insülin dozlarının ayarlanmasında sık SBGM gerektirdiği açıktır. Tip 1 D Exchange Clinic Registry, çocukluk çağı, ergenlik dönemi ve erişkinlerde günlük SBGM sıklığının artması ile ilişkili olarak HbA1C düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir azalma olduğunu tespit etmiştir. Diabetes Care. 2013;36:

11 Diabetes Care. 2013;36:

12 Tip 2 diyabette SBGM çalışmaları, karmaşık sonuçlar vermiştir Özellikle, multipl günlük enjeksiyon (MDI) veya insülin pompası (CSII) kullanan Tip 2 diyabetli hastalarda yapılmış çalışmalar, SBGM nin açıkça faydalı olduğunu göstermiştir. AACE 2016, ADA

13 Oral ajanlar veya bazal insülin kullanan tip 2 diyabetliler gibi yoğun insülin tedavisi kullanmayan hastalarda, SBGM için reçetenin ne zaman yazılacağı ve ne sıklıkta test yapılması gerekti hakkında kanıtlar yetersizdir. Bazal insülin kullanan hastalar için, SBGM ile belirlenen açlık glukoz düzeyine göre insülin dozunu ayarlayanlarda, daha düşük HbA1c tespit edilmiştir. AACE, 2016, ADA 2017

14 Diyabet Tipi SBGM Tip 1 Tip 2 (insülin/ sülfonilüre /glinid kullanan) Günde en az 2 kez, ortalama 6-10 kez bakılması önerilir Öğünlerden önce, bazan postprandial, egzersizden önce veya kritik aktivitelerden önce (örn: araba kullanmak) ve yatmadan önce İntensif insülin tedavisi alanlar; açlık, öğün öncesi, yatmadan önce ve periyodik olarak gece yarısı İnsülin ±diğer antidiyabetik ilaçlar kullananlar; minimum açlık ve gece yatmadan Bazal insülin+ 1 prandial veya karışım insülin kullananlar; minimum açlık, prandial veya karışım insülin öncesi ve periyodik olarak diğer zamanlar (yani; öğün öncesi, yatmadan önce, gece 03:00) İlave ölçümler, egzersiz veya kritik aktivitelerden önce (örn: araba kullanmak) gerektikçe yapılır Tip 2 (hipoglisemi riski düşük olanlar) Gestasyonel AACE 2016 Günlük SBGM önerilmez Başlangıçta SBGM (öğünlerden önce ve yatmadan önce), hastanın beslenme ve yaşam tarzı değişikliğinin etkisini anlamasına yardımcı olması açısından faydalı olabilir. HbA1c hedefine ulaştıktan sonra, da az sıklıkla SBGM uygundur İnsülin almayan hastalar: Açlık ve postprandial 1. saat İnsülin kullananlar: Açlık, preprandial ve postprandial 1. saat

15 SBGM nin eksiklikleri : hastaların monitörizasyonu seyrek veya kesintilidir raporlar yanlış olabilir gece glukoz seviyeleri nadiren ölçülür Bu kısıtlamalar göz önüne alındığında, hipo- ve hiperglisemi atakları gözden kaçabilir ve tedavi kararlarına dahil edilemez. AACE 2016

16 Sürekli Glukoz Monitör Sistemleri Sürekli glukoz monitor sistemleri (CGM), elektrokimyasal enzimatik alıcılar kullanarak intertisyel sıvıdaki glukoz düzeyini ölçerler

17 İntertisyel sıvıdaki glukoz konsantrasyonunun, beyindeki glukoz konsantrasyonlarını ve dinamiklerini yansıttığı gösterilmiştir. Diabetes; 54:

18 İlk CGM cihazları Amerikada 1999 yılında onaylandı. MiniMed CGM sistem, subkutan olarak implante edilmiş bir sensor aracılığıyla 3 gün boyunca, 5 dakikalık aralıklarla glukoz düzeylerini ölçüyordu. Bu teknolojinin ilk versiyonu, gerçek zamanlı glukoz düzeyini sağlamıyordu. Veriler dökümente edilip, klinisyen tarafından retrospektif olarak değerlendiriliyordu.

19 İlk prospektif hasta kullanımı için gerçek zamanlı CGM 2001 de onaylandı (Glucowatch Biographer; Cygnus Inc, San Francisco, CA). Cihaz, intertisyel glukozu örneklemek için ters iyontoforezi kullandı. Cilt bölgesi reaksiyonlar, rahatsızlık, sınırlı doğruluk ve zor kurulum ve kalibrasyon prosedürleri nedeniyle piyasadan çekildi.

20 Günümüzde Kullanılan Cihazlar FreeStyle Libre Flash Glucose Monitoring System Dexcom G5 Mobile Continuous Glucose Monitoring System The 670G System ipro2 Continuous Glucose Monitoring System Animas Vibe System Dexcom G4 PLATINUM Continuous Glucose Monitoring System MiniMed 530G System

21

22 İnce esnek lif (sensör) cilt altına yerleştirilir ve intertisyel sıvıdan devamlı olarak glukozu ölçer Okumalarını 5 dakikada günceller Anlık glukoz değerleri Trend okları Glukoz geçmişi Yüksek-düşük kan şekeri düzeyinde alarm veren modeller var** Kalibrasyon gerekmez/ Günde 2 kez kalibrasyon gerekir

23

24 Diabetes Techology and Therapeutics. 2007; 7 (5) 784-7

25

26 Çalışmalar, bu cihazların etkinliği ve güvenilirliğine dair yeterince kanıt sağlayana kadar yoğun bakım ünitesinde veya operasyon odasında glukoz yönetiminde tek başına RT- CGM (gerçek zamanlı sürekli glukoz izleme) kullanılmasını önermiyoruz. Tip 1 diyabetli yetişkin HbA1c düzeyleri %7 nin üzerinde olan hastalarda, neredeyse günlük bazda RT CGM kullanmasını, Tip 1 diyabetli HbA1c düzeyi %7 den az olan, nerdeyse günlük bazda bu cihazları kullanabilen yetişkinlerde RT CGM cihazlarını kullanmalarını, Nokturnal hipoglisemiyi, dawn fenomenini, postprandial hipoglisemiyi tespit etmek, hipoglisemiden habersizliğin yönetimini sağlamak ve diyabet rejimlerinde önemli değişiklik yapıldığında (yani yeni insülinler başlandığında veya MDI dan pompa tedavisine geçildiğinde) kısa süreli retrospektif analiz için geliştirilmiş CGM sistemlerinin aralıklı kullanımını önermekteyiz. Hastalara, RT CGM tarafından sağlanan bilginin avantajlarından güvenli ve etkili faydalabilecekleri tedavi rehberleri sağlanmalıdır.

27 HbA1c düzeyleri hedefin üstünde olan, bu cihazları neredeyse günlük olarak kullanabilecek olan Tip 1 diyabetli hastalara gerçek zamanlı (RT) CGM öneriyoruz. İyi kontrollü T1DM'li yetişkin hastalar için, bu cihazları neredeyse günlük olarak kullanmaya istekli ve yetenekli olan RT-CGM cihazlarını öneriyoruz CSII ve CGM kullanan T1DM ve T2DM'li yetişkinlerin, bireyselleştirilmiş glisemik hedefleri gerçekleştirmek ve sürdürmelerine yardımcı olmak için eğitim, öğretim ve devam eden destek almalarını öneriyoruz. A1C düzeyleri % 7 olan ve cihazı kullanmaya istekli olan T2DM (prandiyal insülin kullanmayan) erişkin hastalarda kısa süreli, aralıklı RT-CGM kullanımı öneriyoruz.

28 Tip 2 diyabetli, MDI insülin tedavisi alan hastalar, 24 hafta boyunca günlük/neredeyse günlük CGM kullanmaktan fayda görmüşlerdir.

29 CGM, iyi kontrollü Tip 1 diyabetli yetişkinlerde, doğrulayıcı SBGM olmadan da etkili ve güvenlidir ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), CSII veya MDI kullanan hastalarda bir CGM markasının, insülin dozlarını belirlemek için SBGM yapılmadan kullanılmasını onayladı. (Not: Bu cihazın kalibrasyonu için günde 2 kez SBGM gerekmekte)

30 RT-CGM, glisemik kontrolü düzeltme potansiyeline sahip, Ancak CGM nispeten pahallı (750 TL/3000 TL+ Aylık 250 TL) CGM cihazlarının büyük kısmının SBGM ile kalibre edilmesi gerekiyor RT-CGM nin başarısında hasta seçimi anahtar faktör (teknolojiyi anlamış, motive, cihazı neredeyse günlük kullanabilecek)

31 Kan glukoz düzeyindeki hızlı artışlarda, iki farklı fizyolojik kompartman arasında dağılım sırasındaki gecikme nedeni ile intertisyel sıvı glukoz sensörleri, venöz plazma glukozuna göre daha düşük ölçüm yapıyor Kan glukozunun <70 mg/dl altında olduğu durumlarda CGM nin doğruluğu azalıyor Diabetes Care. 2002;25(5):889

32 Sensors 2017, 17, 1866 Yeni yöntemler

33 Cilt aracılığıyla intertisyel sıvıdaki glukozun izlenmesi ile ilgili non-invaziv yöntemler hasta uyumunu arttırması nedeniyle son yıllarda oldukça popüler hale gelmiştir. İntertisyel sıvı

34 İntertisyel sıvıda glukozun ölçümünde kullanılan yöntemler: Ters iyontoforez Termal emisyon Fotoakustik saptama Sonoforez Sensors 2017, 17, 1866

35 Mikroiğneler ve mikroiğne dizileri, mikroinvaziv olarak intertisyel sıvının algılanmasını sağladığı için geçen yıllarda ilgi görmeye başlamıştır. Bu kavram, Jina ve ark tarafından bir glukoz algılayan yamanın geliştirilmesinde kullanılmıştır. J. Diabetes Sci. Technol. 2014, 8,

36 Bir mikroiğneli yama, cihazın cilt ile sürekli temas etmesini, intertisyel sıvıya kalıcı şekilde ulaşmasını ve sürekli izlem yapmasını sağlar. Mikroiğnelerin kısa uzunlukta olması, intertisyel sıvı örneklemesi için oprimal penetrasyonu sağlamasına neden olur. Testler, bu cihazın, 72 saat boyunca, 17 dakika gecikme zamanı ile çalışabildiğini göstermiştir. J. Diabetes Sci. Technol. 2014, 8,

37 Russel ve ark, hidrojel glukoz algılayan mikrosferler kullanarak ilk kez, dövme tarzında glukoz sensörleri geliştirdi. Zhi ve ark, bu teknolojiyi ilerleterek, sensörleri ince film tabakası içine yerleştirmişler. Solütlerin daha hızlı analizini sağlamışlar. Diabetes Res. Clin. Pract. 2013, 100,

38 Geliştirilmekte olan noninvaziv glukoz ölçüm cihazlarından biri Glucowise 65 GHz civarındaki yüksek frekanslı radyo dalgaları yayıyor Klinik araştırma aşamasında 2018 sonunda piyasaya sürülmesi planlanıyor

39 Ter Ter, primer biyolojik rolü termoregülasyon olan, en ulaşılabilir vücut sıvılarından biridir. Uzun yıllardır, kistik fibrozis gibi hastalıkların tanısını doğrulamada, elektrolit dengesi, diyet, hidrasyon durumu, ilaçlar ile ilgili bilgi edinmek için ter analizi yapan cihazlar kullanılmaktadır. Sci. Adv. 2017, 3, e

40 2010 yılında Heikenfeld ve ark, ter üretimini tetikleyen, terdeki solüt konsantrasyonlarını kablosuz olarak ölçebilen, teralgılama yamaları yapmaya başladı ve bu bilgileri akıllı telefona iletti. Bu çalışma, terdeki glukozun ölçümü için yol gösterici oldu. Wang ve ark nın, elektrokimyasal analiz ile terdeki spesifik solütleri sürekli ve non-invaziv olarak tespit etmeye yönelik çalışmaları; bileğe takılan bantlar, gözlükler, yapışkan esnek sensörler gibi yaratıcı sensörlerin yapılmasını sağladı. IEEE Spectr. 2014, 51,

41 Burun köprüsü pedlerine sensör yerleştirilmiş. Her iki sensör, elektronik omurga ile gözlük saplarına bağlanmış Elde edilen bilgiler bluetooth ile kaplosuz şekilde, veri analizi için mobil cihaza yönlendirilmiş. Glukoz duyarlı sensörler ile, sağlıklı kişilerde, kandan glukometre ile ölçülen ile korele glukoz sonuçları elde edilmiş. LabChip 2017, 17,

42 Gao ve ark, non-invaziv, sürekli giyilebilir, terde glukoz algılayan bir cihaz geliştirdiler. Bluetooth özellikli bu bilek bantları, terdeki sodyum, potasyum, laktat ve glukoz konsantrasyonlarını ölçebiliyordu. Nature 2016, 529,

43 Terde glukoz ölçümü umut vericidir Ancak, daha iyi anlaşılmış fizyolojik sıvılarla karşılaştırırsak, ter ile ilgili bilgimiz sınırlı Örnekleme konusu (egzersiz, ısı, iyontoforez gibi yöntemlerle stimülasyon) Kontaminasyon Terin ph sı 4-6,8 arasında dalgalanabilir ve ölçümü etkileyebilir. Ter üretim hızı değişken

44 Nefes Nefes analizi, bir bireyin sağlık durumunun izlenmesinin bir başka yoludur. Uçucu organik bileşikler, vücuttaki metabolik yolaklardan yan ürünler olarak üretilir Bu biyolojik belirteçler, dolaşım sistemi vasıtasıyla akciğerlere gelir, alveoler ara yüzü geçerler ve nefesle ekshale edilirler Diyabette glukoz izlemine alternatif olarak, nefeste aseton konsantrasyonunu izlemek için nanomateryaller geliştirilmiştir. Sci. Rep. 2015, 5,

45 Sensors 2016, 16, Jiang ve arkadaşları, diyabetik hastalarda aseton seviyelerini tespit edebilen bir nefes aseton analizörü geliştirdiler Ne yazık ki, cihaz, diyabeti doğru bir şekilde teşhis edebilmek için kontrol edilen bir dış atmosfere ihtiyaç duymaktadır; burada, bildirilen tanı doğruluğunun% 74 olduğu tahmin edilmektedir. Ayrıca, açlık, egzersiz, diyet ve bireyler arası değişimi içeren diğer faktörler aseton düzeylerini etkileyebilir, bu nedenle diyabetin teşhis edilmesi ve izlenmesinde asetonun belirli bir biyolojik belirteç olarak kullanımını sınırlandırılabilir

46 Elektronik burun (e-burun) teknolojisi, sürekli nefes izleme için uygulanmıştır. E-burunlar öncelikli olarak, akciğer hastalıkları için nefesle alınan biyolojik belirteçlerin veya uçucu organik bileşiklerin karışımlarını değerlendirmek için tasarlanmıştır. Şu anda bu cihazlar, akciğer kanseri, astım, pulmoner arteriyel hipertansiyon ve diyabetin tanınması için klinik araştırmalarda olduğu kadar gıda ve çevre endüstrisinde uygulamalarda kullanılmıştır. Bu cihazlar tüketici pazarına ulaşmadan önce üstesinden gelinmesi gereken büyük bir engel, dış hava kirleticileri içeren durumların ortadan kaldırılmasıdır Sensors 2016, 16, 1199.

47 Tükürük Tükürük, kandan nüfuz eden birçok molekül içeren karmaşık bir sıvı olup, prensip olarak bir kişinin hormonal, metabolik ve beslenme durumu hakkında bilgi sağlar. Birçok çalışma, kan ve tükürük glukozu arasında pozitif korelasyon olduğunu göstermiştir. Ağız koruyucuları, protezler ve diş dövmeleri gibi yeni cihazları içeren günlük dental platformları kullanarak tükürükte sürekli ve non-invaziv glukoz ölçümü yapan yeni teknolojiler vardır. Analyst 2013, 139,

48 Soni ve ark, glukoz oksidaz enzimi içeren filtre kağıt kullanarak, tükrük glukozunun ölçülmesini sağlayan optik biyosensör üretmişler Biosens. Bioelectron 2015, 67,

49

50 Diş aksesuarları, hastanın sağlık durumu hakkında devamlı ve non-invaziv izlem yapmak için ilgi çekici bulunmuş Bir diş, hastanın tükürükle sürekli temas halinde olduğu için sürekli bir izleme cihazı gibi davranma potansiyeline sahiptir. Mannoor ve ark, bakteri tespiti için bir nanosensör geliştirmiş. Bu yaklaşım, potansiyel olarak glukoz gibi diğer solütlerin tespitinde de kullanılabilir. Araştırmalar devam etmektedir. Nat. Commun. 2012, 3, 1 8.

51 Mikroelektromekanik sistem kullanılan ağız koruyucu şeklindeki glukoz sensörü, glukozun, non-invaziv ölçümünü sağlamaktadır. Mitsubayashi et al, cavitas sensörü adını vermişlerdir. Bu sensör, glukoz oksidaz ile kaplı platin ve gümüş elektrotlar ve kablosuz transmitter içermektedir.

52 Oküler sıvı Oküler dokuyu çevreleyen sıvı (vitröz humor) kanda bulunan birçok molekülü (glukoz, laktat, askorbik asit, proteinler, hormonlar gibi) içermektedir. Bu kompleks sıvı, göz yaşı olarak atılır. Sonuç olarak, bu sıvı, non-invaziv glukoz ölçümü için tetkik edilmiştir.

53 2014 de Google Lab ve Novartis, vitröz humorda glukoz algılayan akıllı kontakt lensler üzerinde çalışmaya başladı. Bu yeni teknoloji, yumuşak bir kontak lensin iki tabakası arasına yerleştirilen bir mikroçip içerisinde glukoz oksidaz enzimini kullanan elektrokimyasal pille çalışan enzimatik glukoz sensörü içermektedir Nat. Biotechnol. 2014, 32, 856

54

55 Google Lab bu cihazları iyileştirmek için çalışıyor. İlginç bir gelişme, devrenin geri kalanına mikro LED'lerin eklenmesidir Glukoz seviyeleri çok yüksek veya çok düşük olduğunda, hastanın görüşünü renklendirmek üzere açılırlar. Bu, hastaya glukoz düzeylerini düzeltmesini sağlayan bir uyarı sinyali olur Umarız birgün diyabetli hastaların yönetiminde yeni bir yol açacak

56 Sonuç Hangi GM stratejisini kullanırsak kullanalım amacımız; hastaların kendi diyabetlerinin yönetiminde daha aktif rol almalarını sağlamak ve yaşam tarzı değişiklikleri de dahil glukoz düşürücü tedavilerin etkinliği ve güvenliğini arttırmaktır. Anahtar düşünce, GM kullanımının tek başına kan şekerini düşürücü etkisi yoktur. Yararlı olması için, bilgilerin sağlık ekibine etkin ve zamanında iletilmesi ve kendi kendini yönetme planlarına dahil edilmesi gerekir.