Fitoöstrojenler ve Kardiyovasküler Sistem

Transkript

1 Tiirk Kareliyol Dem Arş 2001; 29: DERLEMELER Fitoöstrojenler ve Kardiyovasküler Sistem Uz. Dr. Aylin YILDIRIR, Prof. Dr. Lale TOKGÖZOGLU Hacettepe Vniversitesi Kardiyoloji Anabilim Dalı, Ankara ÖZET Hormon replasman tedavisi ile karşılaşılan çeşitli olımısuzluk/ar doğal östrojen kaynakları olarak fitoöstrojenierin güncel hale gelmesine neden olmuştu r. Fitoöstrojen ailesinin başlıca elemanları isojlavonlar, lignanlar ve kumestan/ardır. Bunlar içerisinde isojlavonlar en sık bulunan ve üzerinde en çok araştırılmış fitoöstrojenlerdir. isoflavonlamı aktif maddeleri genistein ve daidzein olup yapı olarak östrojene benzeyen bu ajanların selektif östrojen ik özellikleri nıevcurtur. Soya fasulyesi isof/avon grubımun temel besin kaynağı m oluşturmaktadır. Soya tiiketiminin lipid profiline olan olumlu etkileri uzun yıllardan beri bilinmektedir. Bu konuda ileri siirülen teoriler soya tüketiminin feka/ safra asidi atılımu11 arttmııası, hormon konsantrasyonlamıda oluşturduğu değişiklikler ve karaciğer metabolizmasuıa olan direkt etki/eridir. Son yıllarda fitoöstrojenierin lipid dışı etkileri fizerinde özellikle duru/maktadır. Tranıbosit agregasyommu aza/tma, vaskiiler reaktiviteyi artllrnıa, antiaksidan ve antiproliferatif etkiler fitoöstrojenierin kardiyovaskiiler sisteme olan lipid dışı etkilerinin başlı calandır. Antineoplastik ve osteoporozdan komyucu özelliklerinin de olduğu yakm zamanda gösterilen fitoöstrojenler, hormon rep/asman tedavisine bir altematif olma potansiyeline sahiptir. Bu derlemeele fitoöstrojenierin kardiyovaskiiler ve non-kardiyovaskiiler sisteme olan etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Analıtar kelime/er: Fitoöstrojenler, lıiperlipidemi, endotel fonksiyonları Kardiyovasküler mortalite erkeklerde olduğu gibi kadınlarda da en önemli mortalite nedenini olu şturmaktadır. Birçok gözlemsel ça lı şmada postmenapozat kadınlarda hormon replasman tedavisinin kardiyavasküler riskleri azalttığı bildirilmesine karş ın ( 1), yakın zamanda yayınlanan HERS ça lışm as ı bilinen koroner arter ha sta lı ğ ı olan kadınlarda hormon replasman tedavisinin kardiyovasküler olaylardan korumadığını, hatta tromboembolik komplikasyonları a rttırdı ğ ını göstermiştir (2). Bu çalışma hormon replasman tedavisi konusunda ş üphe l e rin oluşmas ın a neden o l muş ve alternatif tedavi arayış larını günde- Alındığı tarih: 8 Ocak 2000, revizyon 13 Şuba t 2001 Yazışma adresi: Aylin Yıldırır, S imon Bolivar cad. No: 18/ Çankaya - Ankara Tlf: (0312) Faks: (0312) c-posta: ayliny@ato.org.tr me getirm i ş tir. Doğal östrojenler olan fi toöstrojenler bu alternatif tedavilerin başında gelmektedir. Fitoöstrojenler bitkisel kaynaklı, d ifenolik moleküller olup yapı ve fonksiyon olarak östradiole benzerlik göstermektedir (Şeki l 1). Fitoöstrojenler ailesinin ba ş lı ca elemanları isoflavonlar, lignanlar ve kumestaniardır (Tablo 1 ). Bunlar içerisinde isoflavonlar en sık bulunan ve üzerinde en çok araştırı l mış fitoöstrojenlerdir. Soya fasulyesi isoflavon grubunun temel besin kaynağını oluşturmaktadır. İsoflavonların aktif maddeleri genistein ve daidzein o lup bu ajan l arı n selektif östrojenik özellikleri olduğu göste rilmi ş t ir. Östrojenik aktivitelerinin varlığı östrojen reseptörlerine bağ l anmala rı ile ilişki l idi r. Bu ba ğlan mayı sağlayan molekülün yap ı s ında bulunan aromatik halka üzerindeki hidroksil grubudur (3). Östradiol ile k ı yasla ndı ğında bu ba ğ l anma genistein ve daidzein için sı ra s ıyl a 100 ve 1000 kat daha düşük olmakla birlikte diyette tüket i ldiğ i miktar biyolojik olarak etki gösterebilmektedir. Östrojen reseptörlerin in ER - ~ ve ER-ıx şek l inde iki tipinin olduğu ve ER-~ 'nın kemik ve vasküler organlarda eksprese o l duğu yakın zamanda göste rilmi şt ir (4). İ soflavonlardan genisteinin ER-~'ya bağ l anma yatkınlığı ER-ıx'ya göre 20 kat daha fazla olarak bi l di rilm iş t i r (5). İso fl avonlar Asya toplumunda, öncelikli olarak soya şek linde, yoğun olarak tüketilmektedir. Bitkisel kaynaklı proteinler ile hayvansal kaynaklı proteinlerin karşılaştırı l d ı ğı çalışınalarda soya proteininin s ı klıkla seçilmesinin temel sebebi kalite olarak hayvansal proteine en yak ın bitkisel protein o lm as ıd ır. Bir gram soya proteininin tüketilmesi ile a lın an genistein miktarı l-2nıg'dır. Amerikan toplumunun günlük genistein tüketimi l-3nıg iken, bu miktar baz ı Asya toplumlarında 20-80mg/gün rakamlarına ulaşmaktadır (6). FİTOÖSTROJENLERİN KARDİYOV ASKÜLER ETKİLERİ Fitoöstrojenierin lipid profili, vasküler reaktivite, tromboz ve hücre proliferasyonu üzerine olumlu et-

2 OH Östradiol 17-B Tablo 2. Fitoöstrojenierin kardiyovasküler etkileri - Lipid profiline olumlu cıkileri ( Kole s ı erol, LDL, ıri gli se rid düzeylerinde azalma) - LDL'nin oksidasyonunu engelle me ve hücrey i akside LDL'nin s i ıoıoksik cıkilerinden konuna HO - Antiaksidan enzimierin (kaıa l az, süpcrok s iı di sm u ıaz, gluıaıyon peraksidaz, g luıaı yon redükıaz) aklivilesini arı ıınna - Tranıbosit agregasyonunu azalıma - Hücre adezyon molekülleri ekspresyonunu azalıına - Anıipro li feraı if etkiler - Vaskliler reak tiviıey i artı ırm a - Elekırafi zyolojik etkiler? Şekil 1. Östradiol 17-B, genisıc i n ve daidzeinin moleküler yap ıl arı kileri bildiri l miştir (Tablo 2). Yüksek oranda fitoöstrojen içeren diyetle beslenenlerde koroner arter hastalığı (KAH) in sidans ının az olması fitoöstrojenierin lipid profiline olan olumlu etkileri ile açıklanabilmektedir. İnsan l arda soya proteini tüketiminin lipid profiline olan etkilerinin incelendiği 38 ça lı şma nın metaanal izinde total kolesterol düzeyinde ortalama %9.3, d ü ş ük dansiteli lipoprotein (LDL)'de % 12.9 ve trigliserid düzeyinde %10.5 azalma raporedilmi ş tir (7)_ Yüksek dansiteli li poprotein (HDL) kolesterol düzeylerinde ise %2.4'1ük art ı ştan söz etmek mümkündür. Bu çal ı ş malarda tüketilen ortalama soya proteini miktarı ise 47gram/gün olarak bildirilmi şti r. Bu metaanalizde ortaya ç ı kan bir ba şka bulgu da has tanın kolesterol düzeyindeki aza lmanın direkt olarak bazal kolesterol düzeyi ile ilişkili olduğudur. Orta düzeyde hiperkolesterolemisi olan bireylerde (kolesterol mg/dl) kolesterol düzeyinde %7.4'lük bir azalma gözlenirken, ciddi hiperkolesterolemisi olan bireylerde (kolesterol >335mg/dl) bu Tablo 1. 13aşlıca fitoöstrojenler I sonavonlar -Genisıein -Daidzein Kuıııc s tanlar -Kumes ırol Lignanlar -Enıcrolakıon düşüş % ' dır. Soya proteininin hipokolesterolemik etkisi normokolesterolemik bireylerde ise minimal veya ihmal edilebilir düzeydedir. Lipid profilindeki bu olumlu değiş i klik l erin soya nın isoflavon içeriğinden kaynak l andığı ileri sürülmektedir. Nitekim soya proteininin isoflavon k ı smın ın etanol ile ayrıştırılması ile elde edilen isoflavondan yoksun soya proteini tüketiminin lipidler üzerine olumlu etkilerinin o l madığı gösterilmiş tir (8). Fitoöstrojenierin kolesterol dü ş ürücü mekani zma l a rı üzerinde farkl ı teoriler ileri s ürülmü şt ür : 1-Fitoöstrojenler fekal safra asidi at ıl ı mını a r tt ır maktadır. Bu etki kolesterolün vücuttan atılımını sağ l a makta, do l ay ıs ı y la karac iğerden safra asiti sentezi ve LDL-kolesterol reseptör aktivitesi artmaktad ır (9). 2-Soya proteini ile beslenme horınan konsantrasyonl arında değişiklik l ere sebep olabilmektedir. Östrojenin KAH riskini azal ttığı, LDL-kolesterol düzeyini düşü rdüğü, HDL-kolesterol düzeyini a rttırdığı, vazomotor tonusu ve damar duvarı nın kompliyan s ını olumlu yönde etki l ed iğ i bilinmektedir. Soyada bulunan i so flavonların da östrojen benzeri etki gös te rd i ği ileri sürülmektedir. Soya proteini tüketiminin serbest tiroksin düzeyini arttırarak hipertircidi oluşturdu ğ u göste rilmiş tir (10). Tiroid hormon düzeyleri ndeki artı ş l ar LDL reseptör aktivitesini, hidroksimetil g lutaril CoA redüktaz aktivitesini ve safra a tı m ını artt ırır ken, total ve LDL kolesterol düzeylerini azaltmaktadır. Soya proteininin yapısındaki lizin/arginin aminoasit oran ı hayvansal kaynaklı proteinlere göre daha düşüktür. Bu dü şükl ük insülin sekresyonunu azaltmakta, glukagon sekresyonunu arttırmakta, insülin/glukagon oranını düşürmektedir. Yüksek insü- 234

3 A. Yıldmr ı e ark.: Fitoöstrojenler ve Kardiyovaskiiler Sistem lin/glukagon oranının lipogenezi arttırm ak yoluyla KAH riskini yükse lttiği bilinmektedir (9). Soya proteini alındıktan sonra artan kan glukagon seviyesi kolesterol sentezini engellemektedir. Dolayı s ı yla soya proteininin hormonal etkilerinden birinin de insülin/glukagon oranınd a o lu ş turdu ğ u olumlu d eği ş iklik ol abileceğ i dü ş ünülm ektedir. 3-Soya proteininin karaci ğer metabo li zmas ında o lu ş turduğu deği ş iklikl e r hepatositler ta rafından LDL ve çok dü ş ük densiteli lipoprotein (VLDL) a lımını arttırm ak t ad ır. Sirtali ve ark (1 ll LDL'nin reseptörlere bağ l anm as ında ve y ıkımındaki artma sonucu kolesterol düzeylerinde azalma rapor etmi ş lerdir. İso flavondan zengin diyetle beslenen ancak LDL reseptöründen yoksun farelerde i s oflavonl a rın bu lipid düşürücü etkilerinin gösterilememesi, LDL reseptör aktivitesindeki artı ş ın kolestero l dü şürü cü mekanizmaların baş ında geldi ğini kanıtlamaktadır (12). İ s oflavonlar LDL'nin oksidasyonunu önlemekte ve hücreyi okside LDL'nin sitotoksik etkilerinden korum aktadır (13, 14). Bunlara ilaveten genisteinin hidrojen peroksit o lu ş umunu önledi ğ i ; katalaz, süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüklaz gibi antiaksidan enzimierin aktivitesini a rttırdı ğ ı gös te rilmi ş tir. Aterosklerozun ilk b as amağı monositlerin endotel hücrelerine yapı şma s ı ve intimal tabaka y ı geçerek köpük hücre olu ş turma s ı dır. Monositterin endotel hücrelerine yapı şm as ınd a adezyon molekülleri ve sitokinler önemli rol oynam a ktadır. Fitoöstrojenierin bu ilk basamakta etkili ol abil eceğ i konusunda gö rü ş ler v ardır. Genisteinin insan doku kültürlerinde hücre adezyon moleküllerinin (ICAM-1 ve VCAM-1) ekspresyonunu inhibe e tti ğ i g ö s te rilmi ş ti r (15). Üzümde bulunan bir d i ğ er fitoöstojen olan resveratrol bir a raştırm ada insan endotel hücrelerinde vasküler hücre adezyon molekülü (V CAM- I) ve interselüler hücre adezyon molekülü (ICAM-1) ekspresyonunu inhibe etmi ş ve östrojene bağ ımlı kanser hücrele-. rinin ç oğa lm as ını en gell em i ş tir (16). Aterosklerotik olayda d i ğer önemli basamak hücre pro liferasyonu olup i so fl av onl a rın antiproliferatif özelliklerinin bu basamakta etkili o ldu ğu gös terilmi şti r (17, 18). Büyümeyi u yarı c ı birçok faktör timzin kinaz aktivasyonuna neden olarak hücre bölünmesini uya rı c ı reseptörleri aktive etmektedir. Genistein ise spesifik bir tirozin kinaz inhibitörüdür (19). Çeş itli isoflavon esterlerinden zen g inl eş tiri l mi ş LDL partiküllerinin nativ LDL'ye göre hücre proliferasyonunu an lamlı oranda inhibe e ttiği göste rilm i ş tir (20). Fitoöstrojenler di ğe r östrojen prepera t l arına göre daha az protrombojeniktir. Genisteinin trombosit aktivasyonunu ve akümülasyonunu ö n ledi ğ i, trombosit kökenli büyüme faktörü ol u ş umu nu ve trombinin aktivitesini en gelledi ğ i deneysel ça lı şmalarda gösterilmiş ti r (17,21). In vitro ortamda kollajen ve tromboksan ile trombosit agregasyonunu aza ltm as ının a ltında yatan mek ani zm a nın tromboksan reseptörüne bağl anm ay ı inhibe etmesi ve a zalmı ş tiroksin fosforilasyonu ile ili ş kili o lduğu ileri sürü l müş tü r (22,23). Preklinik çalı şmalard a fitoöstroje nierin vasküler reaktiviteyi olumlu yönde e tki l eye bi l eceği gös te ri l mi ş tir. Altı ay süre ile fitoöstrojenden zengin d iyet ile beslenen maymunlarda lokal uygulanan asetilkelin koroner arterde vazodilatasyona yol açarken fi toöstrojenden fakir diyetle beslenen maymunlarda vazokonstrüktör cevap g özle nmi ş t i r (24). In vitro çal ı şmalarda östradiol-17j3, genistein ve daidzein doza bağ ım lı olarak damar kesitlerinde vazodilatasyona yol aç mış tır (25). Bu vazodilatasyon endotelden bağ ı ms ı z olup nitrik oksit veya prostasiklin antagonistleri ile bloke edil em emi ş tir. ER-j3'nın vasküler y apıd a ekspresyonunun gösterilmi ş ol ması iso fl avonl arın vasküler etkilerini bu reseptör a rac ı lığ ı ile gerçek l eşti r d i ğ ini d ü ş ün d ürm e kted i r. İ soflavon l a r menopozdaki veya perimenopozdaki k adı nl arda sistemik arter kompli ya n s ını olumlu yönde etkilemektedir(26). Fitoöstojenlerin elektrofizyolojik etkilerinin de olabile ceğ ini dü ş ündüre n çeşi tl i gö r üş l er mevcuttur. Genistein ve daidzeinin ventrikül miyositlerinin betaadrenerjik uyanlara hassasiyetini ar ttı rab il eceğ i, kardiyak iyon k an a llarının timzin kinaz ile regülasyonunun bu mekanizmada ro lü o l abi l eceğ i d üşü n ü l mektedir (27), Ancak, fitoöstrojenierin ari tmik olaylardaki rolü konusunda veri mevcut deği l d ir. Biz de k lini ğ imi zd e Beslenme ve D iyet bölümü ile ortak olarak y ürü ttü ğ ümüz çalışmamızda 20 hiperkolesterolemik sigara kullanmayan ve beden kitle indeksi normal olan erkek hastada d iyeneki hayvansal kay n a klı proteinin %60 oranında soya proteini ile ye rdeğ i ştirmes inin plazma lipidleri ve endotel fonks i yo nl a rı üzerine etkisini ineeledik (28). Endotel fonksiyon parametreleri olarak hücre adezyon maleküllerinden trombomodülinin plazma düzeylerini ve reaktif hiperemi ile o l uşt u rulan endotele bağımlı di-

4 1 Ult\ 1\.UIUI.fVI 1..-'f..III I II ':J ~vv 1 O. /.....,...; _..,., latasyonu değerlendirdik. Altı hafta lık süre ile uyguladığımı z bu diyetin sonunda plazma total kolesterol (262±33mg/dl vs 221±33mg/dl, p<o.ooj ), LDL ( 174±29mg/dl vs ı 38±31 mg/di, p<o.oo ı ), trigliserid (253±99 vs 201±58mg/dl, p=o.ooi) düzeylerinde anlamlı aza l manın ya nı s ıra plazma trombomodülin düzeylerinde dü ş ü ş (49±22ng/dl vs 44±17ng/dl, p=0.004) ve endotele bağ ımlı dilatasyonda i yi leşme (%8.2±0.6 vs o/o 12.6±0.6, p=0.002) saptad ı k. Soya tüketiminin li pid profilini iyileş tirmen in dışında endotel fonks i yonl arı nı da dü ze lttiğ i sonucuna va rdık. FİTOÖSTROJENLERİN NON-KARDİYOV ASKÜLER ETKİLERİ Fitoöstrojenierin kansere neden olmadı ğ ı, aksine in vitro ve hayvan ça lı ş malarında antineoplastik etkilerinin olduğu gös terilmişt ir. Bu antineoplastik etkilerinin anj iyogenezin ve/veya tirozin kinaz aktivitesinin inhibisyonu ile ili şki li o l ab ileceğ i düşünülmekte dir (18,29). Ayn ı zamanda fıtoöstrojen le r östrojen reseptörlerinin parsiyel antagonistidir ve bu antagonistik etkinin antineoplastik rolü olabileceğ i d ü ş ünülmektedir. Fitoöstrojenlerin, özellikle genisteinin, prostat ve meme kanser hi.icrelerinde, vasküler endotel hücreleri ve fibroblastlarda antiproliferatif özelliklerinin olduğu gös te rilmi ş tir (30-32). Nitekim epidemiyolojik ça l ı ş ına lar soyadan zengin diyetle beslenen toplumlarda meme, prostat ve endometriyal kanser in s idan sının daha az olduğ una dikkat çekmektedir (33), Bu antikanserojenik etkilerden soya proteininin proteaz inhibitörleri ve/veya fitik asid içeriklerinin sorumlu ol abilec eğ i üzerinde d urulma ktadır (34). Fitoöstrojenierin osteoporozdan koruyucu etkileri de mevcuttur. Ovariektomize s ıçanlarda soya proteinli diyet kemik kaybını önlerken (35) tek b aş ın a genistein ilavesinin böyle bir etkisinin o l madığı gösterilmi şt i r (36). D o l ay ı s ıyla s oyanın yap ı s ınd a bulunan d i ğer e l e ınanların bu etkiden sorumlu olabileceği üzerinde durulmaktad ı r. Benzer şek ilde, isoflavon suplementasyonunun postmenopozal kadın l a rd a lumbar vertebra kemik mineral dansitesini arttırd ığ ı gös terilmi ş tir (37), Sonuç olarak fitoöstrojenler lipid profili ve vasküler tonusa etkileri, trombozu önleyici ve antiproliferatif özellikleri nedeniyle kardiyovasküler has t alıklardan korumaktad ır. Soya en s ı k tüketilen doğa l fitoöstro- jen kayn ağ ı olup soya proteini kadınlarda hipokolesterolemik etkilerinin dı ş ınd a birçok avantajlar da sağ l amak tadı r. Menopozal se mptoml a rı aza ltın a ve osteoporozu önlemenin yanı s ı ra horın o n replasman tedavisinin başta kanser riski olmak üzere yan etkilerinden de has ta yı koru maktadı r. KAYNAKLAR I. Grodstein F, Stampfer MJ, Colditz GA, et al: Posımenopausal h onnoııe therapy and morta liıy. N Engl J Med ı 997;336: ı Hulley S, Grady D, Bush T, et al for the Hea rı and Es ıroge ıı/proges tiıı Rep l acemeııt Study (HERS) Rescarch Group, Raııdomi zed trial of estrogen plus progest i ıı for secondary prevc ntioıı of coro ııary hcart disease in postmenopausal women. JAMA 1998;280: Martucci CP, Fishman J: P450 enzymes of est rogeıı metabolism. Pharmacol Ther 1993;57: Kuiper GG, Enmark E, Pelto-Huikko M, Nilsson S, Gustafsson JA: Cloning of a novel receptor expressed in rat prostate and ovary. Proc Natl Acad Sci USA 1996;93: Kuiper GGJM, Lemınen J G, Carlsson B, et a l: lnteraction of estrogenic chemicals and p h y ıoes troge n s wi th estrogen receptor!3. Endocrinology 1998; 139: Barnes S, Peterson TG, Coward L: Rationale for use of genistein-containing soy maıri ces in cheın oprevcntion trials fo r b reas ı and prostate cancer. J Cell Bioc h e ın 1995;22: Anderson JW, Johnstone BM, Cook-Newell ME: Meta-analysis of the effects of soy protein intake on senını lipids. N Engl J Med 1995;332: Anthony MS, Clarkson TB, Bullock BC, Wagner JD: Soy protein versus soy phytoestrogens in the prevent i on of diet induced coronary artery atherosclerosis of ınal e cynomolgus monkeys. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: Potter SM: Overview of proposed mechanisms for the hypocholesterolemic effects of soy. J Nutr 1995; 125:606S- 6 11S 10. Forsythe WA: Soy protein, thyroid regulation and cholesterol ınetabo lism. J Nu tr 1 995; 125:61 9S-23S ll. Sirtoli C R, Lovati MR, Manzoni C, et al: Soy and cholesterol reduction: elinical experience. J Nutr 1995; 125 :598S-605S 12. Kirk EA, Sutherland P, Wang SA, et al: Dietary isoflavones reduce pla s nıa cholesterol and atherosclerosis in C57BL/6 ıni ce but not LDL receptor-deficient mice. J Nutr 1998; 128: Kapiotis S, Hermann M, Held I, et al: Genistein, the dietary derived angiogenesis inhi bitor, prevcnts LDL oxidation and pro ıec ıs endothelial cells from damage by atherogenic LDL. Artcri oscler Thronıb Vasc Biol 1997; 17:

5 A. Yıldmr ve ark.: Fitoöstrojenler ve Kardiyovaskiiler Sistem 14. Tikkanen MJ, Wahala K, Ojala S, et al: Effect of soybean phytoestrogen intakc on low density lipoprotein oxidation resistance. PNAS 1998;95: O 15. Takahashi M, lkeda U, Masuyaın a JI, et al: Monocyte-endothelial ccll interaction induces expressian of adhesion molecules on human umbilical cord endothelial cells. Cardiovasc Res 1996;32: Ferrero ME, Bertelli AA, Fulgenzi A, et al: Activity in-vitro of resveratrol on granulocyte and monocyte adhesion to e ndotheli uın. Am J Cl in Nu tr 1 998;68: Raines EW, Ross R: Biology of atherosclerotic plaque formation: Possible role of growth factors in lesion development and the potential impact of soy. J Nutr 1995; 125:624S-630S 18. Fotsis T, Pepper M, Adlercreutz H, Hase T, Montesano R, Schweigerer L: Genistein, a dietary ingested isoflavonoid, inhibits cell proli fe ration and in vitro angiogenesis. J Nu tr 1995; 1 25:790S-797S 19. Akiyama T, Ishida J, Nakagawa S, et al: Genistein, a specific inhibitor of tyrosine-specific protein kinases. J Biol Ch enı 1987;262: Meng Q-H, Waha1a K, Adlercreutz H, Tikkanen MJ: Antipro1iferative efficacy of l ipoplıilic soy isoflavone phytoestrogens derived by low density lipoprotein particles into cultured U937 cells. Life Sci 1999;65: Wilcox JN, Bluınentha l BF: Throınbotic ınech ani sm in atherosclerosis: potential iınpact of soy proteins. J Nutr 1995; 125:63 1 S-638S 22. Na kas hiına S, Koike T, Nozawa Y: Genistein, a protein tyrosine kinase inhibitor, inhibits thronıboxane A2- mediated human plate let responses. Mo l Pharm ı 991 ;39: McNicol A: The effects of genistein on platelet functi on are due to thromboxane recepter antagoni s ın rather than inhibition of tyrosine kinase. Prostaglandins, Leukotrienes, Essential Fatty Acids 1992;48: Honore EK, Williams JK, Anthony MS, Clarkson TB: Soy isoflavones enhance coronary vascular reactivity in atherosclerotic female macaques. Fertil Steril 1997;67: Nevala R, Korpela R, Vapaatalo H: Pl an ı derived cstrogens relax rat ınesenteric artery in vitro. Life Sci 1998;63: Nestel PJ, Yaınashita T, Sasahara T, et al: Soy isoflavones improve systemic arıerial compliance but not plasma lipids in menopausal and per i ıncnopausa l women. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1997; 17: Hoo1 LC, Middleton LM, Harvey RO: Gen isıci n increases the sensitivity of cardiac ion channels to beta-adrenergic recepter stimulation. Circ Res 1998;83: Yıldırır A, Tokgözoğlu L, Oduncu T, et al: Soya proteinli diyetin endotel fonksiyonianna etkisi. XVI. Ulusal Kardiyoloji Kongresi Ekim 2000, Belek Antalya. 29. Fotsis T, Pepper M, Adlercreutz H, et a l: Genistein, a dietary deri ved inhibitor of in-vitro angiogenesis. PNAS 1993;90: Peterson G, Barnes S: Gen isıc in and bioc lı a n in A inhibit the growth of human prostate cancer cells in culture but not epiderınal growth factor recepte r ıyros i ne plıosphorylation. Prostate 1993;22: Peterson G, Barnes S: Genisıcin inhibition of the growth of human breası cancer cells: indepcndence from estrogen recepter and nıultidnıg rcsistance gene product. Biochem Biophys Res Com m un 1991; 179: Barnes S: Effect of genistein on in vitro and in vivo model s of canccr. J Nu tr 1995; 125:777S-83S 33. Messina MJ, Persky V, Setchell KOR, Barnes S: Soy intake and cancer risk: a review of the in vit ro and in vivo data. Nu tr Canccr 1994;21: ı 13-3 ı 34. Messina M, Messina V: Inercasing use of soyfoods and their potenıial role in cancer prevention. 1 Am Diet Assoc ;9 1 : Arjmandi BH, Alekel L, Hollis BW, et al: Dietary soybean protein prevents bone loss in a ovariectomized rat model of osteoporosis. 1 Nu tr 1996; 1 26: Dodge JA, Glasebrook AL, Magee DE, et al: Environmental estrogens: Effects on cholesterol lowering and bone in the ovariectomized rat. 1 Sıeroid Biochem Mol B i o 1996;59: ı Potter SM, B auın J A, Teng H, et al: Soy protein and isoflavones. Their effects on blood lipids and bone density in pos ım enopa u sa l women. Am 1 Cl in Nu ı 1998;68 6 Suppl: 1375S-9S.