PED ATR K ONKOLOJ DE TEDAV YE BA LI (endokrin) GEÇ YAN ETK LER

Transkript

1 PED ATR K ONKOLOJ DE TEDAV YE BA LI (endokrin) GEÇ YAN ETK LER Serap KARAMAN* Son y llarda çocukluk ça nda görülen kanserlerin s kl nda art fl olmakla birlikte, kanser tedavisi görerek hayatta kalan çocuk say s nda da bir art fl kaydedilmifltir. Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk ça nda en s k görülen kanser türüdür. Tüm çocukluk ça kanserlerinin % unu oluflturmaktad r. Son 30 y lda geliflen yo un, kombine tedavi yöntemleri, santral sinir sistemini (SSS) koruyucu tedaviler ve destekleyici bak mdaki ilerlemeler ile ALL de sa kal m oran % 80 lere ulaflmakta, di er kanserlerde ise önemli geliflmeler kaydedilmektedir (1,2). Sa kal m oran ve süresi uzad kça tedavi sonucu geliflen yan etkilerin görülme s kl artmakta ve tedavinin geç etkileri giderek önem kazanmaktad r. Geç etkiler tedavi bitiminden aylar veya y llar sonra ortaya ç kabilmektedir. Tedavide kullan lan kemoterapötik ajanlar kadar radyoterapi de, çeflitli sistem ve dokular etkileyerek farkl yan etkiler oluflturabilmektedir. Hastan n yafl na, kanser tipine, takip süresine, genetik predizpozan faktörlere ve kullan - lan tedavi protokollerine göre geç yan etkiler de de iflkenlik gösterebilmektedir (1,32). Bunlar aras nda endokrin sisteme ait sorunlar ve metabolik problemler, ö renme güçlükleri, psikolojik sorunlar, sekonder malignite geliflmesi say labilir. Endokrin sisteme ait geç yan etkiler di erlerinden daha s k görülmektedir (4). Endokrin sistemde görülen etkiler bafll ca 3 bölge üzerinde toplanmaktad r: Hipotalamo-hipofizer bölge, tiroid bezi ve gonadlar. Hem hipotalomo-hipofizer sistem, hem de gonadlar n etkilenmesiyle birincil ve ikincil tipte seks hormon yetersizli i birlikte görülebilmektedir. ENDOKR N S STEMDEK GEÇ YAN ETK LER: A) BÜYÜME ÜZER NE ETK LER: Kanser tedavisindeki geliflmeler ile eriflkin yafla ulaflan hastalar n artmas sonucu, yaflam n daha sonraki dönemlerinde büyüme h z yetersizli i ve buna ba l boy k sal saptanabilmektedir. Aktif hastal k s ras nda a r sitotoksik etkilere maruz kalan çocuklarda büyümenin normal olarak olarak devam etmesi nadir bir durumdur. Hastal - n kendisi d fl nda, kötü beslenme, enfeksiyonlar ve katabolizman n artmas da büyümeyi engellemektedir. Ancak KRT (kranial radyoterapi) ya da KSRT (kraniospinal radyoterapi) ve buna ba l büyüme hormonu eksikli i, yo un kemoterapi uygulanmas, büyüme h z n n yetersiz olmas - na yol açan en önemli etkenler olarak gösterilmektedir. Tedavi yafl ne kadar küçükse yan etki görülme riski de o kadar fazla olmaktad r (5,6). * stanbul fiiflli Etfal E itim ve Araflt rma Hastanesi Radyoterapi (RT) / Kemoterapi (KT) ve Büyüme: Radyasyon, tümör hücrelerini yok ederken çevredeki normal dokularda hasar oluflturabilmektedir. Çocukluk ça nda h zl büyümeye ba l olarak normal dokular n radyasyona hassasiyeti eriflkinlere göre daha fazla olmaktad r (5). Radyoterapinin yan etkisi genellikle akut olmay p, tedavi bitiminden aylar veya y llar sonra ortaya ç kabilmektedir. Bu yan etkilerin derecesi, RT nin dozu ve fraksiyon büyüklü ü, tedavi süresi, di er tedavi yöntemleri ile birlikteli i yan nda hastan n yafl na, geliflme evresine ve doku duyarl - l na ba l olarak de iflkenlik gösterebilmektedir (7). Hipotalamohipofizer aks, RT nin zararl etkisine en duyarl bölgedir. Birçok çal flmada hipotalamusun hipofizden daha duyarl oldu u gösterilmifltir (3). Hipofiz nöroendokrin sistemin en önemli parçalar ndan biri olup, büyüme, üreme, laktasyon ve metabolizman n dengesini sa lamak ve devam ettirmek için gereklidir. Büyüme hormonu (BH) epizodik olarak ön hipofizden sal n r. Büyüme hormonu salg latt r c hormon (BHRH), hipotalamusta yap l r ve BH salg lanmas n indükler. Büyümeyi bozan endokrin faktörlerin bafl nda büyüme hormonu eksikli i ve erken püberte gelmektedir. Kranial RT yi takiben nöroendokrin hasar n ilk ve en s k ortaya ç - kan göstergesi büyüme hormonu eksikli idir ve fl nlama zaman na ve dozuna ba l olarak geliflmektedir (8). Onsekiz Gy kadar düflük dozlarda uygulanan radyoterapiden y llar sonra bile izole BH eksikli i görülebilirken, yüksek doz RT de panhipopituitarizm tablosu geliflebilir (3,4). Bir çal flmada 30 Gy üzerinde fl nlamadan sonraki 5 y l içinde hemen tüm vakalarda BH eksikli i görüldü ü, Gy dozlarda 10 y l ve sonras na kadar BH eksikli inin geliflmeyebilece i bildirilmektedir (9). Ancak bu olgularda da özellikle pubertal dönemde büyüme hormonu sal n m düzensiz olabilmekte ve büyüme yetersiz kalabilmektedir (9,10). Hipotalamohipofizer aks n etkilenmesine ba l olarak GnRH sal n m nda da bozukluklar oluflabilmekte, bu da erken ya da gecikmifl püberte ile sonuçlanabilmektedir. Ayr ca hasta ne kadar erken yaflta kranial radyoterapi ald ysa erken püberte de o kadar s k gözlenmektedir. Kemik olgunlaflmas ndaki h zlanma da, eriflkin boyunun k sa kalmas na yol açan bir di er faktördür (6,11). Küçük yafl da, boy k sal için bir risk faktörüdür. Kranial RT nin özellikle tan yafl 5 yafl n alt ndaki çocuklarda büyümeyi daha fazla bask lad na dikkat çekilmifl ve ileri yaflta tan

2 KL N K GEL fi M 219 alan hastalarda boyun sa l kl çocuklardan farkl olmad - saptanm flt r (12). Bir çal flmada, tan yafl 12 yafl n alt ndaki her yafl için eriflkin boyu beklenenden 1 cm kadar düflük bulunmufltur (13). Küçük yaflta duyarl l n artmad n ve hedef boya ulafl ld n gösteren çal flmalar da mevcuttur (14). Spinal RT, kemik büyümesi üzerine etki ederek oturma yüksekli inde k sal a yol açabilmektedir. Bu durum özellikle 6 Gy ve üzerinde fl n alanlarda daha belirgin görülmektedir (5). Düflük dozlar verildi inde de yafla göre de iflen oranda k sal k oluflabilmekte, fakat ortaya ç kma olas l daha az olmaktad r. KSRT alanlarda büyüme, sadece KRT alanlara göre daha fazla etkilenmektedir (15). Tedavi rejimlerinde yer alan KRT uygulamas n n yan nda KT nin de büyümeyi etkiledi i bildirilmektedir (5,11,16). Yo un KT nin büyüme yetersizli indeki etkisi oldukça önemli olup, bu etki periferik dokularda BH yan t n n azalmas yla aç klanmaktad r. Kemoterapötik ajanlar, hücre siklusunun çeflitli evrelerine etki ederek hücre bölünme ve ço almas n etkilemektedir. Hücrelerin h zl ya da yavafl ço alma durumuna göre etkilenme de farkl olmaktad r. Hipotalamo-hipofizer akstaki hücreler ile epifizeal büyüme plaklar ndaki hücreler h zl bölünen hücreler olmad ndan bu tip hücrelerde KT nin etkileri daha azd r. Oysa, kemik ili i ve gastrointestinal mukoza gibi h zl bölünen hücrelerden oluflan sistemlerde etkilenme daha fazlad r. Bu yüzden kendini yenileme özelli i düflük olan dokularda hasar s kl kla uzun süreli olabilmekte ve bu da fonksiyon eksikli- ine sebep olabilmektedir (1). Akut lösemide KT nin yo un olarak uyguland dönem, tedavinin ilk bir y l d r. KT boyunca büyüme durmakta, ancak tedavi sonras nda pek çok olguda iki y l içinde büyümeyi yakalama gerçekleflebilmektedir. Bu yüzden KT nin eriflkin boyunu fazla etkilemedi i düflünülmüfltür (17,18). Ancak yo un tedavi protokollerinde daha s k büyüme gerili i saptand belirtilmektedir. RT ile birlikte verilen yo un KT bu s kl daha da art rmaktad r. Büyümedeki yavafllaman n idame tedavisinin sonuna kadar sürdü ü ve bundan sonra büyüme h z n n artt ileri sürülmüfltür. Glükokortikoidler, 6-MP ve MTX, büyümeyi engelleyen kemoterapötiklerdendir. Kemikler üzerine direkt etki ile osteoblastik ve osteoklastik aktivitenin bask lanmas ve BH/IGF-1 ekseninin etkilenmesi kemoterapiye ba l büyüme gerili inin nedeni olarak gösterilmektedir (19,20). Kemoterapötiklerin büyüme üzerine etkilerinin incelendi i bir di er çal flmada, prednizolon, doksorübisin, vinkristin ile ARA-C nin k k rdakta somatomedine yan t inhibe etti- i (21), 6-MP, MTX ve siklofosfamidin ise böyle bir etkisi olmad gösterilmifltir (22). Bir di er çal flmada düflük ve orta dozda MTX in büyüme üzerine olumsuz bir etkisi saptanmad fakat yüksek doz MTX in büyümeyi bask lad bildirilmifltir (23). Büyümenin en h zl oldu u dönemlerde (4 yafl alt ve püberte s ras nda) KT nin iskelet sistemine etkisi en fazla olmakta, dolay s yla büyüme bozuklu u daha belirgin hale gelmektedir (24). Alkilleyici ajanlar n, prednizolon ve vinkristinin boy uzamas üzerine etkisi olmad belirtilmekle birlikte, bunun aksini savunan çal flmalar da mevcuttur (25). Radyoterapinin KT ile birlikte ya da tek bafl na uygulanmas, bir tak m metabolik dengesizliklere de yol açmaktad r. Çocukluk ça nda lösemi nedeniyle tedavi alan olgular, yüksek beden kitle indeksi ne sahip olup obeziteye e ilimlidirler (26). Vücut a rl, obezite için tek bafl na yeterli bir gösterge de ildir, dolay s yla a rl k boya göre ayarlanmal d r. Bu uygulamada uluslararas bir ortak karar al nm fl, konsensus oluflturulmufl ve obezite göstergesi olarak beden-kitle indeksinin (BM =body-mass index) kullan lmas klinik yaklafl m olarak yararl bulunmufltur (27). Beden kitle indeksi, a rl n boya göre ayarland bir indekstir ve a rl n (kg cinsinden) boyun (metre cinsinden) karesine bölünmesi ile elde edilir (BM = a rl k/(boy)2 olup, bu oran 25-29,9 ise fazla kilolu, >30 ise obez, 40 ve üzeri ise morbid obez kabul edilir) (27). ALL tan s yla tedavi gören çocuklarda tan ve tedavi s ras nda, ayr ca tedaviyi takiben BM standart deviasyonlar ve persentilleri ile ilgili yap lan çal flmalarda BM nin toplum referans verilerine göre yüksek oldu u gösterilmifltir. Ancak çal flmalar aras nda farkl l klar mevcuttur (28-31). Bunun sebebi, kullan lan tedavi protokollerindeki farkl l klar n yan s ra, kabul edilen referans aral klar yla da ilgili olabilir. Uzun süreli kortikosteroid tedavisi ve KRT, fiziksel aktivitedeki azl k ve yetersiz enerji tüketimi obezite gelifliminde önemli faktörlerdir (10,32,33). Obezite riski KRT alanlarda almayanlara göre daha fazlad r (34). Kranial RT nin hipotalamo-hipofizer aksta hasara yol açarak BH sal n m n etkiledi i, nörosekretuar fonksiyon bozuklu- u sonucu büyümeyi ve lipolizi azaltarak obeziteye yol açt düflünülmektedir (35-36). Kranial RT dozunun da obezitede etkili oldu u ve 18 ile 24 Gy KRT alan olgular karfl laflt r ld nda 24 Gy KRT alanlarda fliflmanl k riskinin daha fazla oldu u gösterilmifltir (26). Ancak RT alanlarla almayanlar aras nda BM ve obezite aç s ndan fark olmad n gösteren çal flmalar da mevcuttur (32). Kemoterapinin tek bafl na ya da RT ile birlikte kullan ld nda obezite gelifliminde etkili oldu unu söyleyen çal flmalar yan nda etkili olmad n gösteren yay nlar da mevcuttur (32). Obezite için risk faktörleri aras nda, tan yafl n n erken olmas ve cinsiyetin k z olmas dikkat çekicidir (32,37). Argülles ve ark (38), BM de erleri aç s ndan k z ile erkek cinsiyet aras nda fark olmad n göstermifltir. Bu çal flman n aksine Odame ve ark (39) obezite s kl n n k zlarda erkeklere göre daha fazla oldu unu bildirmifllerdir. Oeffinger ve ark (32) da k z cinsiyetin, erken tan yafl n n ve özellikle 20 Gy üzerinde KRT uygulanmas n n ALL olgular nda obezite için yüksek risk faktörü oldu unu göstermifllerdir. Leptin, bir peptid hormon olup adipositler taraf ndan üretilir ve hipotalamustaki reseptörlerle etkileflime girerek g - da al m n bask lay p, enerji harcamas n artt r r. Vücut ya dokusu ve obezitenin önemli bir belirleyicisidir. fltah kesici özelli inin d fl nda endokrin fonksiyonlar ve üreme üzerinde de etkileri vard r (40). De iflik çal flmalarda leptin seviyeleri ile BM aras nda

3 220 PED ATR K ONKOLOJ DE TEDAV YE BA LI (endokrin) GEÇ YAN ETK LER güçlü bir korelasyon oldu u ve ALL tedavisi alan hastalarda leptin seviyelerinin artt bildirilmifltir (38,41,42,43). Brennan ve ark (42), ALL nedeniyle KRT alan olgular, BM ve leptin de erleri aç s ndan sa l kl grup ile karfl laflt rm fl ve BM de erlerinde gruplar aras nda anlaml fark bulmazken, leptin seviyelerini hasta grubunda daha yüksek bulmufllard r. Bu çal flmada cinsiyete ba l farkl l k gösterilememifltir. Ancak leptin düzeyinin lösemi tedavisi gören k zlarda erkeklere göre artm fl oldu unu gösteren çal flmalar da mevcuttur (44). Daha önce yap lan bir çal flmada ALL nedeniyle profilaktik KRT alm fl ve büyüme hormonu eksikli i olan bireylerde, artm fl ya kütlesinin artm fl leptin düzeyleri ile iliflkili oldu- u gösterilmifltir. Ancak leptin art fl n n, leptin ekspresyonundaki de iflikli e mi, yoksa hipotalamusa uygulanan radyoterapi sonucu geliflen leptine duyars zl k nedeniyle mi oldu u tam olarak bilinmemektedir (32). Kemoterapi kesildikten sonra fliflman olmaya e ilimli bu hastalar için leptin ölçümü, obezite riski aç s ndan iyi bir gösterge olabilir. Hipotalamusun radyasyondan zarar görmesi sonucu oluflan leptine duyars zl k, ya kitlesindeki art fla, dolay s yla obeziteye yol açmaktad r. Ayr ca hiperinsülinemi, insülin rezistans, glukoz intolerans gibi birtak m metabolik bozukluklarla da görülebilmektedir (44). Azalm fl BH sekresyonu da bu metabolik bozukluklara katk da bulunmaktad r. Karbonhidrat, lipid ve insülin metabolizmas a rl kl olarak karaci erde gerçekleflti inden, kemoterapötik ilaçlar n hepatotoksik etkileri de etyolojide rol oynamaktad r. B) T RO D FONKS YONLARI ÜZER NE ETK LER Malign hastal klarda tedaviye ba l olarak geliflen tiroid bozukluklar, ya hipotalamus-hipofiz-tiroid aks ndaki etkilenme ile, ya da tiroid bezinin direkt etkilenmesi ile oluflur (45). Tiroid bezi, direkt olarak boyun bölgesine uygulanan RT den oldu u kadar, KSRT ve hatta KRT s ras nda saç - lan radyasyondan da etkilenebilir (46). ALL tedavisi s ras nda ve sonras nda, özellikle KRT alan olgularda, tiroid fonksiyonlar nda bozukluk oldu unu gösteren çal flmalar n yan nda (47-49) tiroid fonksiyonlar n n etkilenmedi ini gösteren çal flmalar da vard r (50,51). Hem kranial hem de boyun bölgesine uygulanan RT nin klinik belirti vermeyen hafif tiroid eksen bozukluklar na sebep olabilece i ileri sürülmektedir (52,53). ALL de tiroid bezi ile ilgili olarak en s k geliflen bozukluk primer hipotiroidi olmakla birlikte bazen hipertiroidi, guatr veya nodüller de görülebilmektedir (54,55). Rose ve ark (56), lösemi tedavisinden yaklafl k 10 y l sonra, olgular n %15 inde santral hipotiroidi geliflti ini ortaya koymufllard r. Gözdaflo lu ve ark (57) 16 ALL olgusunun 2 sinde subklinik primer hipotiroidi ve 3 olguda da subklinik santral hipotiroidi tespit etmifllerdir. Tiroid fonksiyonlar nda bozukluk saptanmayan 11 olgunun ise profilaktik olarak düflük doz (18-24 Gy) KRT alan hastalar oldu u belirtilmifltir. Hipofize uygulanan 20 Gy ve üzeri KRT de, belirgin TSH eksikli i (santral hipotiroidi) riski % 9 olarak bildirilmekle birlikte (58), Birbaek ve ark (33), ALL nedeniyle 24 Gy KRT alan olgularda TSH düzeylerini normal bulmufllard r. Antineoplastik ilaçlardan vinkristinin sisplatin ile birlikte, alkilleyici ajanlar n vinka alkaloidleri, steroid ve radyoterapi ile birlikte kullan lmas n n tiroid fonksiyonlar nda bozukluk yapt bildirilmifltir (59-61). Ancak KT nin tiroid fonksiyonlar üzerine zararl etkisi bulunmad n öne süren çal flmalar da mevcuttur (62). C) GONAD FONKS YONLARI ÜZER NE ETK LER: Çocukluk ça kanserlerinde tedavideki baflar, eriflkin döneme ulaflan hastalarda gonad fonksiyon bozukluklar n da beraberinde getirmektedir. Kemoterapi ve RT uygulamalar, erkeklerde germ hücrelerine hasar vererek spermatogenezin bozulmas na yol açabilmekte, dolay s yla sterilite riskini artt rmakta, k zlarda ise oosit say s nda azalmaya neden olarak do urganl azaltmakta ve erken menopoza neden olabilmektedir (63). K s rl k, tedavi yan etkileri aras nda psikolojik travmaya sebep olan en önemli tablodur. Gonad fonksiyonlar, farkl metodlarla de erlendirilebilmektedir. Bunlar aras nda FSH ve LH seviyeleri, seks hormonlar n n tayini ile erkeklerde sperm analizi ve testis biyopsisi en s k kullan lanlardand r. Fonksiyon bozukluklar, hastan n tedavi yafl na, ilaca ve doza spesifik olmak üzere, ald tedavi protokolüne göre de iflkenlik gösterebilmektedir (64). Radyoterapi/kemoterapi ve gonad fonksiyonlar : Hipotalamus-hipofiz-gonad aks, KT ve RT den etkilenir ve bu durum, hastal n kendisine, tedavi yafl na, cinsiyete, KT nin dozuna ve tipine, RT durumuna, ayr ca RT nin doz, yer ve fraksiyon say s na ba l olarak de iflkenlik gösterir (65). Hipotalamohipofizer bölge etkilenip gonadotropin veya GnRH salg layan hücreler harap olduysa hipogonadotropik hipogonadizm söz konusudur, testosteron ve östradiolün yan s ra FSH ve LH da düflüktür. Gonadlar primer olarak etkilendiyse, T ve E2 düflüklü ü ile birlikte artm fl FSH ve LH ile seyreden hipergonadotropik hipogonadizm söz konusudur. FSH seviyesi, seminifer tüplerde hasar n hassas bir göstergesidir. Ayr ca KRT, LH ve FSH sekresyonu üzerine etki ederek sekonder gonadal yetesizli- e sebep olarak do urganl olumsuz yönde etkileyebilmektedir. Her iki durumda da erkeklerde spermatositler, k zlarda oositler zarar gördü ünde germ hücre yetersizli i geliflir, püberte bafllamayabilir ya da bafllasa bile ilerlemesinde sorunlar yaflanabilir. Kranial fl nlama Gy dozlarda erken püberteye neden olurken, kranial tümörlerde verilen yüksek doz (45-50 Gy) fl nlama gecikmifl püberte ve hipogonadizme neden olmaktad r. Kranial RT 30 Gy ve üzerindeki dozlarda uyguland nda panhipopituitarizm geliflebilir, uzun dönem takiplerde önce BH eksikli i gözlenirken, bunu LH, FSH, ACTH ve TSH eksikli i izler (66). ALL protokollerinde düflük doz KRT (<30 Gy) yer ald ndan hastalarda kraniyal profilaksi için uygulanan RT nin gonadotropinler üzerine etkisi daha azd r. Ancak düflük doz KRT de aks etkileyebilir (67). nhibin-a ve özellikle inhibin-b ölçümlerinin de, k z ve erkeklerde gonad fonksiyonlar n de erlendirmede de erli

4 KL N K GEL fi M 221 bir gösterge olarak kullan labilece ini öngören çal flmalar mevcuttur (68). nhibin, transforming growth faktör (TGF) ailesine mensup bir glikoproteindir. Kad nlarda hem inhibin-a, hem inhibin-b, erkeklerde ise bask n olarak inhibin-b yap lmaktad r. Erkekte testisin Sertoli hücrelerinden sal nmaktad r. Sertoli hücre fonksiyonunu ve spermatogenezisi direkt olarak gösteren bir markerdir. Ayn zamanda testis volümü ve sperm yo unlu u ile de iliflkilidir. Düflük düzeyler sperm yap m n n da yetersiz oldu unun bir göstergesidir. nhibinler, kad nda over granüloza hücrelerinden sal nmaktad r. Over fonksiyonlar için FSH, dolayl bir gösterge iken, inhibin-b do rudan over foliküllerinden sal nd - ndan direkt bir göstergedir. FSH n n aksine kandaki östradiol düzeylerinden etkilenmedi inden FSH dan daha stabil ve güvenilirdir. Düflük düzeylerde ölçülen inhibin-b, over rezervinin, dolay s yla baflar l oosit üretiminin yetersiz olaca n gösterir (69,70). Kanser tedavisi gören çocuklarda, inhibin-b ile FSH düzeylerinin birlikte ölçümünün kemoterapinin gonadotoksik etkileri için bir gösterge olabilece i belirtilmifltir (71,72). Kanser tedavisi gören olgularda azalm fl over volümü ve düflük inhibin B düzeyleri, henüz bafllamakta olan over yetersizli ini belirlemede bir gösterge olarak kullan labilir (73). nhibin-b, erkeklerde de germinal epitel hasar n göstermede oldukça duyarl bir göstergedir. Lahteenmaki ve ark (74), 27 postpubertal ve 12 pubertal erkekte gonad fonksiyonlar na bakm fllar ve sadece testiküler kanserli bir olguda inhibin düzeylerini çok düflük, FSH düzeylerini ise yüksek bulmufllard r Marianne ve ark (75) beyin tümörü nedeniyle RT ve KT alan 30 erkek hastada FSH, LH, inhibin B, T, SHBG düzeylerine bakm fl, RT ve KT yi birlikte alan olgularda FSH ve LH düzeylerini, sadece KRT alanlara göre yüksek ve inhibin-b düzeylerini düflük bulmufllard r. Burada yüksek doz KRT nin hipotalamohipofizer bölgeyi etkiledi i ve adjuvan KT nin primer gonad hasar n n göstergesi olan inhibin-b düzeylerinde azalma yapabilece i savunulmufltur. Germ hücre harabiyeti ergenlik öncesi ve ergenlik döneminde belirti vermez. Püberte geliflimi iyi olmas na ra men ileri y llarda kad nlarda amenore, menstruasyon bozukluklar, erken menopoz; erkeklerde ise k s rl k ve cinsel fonksiyon bozukluklar geliflebilir. Ayr ca RT, prolaktin inhibitör faktör ün etkisini ortadan kald rarak hiperprolaktinemi oluflturabilmektedir. Buna ba l olarak libido kayb ve k s rl k geliflebilmektedir (76). Testiküler hasar, ilk kez 1948 y l nda nitrojen mustard tedavisi sonras saptanan azospermi ile gündeme gelmifltir (77). Gonadal toksisiteye neden olan kemoterapötiklerin ço u, fertilite üzerine etkili olmakta, erkeklerde azospermi geliflirken, kad nlarda hormon üretimi ve fertilite bozuklu- u ile karakterize over hasar görülmekedir.. Alkilleyici ajanlar n (AA), sitarabin, vinblastin, prokarbazin ve sisplatinin gonadotoksik etkileri bilinmektedir (78,79). Bunlar aras nda alkilleyici ajanlar en zararl grubu oluflturmaktad rlar (80,81). Tablo 1 de gonadotoksik oldu u gösterilmifl kemoterapötiklerin listesi yer almaktad r (64). Bir alkilleyici ajan olan siklofosfamid, di erlerine göre daha gonadotoksiktir (82,83). Siklofosfamid için kümülatif doz etkili olup 400 mg/kg n alt ndaki dozlarda gonadal disfonksiyon görülme s kl % 10 un alt nda iken bu dozun üzerinde prebubertal erkeklerde % 30 a ve eriflkin erkeklerde ise % e ç kmaktad r (83,84). Sitozin arabinozidinin (ARA-C) 1 gr/m2 üstündeki dozlarda gonadotoksik etki gösterdi i bildirilmifltir (85). Siklofosfamid ve ARA-C ile tedavi edilmifl ALL hastalar nda da germinal epitel hasar bildirilmifltir (86). Over boyutlar, overlere direkt olarak uygulanan RT den ve yüksek dozlarda kullan lan gonadotoksik KT den etkilenir (87,88). Bath ve ark (67), ALL nedeniyle düflük doz alkilleyici ajanlar n da bulundu u standart KT ve KRT (18-24 Gy) alan geç adolesan ve genç eriflkin 12 k z olguda FSH, LH, E2, inhibin-a ve B de erleri ile over volümlerini, genç eriflkinlerden oluflan kontrol grubu ile karfl laflt rm fllar, iki grup aras nda FSH, LH, inhibin-a ve B, IGF-1 ve IGFBP- 3 düzeyleri ve over volümleri aras nda fark bulunmazken, E2 düzeylerini hasta grupta daha düflük bulmufllard r. De- iflik maligniteler nedeniyle tedavi gören ve 47 si ALL olan 100 olguda hem inhibin-b de erleri, hem de over volümleri, kontrol grubuna göre düflük saptanan bir çal flmada, bu durumun abdominal bölgeye uygulanan RT ye veya KT ye ba l olabilece i düflünülmüfltür (89). Germ hücre harabiyeti göstergesi olan FSH yüksekli inin tespit edildi i çal flmalar yan nda (90,91) E2 düzeyinin normal s n rlar içinde bulundu u ve over fonksiyonlar n n korundu u çal flmalar da mevcuttur (44,92). Hem KT hem de RT, oositlerin erken ve h zl y k m na yol açarak hormon üretiminde azalmaya ve erken menopoza yol açabilir (63,93). Kemoterapinin k zlarda over fonksiyonlar ve pubertal olgunlaflma üzerine etkili olmad n gösteren çal flmalar n aksine (91,94) etkilenenlerde hem gecikmifl püberte hem Tablo 1: Gonadotoksik etkileri gösterilmifl ilaçlar n listesi. Grup Gonadotoksisistesi kan tlanm fl olanlar Alkilleyici ajanlar Siklofosfamid, Klorambusil, Melfalan, Busulfan, Lomustin, Karmustin Antimetabolitler Sitarabin Vinka alkaloidleri Vinkristin, Vinblastin Di erleri Prokarbazin, Sisplatin

5 222 PED ATR K ONKOLOJ DE TEDAV YE BA LI (endokrin) GEÇ YAN ETK LER de ovum kayb na ba l amenore görülebildi ini bildiren çal flmalar da mevcuttur. Nitekim erken menopoz ALL tedavisine ba l olarak geliflebilen yan etkilerdendir (86). Overler nispeten dirençli olsa da testislerin kemoterapiye duyarl l yüksektir. Testiste germ epiteli her yafl grubunda zarar görmektedir. Germinal epitel, sitotoksik etkiye Leydig hücrelerinden daha duyarl d r (95). Testosteron ve LH, primer olarak spermatogenezden sorumludur. Spermatogenez, üremeyi de erlendirmede önemli bir parametre olup, standart risk grubunda olan ve daha düflük dozda kemoterapi alan hastalarda minimal etkilenir veya hiç etkilenmez iken, yüksek risk grubundaki hastalarda yüksek dozlarda alkilleyici ajanlar kullan ld - ndan ciddi olarak hasar görmektedir. Germinal epitel KT ve RT ye ba l olarak zarar görmekte, buna ba l olarak oligo-azospermi geliflebilmektedir. Adolesans döneminde germinal epitel, prebubertal döneme göre daha hassast r. Testiküler hasar, ilaca ve dozlar na göre de iflkendir (64). Testise uygulanan RT, germ hücre say s n etkilemekte, dolay s yla sperm say s nda azalmaya neden olmaktad r. Testise al nan fl n dozu Gy oldu unda azospermi ortalama 3-5 y l sürer, 600 Gy in üzerindeki dozlarda ise germinal hücre kayb ve FSH art fl na ba l olarak testis volümü azal r ve genellikle azospermi kal c olur. Prepubertal dönemde testiküler germ hücreleri radyasyona duyarl d r, ancak bu dönemde tübüler hasar n tespiti zordur. Radyasyon, Leydig hücrelerini de etkileyerek yetersiz testosteron sal n m na yol açmaktad r (5). Sklar ve ark (96), Gy profilaktik KRT alan ve gonadotoksik etkisi olan alkilleyici ajan içermeyen kombine KT alan erkeklerin ço unda, testis fonksiyonlar n normal bulmufllard r. Testis fonksiyonlar n n bozulmad da baflka araflt rmac lar taraf ndan da gösterilmifltir. (97). Bununla birlikte ALL tedavisi gören erkeklerde hormon seviyeleri normal olsa bile testiküler biopsi ile seminifer tübüllerde hasar ve intersitisyel fibrozis olufltu unu ve bu hastalar eriflkin döneme geldiklerinde hormon seviyelerinde anormallik ve sperm say lar nda düflme oldu u da bildirilmifltir (144). Düflük testis volümü de, tubuler hasar n bir göstergesidir (82). ALL tedavisi gören erkek hastalarda yap lan çal flmalarda, ço unlukla testis volümü yafla göre nispeten küçük olmakla birlikte, pubertenin ve sekonder seks karakterlerinin normal geliflti i bildirilmektedir (91,98). Testise RT uygulanmamas na ra men testis vo- Tablo 2. RT nin geç yan etkilerinin de erlendirmesi Sistem Potansiyel etkiler zlem Merkezi sinir sistemi Erken puberte, BH eksikli i, Büyüme geliflmenin takibi, di er hipotalamohipofizer ve nöroendokrin, nörokognitif kognitif disfonkiyonlar, ve psikolojik de erlendirme, lökoensefalopati, sekonder beyin kulak ve göz muayenesi, tm, inme, ootoksisite, miyelit, nörolojik muayene körlük, periferik nöropati Göz Katarakt, optik nöropati Göz muayenesi Kardiovasküler sistem Kardiomyopati, perikardit EKG, ekokardiografi koroner arter hastal klar, kapak hastal klar Solunum sistemi Akci er fibrozisi Akci er fonksiyon testleri Tiroid Gizli, aflikar ya da Tiroid fonksiyon testeri kompansatuar hipotiroidi, tirod nodülleri veya kanseri, hipertiroidi Gonadlar Menopoz, oligo-azospermi, LH, FSH, östradiol veya leydig hücre fonksiyon bozuklu u testosteron ölçümü, endokrinolojik ve jinekolojik de erlendirme, spermiogram kincil tümörler Sarkom, SSS tümörleri, Mamografi ve rutin meme kanseri, melanom, muayene

6 KL N K GEL fi M 223 Tablo 3. KT nin geç yan etkilerinin de erlendirmesi Sistem Kemoterapötik ajan Potansiyel etkiler zlem Merkezi sinir sistemi ntratekal KT, yüksek Kognitif disfonsiyon, Nörokognitif ve doz metotrexat lökoesefalopati nörolojik de erlendirme Kardiovasküler sistem Antrasiklin Kardiomyopati, aritmi EKG, ekokardiografi KBB Sisplatin flitme kayb Odiyolojik de erlendirme Solunum sistemi Bleomisin, nitrozürea Restriktif akci er Akci er fonksiyon testleri hastal Üriner sistem Siklofosfamid,ifosfamid Hemorajik sistit, Tam idrar tahlili sekonder mesane kanseri Hepatik sistem Metotreksat, tioguanin, Hepatik disfonksiyon, Karaci er fonksiyon daktinomisisn venookluziv hastal k testleri ve doppler USG Böbrek Sisplatin, yüksek Böbrek yetmezli i, Tam idrar tahlili, doz metoteksat elektrolit dengesizli i böbrek fonksiyon testleri Gonadlar Alkilleyici ajanlar, Over yetmezli i (erken LH, FSH, östradiol, nitrozürea menopoz), testiküler testosteron, reprodüktif, yetmezlik (leydig hücre endokrinolojik ve disfonksiyonu jinekolojik muayene, spermiogram kincil tümörler Alkilleyici ajanlar, Lösemi, mesane kanseri Tam kan say m, topoizomeraz II tam idrar tahlili inhibitörleri,. lümlerinin düflük bulundu u baflka çal flmalar da mevcuttur (99,100).Erkek üretkenli ini göstermede en güvenilir metod sperm analizleridir. Prepubertal dönemde testiste henüz spermatogenez bafllamamas na ve matür spermatazoa üretilmemesine ra men, bu dönemde verilen sitotoksik KT, gelecekte fertiliteyi bozabilmektedir (82). Pelvik ve gonadal RT, doza ba ml olarak her iki cinste de gonad hasar na yol açmaktad r ancak testis ovuma göre daha duyarl d r (96). Testis fl nlamas nda 20 Gy in üzerindeki dozlarda a r testis hasar, T sentez bozuklu u ve sterilite ortaya ç kar. Verilen doz < 20 Gy ise vakalar n ço unda serum T düzeyleri normaldir (82). Ancak yüksek bazal LH düzeyi ile giden k smi Leydig hücre hasar oluflabilir. ALL nin testiküler tutulumunda RT dozu genellikle Gy dir ve bu doz sonucunda kal c azospermi, testis volümlerinde azalma veya atrofi, yüksek FSH seviyeleri ile birlikte düflük inhibin-b seviyeleri saptan r (82). Testislerin Sertoli hücreleri, dolay s yla spermatogonlar, RT nin oluflturdu u hasara çok duyarl d r. Eriflkin erkeklerde Gy dozda uygulanan RT spermatogenezi etkilemekte ancak 4 Gy nin üzerindeki dozlar kal c zarara neden olmaktad r (101). Sklar ve ark (96), testislere RT uygulanm fl olgular n tümünde azospermi saptam fllard r. Humpl ve ark (102), çocukluk döneminde ALL tedavisi gören olgular n % 23 ünde azospermi bulmufllard r. Yüksek riskli ALL lerde yüksek doz alkilleyici ajan kullan ld ndan spermatogenez etkilenebilmektedir (65). Güncel protokollerin yaklafl m ise sa kal m oran n düflürmeden daha düflük dozda tedavi ile fertiliteyi mümkün oldu unca az etkilemektir. ALL tedavisi alan olgular n ço unun tedavi sonras nda fertil olduklar gözlenmifltir (83,103), ancak fertilitenin bozuldu unu bildiren çal flmalar da mevcuttur ( ). ALL de KT ile beraber KRT kullan ld nda fertilitenin sadece KT alanlara göre daha belirgin azald belirtilmifltir (104). Afla daki tablolarda RT ve KT nin geç yan etkilerinin de- erlendirilmesi ve izlemin nas l olaca özetlenmifltir. Sonuç olarak, kanser tedavisi gören hastalarda geç dönemde klinik veya subklinik baz bozukluklar ortaya ç kabilmektedir. Bu bozukluklar, hastan n sosyal ve fiziksel yaflam n yak ndan etkilemektedir. Bu nedenle bu hastalar n takibinin iyi yap lmas ve gerekli destek tedavinin sa lanmas, sa l kl bir sosyal yaflam için gereklidir. KAYNAKLAR: 1. Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology 4th ed, Philadelphia pp: Dawn MG, Sheila JS. Cardiovasculer Late Effects. J Ped Oncol Nurs 2005;22 : Wallace H, Green D. Late effects of childhood cancer. 1 th ed. 2004, London.

7 224 PED ATR K ONKOLOJ DE TEDAV YE BA LI (endokrin) GEÇ YAN ETK LER 4. Gleeson KH, Darzy K, Shalet MS. Late endocrine, metabolic and skeletal sequele following treatment of childhood cancer. Best Practice &Research Clin Endocrinol and Metabol 2002;16: A ao lu Yaman F. Çocukluk Ça nda Uygulanan Radyoterapinin Büyüme-Geliflme ve Gonadal Fonksiyonlar Üzerine Etkileri. Türk Onkoloji Dergisi 2004;19: Alves CHB, Kuperman H, Dichtchekenian V, et al. Growth and puberty after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Rev Hosp Clin Fac Med Sao Paulo 2004;59: Merchant TE, Goloubeva O, Prichard DL, et al. Radiation dose-volume effects on growth hormone secretion. Int J Radiat Biol Phys 2002;52: Darzy KH, Shalet SM. Radiation-induced growth hormon deficiency. Horm Res 2003;59 (1 supp):1s-11s 9. Sklar C. Endocrine complications of the succesful treatment of neoplastic diseases in childhood. Growth. Genetics&Hormones 2001;17: Nysom K, Holm K, Michaelsen KF, et al. Degree of fatness after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Endocrinol Metab 1999;84: Pui CH, Crist WM. Biologically and treatment of acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1994;124: Schrioch EQ, Schell M, Carter M. Longitudinal growth patterns and final heights of long term survivors of childhood leukemia. J Clin Oncol 1993;9: Sainsbury CP, Newcombe RG, Hughes IA. Weight gain and height velocity during prolonged first remission from acute lymphoblastic leukemia. Arch Dis Child 1985;60: Pochedly C. Prevention of meningeal leukemia: Review of 20 years of research and current recommendations. Hematol Oncol 1987;9: Brauner R, Rappaport R, Prevot C, et al. A prospective study of the development of growth hormone deficiency in children given cranial irradiation, and its relation to statural growth. J Clin Endocrinol Metab 1989;68: Celkan T, Özkan A, Apak H, et al. Height development in survivors of childhood cancer. Austr-Asian J Cancer 2004;3: Kirk J.A, Raghupathy P, Stevens M.M. Growth failure and growth- hormone deficiency after treatment acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1987;1: Blatt J, Berco B.B, Gillin J.C. Reduced pulsatile growth hormone secretion in children after therapy for acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1984;104: Crofton PM, Ahmet SF, Wade JC, et al. Effects of intensive chemotherapy on bone and collagen turnover and growth hormone axis in children with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Endocrinol Metab 1998;83: Argülles B, Barrios V, Pozo C, et al. Modifications of growth velocity and the insulin-like growth factor system in children with acute lymphoblastic leukemia: A longitudinal study. J Clin Endocrinol Metabol 2000;85; Katz JA, Pollock BH, Jacaruso D, et al. Final attained height in patients succesfully treated for childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr 1993;123: Shalet SM, Clayton PE, Price DA: Growth and pituitary function in children treated for brain tumours or lymphoblastic leukemia. Horm Res 1988;30: Moell C, Garwics S: High dose methotrexate causes short-term supression of growth in rabbits. Acta Paediatr 1995;84: Saka N, Tütüncüler F. Çocukluk ça kronik hematolojik ve onkolojik hastal klar nda endokrin patolojiler. Türkiye Klinikleri 2004;2: Moell C, Garwics S, Westrgen U, et al. Supressed spontaneus secretion of growth hormone in girls after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Arch Dis Child 1989;64: Sklar CA, Mertens AC, Walter A, et al. Changes in body mass index and prevalence of overweight in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia:role of cranial radiation. Med Pediatr Oncol 2000;35: Cole TJ, Bellizini CM, Flegal KM, et al. Estabilishing a standart definition for child overweight and obesity worldwide:international survey. BMJ 2000;320: Mayer EI, Reuter M, Dopfer RE, et al. Enery expenditure, energy intake, and prevalence of obesity during therapy for acute lymphoblastic leukemia during childhood. Horm Res 2000;53: Shaw MP, Bath LE, Dufy J, et al. Obesity in leukemia survivors:the familial contribution. Pediatr Hematol Oncol 2000;17: Reilly JJ, Kelly A, Ness P, et al. Premature adiposity rebound in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Reilly JJ, Blacklock CJ, Dale E, et al. Resting metabolic rate and obesity in childhood acute lymphoblastic leukemia.int J Obes 1996;20: Oeffinger K, Mertens A, Sklar C, et al. Obesity in adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: A report from the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2003;21:

8 KL N K GEL fi M Birbaeck NH, Fisker S, Clausen N, et al. Growth and endocrinological disorders up to 21 years after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Ped Oncol 1998;30: Oeffinger K, Buchanan G, Eshelman D, et al. Cardiovascular risk factors in young adult survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Pediatr Hematol Oncol 2001;23: Groot-loonen JJ, Otten BJ, Vant Hof MA, et al. Influence of treatment modalities on body weight in acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1996;27: Van Dongen Melman JEWM, Hokken- Koelega ACS, Hahlen K, et al. Obesity after succesful treatment in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Pediatr Research 1995;38: Gurney J, Kadan-Lottick N, Packer R, et al. Endocrine and cardiovasculer late effects among adult survivors of childhood brain tumors. Cancer 2003;87: Argüelles B, Barrios B, Buno M, et al. Antropometric parameters and their relation ship to serum growth hormone binding protein and leptin levels in children with acute lymhoblastic leukemia:a aprospective study. Eur J Endocrinol 2000;143: Odame I, Reilly JJ, Gibson BES, et al. Patterns of obesity in boys and girls after treatment for acute lymphoblastic leukemia. Arch Dis Child 1994;71: )Tunçbilek E. Obezite genetik bir hastal k m d r? Çocuk Sa l ve Hastal klar Dergisi;2005:48: Davies H.J, Evans J.A, Jonest E, et al. Osteopenia, excess adiposity and hyperleptinemia during 2 years of treatment for acute lymphoblastic leukemia without cranial irradiation. Clin Endocrinol 2004;60: Brennan BMD, Rahim A, Blum FW, et al. Hyperleptinemia in young adults following cranial irradiation in childhood: growth hormone deficiency or leptin insensitivity? Clin Endocrinol 1999;50: Bulow B, Link K, Ahren B, et al. Survivors of of childhood acute lymphoblastic leukemia, with radiation induced GH deficiency, exhibit hyperleptinemia and impaired insulin sensitivity, unaffected by 12 months of GH treatment. Clin Endocrinol 2004;61: Link K, Moell C, Garw cz S, et al. Growth hormone deficiency predicts cardiovascular risk in young adults treated for acute lymphoblastic leukemia in childhood. J Clin Endocrinol Metab 2004;89: Brougham F.H.M., Kelnar J.C., Wallace B. The late endocrin effects of childhood cancer treatment. Pediatr Rehabil 2002;5: Darendeliler F. Beyin tümörlerinin tedavisine ba l oluflan hormonal bozukluklar. Türk Onkoloji Dergisi 1995;10: Ferster A, Glinoer D, Van Vliet G, et al. Thyroid function during L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia:difference between induction and late intensification. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;14: Mohn A, Chiarelli F, Di Marzio A, et al. Thyroid function in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Endocrinol Invest 1997;20: Nygaard R, Bjerve KS, Kolmannskog S, et al. Thyroid function in children after cytostatic treatment for acute leukemia.. Ped Hematol Oncol 1988;5: Giona F, Annino L, Donato P, et al. Gonadal, adrenal, thyroid functions in adults treated for acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1994;79: Bossi G, Larizza D, Conter V. Thyroid function is not affected by second exposure to Erwinia asparaginase for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1997;82: Darendeliler F, Özdemir Ö, Poyrazo lu fi ve ark. Çocukluk dönemi hematolojik malign hastal klarda tedaviye ba l geliflen gonad ifllev bozukluklar. Çocuk Dergisi 2003;3: Lando A, Holm K, Nysom K, et al. Tyroid function in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia: the significance of prophylactic cranial irradiation. Clin Endocrinol 2001;55: Robison LL, Nesbit ME, Sather HN, et al. Thyroid abnormalities in long term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res1985;19:266A 55. Black P, Straaten A, Guatjahr P. Secondary thyroid carcinoma after treatment for childhood cancer. Med Pediatr Oncol1998;31: Rose SR. Diagnosis of hidden central hypotiroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metabol 1999;84: Gözdaflo lu S, Aksoylar S, Berbero lu M, et al. Endocrinologic late effects of chemoradiotherapy in pediatric acute leukemia. T J Haematol 2002; 19: Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, et al. Radiation induced hypopituitarism is dose dependent. Clin Endocrinol (Oxf. 1989;31:363-73) 59. Yeung SC, Chiu AC, Vassilopoulou-Sellin R, et al. The endocrine effects of nonhormonal antineoplastic therapy. Endocr Rev 1998;19:

9 226 PED ATR K ONKOLOJ DE TEDAV YE BA LI (endokrin) GEÇ YAN ETK LER 60. Stuart NS, Woodroffe CM, Grundt R, et al. Long term toxicity of chemotherapy for testiculer cancer:the cost of cure. Br J Cancer 1990;61: Sutcliffe SB, Chapman R, Wrigley PF. Cyclical combination chemotherapy and thyroid function in patients with advanced Hodgkin disease. Med Pediatr Oncol 1981;9: Santen Van MH, Vulsma T, D jkgraaf GM, et al. No damaging effect of chemotherapy in addition to radiotherapy on the thyroid axis in young adult survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003;88: Thomson BA, Critchley DH, Kelnar HC, et al. Late reproductive sequelae following treatment of childhood cancer and options for fertility preservation. Best Practice&Research Clin Endocrinol and Metabol 2002;16: Howell SJ, Shalet MS. Spermatogenesis after cancer treatment: damage and recovery. J of the National Cancer Institute Monographs 2005;34: Müller J. Impact of the cancer therapy on the reproductive axis. Horm Res 2003;59 (suppl 1): Shalet M. Radiation and pituitary dysfunction. N Eng J Med 1993;328: Bath L, Anderson R, Critchley H, et al. Hypothalamic-pituitary-ovarian dysfunction after prepubertal chemotherapy and cranial irradiation for acute leukemia. Hum Reprod 2001;16: Yalti S, Gurbuz B, Ficicio lu C. Serum levels of inhibin B in men and their relationship with gonadal hormones, testiculer volume, testiculer biopsy results and sperm parameters. Obstet Gynecol 2002;22: Welt C, Sidis Y, Keutmann H, et al. Activins, inhibins and follistatins:from endocrinology to signaling. A paradigm for the millennium. Exp Biol Med. 2002;9: Groome NP, Evans LW. Does measurement of inhibin have a clinical role? Ann Clin Biochem 2000;3: Crofton PM, Thomson AB, Evans AE, et al. Is inhibin-b a potential marker of gonadotoxicity in prepubertal children treated for cancer? Clin Endocrinol 2003;58: Bordallo MA, Guimaraes MM, Pessoa CH, et al. Decreased serum inhibin B /FSH ratio as a marker of sertoli cell function in male survivors after chemotherapy in childhood and adolescence. J Pediatr Endocrinol Metab 2004;17: Ambinder RF. Human lymphotrophic viruses associated with lymphoid malignancy: Ebstein-Barr and HTLV-1. Hematol-Oncol Clin North Am 1990;4: Lahtenmaki PM, Toppari J, Roukonen A, et al. Low serum inhibin-b concentrations in male survivors of childhood malignancy. Eur J Cancer 1999;35: Schm egelow M, Lassen S, Poulsen H.S, et al. Gonadal status in male survivors following childhood brain tumors. J Clin Endocrinol Metabol 2001;86: Constine LS, Rubin P, Woolf PD. Hyperprolactinemia and hypothyroidism following cytotoxic therapy for central nervous system malignancies. J Clin Oncol 1987;5: Spitz S. The histological effects of nitrogen mustard on tumours and tissues. Cancer 1948;1: Schrader M, Müler M, Straub B, et al. Testicular sperm extraction in azoospermic patients with gonadal germ cell tumors prior to chemotherapy-a new therapy option. As J Androl 2002;4: Das UB, Mallick M, Debnath JM, et al. Protective effect of ascorbic asid on cyclophosphamid-induced testicular gametogenic and androgenic disorders in male rats. As J Androl 2002;4: Howell SJ, Shalet MS. Testicular function following chemotherapy. Human Reprod Update 2001;7: Brougham HFM, Kelnar HJC, Sharpe MR, et al. Male fertility following childhood cancer: current concepts and future therapies. Asian J Androl 2003;5: Relander T, Stahl E, Garwicz S, et al. Gonadal and sexual function in men treated for childhood cancer. Med Ped Oncol 2000;35: Wallace WH, Shalet SM, Lendon M, et al. Male fertility in longterm survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Int J Androl 1991; 14: Rivkees SA, Crawford JD. The relationship of gonadal activity and chemotherapy induced gonadal damage. JAMA 1988;259: Shalet SM, O Halloran DJ. Growth and endocrine sequaelae following the treatment of childhood cancer. Endocrinologist 1993;4: Bryne J, Fears TR, Gail MH, et al. Early menopause in long term survivors of cancer during adolescence. Am J Gynecol 1992;166: Hamre MR, Robison LL, Nesbit ME, et al. Effects of radiation on ovarian function in long-term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1987;5: Stilmann RJ, Schinfeld JS, Schiff I. Ovarian failure in longterm survivors of childhood malignancy. Am J Obstet Gynecol 1981;139: Larsen E, Müler J, Schmiegelow K, et al. Reduced ovarian function in longterm survivors of radiationand chemotherapy-treated childhood cancer. J Clin Endocrinol Metabol 2003;88:

10 KL N K GEL fi M Dacou C, Kitra V, Grafakos S, et al. Auxologic data and hormone profile in longterm survivors of childhood acute lymphoid leukemia. Am J Ped Hematol Oncol.1993;15: Quigley C, Cowell C, Jimenez M, et al. Normal or early development of puberty despite gonadal damage in children treated for acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1989;321: Kreuser ED, Hetzel WD, Heit WD, et al. Reproductive and endocrine gonadal functions in adults following multidrug chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 1988;6: Meirow D. Reproduction post-chemotherapy in young cancer patients. Mol Cell Endocrinol 2000;169: Maneschi F, Fugardi MG, Corsello G, et al. Pubertal maturation in girls treated for childhood acute leukemia. Eur J Pediatr 1991;150: Howell SJ, Radford JA, Shalet SM. Testicular function follwing cytoyoxic chemotherapy-evidence of leydig cell insuffiency. J Clin Oncol 1999;17: Sklar C, Robison L, Nesbit ME, et al. Effects of radiation on testiculer function in longterm survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia:a report from the childrens cancer study group. J Clin Oncol 1990;8: Cicognani A, Passini A, Pession A, et al. Gonadal function and pubertal development after treatment of a childhood malignancy. J Ped Endocrinol Metabol 2003;16: Blatt J, Poplack DG, Scherins RJ. Testicular function in boys after chemotherapy for acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1981;7: Siiemes MA, Lie SO, Andersen O. Prophylactic cranial irradiation increases the risk of testicular damage in adult males survivig ALL in childhood. Med Pediatr Oncol 1993;21: Guillen S, Calvo M, Roman P, et al. Changes in gonadal function in postpubertal male survivors of acute lymphoblastic leukemia and Hodgkin disease. An Esp Pediatr 2000;53: Centola GM, Keller JW, Henzler M, et al. Effect of low dose testicular irradiation on sperm count and fertility in patients with testicular seminoma. J Androl 1994;15: Humple T, Schramm P, Gutjaahr P. Male fertility in long term survivors of childhood of childhood ALL. Arch Androl 1999;43: Wallace WH, Shalet SM, Tetlow LJ, et al. Ovarian function following the treatment of childhood acute lymphoblastic leukemia. Med Pediatr Oncol 1993;21: Nygaard R, Clausen N, Siimes MA, et al. Reproduction following tretment for childhood lekemia: A population-based prospective cohort study of fertility and offspring. Med Pediatr Oncol 1991;19: Byrne J, Relander T, Mills JL, et al. Fertility in women treated with cranial radiotherapy for childhood acute lymphoblastic leukemia. Ped Blood Cancer 2004;42:589-97