Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemisinde Tedavinin Geç Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi

Transkript

1 Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemisinde Tedavinin Geç Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Serap KARAMAN *, İnci YILDIZ **, Oya ERCAN ***, Murat BOLAYIRLI ****, Tiraje CELKAN *****, Hilmi APAK *****, Alp ÖZKAN *****, Aylin CANBOLAT AYHAN ****** Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemisinde Tedavinin Geç Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Amaç: Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen malinite türü olup son yıllardaki yoğun, kombine tedavi yöntemleri ve destekleyici bakımdaki ilerlemeler ile sağkalım oranı % 80 lere ulaşmıştır. Tedavide kullanılan kemoterapötikler ve radyoterapi, çeşitli sistemleri etkileyerek farklı yan etkiler oluşturabilmektedir. Bu çalışmada İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı nda, ALL tanısı almış ve tedavi edilmiş hastalarda, kemoterapi ve radyoterapinin tiroid bezi üzerine olan geç yan etkilerinin araştırılması hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem: Akut lenfoblastik lösemi tanısı ile tedavi görmüş ve tedavi bitiminden itibaren en az bir yıl geçmiş olan, kızlarda 8 yaş ve üzeri, erkeklerde 9 yaş ve üzerinde olan 93 olgu, kontrol grubu olarak da 50 sağlıklı olgu araştırmaya alındı. Hastalarda triiyodotronin (T 3 ), tiroksin (T 4 ), tiroid stimüle edici hormon (TSH) ve serbest tiroksin (ft 4 ) düzeyleri incelenerek tiroid fonksiyonları hakkında bilgi edinmek ve sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırmak amaçlandı. Bulgular: Çalışmamızda, lösemi tedavisi alan olgularda, T 3, T 4, TSH ve ft 4 düzeyleri kontrol grubundan farklı değildi. Ayrıca hasta grubunda Gy olarak kranial radyoterapi uygulanan ve uygulanmayan olgular arasında da anlamlı farklılık saptanmadı. Sadece, lösemi sonrasında oligodendrogliom gelişen bir olguda, 45 Gy uygulanan kraniospinal radyoterapi sonucunda belirgin hipotiroidi saptandı. Evaluation of Thyriod Functions in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia After Therapy Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant neoplasms in childhood. There has been a marked improvement in survival rates approaching 80% recently, due to intensive chemotherapy and supportive care. Different side effects affecting multiple systems can be seen due to chemotheuropetic agents and radiotherapy. Our aim was to evaluate late effects of chemotherapy and irradiation on thyroid glands in patients who were treated for ALL. Methods: We studied 93 patients (8 years of age and above for female; 9 years of age and above for males) and 50 healty age-matched children for control group. We assesed the plasma levels of T 3 (triiodotyronin), T 4 (thyroxin), TSH (thyroid stimulating hormone) and ft 4 (free T 4 ). Results: Triiodotyronin (T 3 ), T 4, TSH and ft 4 levels did not differ significantly from healthy children. Also there was no difference between the patients who had received combination chemotherapy along with 18- Gy of irradiation to the cranium and who had not received irradiation to the cranium. Only; in one patient hypotiroidism was found 45 Gy irradiation to the cranium with a diagnosis of oligodendrioglioma subsequently after leukemia. Concusion: Thyroid functions can be found normal or abnormal as a late side effect of leukemia treatment. According to our findings, treatment of ALL and prophylactic cranial irradation have no effect on thyroid functions. Tartışma: Lösemi tedavisi gören olgularda geç yan etki olarak gizli ya da aşikar tiroid fonksiyonları ile ilgili bozukluklara rastlanabileceği gibi tamamen normal de bulunabilir. Hastanın aralıklı olarak takibi, hafif bozuklukları yakalamada son derece önemlidir. Çalışmamızdaki bulgular ışığında ALL tedavisi ve profilaktik dozda kranial radyoterapi, tiroid fonksiyonlarını bozacak bir etki göstermemektedir. Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı, lösemi, tiroid Key wors: Childhood, leukemia, tyroid * Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk 1 Kliniği, Uzm. Dr. ** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. *** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. **** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Biokimya Anabilim Dalı, Uzm. Dr. ***** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Doç. Dr. ****** Zeynep Kamil Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Kliniği, Uzm. Dr. 28

2 GİRİŞ Son yıllarda ALL tedavisindeki gelişmeler ile erişkin yaşa ulaşan hastaların artması sonucu, tedaviye bağlı olarak gelişen yan etkilerin görülme sıklığı da artmakta ve tedavinin geç etkileri giderek önem kazanmaktadır (1,2). Kemoterapi ve/veya radyoterapiye bağlı geç dönemde ortaya çıkabilen endokrin sisteme ait sorunlar ve metabolik problemler, kardiyovasküler sistem problemleri, öğrenme güçlükleri, psikolojik sorunlar ve ikincil malinitelerin görülmesi, hem hasta hem de hekim için önemli bir sorun oluşturmaktadır. Bunların içinde endokrinolojik sisteme ait yan etkiler önemli yer tutmaktadır (3). Bu çalışmada ALL nedeniyle tedavi edilmiş hastalarda, kemoterapi (KT) ve radyoterapinin (RT) tiroid fonksiyonları üzerine olan etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmamız, Eylül tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı nda yürütüldü. Çalışmamızda kızlarda 8 yaş ve üzeri, erkeklerde ise 9 yaş ve üzeri olan 3 olgu değerlendirildi. Çalışmaya alınan grubun 93 ü ALL tanılı, 50 si ise kontrol olgusu idi. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalında 0cak 1975-Aralık 2002 yılları arasında ALL tanısıyla KT ve/veya RT almış ve halen izlemde bulunan, tedavisi bittikten sonra en az bir yıl geçmiş olan toplam 93 olgu tedavinin geç yan etkilerinden tiroid üzerine olan etkileri araştırmak amacı ile çağırıldı. Sağlıklı kontrol grubumuz ise, genel çocuk polikliniğine rutin sağlık kontrollerine gelen çocuklardan ve gönüllülerden seçildi. Çalışmaya alınan hasta grubundan (Grup 1) 93 olgunun 53 ü erkek, 40 ı kız olup, yaş ortalaması 15.59±5.29 (8-34) yaş idi. Kontrol grubunu (Grup 2) oluşturan 21 i kız, 29 u erkek toplam 50 olgu olup, yaş ortalaması 15.53±5.87 yaş idi. Tedavi olarak grup 1 deki 84 olguya BFM protokolleri uygulanırken, 9 una farklı protokoller uygulanmış idi. Yetmiş dört olguya KT ye ilave olarak RT uygulanmış olup, bunların hepsine profilaktik kranial radyoterapi ( KRT) verilmişti. Olguların 29 u 12 Gy, 42 si 18 Gy, 2 si Tablo 1. Hastalara uygulanan RT yeri ve dozu. Bölge KRT KSRT Bölge KRT KSRT Kızlar Doz (Gy) > Erkekler Doz (Gy) n n Gy, 1 i > Gy almışlardı (Üç olgu KRT ye ilave olarak 2 si Gy, biri 45 Gy KSRT almıştı. Bir olguya oligodendrogliom nedeniyle 45 Gy kraniospinal radyoterapi (KSRT) uygulanmıştı) (Tablo I). Dört olguda relaps gözlenmiş ve KT tekrarlanmıştı. Hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerden 12 saatlik açlık sonunda 10 ml venöz kan örneği, kuru kan tüpüne alındı. Kan örnekleri alındıktan sonra 3500 rpm de 10 dakika santrifüj edilerek serumları ayrıldı. Triiyodotronin (T 3 ), tiroksin (T 4 ), tiroid stimüle edici hormon (TSH), serbest T 4 (ft 4 ), elektrokemilüminesans yöntemi ile Immulite 2000 cihazlarında DPC (diagnostic products 29

3 corporation) marka kitler kullanılarak çalışıldı. Veriler, RIA star counter marka gama sayıcıda okundu. İstastistiksel analizler: Veriler SPSS 11,5 programı ile değerlendirildi. Karşılaştırmalı testlerde student-t testi, Mann-Whitney U testi kullanıldı. İstatistik çalışmalarında SPSS for Windows 11,5 programı kullanıldı. P değeri <0.05 bulunduğunda, fark istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. BULGULAR Hasta ve kontrol gruplarında tiroid fonksiyonları Tablo 2 de görülmektedir. T 3, T 4, TSH, ft 4 değerleri açısından yapılan karşılaştırmada hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Ancak ALL tedavisi tamamlandıktan iki yıl sonra oligodendrogliom tanısı ile yüksek doz KSRT alan bir olguda primer hipotiroidi bulunmuştur. Kranial RT alan ve almayan hastalar, tiroid fonksiyonları açısından karşılaştırıldığında da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0.05). Ayrıca KRT alan ve almayan grup, aynı değerler açısından ayrı ayrı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p>0.05) (Tablo 2). Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunun, ayrıca KRT alan ve almayan olguların tiroid fonksiyonları açısından değerlendirilmesi. Grup 1 Grup 2 Olgu (N) KRT (+) 93 KRT (-) 50 p T3 (ng/ml) T4 (µg/dl) TSH (miu/ml) ft4 (ng/ml) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± TARTIŞMA Malin hastalıklarda tedaviye bağlı olarak gelişen tiroid bozuklukları, ya hipotalamo-hipofizotiroid aksındaki etkilenme ile, ya da tiroid bezinin direkt etkilenmesi ile oluşur (4). Tiroid bezi, direkt olarak boyun bölgesine uygulanan RT den olduğu kadar, KSRT ve hatta KRT sırasında saçılan radyasyondan da etkilenebilir (5-8). Değişik tedavi protokollerinde ALL li çocuklara, hastalığın derecesine ve santral sinir sistemi tutulumuna göre profilaktik olarak KRT uygulanmaktadır (9). Profilaktik olarak uygulanan KRT nin KT ile ya da tek başına hipotalamus-hipofiz-tiroid aksında bozukluklara neden olup olmadığı tartışmalı bir konudur. ALL tedavi protokollerinde profilaktik olarak kullanılan KRT sırasında yayılan düşük dozdaki radyasyonun bile tiroid hasarına yol açabileceği belirtilmiştir (7). 30

4 ALL tedavisi sırasında ve sonrasında, özellikle KRT alan olgularda, subklinik primer hipotiroidi ve santral hipotiroidiye eğilim olduğu gösterilmiştir (10-13). Ancak bu çalışmalar az sayıda hasta içermekte olup, kontrol grubu ile karşılaştırma yapılmamıştır. Akut lenfoblastik lösemide tiroid bezi ile ilgili olarak en sık gelişen bozukluk primer hipotiroidi olmakla birlikte bazen hipertiroidi, guatr veya nodül de görülebilmektedir (,15). Rose ve ark. (16), lösemi tedavisi sonrasında olguların % 15 inde santral hipotiroidi geliştiğini ortaya koymuşlardır. Gözdaşoğlu ve ark. (17), 16 ALL olgusunun 2 sinde subklinik primer hipotiroidi ve 3 ünde subklinik santral hipotiroidi tespit etmişlerdir. Tiroid fonksiyonlarında bozukluk saptanmayan 11 olgu ise profilaktik olarak düşük doz (18- Gy) KRT alan olgulardır. Hipofize 20 Gy ve üzeri uygulanan KRT de, bariz TSH eksikliği (santral hipotiroidi) riski % 9 olarak bildirilmekle birlikte (18), tiroid fonksiyonlarının etkilenmediğini gösteren çalışmalar da vardır (19,20). Birbaek ve arkadaşları da (21), ALL nedeniyle Gy KRT alan olgularda TSH düzeylerini normal bulmuşlardır. Lando ve ark. nın (22) çalışmasında, ALL nedeni ile kemoterapi ile birlikte profilaktik KRT (15- Gy) alan 38 olgu ile sadece KT alan 57 olguyu tiroid fonksiyonları açısından değerlendirmişler ve 8 yıllık takip sonrasında profilaktik uygulanan KRT nin tiroid fonksiyonlarını etkilemediğini bildirmişlerdir. Bu çalışmada, takip süresinin önemli olduğu, hastaların önceki değerlendirmelerde hafif bozukluklar saptansa bile, uzun dönem takiplerde bu bozuklukların düzeldiği bildirilmiştir. Antineoplastik ilaçlardan vinkristinin sisplatin ile birlikte, alkilleyici ajanların vinka alkaloidleri, steroid ve radyoterapi ile birlikte kullanılmasının tiroid fonksiyonlarında bozukluk yaptığı bildirilmiştir (23-25). Ancak KT nin tiroid fonksiyonları üzerine zararlı etkisi bulunmadığını öne süren çalışmalar da mevcuttur (26). Çalışmamızda tiroid fonksiyonları açısından hasta ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadığı gibi KRT alan ve almayanlar arasında da fark yoktu. Olguların büyük çoğunluğu 18 Gy KRT almıştı (42 olgu). Klinik olarak hipotiroidi saptanan bir olgu, ALL tedavisi sonrası oligodendrogliom nedeniyle 45 Gy KRST alan olgu idi. Başka hiçbir olguda klinik olarak hipotiroidi ya da hipertiroidi bulguları saptanmadı. Sonuç olarak, lösemi tedavisinin geç yan etkisi olarak, hipo ya da hipertiroidi gibi klinik tablolar görülebilir iken, bazen de sessiz tablolar ortaya çıkabilir. Takip süresi de bu süreçte önemli rol oynar. Bu açıdan, hasta izleminde ayrıntılı fizik muayene dışında, aralıklı olarak tiroid hormonları da bakılmalı ve en uygun zamanda tedaviye başlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology 4th ed, Philadelphia 2000: Dawn MG, Sheila JS. Cardiovasculer Late Effects. J of Ped Oncol Nurs 2005; 22 (1): Sklar C. Endocrine compliations of the succesful treatment of neoplastic diseases in childhood. Growth. Genetics&Hormones 2001; 17: Brougham FHM, Kelnar JC, Wallace B. The late endocrin effects of childhood cancer treatment. Pediatric rehabilitation 2002; 5: Darendeliler F, Özdemir Ö, Poyrazoğlu Ş ve ark. Çocukluk dönemi hematolojik malign hastalıklarda tedaviye bağlı gelişen gonad işlev bozuklukları. Çocuk Dergisi 2003; 3: Darendeliler F. Beyin tümörlerinin tedavisine bağlı oluşan hormonal bozukluklar. Türk Onkoloji Dergisi 1995; 10: Stevens G, Downes S, Ralston A. Thyroid dose in children undergoing prophylactic cranial irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:

5 8. Wallace H, Green D. Late effects of childhood cancer. In:Endocrine and fertility effects. 1 th ed. London 2004: Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology Treatment of ALL, NOPHO Protocol Department of Pediatrics GGK, University Hospital, Copenhagen. 10. Ferster A, Glinoer D, Van Vliet G, et al. Thyroid function during L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia:difference between induction and late intensification. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;: Mohn A, Chiarelli F, Di Marzio A, et al. Thyroid function in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Endocrinol Invest 1997;20: Nygaard R, Bjerve KS, Kolmannskog S, et al. Thyroid function in children after cytostatic treatment for acute leukemia.. Pediatr Hematol Oncol 1988;5: Pasqualini T, McCalla J, Berg S, et al. Subtle primary hypothyroidism in patients treated for acute lymphoblastic leukemia. Acta Endocrinol 1991;1: Robison LL, Nesbit ME, Sather HN, et al. Thyroid abnormalities in long term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 1985;19:266A 15. Black P, Straaten A, Guatjahr P. Secondary thyroid carcinoma after treatment for childhood cancer. Med Ped Oncol 1998; 31: Rose SR. Diagnosis of hidden central hypotiroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: Gözdaşoğlu S, Aksoylar S, Berberoğlu M, et al. Endocrinologic late effects of chemoradiotherapy in pediatric acute leukemia. Tur J Haematol 2002; 19: Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, et al. Radiation induced hypopituitarism is dose dependent. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: Giona F, Annino L, Donato P, et al. Gonadal, adrenal, thyroid functions in adults treated for acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1994; 79: Bossi G, Larizza D, Conter V. Thyroid function is not affected by second exposure to erwinia asparaginase for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1997; 82: Birbaeck NH, Fisker S, Clausen N, et al. Growth and endocrinological disorders up to 21 years after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Pediatr Oncol 1998; 30: Lando A, Holm K, Nysom K, et al. Thyroid function in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia:the significance of prophylactic cranial irradiation. Clin Endocrinol 2001; 55: Yeung SC, Chiu AC, Vassilopoulou-Sellin R, et al. The endocrine effects of nonhormonal antineoplastic therapy. Endocr Rev 1998; 19: Stuart NS, Woodroffe CM, Grundt R, et al. Long term toxicity of chemotherapy for testiculer cancer:the cost of cure. Br J Cancer 1990; 61: Sutcliffe SB, Chapman R, Wrigley PF. Cyclical combination chemotherapy and thyroid function in patients with advanced Hodgkin disease. Med Pediatr Oncol 1981; 9: Santen Van MH, Vulsma T, Dıjkgraaf GM, et al. No damaging effect of chemotherapy in addition to radiotherapy on the thyroid axis in young adult survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: