PROTEİN SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ

Transkript

1 PRTEİN SENTEZ İNHİBİTÖRLERİ Prof. Dr. İlkay Yıldız Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bahar Dönemi

2 Protein Sentez İnhibitörleri Bazı antibiyotikler memelilerin ribozomlarından farklılık gösteren bakteriyel ribozomları hedef alarak antimikrobiyal etki gösterirler. Genel olarak bakteri ribozomu (70S), memeli ribozomundan (80S) küçük olup 60S ile 40S alt üniteleri yerine 50S ve 30S alt ünitelerinden oluşmuştur. Ancak memelilerin mitokondriyal ribozomu bakteriyel ribozoma daha fazla benzer. Bu nedenle bu grup ilaçlar genelde hastanın hücrelerine zarar vermeden bakteri hücreleri üzerinde etkili olsalar da kloramfenikol ve tetrasiklin gibi ilaçların yüksek dozları mitokondriyal ribozomları etkilediklerinden toksik etkilere neden olabilirler.

3 Protein Sentez İnhibitörleri, I. TETRASİKLİN ANTİBİYTİKLER (Tetrasiklinler (Demeklosiklin, Doksisiklin, Minosiklin, Sansiklin, ksitetrasiklin, Klortetrasiklin), Glisilsiklinler (Tigesiklin), Florosiklinler (Eravasiklin)) II. KSAZLİDİNLAR (Eperezolid, Linezolid, Posizolid,Radezolid, Sutezolid, Tedizolid) III. AMİNGLİKZİDLER ( Amikasin, Gentamisin, Neomisin, Netilmisin, Streptomisin, Tobramisin ) IV. MAKRLİDLER/KETLİDLER (Eritromisin, Klaritromisin, Azitromisin, Telitromisin) V. KLRAMFENİKLLER (Kloramfenikol, Tiamfenikol) VI. LİNKZAMİDLER (TİYGLİKZİTLER) (Linkomisin, Klindamisin) VII. KİNUPRİSTİN /DALFPRİSTİN

4 MAKRLİTLER / KETLİDLER Prof. Dr. İlkay Yıldız Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bahar Dönemi

5 Makrolid Antibiyotikler Makro = Büyük Lit = Glikozit - Bu gruptaki bileşiklerin çoğu Aktinomisetlerden izole edilmişlerdir. Daha sonra Streptomyces türlerinden 60 a yakın antibiyotik elde edilmiştir. - Temsilci bileşik Eritromisin dir ve Strep. Erytrhreus dan 1952 yılında izole edilmiştir. - Yapılarında üyeli makrosiklik lakton halkası (aglikon) taşırlar. - Aglikona glikozit bağla bağlanmış ozlardan oluşurlar. - Bileşikler 2 grup altında toplanırlar; I) Gerçek Makrolidler (Yapı olarak birbirlerine benzerler: Eritromisin, leandomisin, Spiramisin, Karbomisin A, Leucomycin ) II) Değişik Yapıdakiler (Linkomisin ve türevleri, Novobiosin ve Türevleri, Rifamisinler, Vankomisin, Sinerjistinler)

6 Gerçek Makrolidlerin rtak Özellikleri 1) Makrosiklik Lakton Halkası: 12, 14, 16 veya 17 atom içeren Lakton halkası taşırlar. H + HC - H 2 H CH 2 CH 2 CH 2 CH İç ester - H 2 H 3 C H C H H H H H CH γ-hidroksi bütirik asit γ-butirolakton (1,4-butanolid) Eritronolid

7 Gerçek Makrolidlerin rtak Özellikleri 2- En az 1 tanesi amin grubu taşıyan 2 veya 3 oz molekülü taşırlar. Amin (Dimetil amin) grupları moleküle bazik özellik sağlar. pka=6-9. Amin üzerinden tuzları hazırlanabilir. Serbest baz halde suda az çözünürler. Amin grubu taşıyan bazik yapıda ozlar Nötr yapıdaki ozlar N H H N H H 3 C H H H 3 C H H H 3 C H D-Desozamin Eritromisin A, B,C leandomisin Azitromisin H 3 C H D-Mikaminoz Karbomisin, Spiramisin, Leukomisin Kitasamisin H 3 C H H 3 C H H 3 C L-Kladinoz L-oleandoz L-Mikaroz H Eritromisin leandomisin Karbomisin, Azitromisin Spiramisin, Leukomisin Eritromisin-C Kitasamisin 3- Lakton halkası ile şekerler eter bağları (glikozit bağ) ile birbirine bağlanır.

8 ANTİBAKTERİYEL SPEKTRUMU ve ETKİ MEKANİZMASI Özellikle Gr(+) bakterilere, bazı Gr(-) lere (difteri, brusella gibi), riketsiyalara etkilidirler. Gr(+) bakterilerden özellikle stafilokoklara karşı etkileri fazladır. Bakteri ribozomlarının 50S alt birimlerine bağlanarak aynı yere t-rna molekülünün bağlanmasını önlerler, böylece protein sentezi engellenir. Genellikle BAKTERİYSTATİK.. Streptokoklara karşı BAKTERİSİD Bakteri ribozomunda ERİTRMİSİN ve diğer MAKRLİDLERİN bağlandığı yerin yanına KLRAMFENİKL ve LİNKZAMİDLER bağlanır. Etki yerleri bitişik olduğu için bu 3 antibiyotik türü birbirlerinin bağlanmalarını engelleyebileceğinden birbirlerinin antibakteriyel etkisini önler; dolayısıyla birlikte kullanılmamalıdırlar. Ayrıca bu antibiyotikler arasında çapraz direnç sorunu vardır. 8

9 Eritromisin Erytrocin R Erimicin R, Eritro R ndört üyeli makrolidlerin ilk örneği olan eritromisin, bu grubun en önemli bileşiğidir. Str. Erythreus dan A, B, C olarak izole edilmişlerdir. Tedavide kullanılan %90 oranında bulunan Eritromisin A dır. Bileşiğin belli yapısal özellikleri şöyledir. *14 Üyeli lakton (eritronolit) C-10 da bir keton fonksiyonu içerir. *C-4 ve C-6 da aglikona iki glikozidik bağla bağlı oz taşır. C-4 e -glikozidik bağla kladinoz, C-6 ya - glikozidik bağla amino şeker (desozamin) bağlıdır. *C-7, C-12 ve C-13 de hidroksil grupları bulunur. *3,5,7,9,11,13. Konumlarda bulunan metil grupları,. H 3 C eritronolit H 3 C R H 3 C H 2 C 1 10 H H 3 C 4 6 H N() 2 Desozamin R H Kladinoz Bileşik R R1 Eritromisin-A H Eritromisin-B H Eritromisin-C H H

10 Eritromisin Eritromisin dimetil amino gruplarından dolayı sulu çözeltisinde ph= Bunun üzerinden asitlerle suda çözünen tuzları hazırlanabilmektedir. ral yada lokal uygulamada baz eritromisin kull. Baz eritromisin ph 4 veya altında (asit ortamda) dayanıksızdır. Dolayısıyla oral verildiğinde midede önemli ölçüde inaktif olur. Bileşiğin bozunması irreversibl dır. Mideden geçerken eritromisinin bozulmasını engellemek için aside dayanıklı filmle kaplı tabletler veya barsak kaplamalı granül yada pelletlerle doldurulmuş kapsüller şeklinde hazırlanır. Eritromisinin 10 numaralı konumundaki keton grubu, 13 numaralı konumdaki hidroksil gruplarıyla molekül içi ketalizasyona uğrar. Bir molekül su kaybıyla 9-10 arasında çifte bağ taşıyan, geri dönüşsüz 7-10 hemiketal yapısını oluşturur ki bu bileşik inaktiftir. Ayrıca oluşan internal siklik ketal yapısı mide kramplarında neden olur. Eritromisinin saklanma koşullarına dikkat edilmelidir H H H + H H H İnaktif H İnaktif 7

11 Eritromisin in asite dayanıklılığını ve suda çözünürlüğünü artırmak üzere hazırlanan türevleri; Eritromisin nin tuz ve esterleri daha dayanıklıdır. Desozamin üzerindeki H den esterleri, dimetilamin grubundan tuzları hazırlananbilir. Eritromisin propionat asid ortamda oldukça dayanıklıdır. Dolayısıyla ağız yoluyla kullanılabilir. Eritromisin propionat ın lauril sülfat tuzu ağız yolu ile kullanımda tercih edilmektedir. Çünkü hem aside dayanıklı hem de absorbsiyonu daha iyidir. Eritromisin propionat + Lauril sülfat Eritromisin Estolat Suda çözünür tuzlar: HCl/Laktobionat/Gluseptat Suda çözünmez tuzlar: Stearat/Estolat/ Önilaç formu: Estolat/Etilsüksinat

12 Eritromisin Eritromisin etil süksinat Eritromisin etil karbonat Eritromisin stearat Ağız yolu ile kull. Suda az çöz. Aside dayanıklıdır. Fakat az absorbe edilirler. Eritromisin etil karbonat esteri organizmada absorbsiyondan önce hidroliz olur ve baz eritromisin açığa çıkararak aktivitesini gösterir. Pediatrik süspansiyon hazırlanmasında kull. Suda çözünür tuzlar: HCl/Laktobionat/Gluseptat Suda çözünmez tuzlar: Stearat/Estolat/ Önilaç formu: Estolat/Etilsüksinat Eritromisinin dimetilamin grubu üzerinden laktobionik asit ve glukoheptanik asit ile suda çözünen tuzları hazırlanabilir. Laktobionik asit Glukoheptanik asit Laktobionat Glukoheptanat Eritromisin nin parenteral preparatlarının hazırlanmasında kull.

13 Eritromisinin yarılanma ömrü t1/2 iki saattir. Metabolitlerinin büyük bölümü safra yoluyla atılır. Genel olarak aminoozda N-demetilasyon sonucu oluşan N-demetileritromisin, antibakteriyel etkisini kaybeder. Tersiyer amin yapısı antibakteriyel etki için önemli bir yapısal özelliktir. Teofilin, karbamazepin ve metilprednizolon gibi ilaçlarla etkileşir. Bunların oksidasyonlarını inhibe ederek yarılanma ömürlerini uzatır.

14 Eritromisinin kinetik ve fizikokimyasal özelliklerinin düzeltilmesi için, klaritromisin (7-metil eter türevi), roksitromisin (10-oksim eter türevi), diritromisin (10-12 eter oksit aminal = 10N-12--oksazin), azitromisin (10-11 arası azot eklenmesi) gibi yarı sentetik türevleri hazırlanıp tedaviye sunulmuştur. Bileşik Biyoyararlanım % Yarıömrü t1/2 Eritromisin ,5-3 Klaritromisin 55 5 Roksitromisin Azitromisin 40 12

15 leandomisin Streptomyces antibioticus tan izole edilir H 3 C Aglikonu 14 atomlu lakton halkası olan oleandolid dir.. Desozamin (amino şeker), L-leandroz (nötr şeker) H 3 C H 3 C H H N() 2 H

16 Troleandomisin (Triasetiloleandomisin) Tao R Tekmisin R Triocetin R Triasetiloleandomisin, oleandomisinin in 3 adet hidroksil grubu üzerinden sentetik olarak türetilmiş triasetil esteridir. Eritromisine göre asite daha dayanıklıdır, Ağızdan alındıktan sonra gastrointestinal kanalda absorbe olur daha iyi absorblanır. Üst solunum yolu enfeksiyonlarında kullanılır. 16

17 Klaritromisin Claricide R, Klacid R, Klax R Eritromisin in 7-Metileter türevi Eritromisinden daha iyi dokuya penetre olur. Asite dayanıklı uzun etkildir (İnternal ketal oluşumu önlenmiş). Mideye daha dayanıklı ve spiroketal oluşmaması nedeni ile kramp yan etki az. Karaciğerde kısmen (C-14 hidroksilasyon) metabolitine dönüşür ki bu metabolitte ana bileşik kadar etkilidir. Üst ve alt solunum yolu enfeksiyonlarında, son zamanlarda ise çocuklarda bulaşma ile ortaya çıkan pnömoninin tedavisinde kullanılmaktadır. Klaritromisin ayrıca Helicobacter pylori ye karşı oldukça etkilidir dolayısıyla peptik ülser tedavisinde omeprazol ile birlikte kullanılır.

18 Diritromisin Dynabac R İn vivo olarak eritromisinden daha etkili olan Diritromisin oral yolla (ağız yoluyla) alındıktan sonra hızla absorbe edilir (emilir), non-enzimatik yolla hidroliz olarak mikrobiyolojik aktif olan eritromisilamin'e dönüşür. (Eritromisilamin eritromisinin eritronolid aglükonunun 9. konumdaki keto grubunun amin grubuna çevrilmesi ile oluşur.) Metabolitide antibakteriyal etkiye sahiptir. Uzun süreli etkilidir. Klaritromisin gibi Helicobacter pyori ye karşıda etkilidir. Diritromisin (eritromisilamin) karaciğerde metabolize edilir. Diritromisinin eliminasyon yarı ömrü saattir. Postantibiyotik etkiye sahiptir. 9-N-11--ksazin-eritromisin PST ANTİBİYTİK ETKİ: Bazı antibiyotikler düşük doz uygulamayı takiben bakteri üremesini uzun süre duraklatırlar ve fagositozu kolaylaştırırlar. Aminoglikozidler, Vankomisin, Karbapenemler (imipenem; meropenem) ve Kinolonların post antibiyotik etkileri vardır.

19 Azitromisin Azitro R, Azro R,Zitromax R Kimyasal olarak, C-10 ile C-11 arasına N-Metil grubu sübstitüsyonu yapılmış. Makrolitlerin bir alt grubu olan azalid grubu bir antibiyotiktir. (Aza-makrolid). Mide asidine Eritromisinden daha dayanıklıdır. Eritromisine göre bir diğer üstünlüğü etki süresinin uzun olmasıdır. Uzun yarılanma ömrü: günlük tek doz. GI sistemden çabuk emilim ve eritromisine kıyasla daha iyi serum seviyeleri fakat emilim halen tam değildir. Diğer makrolitlere kıyasla artmış Gram(-) aktivite (böylece geniş spektrumlu). 11-aza-10-deoksi homoeritromisin

20 Roksitromisin Rulid R NCH 2 (CH 2 ) 2 Eritromisin 9-[-[(2-metoksietoksi)metil]oksim] türevidir. Z izomeri daha aktiftir. Antibakteriyel spektrumu eritromisine benzer, asite daha dayanıklıdır.

21 Spiramisin Rovamycine R Streptomyces ambofacieus kültürlerinden izole edilmiştir: 16 atomdan oluşmuş aglikona sahiptir. Spiramisin A, B ve C karışımı halindedir. Eritromisin den daha az aktiftir. Spiramisin, dokuya iyi nüfuz ettiği için %1 lik pomatları göz enfeksiyonlarında kull Spiramisin geniş etki spektrumları nedeniyle özellikle veteriner hekimlikte halen kullanılmaktadırlar... Sipiramisin N( ) 2 Forozamin CH 2 R R' H 2 N( ) 2 H CH H 3 Mikaroz Spiramisin A: R =H, Spiramisin B: R =C, Spiramisin C: R = CCH 2

22 KETLİDLER Özellikle makrolitlere dirençli üst ve alt solunum yolu patojenlerine etkili yeni bir grup bileşiktir. Eritromisin A nın yarı sentetik türevleridir (Telitromisin, Setiromisin)

23 Telitromisin Ketek R Telitromisin, klinik düzeyde kullanılmaya başlanan ilk ketolid ailesi antibiyotiğidir. Eritromisinin makrolakton ve 5. konumdaki Desozamin sabit, 3. konumdaki L-Kladinoz ayrılıp H grubu = grubuna oksitlenmiş, 11. ve 12. konumlardaki H grupları üzerinden siklik karbamatları hazırlanmıştır. Bu kimyasal değişiklikler asit dayanıklılığı, ribozoma bağlanma ve antimikrobiyal etki gücünde artış sağlamaktadır. Klaritromisin e benzer etki spektrumuna sahiptir, Dirençli m.o lara da etkilidir, Ribozomların 50S alt birimlerine makrolitlerden daha yüksek affinite ile bağlanır. Özellikle Beta laktam ve makrolitlere dirençli Streptococcus pneumoniae ye karşı, bu ajanlara kıyasla, en az 10 kez daha güçlüdür. Streptococcus pneumoniae: Günümüzde sıklıkla görülen solunum yolu enfeksiyonlarının (pnömoni, kronik bronşit, sinüzit, akut otitis media vb.) en önemli etkenlerinden biridir.

24 Setiromisin Restanza R Faz III klinik denemelerde. Pnömoniye karşı oldukça etkili.

25 MAKRLİDLER RKSİTRMİSİN, KLARİTRMİSİN ve AZİTRMİSİN in oral biyoyararlanımı besinlerle azaltılır, yemeklerden 1 saat önce alınmalıdır. 25

26 ANSAMİSİN GRUBU (RİFAMİSİNLER) Prof. Dr. İlkay Yıldız Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bahar Dönemi

27 Makrosiklik makrolit antibiyotik bileşik grubundan rifamisin grubu, şimdiye kadar görülen makrolaktonlardan farklı olarak yapılarında hem düzlemsel naftohidrokinon hem de çeşitli doymamış çift bağlar taşırlar ve bu zincirle siklizasyon bir amit (peptit bağıyla oluşmuştur. Bunun için makrolaktam yapısında antibiyotikler olarak tanımlanır. Bu grup içinde tedaviye girmiş Rifampisin, rifamisinden (Rifamisin SV) sentetik yolla elde edilmiştir. CH 3 A B HN Rifamisin temel yapısı N N N 10 HN 8 H 17 1 H H H 19 Rifampisin 2 21 H C Rifampisin, özellikle tüberküloz tedavisinde önem kazanmıştır. İdrar, salya, ter gözyaşı ve balgam gibi vücut sıvılarını turuncu renge boyar.

28 Rifamisin-, naftasen halkasının dokuzuncu konumunda 1,3-diokzoliden-4-on grubu içeren türevidir. Bakterilere rifamisin-b den daha etkili olmakla beraber tüberküloza etkisi oldukça azdır. Rifamisin-S, 6,9-dihdroksinaftalen halkasının okside türevi olup antibakteriyel etkisi oldukça düşüktür. Rifamisin -SV, 6,9-dihidroksi yapısında olup hem Gram (+), hem de Gram (-) bakterilere oldukça etkilidir Rifamisin - B 2 H 3 + Rifamisin - Rifamisin - S H 2 Rifamisin - SV H H A 9 CH 2 CH Rifamisin -SV, nin sodyum tuzu Rifocine adı ile bilinir. Gram (+) bakterilere ve tüberküloz basiline etkildir. Parenteral yolla kull. Hızla safra yoluyla itrah edildiği için daha çok safra yolları enfeksiyonlarında kull. H

29 H C H H H H Rifapentin NH CH N N N H H H C N Rifabutin H NH N N

30 H C H H H NH Rifampisin CH H Hidroliz H H H CH Dezasetilasyon 3 H H NH N N N CH N N N H CH 3 H 25--Dezasetilrifampisin C H H H NH H CH 3-Formilrifamisin

31 TİYGLİKZİT ANTİBİYTİKLER (LİNKZAMİDLER) Prof. Dr. İlkay Yıldız Farmasötik Kimya Anabilim Dalı Bahar Dönemi

32 LİNKMİSİN R İncosilin, Linsif R KLİNDAMİSİN (7-Cl-Linkomisin) R Clin, Klindan R Linkomisin, Streptomyces lincolnensis den izole edilir. Açilaminopiranozit yapısında Yapılarında amino şeker taşırlar. 6 numaralı konumdaki amin, pirolidin türevi ile amitleştirilmiştir. Kimyasal olarak çok dayanıklı değillerdir, bu nedenle soğukta saklanmalıdırlar. Zayıf bazik özelliktedirler, HCl tuzları şeklinde kullanılırlar. Linkozamitler makrolitlerden kimyasal olarak farklı olmalarına rağmen klinik olarak benzeşirler. Linkomisin doğal kaynaklıdır ve klindamisin linkomisinden elde edilen yarı sentetik bir bileşiktir. Makrolidlere rezistan olan linkozamidlere de rezistandır

33 Linkozamidler; KULLANILIŞLARI Linkomisin ve Klindamisin in kullanılışları aynıdır; ancak KLİNDAMİSİN tercih edilir. Bağırsaklardan kolay absorblanması ve antibakteriyel etkinliğinin güçlü olması nedeniyle linkomisine üstünlük gösterir. Klindamisin aerobik Gr(-) basillere karşı etkili olmadığından AMİNGLİKZİDLERLE birlikte kullanılır. İnflamatuvar akne, Gr(+) kokuslara bağlı solunum yolu inf., Kemik dokusuna iyi nüfuz ettiği için; steomyelit Septik artrit, Sinüzit

34 Klindamisin, linkomisinden daha lipofilik, daha aktif ve daha iyi emilir. ral biyoyararlanımı tama yakındır. Linkomisin de oral biyoyaralanım düşüktür, besinlerle daha da düşer. Linkozamitler, 50S ribozomal alt üniteye bağlanarak protein biyosentezini inhibe ederler Klindamisin bakteriostatik etkilidir Klindamisin, eritromisine kıyasla enjeksiyonlarda daha az irritandır ve oral verilimi takiben %90 emilir. Klindamisin C-2 fosfat parenteral uygulama için ön ilaç formudur. Klindamisin, karaciğerde N-demetilasyonla metabolize olarak aktif metabolit oluşturur. GI sistem şikayetlerine neden olur (bulantı, kusma, Kramplar, diyare)

35 Streptogramin ler Streptograminler, vankomisine dirençli Stapylococcus aureus (VRSA) ve vankomisine dirençli Enterococcus (VRE) ların tedavisinde etkilidir. 2 grupturlar: Streptogramin A ve Streptogramin B Ayrıca; Quinupristin/dalfopristin Pristinamycin Virginiamycin NXL 103, an experimental streptogramin in clinical trials for the treatment of respiratory tract infections. Protein biyosentez inhibitörü antiinfektif bileşiklerden biri olup Gram (+) etkenlere karşı etkilidir. Streptogramin, Pristinomisin adı olarak da bilinmektedir. Streptpogramin-A ve Streptogramin-B olmak üzere iki farklı siklik peptit yaspısındadır. dalfopristin Pristinamycin

36 Kuinupristin (Streptogramin-B) Synercid Quinupristin (%30) /dalfopristin (%70) iki antibiyotiğin kombinasyonudur ve pristinamisin den türevlendirilmiştir.quinupristin pristanmycin IA dan, dalfopristin pristinamycin IIA dan türevlendirilmiştir. Staphylococcus ve vankomisine dirençli Enterococcus faecium enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Dalfopristin Quinupristin

37 Steroit antibiyotik Fusidik Asit Fusidin R Fusidium coccineum dan elde edilir. Lokal olarak kullanılır. Steroit sentezini inhibe eder. H CH H C

38 Kaynaklar Kitap ve Yazılı Kaynak Hacettepe Üniversitesi Farmasötik Kimya Kitabı Ankara Üniversitesi Farmasötik Kimya Föyleri Vademecum 2008 İnternet Google Araştırması Wikipedia.org WolframAlpha.com Pubchem.ncbi.nlm.nih.gov Chemicalland21.com web.gideononline.com dailymed.nlm.nih.gov aac.asm.org (Antimicrobial agents and chemotherapy) fda.gov Programlar Symyx Draw Chem 3D Ultra Microsoft PowerPoint Macromedia Fireworks MX2004