Tip 2 ve Tip 1 Diyabet Gelişmesinin Önlenmesi

Transkript

1 Tip 2 ve Tip 1 Diyabet Gelişmesinin Önlenmesi Olcay GEDİK Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Endokrinoloji Ünitesi, ANKARA TİP 2 DIABETES MELLITUS GELİŞMESİNİN ÖNLENMESİ Tip 2 diabetes mellitus (DM) prevalans dünyada bir epidemi yaratacak tarzda artmakta ve 2025 y l nda 300 milyon insan n tip 2 DM li olacağ hesaplanmaktad r. Türkiye de 2002 y l itibar ile tip 2 DM prevalans %7.2 dir ve bunlar n 1/3 ü diyabetli olduklar n n fark nda değildir (1). Tip 2 DM kardiyovasküler hastal klardan prematüre mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni ayr ca renal, oftalmik ve nörolojik bozukluklar n da sebebidir. Her ne kadar uygun tedavilerle hiperglisemi düzeltilir, HbA 1c normale gelebilirse de bunlar n devaml l ğ n sağlamak nadiren olas d r. Bu nedenle yüksek risk gruplar nda tip 2 DM nin önlenmesine dayal girişimlere son y llarda özel önem verilmiştir. Hedef olarak diyabetin ortaya ç kard ğ komplikasyonlarla uğraşmak yerine, önlenmesine dayal politikalar n uygulanmas belirlenmiştir. Tip 2 DM için risk faktörlerinin baş nda; obezite, fiziksel aktivitenin azalmas, sedanter yaşam ve yüksek enerji içeren g dalar n aş r tüketimi gelmektedir. Bu nedenle tip 2 DM yi önleme stratejileri aras nda başta yaşam stilinin değiştirilmesi gelmektedir. Bunlar n yetersiz kald ğ durumlarda farmakolojik tedaviler gündeme gelir. Prevention of Type 2 and Type 1 Diabetes Mellitus Anahtar Kelimeler: Tip 2, tip 1 DM, nleme Key Words: Type 2, type 1 DM, prevention Yaşam Stili Modifikasyonuna Dayal Çal şmalar Yaşam stili değişiminin IGT den tip 2 DM ye geçişi belirgin geciktirdiği konusunda pek çok prospektif çal şma vard r. Bunlar aras nda; Oslo Diet and Exercise Study, Malmö Intervention Study Group, The Finnish Diabetes Prevention Study, The Da Qing IGT and Diabetes Study ve Diabetes Prevention Program say labilir. Oslo Diet and Exercise Study grubu, insülin rezistans sendromu gösteren 219 inaktif kad n ve erkeği orta derecede fiziksel aktivite ve düşük yağl diyete alm şlar, insülin duyarl l ğ n HOMA ile tespit etmişlerdir. Diyet ve egzersiz grubunda bir y l sonunda HO- MA da belirgin düzelme (s ras yla 4.6 ± 2.1, 1.0 ± 0.2) tespit etmişlerdir (2). Malmö çal şma grubu beş y ll k bir program içinde, 41 yeni tan tip 2 DM ile 181 IGT ve 114 NGT li bireyi düşük kalori diyet ve egzersiz program na alm şlard r. İntervensiyon grubunda diyabete geçiş %11 iken, kontrol grubunda diyabete geçiş %29 olarak tespit edilmiştir (3). Yaşam stili modifikasyonunun yararlar n gösteren önemli bir çal şma Da Qing IGT and Diabetes Study dir. Alt y ll k diyet ve egzersiz intervensiyon program na al nan 577 IGT li birey; diyet, egzersiz, diyet + egzersiz gruplar na randomize edilmiştir. Diyabete dönüş h z diyetle %47, egzersizle %45, diyet + egzersizle %44 iken, kontrol grubunda %66 olarak bulunmuştur (4). Diğer önemli bir çal şma The Finnish Diabetes Prevention Study dir. IGT si olan 522 orta yaşl, fazla 10

2 kilolu IGT li birey intensiv yaşam stili intervensiyon ve kontrol grubuna randomize edilmişlerdir. Bir y l sonunda intervensiyon grubunda kümülatif DM riskinde azalma %58 olarak saptanm şt r (5). Bu çal şma grubunun sonuçlar k sa bir zaman önce yay nlanm şt r. İntervensiyon grubunda birinci ve üçüncü y l n sonunda kilo kayb s ras yla; 4.5 ve 3.5 kg iken, kontrol grubunda s ras yla; 1.0 ve 0.9 kg da kalm şt r. Glisemik ve lipemik kontrolde intervensiyon grubunda önemli boyutlarda düzelmiştir (6). Bu grup çal şmalar n son örneği olarak Diabetes Prevention Program verilebilir. Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde 1996 y l nda multisenter başlat lan bir çal şmad r. Üçbindörtyüzotuzdört IGT li birey çal şmaya al nm şt r. Yaşam stili modifikasyonu uygulayanlarda; %7 vücut ağ rl ğ nda azalmay hedefleyen diyet ve 150 dakika/hafta egzersiz uygulanm ş, kontrol grubuna yaln z standart diyet ve egzersiz önerilerinde bulunulmuştur. Ortalama takip 2.8 y ld r. DM insidans kontrol grubunda 11 per/100 hasta/y l iken, yaşam sitili modifikasyonu alanlarda 4.8 per/100 hasta/y l olarak saptanm şt r. Sonuçta yaşam stili modifikasyonunun DM insidans n %58 oran nda azaltt ğ gösterilmiştir (7). Tip 2 DM nin Farmakolojik Önleme Çal şmalar IGT li bireylerin farmakolojik ajanlarla tedavisi aş - r ilaçlama gibi görülebilir. Ancak IGT nin morbid bir süreç olduğu gerçektir. Bu nedenle aterosklerotik komplikasyonlar önlemek ve hastal ğ n tip 2 DM ye progresyonunu geciktirmede farmakolojik tedavilerden yararlanmak doğald r. Bu grupta yap lan önemli çal şma Metformin ile yürütülen Diabetes Prevention Program d r. Yukar da da bildirildiği gibi çal şma 1996 y l nda ABD de başlat lm şt r. Çal şmaya 3234 IGT li, beden kitle indeksi (BKİ) > 24 kg/m 2 olan birey al nm ş ve bunlar üç grup olarak randomize edilmişlerdir: 1. Plasebo + standart diyet + egzersiz, 2. İntensiv yaşam stili değişimi (%7 kilo kayb, 150 dakika/hafta egzersiz), 3. Metformin 2 x 850 mg/gün + standart diyet + egzersiz. Ortalama takip 2.8 y ld r. Diyabet insidans ; 11.0, 7.8, 4.8 per 100/hasta yedi y l; s ras yla plasebo, metformin ve yaşam stili modifikasyonudur. Plasebo ile karş laşt r ld ğ nda yaşam stili ile intervensiyon diyabet insidans n %58 (%95 güven aral ğ, %48-66), metformin ile %31 (%95 güven aral ğ, %17-43) azaltm şt r (7). K sa bir zaman önce bu çal şma grubu metformin kesilmesinin diyabet gelişmesine olan etkilerini de yay nlam şt r (8). Metformin kesildikten sonra da diyabetsiz kalan hasta say s (%5.4 daha fazla) plaseboya göre (%3.3) fazla tespit edilmiştir. Diğer bir farmakolojik intervensiyon çal şmas Acarbose ile yap lan Stop-NIDDM Trial d r. İnternasyonel 40 merkezli çok-merkezli bir çal şmad r. Primer objektif IGT si olan bireylerde Acarbose tip 2 DM oluşumunu engeller veya geciktirir mi görüşünden yola ç k lan çal şmada 1368 hasta plasebo ve Acarbose gruplar na randomize edilmiştir. Çal şma üç y l olarak planlanm şt r. Sonuçta tek OGTT dikkate al nd ğ nda tip 2 DM gelişme insidans nda %24.8 lik bir azalma, iki pozitif OGTT esas al nd ğ nda %36.4 lük insidans azalmas tespit edilmiştir (9). Başka bir çal şma, Xenical in the Prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) dir. Çal şmadaki primer objektifler; 1. Orlistat obez hastalarda tip 2 DM gelişimini engeller mi? 2. Orlistat n uzun dönem (> 4 y l) kilo kontrolünün etkileri nelerdir? Sekonder objektifler ise; 1. Orlistat n diğer metabolik sendrom bulgular na etkileri, 2. Dört y ll k tedavi süresince orlistat n güvenirlilik ve tolerabilitesidir. Üçbinüçyüzdört hasta plasebo ve orlistat grubuna randomize edilmiş, 3 x 120 mg orlistat veya plasebo dört y l boyunca kullan lm şt r. Hastalara kalori k s tl diyet ve egzersiz (1 km/gün yürüyüş) uygulanm şt r. Orlistat + yaşam stili modifikasyonu uygulanan grupta plaseboya göre diyabet kümülatif insidans nda %52 azalma saptanm şt r. Ayn şekilde kiloda, belkalça oran nda, plazma insülin düzeylerinde, KB anlaml düzelmeler elde edilmiştir. Uzun dönem tedavi de iyi tolere edilmiş ve güvenilir bulunmuştur (10). The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study (HOPE) internasyonal çal şmada ise ramipril ve E vitamini kullan lm şt r. Yüksek riskli kardiyovasküler olaylara olan etkileri araşt r l rken ramipril tedavisinin yeni teşhis edilen diyabet say s n %34 azaltt ğ tespit edilmiştir. E vitamininin ise hiçbir yararl etkisi gösterilmemiştir (11). Tip 2 DM yi önleme stratejileri ve sonuçlar Tablo 1 de verilmiştir. Tablodan da görüldüğü gibi tip 2 diyabet riskini azaltmada en etkili olan yaşam stili değiştirmek; obeziteyi azaltmak, sedanter yaşamdan fiziksel aktivitesi yüksek yaşama yönlenmek ve yüksek enerji içeren aş r g da tüketimine son vermektir. 11

3 Gedik O Tablo 1. Tip 2 DM yi önleme stratejileri ve sonuçlar. Tedavi Çalışma Risk azalması (%) İntensiv yaşam stili DPP, FDP 58 İntensiv yaşam stili Da Qing 44 Metformin DPP 31 Acarbose Stop-NIDDM 25 Ramipril HOPE 34 İntensiv yaşam stili XENDOS 37 + Orlistat Tip 2 DM yi Önlemenin Gelecekte Sonuçlanacak Çal şmalar Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research (NAVIGATOR) çal şmas nda primer objektif olarak; 1. Nateglinide IGT nin tip 2 DM ye dönüşümünü engeller veya geciktirir mi? 2. Valsartan IGT nin tip 2 DM ye dönüşünü engeller veya geciktirir mi? konusudur. Çok-uluslu ve çok-merkezli bir çal şmad r; 40 ülke ve 7500 hasta planlanm şt r. Üç y ll k sürecin 2006 y l ortalar nda sonlanmas planlanmaktad r. Sekonder sonlan m ise Nateglinide ve valsartan n IGT li hastalardaki kardiyovasküler hastal k gelişimini önler veya geciktirir mi? konusu olup, 2007 y l nda sonlanmas planlanmaktad r. Son olarak, Diabetes Reduction Assessment with Ramipril and Rosiglitazone (DREAM) Ramipril ve/veya Rosiglitazone nun tip 2 DM gelişimini önler mi veya geciktirir mi? sorusuna yan t aramak için planlanm şt r. Dörtbin kişi çal şmaya kat lacak ve her birey minimum üç y l takip edilecektir. TİP 1 DIABETES MELLITUS UN GELİŞMESİNİN ÖNLENMESİ Tip 1 DM beta-hücrelerinin selektif otoimmün y k m sonucu gelişir. Bu nedenle korunma stratejilerinde esas otoimmün hadiseyi çeşitli basamaklarda durdurmak veya geri çevirmek esas na dayand r lmak istenir. Tip 1 diyabeti önleme veya geri çevirme stratejileri üç ana grupta toplan r: 1. Beta-hücre kayb n önlemek, 2. Beta-hücre rejenerasyonunu uyarmak, 3. Beta-hücre replasman n sağlamak. Beta-hücre kayb n önlemede; beta-hücresine karş olan immün atağ engellemek veya beta-hücresini immün atağa karş rezistan duruma getirmektir. Beta-hücre rejenerasyon stratejileri beta-hücre büyüme faktörleri kullan m ve kök hücre teknolojilerinin uygulanmas esas na dayan r. Beta-hücre replasman ise insan pankreas transplantasyonlar, genetik modifiye beta-hücre nakli, ksenotransplantasyon, mekanik insülin duyarl pompa sistemleri ve artifisiyal pankreast r (12). Bu derlemede yaln z beta-hücre kayb n önleyen stratejilere yer verilecektir. Beta-Hücre Kayb n Önleyen Stratejiler Nonspesifik immünsüpresyon: Tip 1 diyabet çok spesifik bir beta-hücresi destrüksiyonu olduğu için pek çok önleme stratejisi bu immün atağ değiştirmek, bloke etmek amac yla uygulanm şt r. Bu amaçla immünsüpresyon olarak siklosporin, azatioprin ve siklofosfamid kullan lm ş ancak başlang ç dönemdeki tip 1 diyabetli hastalarda çok geçici olarak insülin gereksinimlerinde azalma ortaya ç km şt r (13,14). Bu tablo gerçekten çok geçici olmuş, k sa zaman sonra tamamen insülin bağ ml tablo ortaya ç km şt r. Ayn zamanda bu immünsüpresif ajanlar n bizzat beta-hücresine toksik etkileri ortaya ç km şt r (15). İmmünmodülasyon: Roquinimex (LS-2616) yeni oral absorbe olabilen immünmodüler bir ilaçt r ve çeşitli otoimmünite modellerinde nonspesifik immünsüpresyon yoluyla etkili olmaktad r (16). Bir ön çal şmada yeni başlayan tip 1 diyabetlilerde düşük doz roquinimex verilmiş ve plaseboya göre tedavi grubunda insülin ihtiyac nda azalma saptanm ş ve betahücre fonksiyonlar nda iyileşme gözlenmiştir (17). Başka bir önleme stratejisi anti-cd3 antikorlar n n beta-hücre tolerans geliştirmesi için kullan lmas d r. NOD s çanlar nda yararl etkileri görülmüş, ancak insanlarda henüz araşt rma safhas ndad r (16). 12

4 MC-1288(20-EPİ-1.25(OH)2 D3, 1.25 (OH)2 D nin nonhiperkalsemik analoğudur. K sa süreyle siklosporin ile birlikte kullan m NOD s çanlar nda diyabet gelişimini önlemiş, insülitisi düzeltmiştir. İnsanlarda gösterilmiş bir yarar yoktur (18). İmmün İntervensiyona Dayal Stratejiler Sitokin bağlaml stratejiler: Nonspesifik immünsüpresyonun kabul edilemeyen toksisitesi yeni aray şlar içine girilmesine neden oldu. Burada esas T-hücre subgruplar n n karakteristik özelliklerine ve sitokin yap lar na dayan r. T-helper 1 (Th1) ler interlökin (IL)-2, interferon (IFN)-γ ve tümör nekroz faktörü (TNF)-β salg lar ve gecikmiş hipersensitiviteden sorumludur. T- helper 2 (Th2) ler ise IL-4, IL-5, IL-6, IL10 bunlar humoral (antikor) yan tlar n yönlendirirler. İnsulinitiste Th1 ler majör rol oynarlar. Dolay s yla hayvan diyabet modellerinde Th1 yan t n bloke eden veya bunu Th2 ye yönlendiren stratejiler denenmiştir. Th2 sitokinleri IL-4 veya IL-10 tip 1 DM gelişimini önler veya geciktirir (19,20). Sinerjik adac k nakli yap lm ş NOD s çanlar nda da IL-4 ve IL-10 kombine kullan ld ğ nda diyabetin rekürrensi önlenir (21). Keza IFN-γ antikorlar da NOD s çanlarda interferon regülatuar faktör-1 insülitisi ve diyabeti tamamen süprese eder (22). Ayr - ca, NOD s çanlar nda TNF-α n n diyabeti akselere ettiği, TNF-α antikorlar n n ise diyabetin ortaya ç k ş n engellediği gösterilmiştir (23). Bütün bu bulgular Th1 sitokinlerinin baz lar n n diyabetin gelişmesinden koruduğu ve baz lar n n ise tip 1 DM gelişimini h zland rd ğ n göstermektedir. Transgenik modellerle yap lan çal şmalarda da benzer sonuçlar elde edildi. Ancak bunlar n hiçbiri henüz insan çal şmalar nda kullan lacak kadar güvenli değildir. Hücre İnteraksiyonlar n n İnhibisyonu Spontan diyabetli NOD s çanlar na α 4, β 2, β 7, integrinler ve bunlar n ligandlar olan VCAM 1, MAd- CAM-1 ve ICAM-1 e karş oluşturulan antikor kombinasyonlar n n verilmesi diyabet gelişimini tamamen bloke eder (24). Benzer şekilde LFA-1 ve ICAM-1 e karş oluşturulan antikorlar n k sa süreyle verilmesi NOD s çanlarda otoimmün diyabeti tamamen önler (25). Yukar da verilen sonuçlar dikkate al nd ğ nda muhtemeldir ki hücre-hücre interaksiyonu veya ko-stimülasyonunu bloke eden bu ajanlar tip 1 diyabetin önlenmesinde rol alabilirler. Bu alanda insanda yap lm ş çal şmalar yoktur. İmmün Stimülasyona Dayanan Diyabet Önleme Stratejileri Tip 1 diyabetli hastalarda ve spontan diyabetli ratlarda yap lan pek çok çal şmada gösterildiği gibi otoimmün diyabette altta yatan immün sistem defekti normal gelişmesi gereken beta-hücre tolerans n önlemektedir. Bu anormalliklerin pek çoğunun orjini APC (dentritik hücreler, makrofajlar, monositler) defektleridir. Özellikle APC aktivasyonunu düzenleyecek veya düzeltecek intervensiyon çal şmalar tip 1 diyabeti önlemede yararl olabilir. Bu varsay mdan ilerleyerek NOD s çanlara potent bir makrofaj aktivatörü olan picibanil (OK-432), streptokoklardan üretilen inkomplet veya komplet Freund s adjuvan, BCG aş s, Q fever antijeni (QFA) uygulanm şt r. Bunlar n geçici bir önlemeye neden olduğu görülmüştür (26). BCG aş lanmas n n da insanlarda yeni ortaya ç kan tip 1 diyabeti önlemede yararl olduğu iddia edilmişse de bunu takip eden çal şmalarda teyit edilmemiştir (27). Antijen Hedefli İmmün Tolerans Tip 1 diyabette primer hedef antijen halen bilinmemektedir. Ancak pek çok beta-hücre antijeni bunlar içinde insülin, GAD, protein tirozin fosfataz, IA-2 hedef antijenlerdir. Yine pek çok antijenin adac k reaktif T-hücre dizeleri ve klonlar taraf ndan tan nd ğ da gösterilmiştir (28). Ancak şimdiye kadar hiçbir çal şmada preklinik ve diyabetik süreçteki hastalarda spesifik adac k antijenlerine s n rl T-hücre yan t gösterilmiş değildir (29). Her ne kadar GAD-reaktif T-hücreleri tip 1 diyabetli hastalarda klonlana bilinmişse de, sağl kl, nondiyabetik bireylerde de GAD ve insülin reaktif T-hücreleri tespit edilmiş ancak bunlarda diyabet gelişmemiştir (30). Sağl kl bireylerde otoreaktif T-hücreleri belki regülatuar T-hücreleri olarak diyabete neden olmaktan daha çok önleyici olmaktad r. İnsülinle Önleme Stratejileri Transgenik NOD modellerinde, pro-insülin II geni majör histokompatobilite kompleks klas II (MHC) promoterine dönüştürülünce diyabet tamamen önlenmiştir (31). Pro-insülin peptidleri NOD s çanlarda intraperitoneal veya subkütan verilirse diyabeti önlemede yararl olduğu gösterilmiştir (32). Bu gerçeklerden yola ç k larak insanlarda insülin tolerans çal şmalar başlat lm şt r. Bir Alman çal şmas nda; Schwabing Insulin Prophylaxis Pilot Trial yüksek riskli birinci dereceden akrabalarda sistemik insülin kullan lmas n n tip 1 diyabetin ortaya ç k ş n geciktirdiği gösterilmiştir (33). Buna karş t olarak başka bir çal şmada, yeni tan konan tip 1 diyabetlilerde oral insülin tedavisinin bir yarar olmad ğ gösterilmiştir (34). En büyük insülin tolerans çal şmas ABD de yap lan Diabetes Prevention Trial-1 (DPT- 1) dir. Bu çal şman n sonuçlar k sa bir zaman önce 13

5 Gedik O yay nlanm şt r (35). Randomize kontrollü klinik çal şma genetik, immünolojik ve metabolik yüksek riskli birinci derece ve ikinci derece akrabalarda uygulanm şt r. Gruplar yak n observasyon ve intervensiyon olarak ayr lm şt r. İntervensiyon grubunda düşük doz subkütan ultralente insülin günde iki defa 0.25 U/kg olarak uygulanm ş, OGTT her alt ayda tekrar edilmiştir. Ortalama takip süresi 3.7 y ld r. İntervensiyon grubunda diyabete progresyon %15.1, observasyon grubunda %14.6 olarak bulunmuştur. Bu çal şman n sonunda, yüksek tip 1 diyabet riski olan bireylerde kullan lan dozda insülinin tip 1 diyabeti önlemediği ortaya konmuştur. GAD ile Önleme Stratejileri NOD s çanlar nda T-hücrelerinin GAD a karş tolerans geliştirmesinin diyabeti önlediği gösterilmiştir. Benzer şekilde GAD plazmid DNA ile aş lanmada diyabeti ayn hayvanlarda önlediği tespit edilmiştir (36). Ancak insan çal şmalar için rekombinant insan GAD65 (rh GAD65) e ihtiyaç vard r ve uzun süren tolerans çal şmalar nda kullan ld ğ nda kabul edilemez yan etki ortaya ç karmamal d r. rh GAD65 ile Faz I çal şmas henüz sonlanm ş ve İsveç te Faz II çal şmalar sürmektedir. Heat Schock Protein ile Önleme Stratejileri Heat shock protein 60 (Diapep 277) n NOD s çanlarda otoimmün diyabetten koruyucu olduğu ve hastal ğ geri çevirdiği gösterilmiştir (37). Her ne kadar 35 yaş nda yeni başlang ç tip 1 diyabetli bir hastada Diapep 277 C peptid rezervini koruduğu ve insülin gereksinimini azaltt ğ n göstermişse de insanda Diapep 277 nin yararlar ndan söz edebilmek için çok erkendir (38). Beta-Hücrelerinin Korunmas Beta-hücrelerini immün ataktan korumaya yönelik kullan lan stratejiler oldukça başar l d r. Bunlar aşağ da s ras yla verildi. Fas hücre-ölüm yolağ n etkileyen stratejiler: Beta-hücreleri predominant olarak apopitozis yoluyla ölürler. Burada ölüm signal molekülü Fas ve ligand FasL apoptoze neden olan signal yolağ d r. Fas tan yoksun duruma getirilen NOD s çanlar diyabet gelişmesine rezistand rlar. CD8+ sitotoksik T-hücreleri ise otoimmün diyabeti başlatarak beta-hücrelerini Fas bağ ml, ancak perforin bağ ms z olarak öldürürler (39). Diğer taraftan heterozigot FasL mutant NOD s çanlar nda diyabet gelişmez (40). Nihayet anti-fasl nötralize edici antikorlar ile sitokinlerin indüklediği beta-hücre apopitozisi önlenmektedir (41). İnsan beta-hücreleri de sitokinle uyar lan FasL eksprese etmekte ve apoptozise gitmektedir. Dolay s yla Fas-FasL yolağ tip 1 diyabetin önlenmesinde hedef olmal d r. Ancak henüz insanda yap lm ş veya planlanm ş bir çal şma yoktur. TNF bağlaml beta-hücre ölümü: TNF-α in vitro beta-hücre ölümünde potent bir mediatördür. TNF reseptörleri signaliyle nükleer faktör NFκB aktive olmakta buradan Caspase yolağ aktivasyonuyla betahücre apoptozisi gerçekleşmektedir (42). Anti-TNF-α antikorlar NOD s çanlarda diyabet başlang c n geciktirmektedir (43). Buradan yola ç karak TNF-α veya reseptörünün blokaj n n beta-hücrelerini koruyabileceği düşünülmüştür. Ancak bu konuda yap lm ş insan araşt rmalar yoktur. Nitrik oksit (NO) ve serbest oksijen radikallerine yönelik önleme: NO ve serbest oksijen radikallerinin makrofajlardan sitokin uyar lar na bağl olarak artmas beta-hücresi ölümünde önemli rol oynar. IL-1, IFN-γ ve TNF-α tek veya kombine olarak beta-hücrelerinde NO yap m na ve insülin sekresyonunun azalmas na ayr ca beta-hücre apoptozisine neden olur (44). Ancak NO sentezinin inhibisyonu hücre ölümüne karş tam koruyucu değildir. Dolay s yla sitokin bağlaml hücre ölümünde başka yolaklar n da olmas gerekir. Nikotinamid, intraselüler nikotinamid adenin dinükleotid seviyelerini düzeltir ve NO nun sitotoksik etkilerine karş beta-hücrelerini korur (45). Nikotinamid ayr ca beta-hücrelerinin poli [adenozin difosfat (ADP) riboz] polimeraz aktivitesini inhibe ederek de korur (46). Her ne kadar nikotinamid hayvan diyabet modellerinde yararl olmuşsa da insanlarda yap lan Deutsche Nicotinamide Intervention Study (DENIS) çal şmas nda nikotinamidin antikor pozitif birinci derece akrabalarda diyabetin progresyonuna yararl etkisi tespit edilmemiştir (47). Benzer şekilde k sa bir zaman önce sonuçlanan European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (ENDİT) de negatif sonuçlar ortaya ç km şt r (48). Hayvan diyabet modellerinde beta-hücre korumas na yönelik diğer stratejiler aras nda metalloproteinaz doku inhibitörleri, melatonin, 1.25 (OH)2 D3 ve IL- 12p (40)2 ve IL-12 antagonistlerinin başar yla kullan lmas say labilir. Çevresel Faktörleri Etkileyen Stratejiler Virüsler, tip 1 diyabetiklerin mononükleer hücrelerinde viral kaynakl 2 5 oligoadenilat sentaz seviyeleri yüksek bulunmuştur. Bu baz okült viral infeksiyonlar n tip 1 diyabette etkili olabileceğini düşündürür. Tip 1 DM konjenital rubella sendromu olan ço- 14

6 cuklar n %20 sinde gelişir (49). Koksaki B4 virüs RNA sekanslar yeni teşhis edilen tip 1 diyabetlilerde tespit edilebilir. Fatal koksaki B4 infeksiyonlar ndan ölen 250 çocuğun pankreaslar nda beta-hücrelerinde destrüksiyon tespit edilmiştir. Ayr ca koksaki B3, sitomegalovirüs, kabakulak ve rubella insan fetal adac klar ndan üretilebilmiştir (50). Dolay s yla çeşitli virüsler yatk n bireylerde otoimmüniteyi tetikliyorsa teorik olarak bu virüslere karş aş lanmak koruyucu olabilir. Ancak maalesef halen pek çok virüse etkili aş lar elimizde yoktur ve rubella d ş nda, viral bazl tip 1 diyabeti önleme stratejileri henüz çok yetersizdir. İnek sütü antijenleri: İnek sütünün tip 1 DM gelişimindeki rolü çelişkilidir. Erken infant döneminde anne sütü yerine inek sütü ile beslenmenin tip 1 DM riskini artt rd ğ na dair yay nlar vard r (51). Varsay - lan Bovine Serum Albumin (BSA) in 17 aminoasitinin ABBOS olarak bilinen ve bir adac k oto antijeni olan ICA 69 ile olan moleküler benzerliğinin, eğer çocuklar n bağ rsaklar ndaki matürasyon tamamlanmadan inek sütüyle beslenirse BSA ya karş oluşan immün yan t moleküler benzerlik nedeniyle ICA 69 a karş çapraz reaksiyon vermekte ve otoimmün olaylar tetiklenmektedir. Bu konuda sürdürülen majör klinik çal şmalar; PRE- VEFIN İtalya da, TRIGR dünya çap nda yürütülenlerdir (52). Umar z bu çal şmalar inek sütünün diyabetojenik olup olmad ğ konusunda ayd nlat c olur. TRIGR randomize çift-kör intervensiyon çal şmas d r. Çal şmada prediktif antikorlar ve klinik diyabetin ortaya ç k ş nda özellikle tip 1 diyabetlilerin birinci derecede akrabalar nda inek sütünün çevresel faktör olarak önemini araşt rmakt r. İnternasyonal olan bu çal şma iki y l sürecek, Avrupa, ABD, Kanada ve Avustralya dan 2800 infant randomize edilecektir. Birinci faz sonuç tip 1 diyabet bağlaml antikorlar n s kl ğ veya alt yaştan önce klinik diyabetin ortaya ç kmas yla sonlanacak, ikinci faz sonuçlar ise 10. yaşta diyabet bulgular n n ortaya ç k ş na göre yorumlanacakt r (52). Beta-Hücrelerinin Rejenerasyonuna Dayal Stratejiler Son y llarda toplanan veriler pankreatik duktal epitel kök hücrelerinin veya Langerhans adac k hücrelerinin rejenere olma özelliğine sahip olduğunu gösterdi. Bu da harap olmuş adac k hücrelerinden arta kalan beta-hücre kütlesi sağlamak ve insülin sal n m n düzeltmek fikrini doğurdu. Bunun nedenle yoğun biçimde beta-hücre growth faktörlerinin kültüre hücrelerde kullan lmas na ağ rl k verildi. Vasküler endotel growth faktör, hepatosit growth faktör, regenerating gene-1, transforming growth faktör-α, adac k neogenesis-associated protein gibi mitojenikler duktal epitel hücrelerle kültüre edildi ve duktal hücreler insülin üreten hücrelere diferansiye olduğu gösterildi (53). Ayr ca GLP-1, Exendin-4 te beta-hücre neogenezisini uyard ğ gösterildi. Ancak insanlardaki çal şmalar henüz yetersizdir (54). Sonuç olarak; tip 1 diyabetin hayvan modellerinde çeşitli önleme çal şmalar ümitlendirici olsa da bugüne kadar insanlarda yap lan önleme çal şmalar ; DPT-1 ve ENDIT sonuçlar maalesef olumsuzdur. TRIGR sonuçlar beklenmektedir. Bu olumsuz sonuçlar tip 1 diyabet patogenezi konusunda bilgilerimizin henüz yetersiz olduğunu ve önümüzde kat edecek yolun uzun olduğunu, ancak ümit ve beklentilerimizin iyi olduğunu göstermektedir. KAYNAKLAR 1. Satman İ, Y lmaz T, Sengul A, et al. Population-based study of diabetes and risk characteristics in Turkey: Results of the Turkish diabetes epidemiology study. Diabetes Care 2002; 25: Torjensen PA, Bierland KI, et al. Oslo diet and exercise study. Lifestyle changes may reverse development of the insulin resistance syndrom. Diabetes Care 1997; 20: Eriksson KF, Lindgarde F, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by diet and exercise. The 6 years Malmo Feasibility Study. Diabetologia 1991; 34: Pau X, Li G, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance. The Da Qing IGT Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: Tuomilehto J, Lindstrom J, Eriksson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjets with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: Lindstrom J, Louheranta A, Mannelin M, et al. The Finnish Diabetes Prevention Study (DPS) Lifestyle intervention and 3 year results on diet and physical activity. Diabetes Care 2003; 26: Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al; Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the Incidence of Type 2 Diabetes with Lifestyle Intervention or Metformin. N Engl J Med 2002; 346: Diabetes Prevention Programm Research Group. Effects of withdrawal from Metformin on the development of diabetes in the Diabetes Prevention Program. Diabetes Care 2003; 26:

7 Gedik O 9. Chiasson JL, Josse RG, et al. Acarbose prevention of the type 2 diabetes mellitus. The STOP-NIDDM randomised trial. Lancet 2002; 359: Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. Xenical in the prevention of diabetes in obese subjects (XENDOS) Study. A randomized study of orlistat as an adjunct to lifestyle changes for the prevention of type 2 diabetes in the obese subjects. Diabetes Care 2004; 27: Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) Study. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus. Results of the HOPE study and MICRO-HOPE sub study. Lancet 2000; 355: Petrovsky N, Diego S, Schatz DA. Prospects for the prevention and reversal of type 1 diabetes mellitus. Drugs 2002; 12: Assan R, Feutren G, Debray-Sachs M, et al. Metabolic and immunological effects of cyclosporin in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus. Lancet 1985; 1: Carel JC, Boitard C, Eisenbarth G, et al. Cyclosporine delays but does not prevent clinical onset in glucose intolerant pre type 1 diabetic children. J Autoimmun 1996; 9: Jindal RM, Sidner RA, Milgrom MR. Post-transplant diabetes mellitus. The role of immunsuppression. Drug Saf 1997; 16: Gross DJ, Weis L, et al. The immunomodulator Linomide: Role in the treatment and prevention of antoimmun diabetes mellitus. Int J Immunopharmacol 2001; 299: Chatenoud L, Primo J, Bach JF. CD 3 antibody-induced dominant self toleranse in overtly diabetic NOD mice. J Immunol 1997; 58: Casteels KM, Mathieu C, Waer M, et al. Prevention of type 1 diabetes in nonobese diabetic mice by late intervention with nonhypercalcemic analogs of 1.25 (OH)2 D3 in combination with a short induction course of cyclosporin A. Endocrinology 1998; 139: Rapoport MJ, Jaramillo A, et al. Interleuk n 4 reverses T cell proliferative unresponsiveness and prevent the onset of diabetes in nonobese diabetic mice. J Exp Med 1993; 178: Pennline KJ, Roque-Gaffney E, Monahan M. Recombinant human Il-10 prevents the onset of diabetes in the nonobese diabetic mouse. Clin Immunol Immunopathol 1994; 71: Rabinovitck A, Suarez Pinzon WL, Sorensen O, et al. Combined therapy with interleukin-4 and interleukin- 10 inhibits antoimmun diabetes recurence in syngeneic islet-transplanted nonobese diabetic mice. Analysis of cytokine m RNA expression in the graft. Transplantation 1995; 60: Debray-Sachs M, Carnaud C, Boitard C, et al. Prevention of diabetes in NOD mice treated with antibody to murine IFN-γ. J Autoimmun 1991; 4: Yang XD, Tisch R, Singer SM, et al. Effect of tumor necrosis factor alpha an insulin dependent diabetes mellitus in NOD mice. The early development of autoimmunonity and the diabetogenic process. J Expl Med 1994; 180: Kommajosyula S, Reddy S, Nitschke K, et al. Lencocyts infiltrating the panereatic islets of nonobese diabetic mice are transformed into inactive exiles by combinational anti-cell adhesion therapy. J Leukoc Biol 2001; 70: Moriyama H, Yokono K, Amano K, et al. Induction of tolerence in murine autoimmune diabetes by transient blokade of lencocyte function-associated antigen- 1/inter cellular adhesion molecule-1 pathway. J Immunol 1996; 157: Shehadeh N, Calcinaro F, Bradley BJ, et al. Effect of adjuvant therapy on development of diabetes in mouse and man. Lancet 1994; 343: Allen HF, Klingensmith GJ, Jensen P, et al. Effect of Bacillus Colmette-Guerin vaccination on new-onset type 1 diabetes A randomized clinical study. Diabetes Care 1999; 22: Durinovic-Bello I, Hummel M, Ziegler AG. Cellular immuno response to diverse islet cell antigens in IDDM. Diabetes 1996; 45: Kallan AA, Roep BO, Arden SD, et al. Beta-cell reactive T-cell clones from type 1 diabetes patients are not beta cell spesific and recognize multiple antigens. J Autoimmun 1995; 8: Roep BO, Atkinson MA, van Endert PM, et al. Autoreactive T-cell responses in insulin dependent (Type 1) diabetes mellitus. Report of the first international workshop for standardization of T cell assays. J Autoimmun 1999; 13: French MB, Allison J, Cram DS, et al. Transgenic expression of mouse proinsulin II prevents diabetes in nonobese diabetic mice. Diabetes 1997; 46: Chen W, Bergerot I, Elliott JF, et al. Evidence that a peptide spanning the B-C junction of proinsulin is an early autoantigen epitope in the pathogenesis of type 1 diabetes. J Immunol 2001; 167: Fuchtenbusch M, Rabl W, Grassl B, et al. Delay of type 1 diabetes in high risk, first degree relatives by parenteral antigen administrition; The Schwabing Insulin Prophylaxis Pilot Trial. Diabetologia 1998; 41: Pozzilli P, Gisella Cavallo M. Oral insulin and the induction of tolerence in man: Reality or fantasy? Diabetes Metab Res Rev 2000; 16: DPT-1 Study Group; The Diabetes Prevention Trial- Type1 Diabetes (DPT-1) Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. N Engl J Med 2002; 346: Plean JM, Fernandez-Sarovia F, et al. Prevention of autoimmune diabetes in nonobese diabetic fermale mice by treatment with recombinant glutamic acid decarboxylase (GAD 65). Clin Immunol Immunopathol 1995; 76:

8 37. Elias D, Cohen IR. Treatment of autoimmune diabetes and insulits in NOD mice with heat shock protein 60 peptide p277. Diabetes 1995; 44: Raz I, Elias D, Avron A, et al. Beta-cell function in new-onset type 1 diabetes and immuno modulation with a heat-shock protein peptide (DiaPep 277) a randomised, double-blind phase II trial. Lancet 2001; 358: Kim S, Kin A, et al. Inhibition of autoimmune diabetes by Fas Ligand: The paradox is solved. J Immunol 2000; 164: Su X, Hu Q, Kriston JM, et al. Significant role for Fas in the pathogenesis of autoimmune diabetes. J Immunol 2000; 164: Petrovsky N, Silva D, Socha L, et al. The role of Fas Ligand in beta-cell destruction in autoimmune diabetes of NOD mice. Ann N Y Acad Sci 2002; 958: Stephens LA, Thomas HE, Ming L, et al. Tumor necrosis factor alfa-activated cell death pathways in NIT-1 insulinoma cell and primary pancreatic beta cells. Endocrinology 1999; 140: Jacob CO, Aiso S, Michie SA, et al. Prevention of diabetes in nonobese diabetic mice by tumor necrosis factor (TNF); similarities between TNF-alfa and Interleukin 1. Proc Natl Acad Sci USA 1990; 87: Cetkovic-Curlje M, Eizirik DL. TNF-alfa and TNFgamma potentiate the deleterious effects of IL-1 beta on mouse pancreatic isletes mainly via generation of nitric oxide. Cytokine 1994; 6: Gale EA. Theory and practice of nicotinamide trials in pre-type 1 diabetes. J Pediatr Endocrinol Metab 1996; 9: Gonzalez C, Merissier De Murcia J, et al. Unexpected senstitivity of nonobese diabetic mice with a disrupted poly (ADP-Ribose) polymerase-1 gene to streptozotocin-induced and spontan diabetes. Diabetes 2002; 51: Lanpeter EF, Klingharmer A, Scherbaum WA, et al. The Deutsehe Nicotinamide Intervention Study; an attempt to prevent type 1 diabetes DENIS Group. Diabetes 1998; 47: Schatz DA, Bingley PJ, Update on major trials for the prevention of type 1 diabetes mellitus. The American Diabetes Prevention Trial (DPT-1) and the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial (EN- DIT). J Pediatr Endocrinol Metab 2001; 14: Jenson AB, Rosenberg HS, Notkins AL. Pancreatic islet-cell damage in children with fatal viral infections. Lancet 1980; 2: Szopa TM, Ward T, Dronfield DM, et al. Coxsackie B4 viruses with the potential to damage beta cells of the islets are present in clinical diabetes. Diabetologia 1990; 33: Karjalainen J, Martin JM, et al. A bovine albumin peptide as a possible trigger of insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993; 329: Pozilli P, Manfirini S, Picard A; Cow s milk and trials for prevention of type 1 diabetes. Diabetic Medicine 2003; 20: Rafaeloff R, Pittenger GL, Barlow SW, et al. Cloning and sequencing of the pancreatic islet neogenesis assosiated protein (INGAP) gene and its expression in islet neogenesis in hamster. J Clin Invest 1997; 99: Tourrel C, Bailbe D, Meile MJ, et al. Glucagon-like peptide-1 and exendin-4 stimulate beta-cell neogenesis in stretozotocin-treated newborn rat resulting in persistently improved glucose homeostasis at adult age. Diabetes 2001; 50: YAZIŞMA ADRESİ Prof. Dr. Olcay GEDİK Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Endokrinoloji Ünitesi ANKARA 17