Ciddi Sekonder Hiperparatiroidinin Kardiyovasküler Sonuçları Nelerdir? Prof Dr Hülya Taşkapan İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Transkript

1 Ciddi Sekonder Hiperparatiroidinin Kardiyovasküler Sonuçları Nelerdir? Prof Dr Hülya Taşkapan İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

2 Kalp hastalığından ölüm Yıllık ölüm (%) 100 Diyaliz hastaları 10 1 Genel toplum yaş Age (years) Foley et al. Am J Kidney Dis 1998,32:S112-S119 Erkek Kadın Siyah ırk Beyaz ırk

3 SDBY hastalarında kardiyak hastalık için risk faktörleri Hemodinamik Faktörler Hipertansiyon SVH Metabolik Faktörler Üremi Aortik Stenoz Arterioskleroz Anemi Hipervolemi A-V Fistul Miyosit ölümü SV Dilatasyon Iskemik Kalp hastalığı Malnütrisyon Hiperparatiroidizm Hiperfosfatemi Hiperkalsemi Sitokinler Primer Hastalık Diğer faktörler Parfrey PS, Foley RN, Semin Dial, 1997; Kardiomiyopati Sigara 3:

4 Vasküler kalsifikasyon patogenezi Anormal kemik Remodeling kemiğin Ca x P tamponlama etkisinin azalması Vasküler düz kas hücresi Promoterler Cbfa-1 BMP-2 Uremik Faktörler Matriks Depolanması Hiperparatirodi, Hiperfosfatemi hiperkalcemi yüksek Ca x P Osteoblast-benzeri hücre Inhibitorlerin azalması Fetuin-A Matrix Gla Protein Damar kalsifikasyonu

5 Yıllık ani kardiyak ölüm oranları 2312 kardiyovasküler hastalığı olmayan birey 14 yıl ani kardiyak ölüm. Deo R et al. Hypertension. 2011;58:

6 PTH ve ölümcül kardiyovasküler olay Van Ballegooijen ve ark. AHeartJ 2013

7 DOPPS Çalışması: Kardiyovasküler mortalite Ca 10mg/dl, P:7mg/dl, ipth 600pg/ml HD hastası Tentori et al. AJKD 2008

8 Serum PTH düzeyleri <150 pg/ml ise mortalite yüksek Serum PTH düzeyleri >500 pg/ml ise mortalite yüksek hemodiyaliz (HD) hastasıocak Haziran 2004 The Chores Study Naves-Díaz M et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011

9 PTH AC: adenilat siklaz PKC: protein kinaz C Kondrositler, osteoblastlar, osteoklastlar, böbrek hücreleri Klasik hedefler Adrenal bez hücreleri Düz kas hücreleri, Kardiyomiyositler Klasik olmayan hedefler

10 Parathormonun kardiovasküler sistem üzerine etkileri Kardiyomyositler üzerine direkt hipertrofik etkisi, sol ventrikül hipertrofisi, kardiyak fibrozis Vasküler kalsifikasyona yol açar Sempatik sinir sistemini aktifleştirir. Noradrenalin salınımını artırır Kardiyak aritmiyi tetikler Oksidatif stresi tetikler Aldosteron sentezini artırır FGF 23 ü artırır Hiperlipidemiye katkıda bulunur Glukoz intoleransına yol açar

11 PTH, ekstrasellüler kalsiyumun kardiyovasküler hücrelere girişini arttırır Kardiyomiyositler PTH Düz kas hücreleri PTH G1/G0 camp Ca girişi Ca girişi Schlüter K, and Piper H M Cardiovasc Res 1998;37:34-41

12 46 Wistar sıçanları paratiroidektomi (PTx) ve 5/6 nefrektomi (Nx); Normal düzeyde PTH (npth) veya yüksek (hpth) dozları Fosfordan fakir diyet (pp) veya fosfordan zengin diyet (rp) diet, 8 hafta Gruplar : Sham : G1 (V 1 normal-fosfor diet (np)) Nefrektomi ve paratiroidektomi yapılan sıçanlar G2 (npth 1 pp), G3 (npth 1 rp), G4 (hpth 1 pp) G5 (hpth 1 rp). Biyokimyasal analiz, miyokard morfolojisi ve arteriolar morfoloji Angiotensin II, a-actin, transforming growth factor-beta (TGF-b) nitrotirosine, fibroblast growth factor-23 (FGF-23), fibroblast Custódio M R ve ark. Nephrol. Dial. Transplant growth factor receptor-1 (FGFR-1) runt-related transcription factor-

13 Nefrektomize sıçanlarda PTH nun (A) miyosit çapı, (B) fibrozis ve TGF-β ve angiotensin II ekspresyonu üzerine izole etkileri Custódio M R ve ark. Nephrol. Dial. Transplant. 2011;NDT

14 Yüksek doz PTH infüzyonu yapılan sıçanların kalsifiye koroner arterlerinden Nitrotyrosine ve FGF-23 immunohistokimyasal ekspresyonu Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant Nitrotyrosin: bir oksidatif stres markırı (A) Nitrotyrosine ve FGF-23 negatif (G1, G2 ve G3 grupları); (B) Von Kossa ile boyanan kalsifiye koroner; (C) Kalsifiye koronerde nitrotyrosine-positif ekspresyon (G4 ve G5 grupları); (D) Kalsifiye koronerde positif FGF- 23 ekspresyonu G4 and G5 grupları

15 Koroner ve miyokard dokusunda FGFR-1 immunohistokimyasal expression. (A) FGFR-1 negatif kontrol ( (B) Kalsifiye koroner ve kardiyomiyositlerden FGFR-1-positif ekspresyonu (C) Kardiyomiyositlerden FGFR-1-positif ekspresyonu Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011

16 Koroner ve miyokard dokusunda Runx-2 immunohistokimyasal ekspresyonu Runx-2 Osteokondrogenik marker (Runt-related transcription factor-2) (A) Runx-2-negatif ekspresyon in G1 ve G2 grupları (B) Koroner ve kardiyomyosit hücrelerinin nükleuslarından Runx-2- positif ekspresyon G3, G4 ve G5 grupları Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011

17 Nefrektomize hayvanlarda α-actin ekspresyonu (A) Normal arter (skor 0); (B) Kalsifiye arter (skor 3); (C) α-actin eksprese eden normal arter ; (D) Az α-actin exprese eden kalsifiye arter Custódio M R et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2011

18 Vasküler kalsifikasyonda PTH ve FGF23 Düşük MA FGF Kemik remodeling Vasküler kalsifikasyon

19 37 male Wistar rats kontrol grubu hariç tüm sıçanlara paratiroidektomi P diyet+ sürekli i-pth infüzyonu+nefrektomi (5/6); P diyet+ sürekli i-pth infüzyonu + Nefrektomi (5/6); P diyet+ sürekli i-pth infüzyonu; np diyet+ sürekli i-pth infüzyonu np diyet+sham. 9 hafta

20 Neves et al. Kidney International 2007

21 Sürekli i-pth infüzyonu alan tüm sıçanlarda masif medial aortik kalsifikasyon Masif medial aortik Kalsifikasyon i-pth sıçanlar (c ve d) : P diyet+ i-pth+nefrektomi; (e ve f) : P+ i-pth+ Nefrektomi; (g ve h) : P+ i-pth; (i ve j) : np+ i-pth (a ve b) np+sham. Medial tabakada hücrelerde morfolojik değişiklik Neves et al. Kidney International 2007

22 Sürekli PTH infüzyonu verilen sıçanların koroner arterleri (c ve d) HP+hi-PTH+Nx; (e ve f) LP+hi-PTH+Nx; (g ve h) HP+hi-PTH; (i ve j) CP+hi-PTH; (a ve b) CP+SHAM grup

23 Koroner arter kalsifikasyon skoru ile PTH ilişkisi 73 HD hastası Krasniak ve ark. NDT 2007

24 PTH nın insan umbilikal ven kord endotel hücrelerinde ileri glikolizasyon son ürünleri reseptörlerinin (RAGE) mrna ve β actin, IL- 6, -Tubulin ekspresyonu üzerine etkisi Rashid ve ark Am J Physiol Renal Physiol 292, 2007

25 PTH RAGE mrna ekspresyonu üzerine etkilerini protein kinaz C, camp üzerinden gösteriyor Calphostin C Protein kinaz inhibitörü, Rp-cAMP: camp inhibitörü L-NAME : NOS inhibitörü HUVEC 30 dk 50 nmol/l calphostin C, 10 μmol/l RpcAMP, veya 200 μmol/l l- NAME ile karşılaştırıldı. Sonra mol/l PTH Rashid G et al. Am J Physiol Renal Physiol 2007;292:F1215- F1218

26 Aldosteron sekresyonu PTH PTH1R

27 Primer hiperparatiroidi olan hastalarda Multivariate analizinde aldosteron düzeylerinin bağımsız belirleyicisi PTH N;134 hasta Brunaud ve ark. Surgery 2009

28 Primer hiperparatiroidi hastalarında serum aldosteron düzeyleri PTH düzeyleri ile korreledir. (0.441; 95 CI: ; P =.0003) ( n = 62). Brunaud ve ark. Surgery, 2009,

29 PTH ve PTH-related peptitin insan adrenokortikal hücrelerinden aldosteron ve kortizol salınımına etkileri Mazzocchi G et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001

30 PTH/PTHrP reseptörlerinin antogonize edilmesi aldosteron salgısını azaltıyor CİP: Kortikotropin inhibiting peptit PTH/PTHrP receptor- A: PTH/PTHrP receptor- Antogonisti Mazzocchi G et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2001

31 Ca, P, Kalsitriol, Mg, FGF23/klotho sistem Tubuler Na konsantrasyonu Arteriyel KB Beta adrenerjik reseptör aktivasyonu Kemikten Ca salınımı Ca sensing reseptör Voltaj kapılıca kanalları PTH/PTH-rP reseptörleri ACTH reseptörleri AT1 reseptörleri-ang II sensitizasyonu ZG hücrelerinden Ca çıkışında azalma ZG hücre mitekondriyal matriksinde C artışı Aldosteron Kortizol Aldesteron, kortizol artışı PTH Ang II, K, ACTH PTH artışı PTH/PTH-rP reseptor MR ilişkili PTH/PTH-rP (nongenomik) reseptör aldesteron etkisi MR ilişkili aldesteron etkisi Arteriyel sertlik Endotel disfonksiyonu Tomaschitz et al. Cardiovascular Research 2012,94 JG hücrelerde Ca artışı renin artışı Ca geri emiliminde artış PTH/PTH-rP reseptör MR-ilişkili (nongenomik) Aldesteron etkisi Kardiyak hipertrofi Kalp yetmezliği

32 İnsan kalp ve böbreğinden norepinefrin salınımınına PTHreseptörleri düzenlemektedir : Sempatik aktivitede artam Potthoff et al Regulatory Peptides, 2011,

33 Kronik böbrek Yetmezliği Sekonder hiperaldosteronizm Sekonder hiperparatirodizm Galektin 3 Kemikten FGF23 salınımı Direkt etki Hücre içi Ca Kardiyak remodeling Fibrozis Kardiyomiyosit hipertrofisi Oksidatif stres Kardiyovasküler hastalık