FGF-23 ve kardiovasküler risk

Transkript

1 FGF-23 ve kardiovasküler risk Prof. Dr. F. Fevzi Ersoy Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı, Antalya

2 Saygı ile! 9 Ekim 2015, MEŞHED, İRAN, ISPD ORTADOĞU ŞUBESİ KURULUŞ TOPLANTISI

3 Sunum planı Sol ventrikül hipertrofisinin kardiyak risk faktörü olarak KBH sürecindeki önemi ve patojenezi. Klotho-FGF23 ve sol ventrikül hipertrofisi. Klotho-FGF23 aksının KBH sürecinde sol ventrikül hipertrofisi gelişimi üzerinde etkili olduğunu düşündüren deneysel çalışmalar. Klotho-FGF23 aksının KBH sürecinde sol ventrikül hipertrofisi gelişimi üzerinde etkili olduğunu düşündüren klinik çalışmalar.

4 KBH sürecinde kardiyovasküler mortalite ve morbidite artışı çok etkenli bir olaydır ve tek bir nedene bağlanamaz! KBH Evre 1-2: Glomerüler ve interstitiel hasar + KBH Evre 3-4 Skleroz Fibrozis + KBH Evre 5 Diyaliz Vasküler kalsifikasyon -Yüksek CaXP, vasküler duvarda osteojenik genlerin aktivasyonu, fetuin-a, matrix GLA protein, osteoprotogerin gibi kalsifikasyon inhibitörlerinin eksikliği. Hipertansiyon, Diyalizdeki biyouyumsuzluk etkenleri, Anemi, Malnutrisyon. Sol ventrikül hipertrofisi KBH da mortalitenin en güçlü öngörücüsüdür!. Ronco C, Haapio M, House AA, et al. Cardiorenal syndrome. J Am Coll Cardiol. 2008;52(19): C Zoccali. Traditional and emerging cardiovascular and renal risk factors: An epidemiologic perspective Kidney International (2006) 70,

5 KBH hastalarında sol ventrikül hipertrofisi mortalite açısından en önemli bağımsız risk etkenidir Zoccali C, et al. Left ventricular mass monitoring in the follow-up of dialysis patients: prognostic value of left ventricular hypertrophy progression.kidney Int. 2004; 65:

6 KBH hastalarında sol ventrikül hipertrofisi prevalansı % > <25 HD CrCl (ml/min) Levin AJKD, 1996, Foley KI, 1995

7 KBH da sol ventrikül hipertrofisi patojenezi ile ilgili klasik (ve oldukça basitleştirilmiş!) açıklamamız. Primer uyarı VOLÜM YÜKLENMESİ BASINÇ YÜKLENMESİ Diyastolik basınç artışı Sistolik basınç artışı Diyastolik stress artışı Sistolik stress artışı Yeni sarkomer oluşumu Yeni myofibril oluşumu Ventrikülde genişleme Ventrikülde duvar kalınlaşması Eksentrik hipertrofi Konsantrik hipertrofi Gerard M. London,Left ventricular hypertrophy: why does it happen? Nephrol Dial Transplant (2003) 18 [Suppl 8]:

8 Sol ventrikül hipertrofisi gelişiminde enflamasyonun rolü? LVMI IL-6 ve TNF α düzeylerindeki yükselme ile ilişkilidir: Inflammation, Endothelial Dysfunction and Increased Left Ventricular Mass in CKD Patients:A Longitudinal Study: Kyriakos Ioannou, Vianda S. Stel, Evangelia Dounousi, Kitty J. Jager,Aikaterini Papagianni, Konstantinos Pappas, Kostas C. Siamopoulos, Carmine Zoccali, Dimitrios Tsakiris. PLOS ONE September 23, 2015

9 Büyüme hormonu-sol ventrikül hipertrofisi ilişkisi? Böbrek yetmezlikli sıçanlar Böbrek yetmezliği olan ve beraberinde büyüme hormonu verilen sıçanlar 1-Üremideki büyüme hormonu direnci üremik kardiyomyopati gelişiminde önemlidir 2-Düşük dozlarda verilen büyüme hormonu ile bu direnç aşılabilir. 3-Düşük dozlarda verilen büyüme hormonu kalpte remodeling sürecini hızlandırır. 4-Düşük dozlarda verilen büyüme hormonu tip bir kollajen birikimini azaltır, 5-Büyüme hormonu tip 4 kollajen ekpresyonunu azaltır. 6-Düşük dozlarda verilen büyüme hormonu TGF-β1 ve VEGF düzeylerini düşürür. Ralph Rabkin et al. JASN 2008;19:

10 Sol ventrikül hipertrofisi oluşumu ileri derecede çok etkenli bir süreçtir

11 FGF23-Klotho aksı KBH da sol ventrikül hipertrofisi oluşunda rol oynamaktamıdır?

12 Mortalite riski Hiperfosfatemi, KBH hastalarında mortaliteyi öngörebilen en önemli mineral bozukluğu sorunudur. Düşük Anemi Yüksek Yüksek Yüksek Tüm URR fosfat kalsiyum PTH mineral boz.

13 Nefron kitlesi Fosfat klirensi Fosfat Kalsiyum 1,25 (OH) 2 D Gutiérrez OM.Clin J Am Soc Nephrol Sep;5(9): PTH Klasik trade-off hipotezi:

14 BARSAKTAN FOSFAT ABSORBSİYONU FOSFAT (+) OSTEOSİTLER OSTEOBLASTLAR KLOTHO FGF23 (+) (+) RENAL FOSFAT ATIMI (+) FGF23 (+) + KLOTHO (-) PTH (+) (+) (-) (-) KALSİTRİOL PARATİROİD SERUM P Ersoy FF. A short story of Klotho and FGF23: A deuce of dark side or the savior? Int Urol Neph 2013 Sep Sep 21.

15 Güncelleştirilmiş trade-off hipotezi: Nefron kitlesi ERKEN Fosfat klirensi GEÇ FGF23 (Klotho yetmezliği!)? Fosfat 1,25 (OH) 2 D Kalsiyum PTH Gutiérrez OM.Clin J Am Soc Nephrol Sep;5(9):

16 KBH-MKB da olaylar dizini: Pavik I. et al.,nephrol.dial.transpl.,2013, 28, KBH sürecinde erken dönemlerde azalmaya başlayan klotho düzeyleri nedeni ile : 1- Kalsitriol düzeyler en erken dönemde düşer, 2-Yükselen FGF23 düzeyleri fosfor atımını bir süre arttırarak hiperfosfatemiyi engeller! 3-Bu nedenle fosfat yükselmesi göreceli olarak geç bir olaydır! 4-PTH yükselişi en son gelişen olaydır.

17 % Sol ventrikül hipertrofisi görülme sıklığı KBH da sol ventrikül hipertrofisi de FGF23 yükselişi gibi çok erken olarak ortaya çıkan bir olaydır! Bunun özel bir anlamı olabilir mi? % SVH >50 ml/dk da görülmeye başlar > <25 HD CrCl (ml/dk) Levin AJKD, 1996, Foley KI, 1995

18 KB KBH Enflamasyon Klotho FGF23 direnci ( FGF23 düzeyleri) Endotel disfonksiyonu Fosfatüri Serum fosforu düzeyleri Vasküler düz kas hücrelerinin osteo/kondral hücrelere evrilmesi Vasküler kalsifikasyon CV Hastalık Moe S M Circulation 2012;125:

19 Kardiyak hipertrofi/sol ventrikül hipertrofisinin rolü hipotezde yer almıyor?? KBH hastalarında sol ventrikül hipertrofisi mortalite açısından bağımsız bir risk etkenidir

20 FGF23/KLOTHO EKSENİ İLE SOL VENTRİKÜL HİPERTROFİSİ ARASINDA BİR İLİŞKİ VARMIDIR? Sol ventrikül hipertrofisi gibi çok etkenli olayların değerlendirilmesinde deneysel çalışmalar sıklıkla klinik çalışmalardan daha faydalı olabilirler!

21 1- KBH da Klotho yu yitirmek kalb kırar 2- Sol ventrikül hipertrofisi ve kardiyovasküler hastalık riski çok etkene bağlı olduğu bilinen olgulardır ancak bilinen hiçbir etken kesin sebep olarak gösterilememektedir. 2- KBH sürecinde sol ventrikül hipertrofisi de FGF23 yükselişi gibi çok erken olarak ortaya çıkan bir olaydır. 5- FGF23 yükselişi SVH nin ve kardiyovasküler risk artışının esas nedeni olabilir. JASN 26 April 2015

22 Diyastolik sol ventrikül arka duvar kalınlığı(mm) Üremik bir toksin olan indoxyl sülfat=is klotho geni tahrip edilmiş farelerde daha belirgin olarak sol ventrikül hipertrofisine neden olur: Klotho geni tahrip edilmiş farelerde daha belirgin sol ventrikül hipertrofisi Klo +/+ Klo -/+ = Normal fare. = Klotho eksikliği olan fare. 1-İndoksil sülfat üremik bir toksindir (IS), 2-IS sol ventrikül hipertrofisine sebep olur, 3-İntraperitoneal olarak 8 hafta boyunca IS verilmesi farelerde sol ventrikül hipertrofisi oluşturur. 4- Klotho geni tahrip edilerek klotho eksikliği oluşturulan farelerde normal farelere göre daha belirgin olarak sol ventrikül hipertrofisi ortaya çıkar. Yang K, et al. J Am Soc Nephrol 26: April, 2015

23 Aynı araştırma: Klotho geni tahrip edilmiş farelerde üremik toksinlerle daha belirgin olarak sol ventrikül hipertrofisi oluşur: Klo +/+ Klo +/+ IS Klo -/+ Klo -/+ IS Klotho eksikliği olan farelerde indoksil sülfat ile artmış sol ventrikül hipertrofisi. Yang K, et al. J Am Soc Nephrol 26: April, 2015

24 Kalp ağırlığı/tibia uzunluğu oranı (mg/mm) Aynı araştırma: Dışardan verilen Klotho ile KBH lı farelerde sol ventrikül hipertrofisi oluşumu engellenebilir: Sol ventrikül hipertrofisi engelleniyor J Am Soc Nephrol 26: April, 2015

25 FGF23 reseptör blokürleri 5/6 nefrektomili sıçanlarda FGF23 ile ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisini engelliyor: 1-5/6 nefrektomili sıçanlarda FGF23 reseptör blokürleri FGF23 ile ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisini engelliyor. 2-Muhtemelen FGF23 ün kardiyak etkileri FGF reseptörü-4 ile kontrol ediliyor. Faul C. et al.j Clin Invest. 2011;121(11):

26 Bir diğer araştırma: FGF23 farelerde myokard kontraksiyonlarını güçlendiriyor: Touchberry CD, et al. FGF23 is a novel regulator of intracellular calcium and cardiac contractility in addition to cardiac hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab 304 E 863-E February 2013

27 Kontraksiyon (%) FGF23 farelerde aort kası kontraktilitesini de arttırıyor:

28 Myokard hücre sayısı Myokard hücre büyüklüğü FGF23 verilen dozla oranlı olarak myokard hücre büyüklüğünü de arttırıyor: (Fare) FGF23 dozu Touchberry CD, et al. FGF23 is a novel regulator of intracellular calcium and cardiac contractility in addition to cardiac hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab 304 E 863-E February 2013

29 Belirteç artışı FGF23 Myokard hipertrofi belirteçlerini arttırıyor FGF23 myokard hipertrofisini kontrol eden genlerin ekpresyonunu arttırıyor (Fare) Kontrol FGF23 EGR1: Bir hücre büyüme geni: Early growth response gene, c-myc : Bir hücre büyüme geni. c-fos: Bir diğer myokard hücre büyüme faktörü, c-jun: Bir diğer myokard hücre büyüme faktörü, Touchberry CD, et al. FGF23 is a novel regulator of intracellular calcium and cardiac contractility in addition to cardiac hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab 304 E 863-E February 2013

30 FGF23 ün myokard hipertrofisi yaratma mekanizması ne olabilir?

31 FGF23 fare myokard hücreleri içinde kalsiyum düzeyini yükseltiyor FGF23 reseptör antagonisti verildiğinde hücreiçi kalsiyum düzeyi yükselmiyor Verapamil ve sıfır kalsiyumlu ortamda FGF23 e bağlı kalsiyum artışı görülmüyor. Touchberry CD, et al. FGF23 is a novel regulator of intracellular calcium and cardiac contractility in addition to cardiac hypertrophy. Am J Physiol Endocrinol Metab 304 E 863-E February 2013

32 Mekanizma aşağıdaki gibi olabilir mi? Klotho eksikliği Sürekli yükselen FGF23 Myokard hücrelerinde hücreiçi kalsiyum düzeyinde yükselme Myokard hücrelerinde sayıca ve hacım açısından artış Kontraktilite artışı Sol ventrikül hipertrofisi

33 Klinik çalışmalar bu deneysel çalışmaları destekliyor mu? İnsanlarda yüksek FGF23 düzeyleri ile mortalite arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar:

34

35 FGF23 düzeyi sol ventrikül hipertrofisi ile bağımsız değişken olarak ilişkili bulunmuştur: Faul Christian et al J Clin Invest. 2011;121(11): KBH Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) çalışması hasta grubu. Prospektif, 1 yıl takipli çalışma. 3,070 birey, Yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, ağırlık, sistolik kan basıncı, kardiyovasküler hastalık, diyabet, total kolesterol, egfr, hemoglobin, albuminüri, PTH, fosfor düzeyi için istatistik uyarlama yapılıyor. Yüksek FGF23 düzeyi bağımsız bileşke olarak sol ventrikül kitle indeksi ile P < düzeyinde ilişkili. FGF23 teki her bir ünite yükseliş için ; RR 1.5 ; 95% CI, ; P <

36 Yüksek FGF23=> Düşük ejeksiyon fraksiyonu Faul Christian et al J Clin Invest. 2011;121(11):

37 Yüksek FGF23=> Daha çok sol ventrikül hipertrofisi, Daha az kardiyak remodeling. Faul Christian et al J Clin Invest. 2011;121(11):

38 Yaşlılarda FGF23 düzeyleri sol ventrikül kitlesi (SVKİ), sol ventrikül hipertrofisi ve myokard geometrisi ile ilişkilidir Majd A.I. Mirzaa, et al. Atherosclerosis 207 (2009) İsveçli erkek ve kadın deneğin renal fonksiyonları bozuk. 3-FGF23 düzeyi sol ventrikül kitle indeksi ile pozitif ilişkili. 4-GFR< 60 ml/min/1.73m2 Altındaki bireylerde FGF23/SVKİ ilişkisi daha belirgin. GFR< 60 ml/min/1.73m2 Altındaki bireylerde FGF23/SVKİ ilişkisi daha belirgin.

39 Sonuçlar: 1- Elimizdeki veriler KBH hastalarında yüksek FGF23 düzeyleri ile bu hasta grubunda görülen mortalite artışı arasında bir ilişki olduğunu düşündürmektedir. 2- Ancak klinik olarak bu ilişkinin nedensel mi yoksa başka faktörlerle mi ilişkili olduğunu söyleyebilmek için erkendir. 3- Ancak deneysel çalışmalar doğrudan bir ilişkinin mevcut olabileceğini düşündürmektedir. 3- FGF23 reseptör blokerleri kardiyovasküler risk azaltımında gelecekte önemli bir rol oynama potansiyeline sahip bir ilaç grubu olabilir. 4- KBH hastalarında FGF23 düzeylerinin erken dönemde yükseldiği göz önüne alınarak VDR aktivatörleri ml/dk gibi yüksek sayılabilecek glomerüler filtrasyon düzeylerinde başlanmalıdır.