TÜBÜLOİNTERSTİSYEL NEFRİTLER -ERİŞKİNDE- -Akut ve kronik tübülointersitisyel hastalıklara klinik yaklaşım-

Transkript

1 TÜBÜLOİNTERSTİSYEL NEFRİTLER -ERİŞKİNDE- -Akut ve kronik tübülointersitisyel hastalıklara klinik yaklaşım- DR. CANER ÇAVDAR Dokuz Eylül Üniversitesi İç Hastalıkları AD Nefroloji B.D

2

3

4 Etyoloji İlaçlar %70-75, Antibiyotikler %30-50 Enfeksiyonlar %4-10, Legionella, Leptospira, CMV, Streptococcus, M.tuberculosis, C.diphtheriae, EBV, Yersinia, polyomavirus, Enterococcus, E.coli, adenovirus, Candida vb TINU sendromu %5-10, Sistemik hastalıklar % Sarkoidoz, Sjögren hastalığı, SLE, vb Granülomatöz polianjitis! IgG4-ilişkili AIN, Hipokomplemantemik tübülointersitisyel nefrit.

5 Tübülointersitisyel nefrit a-sistemik bir hastalığın parçası mı? Sarkoidoz Sjögren sendromu Üveitis IgG4-ilişkili Lupus-vaskülit vb vb b-sadece böbrek tutulumu?: İlaç kullanımı

6 Epidemiyoloji Tübülointersitisyel nefritler sanılandan daha fazladır Tüm renal biyopsilerde %1-3 arası, Akut böbrek hasarlanması nedeniyle biyopsi yapılanlarda %10-27.

7 Akut diyaliz gerektiren hastaların %10 u sürekli diyalize giriyor, Diyaliz gereksinimi olmayanlarda ise renal iyileşme tam olmayabilir; olguların %40 ında kreatinin değeri yüksek seyreder, Son kreatinin değeri önceki günlerdeki pik değer ile korele değildir.

8 Biyopsisiz izlenenlerde? Çoklu ilaç kullananlarda, Biyopsi yapılamayan hastalar, Asemptomatik olup kronikleşen hastalar (PPI kullanımı-nsaii), Deri döküntüsü ve eosinofili olmadan seyir.

9 Erken tanı ve tedavi önemlidir, Amaç: Fibrosis gelişiminin azaltılmasıdır.

10

11

12

13 Antikor-aracılı immüniteden ziyade hücreselaracılı immünite ön plandadır. Bu nedenle özellikle intersitisyel alanda T-hücrelerinden zengin infiltrasyon ve granülom yapıları vardır. Anti-TBM antikoru veya immunkompleks birikimi özel hastalıklar dışında oldukça nadirdir.

14

15 Klinik özellikler Özgün olmayan yakınmalar Bulantı, kusma, halsizlik, kas ve eklem ağrıları, böğür ağrısı Oligüri %50 Makroskopik hematüri %5, Nefrotik sendrom genel olarak beklenmez (NSAİİ!), İlaçlar ile Deri döküntüsü, ateş, eosinofili.

16 Deri döküntüsü, ateş, eosinofili Deri döküntüsü %15 - %22 Ateş %27 - %36 Eosinofili %23 - %35 Hepsi birden %10-11 Ateş: Sistemik hastalık yada ilaç allerjisini gösterir; sıklığı azaldı çünkü metisilin kullanımı sınırlandı, Allerjik yanıt olmadan da görülebiliyor

17 KLASİK DERİ DÖKÜNTÜSÜ Morbiliform ve gövdede, Hipersensitivite reaksiyonlarında sık: Beta-laktamlar, sülfonamidler, fenitoin. NSAİİ ve PPI: Nadir veya hiç görülmez.

18 Lab. Bulgular Plazma kreatinin değerinde yükselme, Eosinofili >500/mikroL.%25-35 Ciddi allerjik ilaç reaksiyonu akla gelir; eosinofilik lösemi, kolesterol embolisi, vaskülit, malignansi diğer nedenlerdir.

19 Eosinofilüri Hansel boyası ile idrardaki lökositlerin >%1 eosinofil olması Sensitivite %35; Spesifite: %68.2 Eosinofilüri yokluğu AİN tanısını ekarte ettirmez, Eosinofilüri varlığı AİN tanısı koydurmaz: ATN, glomerülonefritler, sistit, prostatit, piyelonefrit, ateroemboli, mesane tümörü, ileal konduit, allerjik granülomatosis, vb, İdrarda eosinofil %5 Sensitivite: %23.3 ve spesifite: %91.2 Önemli bir sonuçtur ATİN de idrarda eosinofil biyobelirteç halini henüz alamamıştır

20 Anemi: EPO sentezinde azalma, Enflamasyon nedeniyle EPO ya yanıtın azalması. Sedim. ve CRP Karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk

21

22 Karakteristik idrar sedimenti Not: İdrar bulguları olmaması AİN tanısını ekarte ettirmez.

23 Eve götürülecek mesaj: PİYÜRİ YOKSA VEYA LÖKOSİT SİLENDİRLERİ GÖRÜLEMEMİŞSE ATİN TANISI DIŞLANMAMALIDIR.

24

25

26 Radyolojik bulgular Ultrasonografi BT: Böbrek boyutu ve sayısı, Ekojenite, Hidronefroz olup olmaması, Kistler- kitle taş Büyümüş ve ödemli / ekojenitesi artmış böbrek: Sadece ATİN de değil ATN, glomerülonefritler, infiltratif hastalıklar vb

27 Komplikasyon riski nedeniyle böbrek biyopsisi yapılamayan hastalarda Ga67 sintigrafisi ayırıcı tanıda yararlı olabilir. Rutin kullanımı önerilmemektedir.

28

29 Tanı Böbrek biyopsisi AİN ile uyumlu idrar bulguları var fakat AİN e yol açabilecek bir ilaç kullanımı yoksa, AİN e yol açabilecek bir ilaç kullanımı var fakat idrar bulguları uyumlu değilse, Glukokortikoid tedavi planlanan hastalarda, Olası ilaç kesilip biyopsi yapılmayıp izlenen veya steroid tedavisi başlanıp da günler içerisinde iyileşmeyen hastalar, İleri evre böbrek yetmezliği tablosunda gelip de önceki aylardaki tetkikleri olmayan hastalar, Nefrotik düzeyde proteinüri gibi AİN olasılığı düşük klinik durumlar.

30

31 Histoloji (erken dönemde) İntersitisyel ödem ve infiltrasyon Özellikle T lenfosit ve monositlerden zengin hücresel infiltrasyon, Ayrıca eosinofiller, plazma hücreleri ve nötrofiller, histiositler ve mast hücreleri, Tübülitis İntersitisyel inflamatuvar hücrelerin tübüllere invazyonu, tübüler dejeneratif bulguların oluşması

32 DEÜTF-PATOLOJİ

33 DEÜTF-PATOLOJİ

34 Granüloma Sarkoidoz (nekrotizan olmayan granülomlar) Enfeksiyonlar Mycobacterium (nekrotizan granülom) Mantar (histoplasmosis, coccidioidomycosis), Bakteri (Brucella, Chlamydia), Spiroketler (Francisella, Treponema), Parazitler (Leishmania, Toxoplasma). İlaçlar Ksantogranülomatöz piyelonefit

35 DEÜTF-PATOLOJİ

36 Lupus vb Glomerüler tutulum! Glomerüler tutulum olup olmadığına mutlaka dikkat edilmelidir, Biyopsi materyali yeterli olmalıdır.

37 DEÜTF-PATOLOJİ

38 Hangi incelemeler yapılmalı? Akciğer grafisi: Sarkoidoz Tbc enfks HRCT Serum ACE ve kalsiyum düzeyi; üriner kalsiyum atılımı: Sarkoidoz için, PPD, ANCA-ANA-Anti-dsDNA, C3 ve C4, Anti-Ro/SSA, Anti-La/SSb, CRP, RF, Serum protein elektroforezi, Serolojik testler: Histoplasmosis, coccidioidomycosis, toxoplasmosis, EBV Üriner antijen testi: Legionella İdrar kültürü BÖBREK DIŞI TUTULUMUN OLUP OLMAMASI DA ÖNEMLİDİR

39 KTİN ATİN in ilerlemesi ile veya doğrudan oluşur, Sistemik hastalıklar, ağır metaller ve analjezikler gibi nefrotoksinler, ilaçlar sorgulanmalıdır, Lab. İncelemeleri çoğu kez siliktir,

40 Ultrasonda böbrekler çoğu kez küçülmüş ve ekojenitesi artmış olarak görülür. Bununla birlikte infiltratif hastalıklarda (sarkoidoz, lenfoma vb) böbrekler büyümüş ve ekojenitesi artmıştır. BT, USG ye ek üstünlük sağlamasa da medüller kalsifikasyonları (papiller nekroz/analjezik nefropatisi) ve kitleleri (IgG4 hastalığı) saptamada yararlı olabilir.

41 Histoloji (geç dönemde): Kronik tübülointersitisyel nefrit İntersitisyel fibrosis, Tübüler atrofi, Klasik olarak başka bir olay eklenmedikçe damarlar ve glomerüller tutulmaz

42 Böbrek biyopsisi nadiren yardımcı olur: Renal tutulumu belirgin sarkoidoz, IgG4 tübülointersitisyel hastalık, Lenfoma

43

44 Tedavi genel prensip Neden olan ilacın kesilmesi (veya enfeksiyonun tedavisi), Glukokortikoid tedavi, Prednisone 1mg/kg/gün (maks.40-60mg/gün) 1-2 hafta Sonra doz tedrici azaltılır; toplam süre 2-3 ay. İ.V metilprednisolon 0.5-1gr/gün/3gün Steroid bağımlı/relaps/direnç. MMF-CsA-Cyc NSAİİ steroid tedavisine zor yanıt verir Etyolojiye yönelik tedavi.

45 in vivo 31: 1-22 (2017)

46 BİRKAÇ ÖNEMLİ KLİNİK DURUM:

47 İlaçlar Tüm ilaçlar Metisilin, 10 günden fazla kullanan hastalarda %17; ABD de artık kullanımda değil. 1 gün sonra da (Rifampin) 18 ay sonra da (NSAİİ) Doza bağımlı değil; aynı ilaçla veya benzer bir molekülle yeniden oluşabilir, İlaç kullananların çok azında görülür.

48

49

50 Birden fazla ilaç alanlarda etkeni nasıl saptayacağız? 1-Lenfosit stimülasyon test, İlaca bağlı lenfosit proliferasyonunda artma, Spesifitesi düşük, Klinik kullanımı? 2-Dolaşan anti-ilaç antikorların tespiti Anti-rifampin antikorları

51 Proton pompa inhibitörleri Reçete edilen ilacın %50-70 i uygunsuz endikasyonsuz.

52 İlaç başlanması ile AİN saptanması arasındaki süre değişkendir, 1 hafta..9 ay Genelde hafta Antibiyotiklerle gelişen AİN e göre klinik daha sakindir fakat inflamasyonun kontrol altına alınması da daha azdır, CYP-2C19 polimorfizmi olanlarda risk daha fazladır. H2RB?

53 Yaşlılarda özellikle daha dikkatli olmalıyız

54

55

56 Hücresel immun yanıt, Dozdan bağımsız, İlacın kesilmesinden sonra tam iyileşme görülmeyebilir, Zamanında tanınmayıp, tam iyileşmeyen lezyon ise kronik böbrek hasarlanmasına yol açar.

57 Endotel işlev bozukluğu, Oksidan streste artma, Hipomagnezemi, (inflamasyon ve oksidan stresi artırır).

58 IgG4-ilişkili hastalık (önceki yıllarda: yoğun tübülointersitisyel depozitlerle seyreden idyopatik hipokomplemantemik intersitisyel nefrit) İmmun yolaklı sistemik bir hastalık, Orta ve ileri yaş erkeklerde sıktır, IgG4-üreten plazma hücrelerinde oluşan yoğun infiltrasyon ve storiform fibrosis, Çoğu kez serum IgG4 düzeyi de yükselmiştir, Lenfadenopati sıktır, %40 hastada astım öyküsü; %30 hastada eosinofili vardır. Tutulan organlar: Pankreas, biliyer sistem, tükrük ve gözyaşı bezleri, retroperiton ve böbrekler.

59 Böbreklerin tutulma oranı yaklaşık %30 dur. Tübülointersitisyel nefrit en sık form, Membranöz nefropati, (PLA2R ile boyanma olmaz) Piyelit Ayrıca: IgA nefropatisi, Endokapiller proliferatif, Membranoproliferatif, Mesanjiyal proliferatif Klinik ve Lab. Çoğu kez siliktir, Proteinüri, Hematüri, Hipokomplemantemi, USG:Böbreklerde birden çok iki taraflı kitleler, Pelvis renaliste kalınlaşma TEDAVİ: >0.6mg/kg/gün; en az 2-4 hf KORTİKOSTEROİDLER RITUXIMAB RELAPS: IgG4 düzeyinde yükselme eosinofili?

60 DEÜTF-PATOLOJİ

61 Tutulan ve tutulmayan alanlar net bir şekilde ayırdedilir, Enflamasyonun renal kapsüle kadar uzanması tipiktir.

62 IgG4-ilişkili renal hastalık ayırıcı tanısı IgG4 ilişkili renal hastalıkta nekrozitan anjitis, granülomatoz lezyonların-nötrofil infiltrasyonunun, karyoreksis, ve ağır tübülitis bulgularının olmaması önemlidir. ANCA-ilişkili vaskülitler, (kresent, granülomatöz yangı, ANCA pozitifliği, karyoreksis) Diğer TİN nedenlerinde IgG4 birikimi (storiform fibrosis yok) Kr.Piyelonefrit (nötrofil infiltrasyonundan zengindir; radyolojik bulgular farklıdır) Diyabetik nefropati, Lupus, (inflamasyon olmayan alanlarda da immun birikim) Sjögren sendromu (storiform fibrosis yok; IgG4 + hücre artışı yok) Castleman hastalığı vb

63 Hipokomplemantemik tübülointersitisyel nefrit Yoğun tübülointersitisyel depozitler, Lenfoid veya plazma hücre infiltrasyonu, Sistemik hipokomplemantemi, IgG4-ilişkili AİN den farklı bir durum.

64 Anti-tübüler bazal membran (Anti-TBM)antikorları İmmun floresan incelemede TBM boyunca lineer boyanma: Primer, Anti-GBM hastalarının %50-70 inde anti-tbm pozitif olabilir, Nadiren Membranöz GN, IgA nefriti, Lupus, Minimal Lezyon Hast., Criyoglobulinemi, Malign Hipertansiyon Metisilin kullananlarda.

65 Hafif zincir proksimal tübülopatisi Smoldering myeloma ve MGRS hastaları, Monotipik hafif zincirlerinproksimal tübülde birikimi olur (çoğunlukla k; nadiren l). Beraberinde AL amiloid vb diğer tutulumlar da gözlenebilir. Fanconi sendromu Kristaller!

66 DEÜTF-PATOLOJİ

67 MELAS SENDROMU: Mitokondriyal Ensefalapati + Laktik Asidoz + Stroke benzeri epizodlar, A3243G mitokondriyal DNA mutasyonu, Kadınlarda 4 kat daha sık, Diyabet görülebilir, diyabetik nefropati değil! Steroid dirençli nefrotik sendrom, Fanconi, Renal biyopsi..nonspesifik /FSGS-KTİN İşitme kaybı+renal yetmezlik! Alport sendromu ile karıştırılabilir, Hematüri görülmüyor. Tanı. Tedavi: Valproik asit, barbitüratlar, tetrasiklinler ve kloramfenikol gibi ilaçlardan kaçınmak; ağır egzersizden kaçınmak, CoQ10 desteği

68

69 KIN olarak rapor edilen:50 olgudan daha az, Ailede böbrek yetmezliği öyküsü, Yavaş ilerleyen kronik böbrek yetmezliği, Yine de 50 yaşından önce son dönem böbrek yetmezliği ile sonuçlanır, Böbrek-dışı bulgular silik olabilir veya tekrarlayan ÜSYE veya KCFT bozulma görülebilir, Kc-Akc-sindirim sistemi vb organlarda da karyomegali rapor edilebilir, İdrarda da karyomegalik hücreler saptanabilir. Viral enfks., alkilleyici ajan kullanımı, ağır metaller ve okratoksin-a renal karyomegaliye yol açan diğer nedenlerdir.

70

71

72

73 1-3 yaş arası çocuklar eşik değer 1 yumurta/gün 16 kg çocuk eşik değer 1.7 yumurta/gün 65 kg erişkin eşik değer 7-10 yumurta/gün Kek pasta krema - pizza vb ürünlerde durum? Gezen tavuk yumurtası çiftlik yumurtası?

74 SONUÇ OLARAK Tübülointersitisyel hastalıklar göreceli olarak sık görülen böbrek hastalıklarındandır, Akut böbrek hasarlanması nedenleri arasında mutlaka akla gelmeli ve araştırılmalıdır, Tanıda anamnez, birkaç serum testi (eosinofili) ve idrar incelemesi (dipstick, eosinofil, mikroskopi) önemlidir, USG-BT-Galyum sintigrafisi-fdg-pet sınırlı bilgi verir.

75 Kesin tanı böbrek biyopsisi ile konulur, Erken tanı ve etkin tedavi için biyopsi çoğu kez zorunludur, Ayırıcı tanı kısa sürede yapılıp; kronikleşmeyi önlemek için tedaviye geçilmelidir (etkenin ortadan kaldırılması/kortikosteroidler vb).

76

77