HEMATOPO ET K SENDROM ve RADYASYONA HEMATOLOJ K CEVAP

Transkript

1 HEMATOPO ET K SENDROM ve RADYASYONA HEMATOLOJ K CEVAP Mutlu ARAT, Pervin TOPÇUOĞLU

2

3 Hematopoietik Sendrom ve Radyasyona Hematolojik Cevap Yüksek dozda (1 Gy in üzerinde) radyasyona kısa sürede vücudun tamamı veya büyük bir kısmının maruz kalması sonucu akut radyasyon sendromu gelişir. Radyasyona en hassas hücreler replikasyon kapasitesi yüksek olan lenfohematopoietik hücreler, bağırsak kript hücreleri ve spermatositler gibi hücrelerdir. Bu hücrelerin hassasiyeti bir takım klinik sendromlara neden olur, hematopoietik sendromun da bunların içinde önemli bir yeri vardır. Hastaların semptomlarının şiddeti, bu semptomlara neden olan radyasyon miktarına göre değişmektedir. Lenfohematopoietik hücrelerin hızlı hücre döngüsü nedeni ile, bu hücreler radyasyona en duyarlı olan hücrelerdir ve akut radyasyon sendromunun en erken klinik görünümü hematopoietik sendromdur. Akut radyasyon sendromu genelde 1 Gy in üzerindeki dozlarda gözlenebilmesine rağmen, düşük doz (2 Gy in altnda) radyasyon önemli kemik iliği hasarına yol açmadan hafif sitopenilere neden olur. Hematopoietik sendrom 2-3 Gy ile 8 Gy arasındaki dozlarda gelişir. Bu sendrom kanser tedavisindeki bilgiler nedeniyle kolay anlaşılmaktadır. Kemik iliği transplantasyonu hazırlık tedavisinde hastalar benzer dozlarda radyasyon almaktadır, ancak bu protokollerde radyasyon genellikle bölünmüş (fraksiyone/hiperfraksiyone) dozlarda verilmektedir. Vücuttaki kök hücreler en radyosensitif hücrelerdir, küçük dozlar bu hücrelerde hasara yol açabilir. Bu sendroma reproduktif ölüm de denir, çünkü vücuttaki kök hücreler bölünme veya bölünememe girişimine kadar etki göstermez. Semptomlar genellikle bir hafta içinde meydana gelir ve altı haftaya kadar uzayabilir, kök hücre hasarına bağlı gelişen semptomlar kök hücreler kritik düzeye ulaşıncaya kadar devam eder. Akut radyasyon sendromu sendromlarının her birinin gelişiminde dört evre bulunur (Tablo 1). Hematopoietik sendromun prodromal fazında da radyasyona maruz kalımdan kısa süre sonra bulantı-kusma gelişir. Bu sendromun latent fazı genellikle semptomsuzdur. Bu faz prodromal semptomların düzelmesi ve gerçek hücre hasarının başlamasına kadar geçen süreci içerir. Bu faz radyasyona maruz kaldıktan sonra herhangi bir zaman başlar ve üç hafta kadar sürebilir. Latent faz esnasında hücreler hasarı tamir etmeye başlar. Hastalığın belirginleşme döneminde titreme, halsizlik, ciltte kanamalar ve ağızda ülserler gelişir. Bu semptomlar kök hücrelerin kaybının artışı ile belirginleşir. İmmun sistem bozulur, ateş ve enfeksiyon gelişir. Eğer tedaviye yeterince erken başlanırsa bu sendrom düzelebilir (İyileşme veya ölüm). Kemik iliği öncü hücrelerinin çoğu yeterli şiddette radyasyon ile hücre ölümüne hassas iken, bazı kök hücreler ve yardımcı hücreler, yani çoğunlukla siklusa girmemiş (G0) durumdaki hücreler, radyasyona daha dirençlidir. Bu radyasyona dirençli hücreler 6 Gy kadar yüksek dozlara maruz kalma sonrası hematopoiezisin düzelmesinde önemli bir rol oynarlar. Hematopoiezisi sağlayan 69

4 Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi Tablo 1. Akut radyasyon sendromunun evreleri Hematopoietik Sendrom Prodromal Latent Belirgin Doz faz faz hastalık fazı İyileşme 0,7-10 Gy (hafif semptomlar 0,3 Gy ya da 30 rad da) gelişebilir. -Anoreksi, bulantıkusma. -1saat ile 2 gün içinde gelişir. -Dakikalargünler sürer -Kemik iliğindeki kök hücreler ölür, ancak hasta kendisini iyi hisseder ve iyi görünür hafta sürer. Birkaç hafta içinde tüm kan hücrelerinde düşme görülür. -Anoreksi, ateş, bitkinlik -Ölümün esas nedeni infeksiyonlar ve kanama -Çoğu ölümler maruziyetten birkaç ay içinde meydana gelir. -Çoğu vakada kemik iliği hücreleri ilikte yeniden düzelmeye başlar. -Birkaç hafta- 2 yıla kadar büyük oranda düzelir. -LD 50/50 : 2,5-5Gy Kısaltmalar: LD: Lethal doz (öldürücü doz); LD 50/50 : 50 günde % 50 öldürücü doz Kaynak: CDC guideline 2005: Acute Radiation Syndrome: A Fact Sheet for Physicians ( kemik iliği bölgeleri femur, tibia ve humerus gibi uzun kemikler, vertebra, pelvis ve kafa kemikleridir. Kemik iliğinin bu dağılımı radyasyona maruz kalma sonrası görülen heterojeniteyi de açıklayabilir. Kısaca, radyasyona maruz kalmamış kemik iliği bölgeleri hematopoietik toparlanma sürecinde rol alırlar. Radyasyon Dozunun Değerlendirmesi Maruz kalınan eksojen radyasyonun dozu fiziksel, biyolojik ve klinik dozimetriler ile değerlendirilebilir. Fiziksel dozimetri, tüm-vücut dozimetresini kullanarak bireysel-dozu hesaplamayı sağlayabilir. Dozu duyarlı ve kesin ölçümler yapılabilir iken, birkaç tüm vücut dozimetresi hızlı değerlendirme dozu için geçerlidir. Fiziksel dozimetre genel materyallerdeki (hava, toprak, su, tuğla vs) dozu da ölçer. Bender ve Gooch radyasyon ile iyi bir korelasyon gösteren kromozomal anormalliklerin (bozulmaların) sıklığını gösteren önemli bir gözlem yapmışlardır. Disentrik oluşum 2 ayrı kromozom arasında bir iç değişimi içerir iken, 70

5 Hematopoietik Sendrom ve Radyasyona Hematolojik Cevap yüzük oluşumu tek bir kromozomun kolunda bir kırığa bir yüzük ve bir fragman oluşturmak için yeniden katılımı içerir. Dolaşan lenfositlerde bu asimetrik anormallik sıklığı radyasyon dozu ile ilişkilidir ve linear-kuadratik ilişki en iyi şekilde uyar (Şekil 1). Düşük dozlarda, kromozom kırıkları, dozun doğrusal bir fonksiyonu sonucu, tek bir yüklü partikül pasajından kaynaklanır. Yüksek dozlarda, kromozom kırıkları dozun kuadratik fonksiyonu olan bir etkileşimi sonucu çok sayıda partikül geçişi neden olur. Kromozomal anormallikler biyodozimetre için altın standart olarak kabul edilir. Onların saptanması sentromerler için hibridizasyon problarının kullanımı ile kolaylaşır ve metafaz saptayıcılar ile otomatikleşir. Terörist olayların kurbanları için, en az 20 metafaz seviyesi ön tahmin sağlamak amacıyla skorlanabilir. Biyolojik dozimetrenin diğer şekilleri lenfosit deplesyon kinetikleri, interfaz anormallikleri ve diş minesinin elektron döngü direncini içerir. Bu yöntemler için, mutlak lenfosit sayısında azalmayı izleme radyasyona maruz kaldıktan kısa süre sonra (doza bağlı olarak saatler veya günler içinde) dozu değerlendirmek için inandırıcı ve güvenilir bir yöntemdir. Goans ve ark. dolaşan gama radyasyona akut maruz kalma (50 cgy-10 Gy arasında) için lenfositlerin Anormalikler/Hücre İnsan Lenfositleri 50 Co gama ışınları Y= αd + βd 2 kuatratik Lineer Adorbsiyon dozu (Gy) Şekil 1. Düşük dozda (kesik çizgi) ve yüksek dozda (düz çizgi) kromozomal anormallikleri (disentrik ve yüzük). Düşük dozlarda bir X-ışını fotonunun absorbsiyonundan kaynaklanan ikincil elektronlar kromozomların herbirinde kırıklara yol açar. Yüksek dozlarda çok sayıda atomlardan kaynaklanan ikincil elektronlar bu kırıklara yol açar. Sonuçta net etki bir disentrik ve bir aksentrik parçanın oluşumudur. (Kaynak: ASH Education Book, 2003). 71

6 Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi azalma oranını kullanan basit bir algoritma geliştirdi. Bu başlangıç zamanını ve bulantı-kusma şiddeti, cilt değişiklikleri tipi, görünümü, anoreksia gelişimi, bitkinlik ve nötrofiller, lenfosit ve trombositleri içeren dolaşan hücrelerdeki ciddi azalmayı içerir. Bu klinik özelliklerin, bulantı zamanı ve lenfosit deplesyon kinetikleri doza uygun olarak kantitatif analizi mümkün kılar. Bulantı, kusma, cilt lezyonları ve halsizlik sıklığı %100 olmadığı için, klinik bulgu ve semptomlar tarafından hesaplanan doz düşük dozda duyarlılığı kaybeder ve dozun az hesaplanmasına neden olabilir. Üç önemli parametre, kusma, lenfosit deplesyonu ve kromozomal anormalliklerinin başlangıç zamanından elde edilen verilere prognozu ve tedavi seçimini belirlemek için gerek duyulur. Özellikle mutlak lenfosit sayısındaki değişikliklerin radyasyona maruz kaldıktan sonraki 2-3 gün süresince 4-6 saatte bir lenfosit sayısının izlenimi bize radyasyonun neden olduğu hasar ile ilgili bilgi vermektedir (Andrew Lenfosit Nomogramı, Şekil 2). Radyasyona maruziyeti takiben pek çok biyolojik parametrelerdeki değişiklikler doğrudan ölçülebilir, prognoz ve tanıyı belirlemede bize yardımcı olabilirler. Hematopoietik sendromda lenfohematopoietik hücrelerin kaybı 2-3 haftada görülür. Bu nedenle Bertho ve ark. plazma flt-3 ligand düzeyinin radyasyonun neden olduğu aplazi düzeyi ile ilişkisini değerlendirdiğinde, plazma flt-3 ligand konsantrasyonu ile koloni-oluşturan hücreler arasında ters yönde bir ilişki olduğunu saptamışlardır. Aynı araştırmacılar radyoterapi verilmiş 22 hastada plazma flt-3 ligand düzeyi ile dolaşımdaki granülosit ve trombosit sa ABSOLUTE MYMPHOCYTES DAYS 2 Normal MODERATE SEVERE VERY SEVERE LETHAL INJURY Şekil 2. Andrew lenfosit Nomogramı. Kaynak: CDC guideline 2005: Acute Radiation Syndrome: A Fact Sheet for Physicians ( 72

7 Hematopoietik Sendrom ve Radyasyona Hematolojik Cevap yısı arasında benzer bir ilişki göstermişlerdir. Bu hastalarda toplam flt-3 ligand miktarı ile kümülatif radyasyon dozu ve ışınlanmış kemik iliği oranı ile doğrusal bir ilişki saptanmıştır (Şekil 3). Flt-3 ligandının yanı sıra diğer moleküller, CD95 veya CD95 ligandı gibi ışınlanmış hayvan veya insanlarda kan düzeylerinde artış gösterilmektedir. Ancak, flt-3 ligandı hematopoietik sisteme özgü iken, diğer moleküller bir organa özgü belirleyici olarak kullanılamazlar. Radyasyonun Hücresel Etkileri ve Hematolojik Cevap Hematolojik Cevap Kemik iliğinde tek bir kök hücre üç farklı hücre serisini oluşturur: Eritropoietik, myelopoietik ve trombopoietik hücre serisi. Ancak bu hücre serilerinin siklus zamanları, hücresel dağılımları ve radyasyona maruziyet sonrası yanıtları farklıdır. Eritropoietik sistem radyasyona maruziyet sonrası belirgin rejenerasyon yeteneğine sahiptir. Sublethal dozlarda maruziyet sonrası eritropoez miyelopoezis ve trombopoezise göre hafifçe daha erkenden düzelir. Maksimum kemik iliği deplesyonu sonrası erken rejenerasyon döneminde retikulositoz gözlenir ve takibende eritopoezde ılımlı bir düzelme görülür. Anemi kemik iliği send- FLAUCC Cumulated dose of irradiation (Gy) Proportion of irradiated bone marrow Şekil 3. Lokal radyoterapi alan 22 hastada çoklu doğrusal regresyon analizinin 3 boyutlu görünümü. Her hasta için flt-3 ligand (FL) konsantrasyonu: eğri altında kalan alan (EAA??AUC (area under curve?)) ışınlanma sonrasındaki zamana göre hesaplanmıştır. FL için AUC ile kumülatif radyasyon dozu (p= 0,012) ve ışınlanmış kemik iliği oranı arasında (p= 0,017) ilişki gösterilir (Kaynak: Roy L, et al. Bri J Radiol 2005;27: )

8 Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi romunun son safhalarında görülmesine rağmen, sağkalımı sınırlayıcı bir faktör değildir. Miyelopoetik sistem esasen olgun granülositlerin -nötrofiller, eozinofiller ve bazofiller- üretiminden sorumludur. Kemik iliğinde öncü hücrelerden olgun nötrofillerin oluşumu 3-7 günde görülür. Olgun granülositler venöz, splenik ve kemik iliği havuzunda yer alırlar. Bu havuzlar radyasyonun neden olduğu kemik iliği zedelenmesi sonrası kısa sürede azalır. Granülosit hücresi kendini yenileme kapasitesinin hızlı olması (yaklaşık 8 gün) nedeni ile, kemik iliğinde myelopoezin tüm vücut ışınlaması ile hasarlanmasını takiben 2-4 gün içinde dolaşıma yansır. Myelopoezde düzelme eritropoezin biraz gerisindedir, ancak sonra ilikte bu hücrelerin bölünen ve farklılaşan formların artışı ile hızla sayıları dolaşımda artar. Trombositler ve megakaryositler kısmen radyasyona dirençlidir, ancak kök hücreler ve daha immatür alttipleri ise radyasyona duyarlıdır. Trombositlerin megakaryositlerden oluşumu için geçen süre 4-10 gün arasındadır. Trombositlerin dolaşımdaki yaşam süreleri ise 8-10 gündür. Trombosit sayısında azalma kemik iliğindeki olgun ve fonksiyonel bölümdeki hücrelerin kinetikleri ile ilişkilidir. Orta-dozda öldürücü radyasyona maruziyet sonrası 3-4 haftada trombositopeni gelişir. Subletal dozlarda radyasyon sonrası trombopoezin düzelmesi eritropoez ve myelopoezin gerisindedir. Nükleer kaza kurbanlarında rejenarasyon fazında trombosit sayısında normal düzeylerin üzerinde artış görülebilir. Radyasyona hematolojik cevapta lenfopeni yaygın olarak görülür ve diğer sitopenilerden önce gelişir. Mutlak lenfosit sayısında ilk 24 saatte %50 azalmayı takiben 48 saat içinda daha ciddi azalma görülür. Yanık ve travmalı hastalarda bu zedelenmeler tek başına lenfopeni geliştirebilir. Diğer sitopenilerin başlangıcı hem doza hem de doz oranına bağlı olarak değişir (Şekil 4). 5 Gy den az radyasyona maruz kalan hastalarda granülosit sayısı azalmadan önce geçici bir artış gösterebilir. Bu geçici artışa abortif artış denir ve daha iyi prognozu gösterir. Bir ile 4 hafta içinde, daha düşük dozlarda daha uzun sürede granülosit sayısı sıfır olabilir. Hücresel etkiler İyonize edici radyasyon, doğrudan hücre içi hedefler ile veya serbest radikaller oluşturmak için su gibi diğer moleküller ile etkileşir. Bir ünite radyasyon yolunun uzunluğu boyunca depolanan iyonizasyon miktarına bağlı olarak, bir vuruşa ulaşmadaki değişiklikler farklı olacaktır.???radyasyonun, X- ışınları ve gamma ışınları gibi, düşük doğrusal enerji transferi (DET) için iyonizasyon nadirdir???. Dens iyonizasyon ile karakterize yüksek DET radyasyon, alfa partiküller ve nötronlar ile gözlenir. Kısa-ömürlü hücrelerden oluşan tüm dokular gibi, hematopoetik doku da doğrudan veya dolaylı olarak radyas- 74

9 Hematopoietik Sendrom ve Radyasyona Hematolojik Cevap Şekil 4. Chernobly nükleer kazasında değişik dozlarda radyasyona maruz kalan olguların lökosit seyirleri (Kaynak: Vorobiev AI. Acute radiation disease and biological dosimetry in Stem Cells. 1997;15: ). yondan etkilenir. Doz ve doz hızına bağlı olarak, etkiler esasen hücre yenilenmesi, apoptozis ve lenfohematopoietik hücreler aracılığı ile görülür. Normal klonojenik hüreler için sağkalım eğrileri CFU-S (Colony-forming Unit-Stem Cell) analizlerinden elde edilir (Şekil 5). Bazı CFU-S ler oldukça radyasyona dirençlidir ve 6 Gy kadar yüksek dozda yaşayabilirler. Inoue ve ark. 4-6 Gy radyasyona maruziyet sonrası 9. günde saptanabilen CFU-S in sağ- Şekil 5. Artan radyasyon dozuna karşılık (yatay eksen), sağ kalabilen koloni yüzdesi (dikey eksen) (Kaynak: ASH Education Book, 2003). 75

10 Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi kalan kısmı beklenenden daha büyük olduğunu göstermişlerdir (Şekil 6). Böyle dirençli kök hücrelerin eksternal radyasyona maruz kalındıktan sonra sitokin tedavisi alan bireylerde hematopoietik toparlanma süresinde rol oynaması olasıdır. Ayrıca hematopoietik yapılanma fiziksel materyaller, ağır giysiler ve diğer vücut bölümleri tarafından radyasyon kaynağından korunan ışınlanmamış (veya rölatif olarak ışınlanmış) kemik iliği gibi alanlarda meydana gelebilir. Radyasyonun karsinojenik etkisi ise uzun dönemde meydana gelir. Radyasyonun gen fonksiyonu üzerine etkisini gösteren çalışmalar bu alana ışık tutabilir. Ayrıca son zamanlarda, cdna mikroarray kullanan çalışmalar radyasyona olası bir maruziyet göstermek için biyobelirleyiciler olarak hizmet görebilir. Hematopoietik Sendromda Klinik ve Fizyolojik Cevap Lenfohematopoietik doku memelilerde en yüksek oranda replike olan dokular arasındadır ve bu sebeple radyasyona en fazla duyarlı olanlardandır. Kemik iliğinin kök ve öncü hücrelerinin ışınlanması bu hücrelerin ölümü ile sonuçlanır. Hematopoietik sendrom önemli oranda kısmi veya tüm vücudun 1 Gy in üzerinde radyasyona maruz kalması ile görülebilir iken bu düzeyin altında klinik olarak önemli değildir. Hematopoietik sendromda lenfopeni, kemik iliği atrofisi, pansitopeni ve onun sekeli sonucu enfeksiyon, kanama, yara iyileşmesinde bozulma (gecikme) ve sonuçta ölüm görülebilir. Çoğu kemik iliği öncülleri canlılıkta doz-bağımlı azalmalara duyarlı iken, selektif olarak radyasyona dirençli kök hücreler ve/veya yardımcı hücreler vardır. Bu hücrelerin Şekil 6. Artan radyasyon dozuna karşılık (yatay eksen), sağkalan koloni yüzdesi (logaritmik dikey eksen). 0,8-2 Gy arası eksponansiyel seyir izlenirken, 4-6 Gy arasında beklenenin üzerindeki sağkalım, bu eğrinin multifazik konkav şekil almasına yol açar. (Kaynak: ASH Education Book, 2003). 76

11 Hematopoietik Sendrom ve Radyasyona Hematolojik Cevap kendilerini yenileme kapasiteleri azalmış olsa da, 6 Gy gibi yüksek dozlara maruz kalma sonrası hematopoiezde iyileşmede önemli bir rol oynayabilir. Dozun homojen olmaması, eğer potansiyel olarak canlı kemik iliğinin hayatı kurtaran bölümleri kaldıysa ve diğer organlar için doz çok büyük değilse (10 Gy in altında) hematopoezin yeniden yapılanmasına katkıda bulunabilir. Radyasyon kaynağına hastanın yakınlığı ve radyasyon doz çeşitliliği bu kısmi korumayı sağlayabilir. Periferik kanda lenfopeni orta ve yüksek doz radyasyona maruz kalma sonrası ilk 6-24 saatte gelişebilir. Apoptozisi uyarmasının yanı sıra, radyasyon lenfositlerin yeniden dolaşma özelliklerini de değiştirir. Lenfosit, polimorfonükleer lökositler ve trombosit sayıları esas alınarak infeksiyon ve/veya kan kaybı ve hematotoksisitenin düzeyi tanımlanır (Tablo 2). Radyasyona maruziyetten birkaç hafta sonra kemik iliğinde hipoplazi veya aplazi ile karakterize bir hematolojik kriz meydana gelir. Sonuçta infeksiyon, kanamaya eğilim, yara iyileşmesinde bozulma ve ölümle sonuçlanır. Lenfosit sayısında beklenen bir azalma radyasyona maruz kaldıktan sonra meydana geldiği bilinir. Gerçekten, ilk 24 saat içinde mutlak lenfosit sayısında %50 azalma, takiben 48 saat içinde ikinci düşüş iyonize edici radyasyon için öldürücü bir zedelenmedir. Bu öngörü bir element dozimetresi olarak lenfosit deplesyon kinetiklerinin kullanımında bir model gelişimine yardım eder. Tablo 2. İnsanlarda radyasyona hematopoietik yanıtın derecelendirilmesi Semptom/ Bulgular Grade 1 Grade 2 Grade 3 Grade 4 Lenfosit 1,5 x 10 9 /L 1-1,5 x 10 9 /L 0,5-1 x 10 9 /L < 0,5 x 10 9 /L değişiklikleri 1 Granülosit 2,0 x 10 9 /L 1-2 x 10 9 /L 0,5-1 x 10 9 /L < 0,5 x 10 9 /L değişiklikleri 2 Granulositozis Trombosit 100 x 10 9 /L x 10 9 /L x 10 9 /L < 20 x 10 9 /L değişiklikleri 3 Kan Kaybı Peteşi; kolay Hafif kan Belirgin kan Spontan veya berelenme; kaybı ve kaybı ve kan kaybı, normal Hb Hb de < %10 Hb de Hb de > %20 azalma %10-20 azalma azalma kanama Referans aralığı: Lenfositler: 1,5-4 x 10 9 /L, granülositler: 4-9 x 10 9 /L2 ve trombositler: x 10 9 /L Kaynak: Waselenko JK et al. Ann Intern Med. 2004;140:

12 Nükleer Kaza veya Terörist Atakta Hematopoietik Kök Hücre Transplantasyon Stratejisi Sitopenilerin başlangıcı doz bağımlı ve değişkendir. 5 Gy in altındaki bir doza maruziyet sonrasında hastaların granülosit sayısı düşmeden önce geçici bir artış gösterir. Azalmadan önceki bu geçici artış abortif yükseliş olarak yorumlanır (Şekil 3), bu bulgu daha canlı bir maruziyeti göstermede yardımcı olabilir. Bu düşüşün başlangıç zamanı ve süresi değişkendir. Bu azalma özellikle düşük dozlarda 3-4 hafta devam edebilir, nötropeni süresi uzayabilir, uzun süre hematopoietik büyüme faktörü, kan ürün desteği ve antibiyotik kullanımına gereksinim gösterebilir. Eritrositlerin dolaşımdaki yarı ömürlerinin diğer hematopoietik hücrelere göre daha uzun olması nedeni ile eritrositler radyasyondan en az etkilenen hematopoietik hücre tipidir. Kanama ve anemi ile ilgili klinik problemler ve infeksiyonlara dirençte azalma 2-3 haftada gelişir. Letal dozda radyasyona maruz kalanlarda ölüm 6 haftaya kadar görülmeyebilir. Ancak, eşlik eden diğer yaralanmalar ve travmalar kemik iliği baskılama derecesini etkileyecektir. KAYNAKLAR 1. CDC guideline 2005: Acute Radiation Syndrome: A Fact Sheet for Physicians ( 2. Dainiak N. Acute radiation Syndrome. ASH Education Book 2003; Waselenko JK, MacVittie TJ, Blakely WF, Pesik N, Wiley AL, Dickerson WE, Tsu H, Confer DL, Coleman CN, Seed T, Lowry P, Armitage JO, Dainiak N. Medical Management of the Acute Radiation Syndrome: Recommendations of the Strategic National Stockpile Radiation Working Group. Ann Intern Med. 2004;140: Vorobiev AI. Acute radiation disease and biological dosimetry in Stem Cells. 1997;15: Roy L, Bertho JM, Souidi M, Vozenin MC, Voisin P and Benderitter M. Biochemical approach to prediction of multiple organ dysfunction syndrome. Bri J Radiol 2005;27: Medical management of radiological casualties. Handbook. Second Editon. Ed: Army Colonel John Jacocks. AFRRI Special Publication Military Medical Operations Armed Forces Radiobiology Research Institute. Bethesda. ( 7. Weisdorf D, Chao N, Waselenko JK, Dainiak N, Armitage JO, McNiece I and Confer D. Acute Radiation Injury: Contingency Planning for Triage, Supportive Care, and Transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2006;12:

13 ÖZET 79

14 80

15 81

16 82

17 83

18 84

19 85

20 86

21 87

22 88

23 89

24 90

25 91

26 92

27 93

28 94

29 95

30 96

31 97

32 98