Üroonkoloji Derneği. Üroloji pratiğinde androjen baskılamasının yaygınlaşmasını sağlayan tıbbi

Transkript

1 Prostat Kanseri Bilgileri Prostat kanseri sıklıkla ileri yaştaki erkeklerde görülen malign bir hastalıktır ve 2006 yılı içerisinde Amerika Birleşik Devletleri nde yaklaşık kişiye yeni tanı konulması beklenmektedir (1). Dünya genelinde ise erkekler arasında dördüncü sıklıkta görülen bir malignitedir (2). Prostat kanseri hastalarına uygulanacak tedavi hastalığın ilk tanı anındaki yaygınlığı (evresi) ile doğrudan ilişkilidir. Prostatta sınırlı hastalık taşıyan olgularda öncelikli olarak radikal prostatektomi veya radyoterapi gibi lokal tedavi seçenekleri uygulanır. Bununla beraber, ileri evre hastalığın tedavisinde temel ilke dolaşımdaki androjenlerin cerrahi ya da ilaç uygulamaları ile etkisiz hale getirilmesidir. Androjenlerin baskılanması amacıyla sıklıkla kullanılan yöntemler orşiektomi, luteinizan hormon salgılatıcı hormon (LHRH) agonsitleri, androjen reseptör blokerleri ve nadiren östrojenlerdir. Androjen baskılamasının prostat kanseri tedavisindeki etkinliği ilk olarak 1941 yılında gösterilmiştir (3). Başlangıçta orşiektomi uygulamaları ile gerçekleştirilen baskılama sonraları östrojen tedavileri ile sürdürüldü. Orşiektominin hasta tarafından kolay kabul edilebilir bir tedavi seçeneği olmamasına karşın östrojen kullanımına bağlı gelişen tromboembolik ve kalp-damar sistemi sorunları dikkat çekicidir. LHRH agonistlerinin 1980 li yıllarda ürologların kullanımına sunulması androjen baskılama tedavisinde önemli bir gelişim sağladı. Özellikle bu ilaçların depo formlarının geliştirilmesiyle hasta ve hekimlere kullanım kolaylığı sağlanması androjen baskılamasının daha da yaygınlaşmasına neden oldu (4). nedenler; Üroloji pratiğinde androjen baskılamasının yaygınlaşmasını sağlayan tıbbi 1. Metastatik hastalıkta erken kullanımlarının yaşam süresi avantajı sağlayabilmesi (5) 2. Lokal ileri evre tümörlerde radyoterapi ile eş zamanlı uygulanmasının tedavi etkinliğine olumlu katkı sağlayabilmesi (6) 3. Lokal tedaviler sonrasında gelişen PSA artışlarının tedavisinde kullanımı (7)

2 4. Özelikle nüks açısından yüksek risk taşıyan hastalarda uzun süreli androjen baskılamasının hastalık nüksünü geciktirmesi (5, 8) Şüphesiz yukarıdaki gerekçelerle androjen baskılamasına kanserin daha erken evrelerinde başlanması hastaların daha uzun süre androjenlerden uzak yaşamalarına ve yöntemin olası yan etkilerinden daha fazla etkilenmelerine yol açacaktır. Androjen Baskılamasının Yan Etkileri Androjen baskılama tedavisiyle birlikte serum testesteron düzeyinin kastrasyon seviyesine gerilemesi vücutta kaçınılmaz olarak yan etkilerin gelişmesine neden olacaktır. Genel olarak andropoz olarak isimlendirilen bu klinik tablo cinsel istekte (libido) azalma, impotens, halsizlik, çizgili kas gücünde zayıflama (sarkopeni), anemi, sıcak basmaları, jinekomasti, depresyon, düşünsel işlevlerde gerileme ve osteoporozdan oluşur (9). Cinsel İşlev Bozuklukları Androjen baskılama tedavisinin en iyi tanımlanmış yan etkilerinden birisi cinsel işlev bozukluğudur. LHRH analogu uygulanan kişilerde libido azalması sıklıkla dolaşımdaki testesteron düzeyinin azalmasına bağlı olarak tedavinin birinci yılı içerisinde gelişir. Libido azalması potensteki azalmayla ardışık olarak görülebilir. Testesteron yetersizliği ereksiyonda işlev gören sinirlere doğrudan etki de edebilir (10). Anemi Androjen baskılama tedavisi uygulanan hastalarda sıklıkla normositik, normokrom anemi görülür. Testesteron ve 5β-dihidrotestesteron yetersizliği eritroid prekürsörlerin uyarılmasında ve eritropoetin üretimindeki azalmaya yol açmaktadır (11). Androjen baskılama tedavisi alan %90 hastada en az %10 oranında hemoglobulin düzeyinde düşme ve %13 olguda ise %25 ve üzerinde hemoglobulin seviyesinde gerileme görülecektir (11). Hemoglobulin değerindeki gerileme tedavinin birinci ayında görülmeye başlar ve ulaşacağı en düşük değere 5.6 ayda ulaşır. Subkutan rekombinan eritropoetin kullanımı sorunun giderilmesini sağlayacaktır. Androjen baskılaması uygulanan kişilerde gelişen anemi tedavinin kesilmesinin ardından geçecek bir yıldan uzun sürede düzelecektir (11).

3 Vücut Yapısındaki Değişimler ve Lipid Profili Androjen baskılama tedavisi sırasında çoğu hasta vücut ağırlığındaki artıştan yakınmaktadır. Hastaların kendilerini halsiz hissetmeleri nedeniyle daha sedanter bir hayat yaşamaya başlamaları, iştah değişimleri ve azalan testesteron düzeyi kilo artışında rol oynayabilir. Serum testesteron düzeyi kas kütlesindeki artışla pozitif, yağ dokudaki azalmayla negatif ilişki göstermektedir (12). Kombine androjen baskılama tedavisi uygulanan hastalarda ortanca 6 kilogram vücut ağırlığı artışı olmaktadır (13). Bunun yanı sıra, 48 hafta süreyle androjen baskılaması yapılan hastalarda vücut ağırlığı ve vücut kitle endeksinde %2.4 oranında artış görülür (14). Olgular lipid profili açısında değerlendirildiklerinde total kolesterolde %9 ve serum trigliserid düzeyinde %26.5 artış saptanacaktır. Yüksek doz dietilstilbestrol kullanımı dışındaki androjen baskılama tedavilerinin kardiyovasküler komplikasyonları arttırdığına yönelik veri bulunmamasına rağmen vücut yapısındaki ve yağ profilindeki değişimler kaygı vericidir. Düşünsel İşlevler Androjen baskılama tedavisinin bellek ve düşünsel işlevlere etki ettiği bilinmektedir (15). Prostat kanseri öyküsü bulunmayan yaşlı hipogonadal erkeklere testesteron replasmanı yapılması konuşma belleği ve akıcılığına olumlu katkı sağlamaktadır (16). Altı aylık androjen baskılama tedavisinin ardından bellek, dikkat ve yönetsel işlevlerde bozulma görülür (15). Bu bulguların aksine, 12 aya kadar androjen baskılaması uygulanan kişilerle sağlıklı kontrol grubunun karşılaştırıldığı bir diğer çalışmada düşünsel işlevlerde bir bozulma saptanamadı (17). Ancak tedavi süresinin kısa olması çalışmanın güvenilirliğini azaltmaktadır. Diğer Yan Etkiler Halsizlik tedavinin üçüncü ayında %14 hastada ortaya çıkan bir yan etkidir (18). Bununla beraber, hastanın psikolojik durumu, anemi veya bilinen diğer yan etkilerle halsizlik arasında bir ilişki bulunmamaktadır. Androjen baskılama tedavisi uygulanan hastalarda görülen diğer bir yan etki vücut tüylerinde dökülmedir. Saçlı deri ve sakallarda da azalma görülmesine karşın dökülme sıklıkla vücut tüylerinde olur.

4 Meninjiomanın hormonal duyarlılığı olmamasına karşın LHRH analogu kullanımı ve LHRH reseptörlerindeki artış proliferasyonuna neden olur (18). Bir LHRH analogu olan buserelinin in vitro ortamda meningiomada büyüme yaratttığı da bilinmektedir (18). Kemik Doku Erkeklerde androjenlerin kemik biyolojisi üzerinde önemli bir rolü olduğunun kabul edilmesine rağmen yenilenmesindeki kesin yeri bilinmemektedir (20). Klasik düşünceye göre erkeklerde androjenler kadınlarda ise östrojenler kemik metabolizmasını düzenlerler. Bununla beraber, günümüzde östrojenler her iki cinsiyette kemik döngüsünü düzenleyen temel seks steroidi olarak kabul edilmektedir. Testesteron kemik dokuda kemik yıkımını azaltan ve kemik kayıplarını önleyen östrojene aromataz tarafından metabolize edilir. Aromataz enzim defekti olan erkeklerde kemik yaşında gecikme, epifizial kapanma yetersizlikleri, boy uzunluğu ve kemik döngüsünde artma gözlenir (21). Deneysel çalışmalarda da aromataz blokajı yapılan yaşlı hayvanlarda kemik yıkımında artma ve kemik kayıpları görülmektedir (22). Bununla beraber, aromatize olmayan androjenlerle yapılan çalışmalar androjenlerin kemik biyolojisinde bağımsız etkisinin olduğunu göstermektedir (20). Androjenler kemik hücrelerinde androjen reseptörlerini doğrudan etkileyerek ya da dolaylı olarak transforming büyüme faktörü-β ve insulin benzeri büyüme faktörü-1 üretimini fazlalaştırarak osteoblast proliferasyonunu ve diferansiyasyonunu arttırırlar (23). Bunun sonucunda kemik matriks üretimi artmaktadır. Vücutta testesteron ve östrojen etkisi engellendiğinde kemik yıkım belirteçleri artmakta ve yapım belirteçleri ise azalmaktadır (24). Östrojenlerin kemik yıkımını önleyici etkisinin belirgin olmasına rağmen testesteronun böyle bir etkisi yoktur. Ancak her iki steroid kemik yapımının sürdürülmesinde önemli etkiye sahiplerdir. Bununla beraber, düşük biyoyararlılıkta testesteron düzeyi bulunan 65 yaş üzerinde erkeklerde kemik mineral yoğunluğunda azalma olduğu da bilinmektedir (25). Hipogonadizmli erkekler osteoporozun (kemik erimesi) yanı sıra omurga ve kalça kırıkları gibi olası kemik komplikasyonu risklerini taşırlar (26, 27). LHRH agonistleri ile tedavi edilen olguların retrospektif olarak değerlendirildiği çalışmalarda ise kemik kırığı oranlarının %6-24 arasında değişmesine rağmen örnek sayısındaki

5 azlık, hastaların geri çağrılmalarının geçerliliğine ilişkin şüpheler ve kısa tedavi süreleri sonuçların güvenilirliğini etkilemektedir (28, 29, 30). Kemik Mineral Yoğunluğuna Etki Eden Faktörler Androjen baskılama tedavisi dışındaki birçok faktör kemik mineral yoğunluğuna etki etmektedir. Kişilerin fizik durumu, fizik aktivite, diyette kalsiyum ve D vitamini alımı, alkol ve sigara kullanımının yanı sıra laktoz intoleransı yaşlı kadın ve erkeklerde kemik kütlesine etki eden faktörlerdir. Fizik aktivite ile kişilerin kemik mineral yoğunlukları arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki sözkonusudur. Bununla beraber, kemik kaybı ile ilişki bulunmamaktadır. Obezite kemik mineral yoğunluğuna etki edebilecek bir diğer faktördür. Vücut kütle indeksi (BMI) değeri <25kg/m 2 olan ve anrojen baskılama tedavisi alan erkeklerde osteoporotik kırık riski daha yüksektir (30). Obezitenin koruyucu etkisi yağ dokusunda androjenlerin aromatazlarla östrojene dönüştürülmesine bağlı olabilir (31). Bununla beraber, her hangi bir ilişkinin gösterilemediği çalışmaların yanı sıra obezite ile BMD kaybı arasında ters bir bağlantı olduğunu gösteren araştırmalar da bulunmaktadır (32, 33,34). Osteoporoz gelişiminde prostat kanserinin kendisinin de bir faktör olabileceğini destekleyen verilerde bulunmaktadır (35). Androjen baskılama tedavisi başlanmadan önce %25 olguda lomber vertebra ve proksimal femurunda osteoporoz bulunurken bu oran bir yıldan uzun süreli tedavi alan %38 hastada saptanacaktır. Olgular osteopeni açısından değerlendirildiklerinde tedavi öncesi %38 hastada görülen bu bulgu bir yıldan uzun süreli tedavi sonrasında %50 boyutuna ulaşacaktır. Genel toplumda osteoporoz görülme sıklığı %6 düzeyinde (36) olduğu için prostat kanseri ve osteoporoz gelişimine birlikte etki edebilen belirli çevresel ve genetik faktörlerin varlığından sözedilebilinir (37). Androjen Baskılamasının Kemik Üzerindeki Yan Etkileri ve Önemi

6 Hormonal tedavi uygulanmayan prostat kanserli erkeklerde osteopeni ve osteoporoz görülme sıklığı sırasıyla %31-38 ve %25-63 düzeyindedir (35, 37). Orşiektomi ya da LHRH analoglarının uygulanmasından sonra dolaşımdaki androjen ve östrojen düzeylerinin belirgin olarak düşmesi daha hızlı kemik yıkımına neden olur. Benzeri bir klinik tablonun menapoz sonrası kadınlarda da görülmesine karşın bu kişilerde önemli oranda testesteron yapımı devam etmektedir. Prostat kanserli hastalara androjen baskılaması uygulamasına 1940 larda başlanmasına karşın tedavi ile osteoporoz arasındaki ilişki ilk olarak 1989 yılında tanımlanmıştır (38). Orşiektomi gibi LHRH analogları ile uygulanan androjen baskılaması sırasında da kemik mineral yoğunluğunda önemli bir kayıp ve değişim gözlenecektir (39, 40, 41). Saha çalışmaları androjen baskılamasıyla birlikte ortalama kemik mineral yoğunluğu kaybının ilk 2 yılda %4 ve sonrasında %2/yıl düzeyinde devam ettiğini göstermektedir. Androjen baskılama tedavisinin 36 aydan uzun süreli uygulandığı kişilerde gelişen hızlı kemik kayıpları özellikle omurga, kalça ve el bileği kırıklarının önemli bir nedenidir. Şüphesiz kastrasyon öncesi dönemde diğer faktörler nedeniyle kemik kayıpları olan kişilerde uzun süreli tedaviler kırık riskini daha da arttıracaktır (33). Kemik mineral yoğunluğundaki bu azalma oranları vücudun farklı kemik alanlarında değişik düzeyde olmaktadır. Bilateral orşiektomi sonrası hastalarda lomber vertebralarda kemik mineral yoğunluğu zamanla progresif olarak azalmaktadır (38). LHRH agonistinin 12 aylık uygulamasından sonra total kalça ve ultra distal radius ortalama kemik mineral yoğunluğu azalması sırasıyla %3.3 ve %5.3 düzeyine ulaşmaktadır (42). Aynı çalışmada omurga (%2.9) ve femur boynunda (%2.3) saptanan azalmanın istatistik anlamlılık taşımaması dikkat çekicidir. Androjen baskılama tedavisinin süresi uzadıkça kemik mineral yoğunluğundaki azalma da giderek artmaktadır (43). Kemik mineral yoğunluğundaki bu azalma idrarda hidroksiprolin atılımı ve kemik yıkımınının biyokimyasal belirteçleri ile paralellik gösterir (42). Cerrahi kastrasyon ve LHRH analoglarının kemik mineral yoğunluğunu azaltıcı etkilerini karşılaştıran bazı çalışmalarda kemik kayıplarının cerrahi kastrasyon grubunda daha fazla olduğu görülmektedir (34, 43, 44, 45). Aynı düzeyde baskılama yapmalarına karşın değişik ikincil endokrin etkilere neden olmaları bu osteoporozdaki farklılığı açıklayabilir (46, 47, 48, 49). Bununla beraber, literatürde bu farklılığı kesin

7 olarak sorgulayabilecek doğrudan, karşılaştırmalı ve randomize bir çalışmanın bulunmaması yorumları spekülasyondan öteye götürememektedir. LHRH agonistleri ile antiandrojenlerin birlikte kullanılmasının kemik mineral yoğunluğundaki kaybı daha da şiddetlendirdiği yönündeki veriler sınırlıdır. Altı aylık goserelin asetat ve flutamid tedavisinden sonra lomber vertebrada %6.6 ve femur boynunda %6.5 kemik mineral yoğunluğu azalması görülmektedir (50). Olgularda serum kalsiyum, fosfat ve paratiroid hormon düzeylerinde değişim görülmemesine karşın kemik yıkım ve yapım belirteçleri, sırasıyla idrar deoksipiridinolin ve serum kemik G1a düzeyleri artmaktadır. Bu nedenle, androjen baskılamasından önce kemik mineral yoğunluğunun belirlenmesi ve tedavi süresince de aralıklarla takip edilmesi bazı çalışmalarda önerilmektedir (51, 52). Elli yaş üzerindeki erkeklerde yaşam boyu osteoporotik kırık gelişme riski %19-25 oranındadır (53). Kalça kırığı gelişen erkeklerin %50 kadarının hipogonadik olması bu grubun ögonadal erkeklere göre 5 kat fazla fraktür riski taşıdığını göstermektedir (39). Bununla beraber, tüm kalça kırıklarının %33 kadarı erkeklerde görülmekte ve ilginç olarak erkekler kalça kırığına bağlı gelişen komplikasyonlar nedeniyle kadınlardan daha sık olarak yaşamlarını yitirmektedirler (54). Androjen baskılamasının yaratacağı osteoporotik etkinin birçok araştırmaya konu olmasının en önemli nedeni bu yan etkiye bağlı artan kemik kırığı riskidir. Kemik mineral yoğunluğundaki azalma kırık riskinde artmaya neden olan en önemli faktördür (34, 35, 38, 55). Özellikle kalça ve omurga kemiklerinde görülen kırıklar yaşam kalitesine olumsuz etkilerinin yanı sıra yüksek sağlık harcamalarına da neden olmaktadır. Tedavi ve rehabilitasyon giderlerinin Amerika Birleşik Devletlerinde 2.7 milyar dolar düzeyine ulaşması sorunun giderek büyüyen bir halk sağlığı problemi olduğuna işaret etmektedir (56, 57). Ayrıca kalça kırığı 75 yaşın üzerindeki bir erkekte %30 oranında ölümle sonlanır (28). Osteoporoz ile en sık görülen kemik kırıkları kalça, önkol distal uç ve vertebralarda görülür. Bununla beraber, kalça kırıkları osteoporoza en fazla eşlik eden sorunlardır. Prostat kanseri nedeniyle LHRH agonistleri ile tedavi edilen hastalarda %9 oranında kırık gelişirken osteoporotik kırık %5 oranında görülür (28). Bu verilerin retrospektif bir çalışmadan elde edilmesine karşın aynı yaş grubunda hormon

8 baskılaması uygulanmayan kişilerden 3 kat fazla oranda kalça kırığı görülmesi dikkat çekicidir. Androjen baskılama tedavisinin 5 ve 10 yıl sürelerle uygulanması durumunda osteoporotik kalça kırığı riskleri %5 ve %20 düzeyine ulaşmaktadır (2b/25). Olgularda ortanca kırık görülme zamanı 22 aydır (28). Tedavi süresi ve kırık riski arasında anlamlı ilişki bulunmaktadır (30). Ayrıca androjen baskılama tedavisi alanlarda kemik kırığı görülmemesi hastaların yaşam süresini olumlu olarak etkilemektedir (58). Bu veriler androjen baskılaması uygulanan erkekler açısından yorumlandığında tedavinin osteoporotik etkisi daha da dikkat çekici olacaktır. Çalışmanın Dayanağı Yukarıda verilen günümüz literatür verilerine göre; 1. Osteopeni/osteoporoz ilerleyen yaşla gelişebilecek bir sorundur. Bunun için ileri yaşlarda daha sık görülen prostat kanseri tek başına kemik dokudaki değişimlerin kaynağı olarak kabul edilmemelidir. 2. Prostat kanseri osteopeni/osteoproza yol açabilir. Bu nedenle androjen baskilamasi uygulanan kişilerde gözlenecek olan kemik mineral yoğunluğu azalması sadece tedaviye bağlı olmayabilir. 3. Androjen baskilama tedavisi uygulanan hastalarda osteopeni/osteoporoz gelişme olasılığının çok yüksek olduğu bilinmektedir. Bu hastalarda gelişen kemik kırıklarının kemik mineral yoğunluğunda azalmaya bağlı olduğunu gösteren çalışmalar da literatürde bulunmaktadır. Ancak kemik kırığı riskinin ırksal değişim göstermesi androjen baskılaması uygulanan tüm hastalarda mutlaka kırık görüleceği tezini geçersiz hale getirmektedir. Tedavinin türk ırkında yaratacağı değişim ve kırık riski konusunda bilgi bulunmamaktadır. 4. Osteopeni/osteoporozun yol açacağı kemik kırıklarının önüne geçmek için koruyucu amaçlı ilaçların kullanımı literatürde halen tartışılan bir konudur. Anrojen baskılamasının türk ırkında yarattığı kemik mineral yoğunluğu değişimleri ve kırık riskleri net olarak belirlenebilirse hastaların bu ilaçları kullanmalarının gerekliliği de daha kesin çizgilerle anlaşılabilecektir. 5. Androjen baskılama tedavilerinin kemik doku üzerindeki etkileri az sayıda olgu içeren nadir çalışmalarda prospektif olarak araştırlmıştır. Bunların dışındaki hemen tüm çalışmalar hastalarla görüşülmeden dosya taraması

9 şeklinde gerçekleştirilmiş ve yaşanan kemik kırıklarının doğası sıklıkla kesin olarak belirlenememiştir. Önceden belirlenen program dahilinde kontrolu yapılan hastalarda kemik dokudaki değişimlerin belirlenmesi ve elde edilen sonuçların kontrol grupları ile karşılaştırılarak yorumlanması literatürdeki önemli bir eksikliği dolduracaktır. Çalışmanın Amacı Amaç, androjen baskılama tedavisi uygulanan prostat kanserli hastalarda tedaviye bağlı gelişen kemik komplikasyonlarını belirlemektir. Ayrıca prostat kanserli olgularda kemik metastazı varlığı ve / veya yaygınlığının kemik komplikasyonu gelişimi üzerine etkisini belirlemek, farklı androjen baskılama tedavilerinin kemik doku üzerindeki olası etkilerinin şiddetleri arasındaki farklılığı saptamak ve prostat kanseri hastalarında androjen baskılamasına bağlı gelişen kemik komplikasyonlarını önlemeye yönelik tedavilerin gerekliliğini araştırmak çalışmanın ikincil hedefleridir. Çalışma Yöntemi Çalışma androjen baskılama tedavisi alan prostat kanseri hastaları, lokal kalıcı tedavi uygulanmış prostat kanseri olguları ve prostat kanseri şüphesi bulunmayan ancak kanser hastalarıyla benzeri yaş diliminde bulunan bireylerden elde edilecek verilerle gerçekleştirilecektir. Olgu Grupları 1. Androjen Baskılama Tedavisi Uygulanan Hasta Grubu Histolojik olarak kanıtlanmış kemik metastazlı / metastazsız prostat kanseri tanısıyla en az 6 ay öncesinden başlayarak değerlendirme anına kadar herhangi bir androjen baskılama tedavisi (androjen reseptör blokeri ilaçlarla yapılan monoterapiler dışındaki tüm hormonal yöntemler) uygulanan hastalardan oluşur. Bu grubu oluşturan hastalar için Dışlanma Kriterleri: Androjen baskılama tedavisinin 6 aydan kısa süreli uygulanması Androjen baskılama tedavisinin düzensiz kullanımı Aralıklı androjen baskılaması uygulanan hastalar

10 Androjen reseptör blokerleri ile monoterapi uygulaması Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget hastalığı, romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb) Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü bulunan hastalar Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan ikincil malignite öyküsü bulunan hastalar 2. Organ Sınırlı Prostat Kanseri Nedeniyle Lokal Tedavi Uygulanan Hasta Grubu Histolojik olarak kanıtlanmış organa sınırlı prostat adenokanseri tanısı alarak lokal birincil tedaviler (radikal prostatektomi, eksternal radyoterapi, brakiterapi) uygulanan hastalardan oluşur. Bu grubu oluşturan hastalar için Dışlanma Kriterleri: Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget hastalığı, romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb) Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü bulunan hastalar Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan ikincil malignite öyküsü bulunan hastalar 3. Kontrol Grubu Prostat kanseri şüphesi ile değerlendirme gerektirmeyecek serum PSA değeri ve parmakla rektal muayene bulguları olan kişilerden oluşur. Bu grubu oluşturan kişiler için Dışlanma Kriterleri: Kemik metabolizmasına etki edebilecek hastalığı olanlar (Paget hast, romatolojik hastalık, hiperparatiroidi vb) Kronik kortikosteroid, bifosfonat, kalsitonin vb. tedavisi alanlar

11 Lumbosakral cerrahi ve bilateral kalça protezi öyküsü Kemik metastazı yapma olasılığı bulunan malignite öyküsü Kemikteki Değişimlerin Ölçümü Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından kadınlar üzerinde yapılan çalışmalarla genç erişkinlerde belirlenen ortalama değerden oluşan standart sapmalara göre kemik mineral yoğunluğu sınıflanmaktadır (59). Standart değerden 1.0 sapmaya kadar elde edilen veriler normal olarak kabul edilirken standart sapmalar osteopeni ve 2.5< sapmalar osteoporoz olarak kabul edilmektedir. Erkeklerde kemik mineral yoğunluğunu standart olarak belirleyen bir çalışma bulunmadığı için beyaz postmenapozal kadınlarda valide edilen veriler kullanılmaktadır. Ancak cinsiyete özgü T-skorlarıyla yapılan analizler osteoporoz ve osteopeni için belirlenen değerlerin erkekler için de uygunluğunu desteklemektedir (60). Pür trabeküler kemik yapının ölçümü için geniş bir alan olan ve dejeneratif değişiklikler L4-5 vertebralarda daha sık görüldüğü için kemik mineral yoğunluğundaki değişimlerin L1-3 vertebralarda ölçülmelidir. Kemik mineral yoğunluğuna göre kalça kırığı riski femur boynundaki Ward üçgeninden daha iyi anlaşılır (61). Çalışmada yer alan tüm olguların kemik mineral yoğunlukları ölçülerek grup içindeki değişimlerin yanı sıra gruplar arası farklılıklar araştırılacaktır. Çalışma Bütçesi Çalışmanın giderleri tarafından karşılanacaktır. Çalışmadan Beklentiler Literatüreki araştırmalardan farklı olarak yapılması planlanan çalışmada aynı yaş grubundan prostat kanseri öyküsü olmayan bir grubun bulunması, prostat bezinde sınırlı hastalık taşıyan bir diğer kontrol grubuna yer verilmesi ve kemik metastazı olan / olmayan çalışma grubu prostat kanseri, osteoporoz ve androjen baskılama tedavisi arasındaki ilişkilerin retrospektif de olsa irdelenmesine olanak sağlayacaktır.

12 Bu çalışmada elde edilecek verilerin analiz sonuçlarının desteklemesi durumunda androjen baskılama tedavisi alan hastalarda kemik kayıplarını önlemeye yönelik tedavilerin gerekliliği prospektif başka bir çalışma ile araştırılacaktır.

13 Kaynaklar 1. Jemal A, Siegel R, Ward E, Murray T, Xu J, Smigal C, Thun MJ,. Cancer Statistics, 2006 CA Cancer J Clin 2006; 56; Reiter RE, dekernion JB. Epidemiology. Etiology and prevention of prostate cancer. In: Walsh PC, Retick AB, Vaughan ED, et al., editors. Campbell s urology, 8th edition. Philadelphia: Saunders, 2002: Huggins C, Hodges C. Studies on prostate cancer. I: The effect of castration, of estrogen and of androgen injection on serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate. Cancer Res 1941; 1: Cooperberg MR, Gorssfeld GD, Lubeck DP, et al. National practice patterns and time trends in androgen ablation for localized prostate cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: Messing EM, Manola J, Sarosdy M, et al. Immediate hormonal therapy compared with observation after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy in men with node-positive prostate cancer. N Engl J Med 1999; 341: Bolla M, Gonzalez D, Warde P, et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med 1997; 337: Klotz L. Hormone therapy for patients with prostate carcinoma. Cancer 2000; 88(12 Suppl.): Bolla M, de Reijke TM, Zurlo A, Collette L. Adjuvant hormone therapy in locally advanced and localized prostate cancer: three EORTC trials. Front Radiat Ther Oncol 2002; 36: Thompson CA, Shanafelt TD, Loprinzi CL. Andropause: symptom management for prostate cancer patients treated with hormonal ablation. Oncologist 2003; 8: Baba K, Yajima M, Carrier S, et al. Effect of testosterone on the number of NAPDH diaphorase stained fibers in the rat corpus cavernosum and dorsal nerve. Urology 2000; 56:

14 11. Strum SB, McDermed JE, Scholz MC, et al. Anaemia associated with androgen deprivation in patients with prostate cancer receiving combined hormone blockade. Br J Urol 1997; 79: Tayek JA, Herber D, Byerly LO, et al. Nutritional and metabolic effects of gonadotropin releasing hormone agonist treatment for prostate cancer. Metabolism 1990; 39: Higano CS, Ellis W, Russell K, et al. Intermittent androgen suppression with leuprolide and flutamide for prostate cancer: a pilot study. Urology 1996; 48: Smith MR, Finklestein JS, McGovern FJ, et al. Changes in body composition during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Green HJ, Pakenham KI, Headley BC, et al. Altered cognitive function in men treated for prostate cancer with luteinizing hormone releasing hormone analogues and cyproterone acetate: a randomized controlled trial. Br J Urol 2002; 90: Tan RS. Andropause and testosterone supplementation for cognitive loss. J Androl 2002; 23: Salminen E, Portin R, Korpela J, et al. Androgen deprivation and cognition in prostate cancer. Br J Cancer 2003; 89: Stone P, Hardy J, Huddart R, et al. Fatigue in patients with prostate cancer receiving hormone therapy. Eur J Cancer 2000; 36: Lee KL, Terris MK. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists and mengioma: a treatment dilemma. Urology 2003; 62:351i 351iii. 20. Orwoll ES: Androgens: basic biology and clinical implication. Calcif Tissue Int 2001; 69: Morishima A, Grumbach MM, Simpson ER, et al: Aromatase deficiency in male and female siblings caused by a novel mutation and the physiological role of estrogens. J Clin Endocrinol Metab 1995; 80:

15 22. Vanderschueren D, Van Herck E, De Coster R, et al: Aromatization of androgens is important for skeletal maintenance of aged male rats. Calcif Tissue Int 1996; 59: Ross RW, and Small EJ: Osteoporosis in men treated with androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol 2002; 167: Falahati-Nini A, Riggs BL, Atkinson EJ, et al: Relative contributions of testosterone and estrogen in regulating bone resorption and formation in normal elderly men. J Clin Invest 2000; 106: Kenny A, Pretwood KM, Marcello KM, Riaisz LG. Determinants of bone density in healthy older men with low testosterone levels. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2000; 55: Orwoll ES, Klein RF. Osteoporosis in men. Endocr Rev. 1995; 16: Niewoehner CB. Osteoporosis in men. Is it more common than we think? Postgrad Med. 1993; 93: Townsend MF, Sanders WH, Northway RO, Graham SD Jr. Bone fractures associated with luteinizing hormone-releasing hormone agonists used in the treatment of prostate carcinoma. Cancer. 1997; 79: Hatano T, Oishi Y, Furuta A, Iwamuro S, Tashiro K. Incidence of bone fracture in patients receiving luteinizing hormone-releasing hormone agonists for prostate cancer. BJUInt. 2000; 86: Oefelein MG, Ricchuiti V, Conrad W, et al. Skeletal fracture associated with androgen suppression induced osteoporosis: the clinical incidence and risk factors for patients with prostate cancer. J Urol. 2001; 166: Griffin JE, Wilson JD. Disorders of testes. In: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher KJ, et al., editors. Harrison s principles of internal medicine. 14th edition. New York: McGraw-Hill, 1998: Reiner WG, Scot WW, Eggelston JC, et al. Long term survival after hormone therapy for Stage D prostate cancer. J Urol. 1979; 122: Daniell HW. Osteoporosis after orchidectomy for prostate cancer. J Urol. 1997; 157:

16 34. Daniell HW, Dunn SR, Fergusen DW, Lomas G, Niazi Z, Stratte PT. Progressive osteoporosis during androgen deprivation therapy for prostate cancer. J Urol. 2000; 163: Wei J, Gross M, Jaffe C, Gravlin K, Lahaie M, Faerber GJ, et al. Androgen deprivation therapy for prostate cancer results in significant loss of bone density. Urology 1999; 54: Looker AC, Orwell ES, Johnston CC, et al. Prevalence of low femoral bone mineral density in older U.S. adults from NHANES III. J Bone Miner Res 1997; 12: Smith MR, McGovern FJ, Fallon MA, Schoenfeld D, Kantoff PW, Finkelstein JS. Low bone mineral density in hormonenaive men with prostate carcinoma. Cancer 2001; 91: Stepan JJ, Lachman M, Zvioina J, et al. Castrated men exhibit bone loss effect of calcitonin treatment on biochemical indices of bone remodeling. J Clin Endocrinol Metab 1989; 69: Stoch SA, Parker RA, Chen L, et al. Bone loss in men with prostate cancer treated with gonadotropin releasing hormone agonists. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: Basaria S, Lieb J 2nd, Tang AM, et al: Long-term effects of androgen deprivation therapy in prostate cancer patients. Clin Endocrinol (Oxf) 56: , Chen Z, Maricic M, Nguyen P, et al: Low bone density and high percentage of body fat among men who were treated with androgen deprivation therapy for prostate carcinoma. Cancer 2002; 95: Mittan D, Lee S, Miller E, et al: Bone loss following hypogonadism in men with prostate cancer treated with GnRH analogs. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: Kiratli BJ, Srinivas S, Perkash I, et al: Progressive decrease in bone density over 10 years of androgen deprivation therapy in patients with prostate cancer. Urology 2001; 57:

17 44. Agarwal MM, Khandelwal N, Mandal AK, et al. Factors affecting bone mineral density in patients with prostate carcinoma before and after orchidectomy. Cancer 2005; 103: Clarke NW, McClure J, George NJ. Preferential preservation of bone mineralization by LHRH agonists in the treatment of metastatic prostate cancer. Eur Urol. 1991; 19: Ahmed SR, Brooman PJC, Shalet SM, et al. Treatment of advanced prostate cancer with LHRH analogue : clinical response and hormone mechanism. Lancet. 1983; 2: Bergman B, Damber JE, Tomic R. Effects of total and subcapsular orchidectomy on serum testosterone and pituitary hormones in patients with prostate cancer. Urol Int 1982; 37: Bracci U, Di Silverio F, Sciarra F, et al. Hormonal pattern in prostate cancer following orchidectomy: 5 year follow up. Br J Urol 1977;49: Leukert BP, Raisz LG. Glucorticoid-induced osteoporosis: pathogenesis and management. Ann Intern Med 1990; 112: Diamond T, Campbell J, Bryant C, et al: The effect of combined androgen blockade on bone turnover and bone mineral densities in men treated for prostate carcinoma. Cancer 1998; 83: Berutti A, Tucci M, Terrone C, et al. Background to and management of treatment-related bone loss in prostate cancer. Drugs Aging 2002; 19: Diamond TH, Higano CS, Smith MR, Guise TA, Singer FA. Osteoporosis in men treated with prostate carcinoma receiving androgen deprivation therapy: recommendations for diagnosis and therapies. Cancer 2004; 100: Kenny A, Taxel P. Osteoporosis in men. Clin Cornerstone 2000; 2: Morote J, Martinez E, Trilla E, et al. Osteoporosis during continuous androgen deprivation: influence of the modality and length of treatment. Eur Urol 2003; 44:

18 55. Goldray D, Weisman Y, Jaccard N, Merdler C, Chen J, Matzkin H. Decreased bone density in ederly men treated with gonadotropinreleasing hormone agonist decapaptyl (D-Trp-GnRh). J Clin Endocrinol Metab 1993; 76: Ray NF, Chan JK, Thamer M, Melton LJ 3rd. Medical expenditures for the treatment of osteoporotic fractures in the United States in 1995: report from the National Osteoporosis Foundation. J Bone Miner Res. 1997; 12: Schneider EL, Guralnik JM. The aging of America. Impact on health care costs. JAMA. 1990; 263: Oefelein MG, Ricchiuti V, Conrad W, et al: Skeletal fractures negatively correlate with overall survival in men with prostate cancer. J Urol 2002; 168: World Health Organization: Assessment of Fracture Risk and Its Application to Screening for Postmenopausal Osteoporosis. Geneva, World Health Organization, WHO Technical Report Series, No Selby PL, Davies M, and Adams JE: Do men and women fracture bones at similar bone densities? Osteoporos Int 2000; 11: Cummings SR, Black DM, Nevitt MC, Browner W, Cauley J, Genant HK, et al. Bone density at various sites for prediction of hip fractures. Lancet 1993; 341: 72 5.