KARDİYOLOJİDE GÜNCEL KÖK HÜCRE UYGULAMALARI

Transkript

1 DERLEME (Review) KARDİYOLOJİDE GÜNCEL KÖK UYGULAMALARI Dr. Ayhan OLCAY, Prof. Dr. Yılm az NİŞANCI, Uz. Dr. Murat SEZER, Prof. Dr. Önal ÖZSARUHAN İs t a nbul Üniversitesi, İstan bu l Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim D alı, İ stanbul Özet Modern kardiyolojide trombolitik tedavi, primer anjiyoplasti ve yeni antiagregan tedavi/erin başarısma rağmen, akut mi yokard infarktüsünde önemli miktarda miyokard hasarı oluşmaktadır. Bugüne kadar kalp kasım n postmitotik bir organ olduğu ve bölünerek rejenerasyon yeteneğinin olmadığı düşünülmekte idi. Son dönemlerde yapılan hayvan ve insan çalışmalarında kareliyak miyositlerin belli bir oranda rejenere o labildiği gösterilmiştit: Miyokardiyal m.iyositlerin çoğalabileceği gösteri/dikten sonra yapılan çalışmalarda bu döngünün farklı hücresel tedavi ve sitokinler ile hızlandırı/abiie ceği yolunda ümit vadeden sonuçlar ortaya konmuştur. Kemik iliğinden alınan veya sitokinler aracılığı ile mobilize edilen kök hücreler ve iskelet kasından alman miyoblastlar farkit yöntemlerle mi yokarda verilmiş ve olumlu sonuçlar elde edilmiş t ir. Bu yaztda kök hücre uygulamalannın miyokard infarktüsü sonrası ve kronik koroner iskenıisi olan hastalardaki uygulanıaları ile ilgili güncel bilgiler derlennıiştir. (Türk Kareliyol Dern Arş 2003;31 :776-80). A11alıtar kelimeler: Kardiyak kimerizm, kök hücre, miyosit rejenerasyonu Summary Applications of Stern Cell Implantation in Cardiology In spite of successful tlıerapy options!ike thronıboly tic drugs, new antiaggregants and primary angioplasty, an inıportant amount of nıyocardial damage occurs in acute nıyocardial infarction. Until recently nıyocardium was thought to be a postmitotic organ and had no regenerative ability. In recent human and animal studies it has been shown that cardiac myocytes can be regenerated to a certain extent. Recent studies also promise that nıyocyte regeneraıion cycle can be nıodifi.ed by eellu/ar tlıerapies or sonıe cytokines. Pronıising results were obtained by inıplan tat ion of skeletal nıyoblasts and st em ce lls obtained or mobilize d by cytokines from bone mar ro w into the myocardium via different routes. O ur review summarizes current studies about stem celltherapies in post myocardial infaretion period and in ehronie isehemie heart disease. (Are/ı Turk Soe Cardiol2003;31 :776-80) K ey words: Cardiac chimerism, myocyıe regeneration, st em eel/ Yazışma adresi: Dr. Ayhan Olcay, İstanbu l Üniversitesi, İstanbul Tı p Fakültesi, Kardiyoloji ABD, Çapa, İ stanbul Tel: (0212) 635 ll 971 Faks: ( 0212) Alındığı tarih: 16 Haziran, revizyoıı kabulü: 23 Eylül

2 A Olcay ve ark. Kardiyolojide güncel kök hücre uygulamalar ı KARDİYAK MİYOSİT REJENERASYONU VE KARDİYAK KİMERİSM Kardiyolojide uzun süredir nilyokard endotel, düz kas ve fibroblastik hücrelerin bölünebildiği bilinmesine rağmen miyositlerin çağal ab ilme si kavramı son dönemlere kadar ihmal edilmiştir. Yakın dönemlerde yay ınlanan ça lı şma larda miyokard infarktüsü, kalp yeters i zliği ve kalp transplantasyonu sonras ında miyositlerin farklı oranlarda rejenere olabildiği gösterilmi ştir C 1-8 ). Miyosit rejenerasyonunun miyokard dokusunda bulunan " miyokardiyal kök hücreler" veya dolaşımdan gelen " periferik kök hücreler" tarafından yap ıldı ğı ileri sürülmektedir. XY kromozomju erkek alıcılara transplante edilen XX kromozornlu kadın kalplerinde yapıjan postmortem incelemelerde farklı oranlarda XY kromozomlu nliyositler bulunmuştur. Transplante edilen kadın kalplerinde XX ve XY kromozomu taşıyan miyositlerin birlikte bulunması " kardiyak kimerism" olarak adlandırılmış ve %1 ile %30'a varan oranlarda olduğ u bildirilmiştir. Beltranli ve arkada ş ları C9) yaptık l a rı çalışmada miyokard infarktüsü so nras ı erken dönemde kaybedilen ha sta ların incelemesinde infarktüs sı nırı ve infarktüsten uzak bölgelerin biyopsilerinde farklı oranlarda miyosit rejenerasyonu olduğunu gösterm i ş l erdi r. Kardiyak miyositlerin rejenerasyonu konusunda tereddüt yoktur, rejenerasyonun miktarı altta yatan patoloji ve zamanlamaya bağlı olarak değişmektedir. Halen sürmekte olan ça lı şmalarda nilyokard infarktüsü sonrası ve kronik miyokardiyal iskemi durumlarında uygulanacak kök hücre transplantasyonu veya mobilizasyonu ile var olan miyosit rejenenerasyonunun etkin biçimde arttırılabildiği gösterilirse kardiyolojide yerli bir alan başlayacaktu. KÖK Kök hücreler çok büyük çoğa lm a ve farklı hücrelere diferansiye olma potansiyeline sahip hücrelerdir (Şekil 1). Beyin Y # Hileresi Merkezi Sinir S ı ~ıcm Kök ~I Uerc '"-- Kan Daııwlan,...o- K:ırac itcr ~/ KalpKası [ 5 m G li::ı.l Hücre 2001 Terese Win slow, Lydia Kibiuk, Caitlin Duckwell Şekili: Farklı hücrelere diferansiye olma yeteneğine sahip kök lıücre ler Uygun kültür ortamına konduklarında nöronal, hepatik, kardiyak miyosit, iskelet kas ve epitel hücresi gibi hücre tiplerine dönüşebilmektedirlerc 10-12). Yapılan hayvan ça lışma l arında embriyonik, fetal, erişkin mezenkimal, erişki n bernatopaetik kök hücre gibi farklı rejenerasyon yeteneğine sahip hücreler kullanılmı ş olmasına rağmen kardiyolojideki insan çalışmalarında sadece erişki n bernatopaetik kök hücreler kullanılmıştır. Bugüne kadar yapılan insan çalışmalarında hematopoietik kök hücreler intrakoroner infüzyon, epikardiyal ve endokardiyal injeksiyon ve G -CSF (Granulocyte Colony Stimulating Factor) ile mobilizasyon yolları ile kullanılmışt ı r. MİYOKARD İNFARKTÜSÜNDE KÖK Akut miyokard infarktüsündeki modern reperfüzyon tedavilerine rağmen, infarktüs sonrası infarkt bölgesi ve sol ventrikül kavitesi gen i ş lemekte, kalp yetersizliği önemli bir problem oluşturmaktadjrc13). Deneysel çalışmalarda kemik iliği kaynaklı kök hücrelerin miyositleri rejenere edebildiği ve iskemik nliyokardın revaskülarizasyonun u arttırabild i ğ i göster ildikten sonra, miyokard infarktüsü sonrası intrakoroner kök hücre infüzyonu ile ilgili ilk insan çalışmas ı Strauer 777

3 Türk Kardiyol Dern Arş 2003;3 1 : ve arkadaşları(l4 ) tarafından yayınlandı. İnfarktüs sonrası ortalama 7. günündeki on hastaya kemik ili ğinden alınan kök hücreler intrakoroner infüzyon yolu ile verildi. Kök hücre transplante edilen h astaların üçüncü ay takiplerinde kontrol gurubuna göre sol ventrikülografideki infarkt bölgesinde a nlamlı azalma; atım hacmi indeksi, ko ntraktilite ve infarkı bölgesinin perfüzyonunda istatistik o larak anlamlı artı ş l a r sa pta ndı. Stamm ve arkad aş larının < l5) yapt ı ğ ı çalı şmada ise infartüs so nr as ı günündeki a ltı hastaya koroner "by-pass" cerrahisi ile birlikte epikardiyal yolla kök hücre injeksiyonu yapıldı. Çalışmaya a lın an h astaların ekokardiyografi ve sol ventrikülografijerinde belirgin akinetik alanlar bulunmakta, fakat akinetik alanlarda koroner "by-pass" gerektirecek iskemi bulunmamakta idi. Hastalarda akinetik bölgeler dışındaki iskemik bölgeleri ilgilendiren damarlara "by-pass" yap ıldı. Kemik iliğinden a lınan hücreler içinden AC 133 ( +) olanlar ayrı ş tınhp infarkt s ınırına enjekte edildi ay arası deği şe n takiplerde dört hastada ekokardiyografik ejeksiyon fraksiyonunda artma ve diyastolik çapta belirgin azalma sapta n dı. Thallium SPECT'te ise beş hastada iskemi öncesi perfüze olmayan veya hipoperfüze olan bölgelerde belirgin perfüzyon ar tı ş ı. izlendi. Çalışmada akinetik bölgelerin perfüzyonunda belirgin a rtı ş izle nirken, ka s ılın as ında minimal art ı ş lar gözlenmesi AC 133 (+) hücrelerin b aşl ı ca anjiogenezi arttırdığını dü ş ündürm ekted ir. Hastalarda kök hücre enjeksiyonu ile birlikte koroner " by-pass" yap ılmı ş olma s ı gözlenen fay danın sadece kök hücre enjeksiyonuna bağlı olduğu konusunda kuşku yaratmaktadır. G-CSF, kemik iliğinde n kök hücre mobilizasyonu ve periferik kandan lökoferez ile kök hücre top l anmas ı amacı ile yaygın olarak hematoloji ve onkolojide kullanılmaktadır. Orlic ve arkadaşları(l6) s ıçan miyokard infarktüsü modelinde yaptık l arı ça lı şmada SCF (Stern Cell Factor) ve G-CSF ile kemik iliğinden kök hücre mobilizasyonu sonucu ejeksiyon fraksiyonu, sol ventrikül diyastol sonu ba s ın c ı ve 27 günlük sağ kalırnda belirgin artı ş olduğunu gösterdiler. insanda miyokard infarktüsü so nras ında ilk kök hücre mobilizasyonu Mart 2003'te Dr. Steven Timmis tarafından gerçekleştiri l di. Çivi tabaneası ile kalbinden yaralanan 16 yaşındak i bir gençte saplanan çivi sol ventrikül ön d u varından cenahi olarak çık arılmı ş tır. Postoperatif yapı l an koroner anjiyografide LAD'nin ödem nedeni ile kornpresyona uğradığı görülüp stent yerleştiril mişt ir. MRI'de ge ni ş infarktüs a l anı ve ejeksiyon fraksiyonunun %25 saptanm as ı üzerine hastaya 4 gün subkütan G-CSF uygu lanm ı ştır. Çevresel kandan toplanan kök h ücreler so nra s ında intrakoroner yolla LAD'ye infüze edilmiştir. İşlem sonrası erken dönemde EF %35'e yükselmiş, fakat uzun dönem sonuç ları henüz yayın ianmam ı ş tır ( 17) KRONİK MİYOKARD İSKEMİSİNDE KÖK İskemik kalp h astalığ ınd ak i revaskülarizasyon seçeneklerine rağmen, ba zı hastalarda distal damar has talı ğ ı, total tık anıkl ı k ve eşl i k eden ciddi has ta lı kla r nedeni ile total revaskülarizasyon sağ lanamamaktadır. Revaskülarizasyona uygun olmayan iskemik kalp ha s talı ğında kök hücre enjeksiyo nu ve mobilizasyonu ile ilgili insan ça lı ş maları baş lamıştır. Tse ve arkadaşl annın(l8 ) yap tıkl an ça lı şmada koroner iskemisi olan sekiz hastaya kemik iliğind en alınan hücreler NOGA STAR elekıramekanik haritalama sistemi ile endoventriküler yoldan e njekte edil mişt i r. H astaları n üçüncü ay takiplerinde angina s ıklı ğ ı 16.4/hafta'dan, 10. 1/hafta'ya gerilemiş (p< ), 24 saatlik Holter takiplerinde aritmi sap t anm a mı ş tır. MRI incelemede sol ventrikül du varında a noımal kitle saptanmamış ve ejeksiyon fraksiyonu d eğişmemiştir. Hedef duvar k ahnl aşmas ında % 11.6, hareketlerinde %5.5 art ı ş sap tanmı şt ır. Hipoperfüze miyokard ala nı %3.9 azalmı ş tır. Yapılan ça lı şma güvenlik ve fizibilite çalı şmas ıdır ve bu alanda kontrollü ça lı şmala ra ihtiyaç vardı r C 1 9 ). NIH (National Institutes of Health) tarafından halen sürdürülen bir çalışmada 778

4 A Olcay ve ark. Kardiyolojide güncel kök hücre uy gu l amaları revaskülarizasyona uygun olmayan koroner arter hastalığı olan hastalara subkütan G-CSF verilmekte ve G-CSF'in gü ve nli ği, kök hücre mobilizasyonunun etkinliği, "treadmill" egzersiz süresinin değiş i mi, MRI ile sol ventrikül kontraktilite artışı ve kan ak ımı değişik li kleri araş tırılm aktadı r. Çal ı şma halen sürmekte ve son uçları bu alanda merakla beklenmekted ir(20). İSKEMiK KALP YETERSİZLİGİNDE KÖK Ciddi sol ventrikül sistolik disfonksiyonu olan perkütan veya cerrahi giri ş ime uygun olmayan hastalar kısa dönemde yüksek mortaliteye sahiptir. ACE inhibitörleri, beta bloker ve statin tedavileri "remodeling"de yeterli o lm amaktadır. Perin ve arkadaşları yaptıkları çah şmada kronik miyokard iskemisi olan c iddi sol ventrikül s istolik disfonksiyonlu hastalara kemik iliğinden a ldıkl an kök hücreleri NOGA elektromekanik haritalama sistemi yardımı ile endoventriküler yoldan enjekte etmiş lerdir (Şekil 2)(20). Endoventriküler kök hücre enjeksiyo ııu fonksiyon l arında artma sapta nmı ş tır. Ha staların dördüncü ay lık takiplerinde anj i yografık ejeksiyon fraksiyonu %20'den %29'a yükse l miş ( p= 0.003) ve sistol sonu hacim azalmı ştı r. Dördüncü ayda yap ıl a n elektromekanik incelemede a nl a mlı mekanik iyileşme saptarımı ştır. Yöntemin mortalite üzerine uzun dönem so nu ç l a rı beklenmektedir. SONUÇ Kardiyolojide uzun süredir kabul edilenin aksine kardiyak miyosit rejenerasyonu mümkündür. Kardiyak mlyositler çeş itli patolojik durumlarda yeterli oranda rejenere o lamad ı ğ ından hastalarda son dönem kalp yeters i z liği ile karş ılaşılmaktadır. Kemik ili ğ i veya di ğer periferik organlardan kök hücre mobilizasyonu veya fark lı yollarla rnlyokardiyal kök hücre enjeksiyonlan ile yapılan klinik ça lı ş malar ümit vaad etmektedir. Kök hücre ile yap ıl a n küçük say ıd a ve k1sa dönem takipli insan ça lışma l arında aritmi problemi yaşanmamı ş olm asına rağmen, s ıçan kök hücrelerinden elde edilen kardiyomiyositlerin aritmik potansiyeli o ldu ğu gös terilmi ştir < 2 1 ). Kök hücre ile yap ıl a n tedavilerde zamanlama, uygulama yolu, kullarulan hücre türü, mobilizasyonda kullamlan sitokinlerin seçilmesi çalış malan halen erken dönemlerindedir ve uzun dönem kontrollü ça lışmal ara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR Şekil 2: Endov e nır ikiiler kök hücre enjeksiyonu (20) İ ş l em uygulanan ondört h a s tanın ikinci ay lı k takibinde kantitatif SPECT'te iskemik alanlarda a nl am lı azalma, g lobal sol ventrikü l 1. Quaini F, Urbanek K, Beltrami AP, et al: C himerism of the transplanted heart. N Engi J Med 2002;346:5- I 5 2. Lafiamme MA, Myerson D, Saffitz JE, Murry CE: Evidence for cardiomyocyte repopulation by extracardiac progenitors in transpianted human hearts. Circ Res 2002;90: Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al: Bone marrow ce lls regenerate infarcted ınyo ca rdium. Na tu re 2001 ; 4 10: Anversa P, Kajstura J: Ventricular myocytes are not terminally differentiated in the adult ınaınınalian heart. Ci re Res I 998;83: Soonpaa MH, Field LJ: Survey of studies examining mammalian cardiomyocyte DNA synthesis. Circ Res 779

5 Türk Kardiyol Dern Arş 2003;31 : J 998;83: elinical implications. Circulation 1990;8 ı: ı ı 6 ı Kajstura J, Leri A, Finato N, Di Loreto C, Beltrami ı4. Strauer BE, Brehm M, Zeus T, et al: Repair of infarcted CA, Anversa P: Myocyte proliferation in end-stage myocardium by autoıogou s intracoronary mononuclear cardiac faiıure in humans. Proc N ati Acad Sci U S A bone marrow eel! transplanlation in humans. Circulation 1998;95:880 ı ; ı 06: ı 9 ı Lafiamme MA, M yerson D, Saffitz JE, Murry CE: 15. Stamm C, Westphal B, Kleine HD, et al: Auıoıogous Evielence for cardiomyocyte repoputation by extracardiac bon e-marı ow s ıem-cell transplanlation for myocardial progenitors in transplanted human hearts. Circul ation regeneration. Lancet 2003;361:45-6 Res : Orlic D, Kajstura J, Chimenti S, et al: Mobilized bone 8. Assmus B, Schachinger V, Teupe C, et al: Transplanlation marrow cells repair the infarcted heart, iınp rov in g of progenitor cells and regeneration enhanceınen t in function and survival. Proc N ati Acad Sci U SA 2001; acute ınyocardial infaretion (TOPCARE-AMI). Circulation 98: ı ;ı06: Nail gun vict i ın gets ste ın-ce l l 9. Beıtraıni AP, Urbanek K, Kajstura J, et al: Evielence therapy following acute MI u nder "co ınpass ionate-use" that human cardiac myocytes divide after nıyocardial protocol. Mar 6, 2003 Infaretion N En gl J Med 200 ı ;344: ı Tse HF, Kwong YL, Chan JKF, LoG, Ho CL, Lau 10. Mak i no S, Fukuda K, Miyoshi S, et al: Cardionıyocytes CP: Angiogenesis in ischaemic nıyocardium by intracan be generateel from nıarrow stronıal cells in vitro. nıyocardia l autologous bone nıaıtow mononuclear cell J C ı in lnvesı 1999; ı 03: implantation. Lancet. 2003; 36 1:47-9 ı ı. Kopen GC, Prockop DJ, Phinney DG: Marrow stronıa Stenı cell mobilization to treat chest pa in and shoı1ness cells migrate throughout forebrain and cerebellum, and ofbreath in patients with coronary artery disease. Study they differentiate into astrocytes after injection into ID Numbers ;02-H-0264 neonatal mouse brains. Proc N ati Acad Sci U SA 20. Perin EC, Dohmann HFR, Borojevic R, et ai:transendo- 1999;96: cardial, autologous bone ma ıtow cell transplanlation 12. Woodbury D, Schwarz EJ, Prockop DJ, Black ill: Adult for severe, chronic ischemk heart fai lure. Circulation rat and human bone marrow stronıal cells differentiate 2003; 107: into neurons. 1 Neurosci Res 2000;61: Zhang YM, Hartzell C, Narlow M, Dudley SC: Stem 13. Pfeffer MA, Braunwa1d E: Ventricular remodeling after cell-<leıived cardionıyocytes denıonst:rate anhythnıic potential. ınyocard i a l infarction: experimental observations and Circulation 2002;106: