Yenidoğanda Farmakoterapi

Transkript

1 Yenidoğanda Farmakoterapi Murat Yurdakök Hacettepe Üniversitesi Pediatri, minyatür erişkinlerin hastalıklarının daha düşük dozlarda ilaçlarla tedavi edildiği hekimlik değildir. Abraham Jacobi Amerikan Pediatrisinin Babası 1

2 Günümüzde yenidoğan bebekleri tedavi etmek için kullanılan ilaçların % 65 inin yenidoğan bebeklerde kullanımları uygundur şeklinde ruhsatları yoktur. Bu ilaçlar erişkin dozlarına göre tahminlerde bulunularak kullanılır. Ağırlık 6 ayda 2 kat, Boy 12 ayda % 50, Vücut yüzeyi 2 kat artar. Vücut kompozisyonunda, Organ ağırlıklarında ve İşlevlerinde yaşa bağlı değişiklikler olur. 2

3 Bu nedenle pediatrik ilaç doz formülleri yalnız ilaçların ilk dozlarını belirlemekte kullanılır; idame için uygun değildir. Çocuklarda Doz Cowling Kuralı Erişkin Dozu X [Yaş (yıl) / 24] Young Kuralı Erişkin Dozu X [Yaş (yıl) / 12 + Yaş (yıl)] Dilling Kuralı Erişkin Dozu X [Yaş (yıl) / 20] Clark Kuralı ( < 1 yaş) Erişkin Dozu X [Ağırlık (kg) / 70] Midede Emilim Doğumda mide ph sı yüksek (6-8): alkalen amniotik sıvı nedeniyle Doğumdan 1-2 saat sonra ph 1-3; 1-2 ay asit salgısı az; 6-8 ayda erişkin düzeyinde 3

4 Midede Emilim Aside-dayanıksız ilaçların (örn. Penisilin G, ampisilin, nafsilin) biyoyararlanımı fazla (bu ilaçların itrahları da geç) Zayıf-asidik ilaçların (örn. Fenobarbital, nalidiksik asit) emilimleri daha az; daha yüksek dozda verilmeleri gerekir Midede Emilim Mide boşalma zamanı ilk 6-8 ayda uzun (6-8 saat) Bu durumda emilimin daha fazla olması beklenirse de yenidoğan bebeklerde mideden ilaçların emilimleri geç ve kısmidir (örn. amikasin, sefalosporinler vd.) Mide boşalmasının uzadığı durumlar: Prematürite Sepsis Respiratuar distres sndromu Konjenital kalp hastalığı 4

5 Bağırsakta Emilim Bağırsak emilim yüzeyi az; vücuda göre fazla Bağırsak geçiş zamanı: prematüre ve hastalarda yavaş; sağlıklılarda kısa Yağda-çözünen ilaçların emilimleri yetersiz Bakteri florası farklı (örn. digoksin) Digoksin absorpsiyonu fazla (?) Digoksini bağırsaklarda inaktive eden bakteriyel flora az P-glikoprotein ekspresyonu az 5

6 Bağırsakta Emilim Bağırsak duvarının geçirgenliği fazla Bağırsaklarda ilaç-metabolize eden enzimlerden bazılarının aktiviteleri az (örn. CYP1A1), bazılarının yüksek (örn. glutatyon S-transferaz) Birçok ilacın enteral emilimleri az (örn. sulfamid, fenobarbital, digoksin) Rektal kontraksiyonlar fazla (örn. eritromisin ve asetaminofen absorposiyonu az) Deriden Emilim Vücut yüzeyi/ağırlık oranı yüksek Korneum ince, hidrasyon fazla, perfüzyon az < 30 hf da geçirgenlik, 40 hf a göre X Ancak bunlarda bile 2 hf da düzelir 6

7 Deriden Emilim Kortikosteroid, antihistaminik emilimi fazla Heksaklorofen (PHisohex) kullanımı yasak İyot-içeren antiseptikler: Hipotiroidi tarama testleri Anilin boyaları: Alt muşambalarında EMLA (Eutectic Mixture of Local Anesthetics) içindeki prilokain in metaboliti o-toluidin e bağlı methemoglobinemi Kas-içi Emilim Kas dokusu az, su oranı fazla, kan akım hızı az (hipovolemi-hipotermide belirgin); ancak kapiller damar yoğunluğu fazla Amikasin ve sefalotin in IM absorpsiyonu fazla Doz ayarlaması kolay İntravenöz Yol Yenidoğan bebeklerde ilaçların çoğu IV verilir; absorpsiyon sorunu olmaz. 7

8 İntravenöz Yol IV yol her zaman garantili değil <1000 gr lık bebeklerde IV infüzyon hızı 2-3 ml/kg/st Bu hızda (< 3 ml/st) ilaç infüzyonu 160 dk sonra başlar, ancak 12 st sonra tamamlanır; Serum düzeyi izlemek zor Çok sayıda ilaç, değişik sıvılarda farklı infüzyon hızlarında verilir Kan değişimi ile plazma ilaç düzeyleri değişir IV setlerle ilaç kaybı: sık set değişimi ve yavaş infüzyon hızı nedeniyle verilen ilacın %40 kadarı setlerde kalır Filtrelerde adsorpsiyon J Pediatr 95:465,1979 İntravenöz Yol Dilüsyon intoksikasyonu Küçük hacimli enjektörlerle ilaç sulandırmasında, enjektörün ölü hacmi nde kalan ilaç miktarı fazla Doz hesaplamalarında hatalar çok fazla 8

9 Vücutta Dağılım Prematüre Matür Erişkin Toplam % 90 % % ECV % 50 % 40 % 20 Yağ % % 15 %20 Gentamisin ve amikasin in dağılım hacimleri (Vd) fazla Erişkinlerle aynı dozda verilen ilaçların: Zirve düzeyleri düşük Denge düzeyleri etkilenmez Proteinlere Bağlanma Toplam plazma protein düzeyi Plazma albümin düzeyi α-1-glikoprotein düzeyi Fetal albümin Az Az Az Var Fetal albüminin bağlanması (afinitesi) Az 9

10 Proteinlere Bağlanma Kord Erişkin Fenobarbital % 32 % 51 Fenitoin % 74 % 86 Asetaminofen % 37 % 48 Kloramfenikol % 31 % 42 Morfin % 46 % 66 Ped Clin N Am 36: 1053, 1989 Albümine bağlanmada fenobarbital, teofilin, varfarin, sulfamidler az; diazepam aynı Proteinlere Bağlanma Serbest fraksiyonları yüksek Daha büyüklerde toplam ilaç düzeyi tedavi edici iken; aynı düzeyde prematürelerde serbest fraksiyon daha fazla olduğundan etkinlikleri ve yan etkileri daha fazla 10

11 Proteinlere Bağlanma İlaçlarla (örn. sulfisoksazol, fenitoin, fenobarbital, salisilatlar, ampisilin, nafsilin, teofilin), endojen bileşikler (örn. bilirübin) arasında yarışma Bilirübin albümine sıkı bağlanır; ilaçların bağlanmalarını bozar / bağlananları söker (örn. fenitoin) Bazı ilaçlar bilirübinin albümine bağlanmasını değiştirir (örn. sulfonamidler, NSAD) Organların Ağırlıkları (vücut ağırlığının yüzdesi) Fetus Yenidoğan Erişkin Kas % 25 % 25 % 40 Deri % 13 % 4 % 6 Kemik % 22 % 18 % 14 Kalp % 0.6 % 0.5 % 0.4 Karaciğer % 4 % 5 % 2 Böbrekler % 0.7 % 1 % 0.5 Beyin % 13 % 12 % 2 Ped Clin N Am 36: 1053,

12 BOS a Geçiş Beyin ağırlığı / Vücut ağırlığı oranı yüksek Kan-beyin engeli daha geçirgen (kan akımı, pore dansitesi) P-glikoprotein Birçok dokuda sürekli yapılır Beyin-kapiller endotel hücresinin luminal yüzeyinde bulunur: obstrüktif fonksiyon ; istenmeyen maddeleri (örn. bilirübin, verapamil, digoksin, kinidin, antibiyotikler, çeşitli hormonlar) hücreye girmeden uzaklaştırmaya çalışır 12

13 P-glikoprotein Yenidoğanda ekspresyonu az 7. kromozomdaki MDR (multiple-drug resistance) genleri (mdr1a) kontrol eder Uteroplasental yetmezlikte ekspresyonu % 50 azalır; Erişkinlerde glukokortikoidler karaciğer ve akciğerdeki ekspresyonunu artırır P-glikoprotein yetersiz Beyin bilirübin düzeyi artar Kernikterus riski artar P-glikoprotein yetersizliği Perinatal hipoksi, enfeksiyon İlaçlar: Seftriakson Eritromisin Rifampisin Pediatr Res 54: 439, 2003 Genetik poliformizm, Genetik yatkınlık 13

14 Karaciğerde İlaç Metabolize Eden Enzimler Faz 1: Oksidasyon, Redüksiyon, Hidroliz Faz 2: Konjugasyon, Sulfatasyon, Asetilasyon Karaciğerde Sitokrom P450 (CYP) Düzeyleri Erişkin Erişkin Bazı Bazı Bazı düzeyinin düzeyi substratlar inhibitörler indüktörler CYP1A2 % ay Kafein Simetidin Fenobarb. Teofilin Eritromisin Fenitoin Asetaminofen CYP2C % ay Fenitoin Simetidin Fenobarb. Diazepam Omeprazol Propranolol CYP2D %1-5 Kinidin CYP3A* % ay Çok sayıda Simetidin Fenobarb. Eritromisin Deksamet. Klaritromisin Diltizem Greyfurt 14

15 Karaciğerde Sitokrom P450 (CYP) Düzeyleri Karaciğerde erişkinlerin %30-60 ı Prematürelerde daha düşük Fetusta en fazla bulunan (%30-75) CYP3A Doğumdan sonra CYP2D ve 2E hemen; ardından 2C ve 3A artar; 1. ayda hemen hepsi erişkinlerin %25-30 u En geç CYP1A2 artar, 1. ayda %5 den az Neden (?): Maternal inhibitörlerin kalkması İntrensek transkripsiyon faktörleri Karaciğerde Faz 2 Enzim Düzeyleri Yenidoğanda Erişkin Bazı Bazı düzeyi substratlar indüktörler UDP-GT Düşük 6-18.ay Morfin Fenobarb. Asetaminofen Lorezapam Kloramfenikol Sulfotransferaz Yenidoğanda Asetaminofen iyi gelişmiş Dopamin Kloramfenikol Diğerlerini kompanze eder N-asetiltransferaz % yaş Klonazepam Kafein Sulfometoksazol Epoksit hidrolaz Alkol dehidrogenaz 15

16 Gri Bebek Sendromu (1959) Kloramfenikol verilen sepsisli yenidoğan bebeklerde mortalite 3 kat fazla bulunmuş Karaciğerde yetersiz konjugasyon ve böbrekte yetersiz tubüler sekresyon sonucu Sarılık, kusma, siyanoz, solunum sıkıntısı, karında distansiyon, letarji, kül rengi : Hiperbilirübinemi + kardiyovasküler kollaps 16

17 Böbreklerden İtrah Yenidoğanda GFR (%30) ve tubüler fonksiyonlar yetersizdir. GFR gebelik yaşı ve postnatal yaşa bağlıdır GFR de ilk hafta içinde belirgin düzelme görülür GFR ve (daha geç) tubüler fonksiyonlar ayda matüre olur Penisilin, sefalosporinler, aminoglikozitler, digoksin değişmeden glomerüler filtrasyonla; Penisilin, sefalosporin, fenobarbital tubüler sekresyonla atılır. Sonuç Yenidoğan bebeklerde karaciğerde ilaç metabolizması ve böbreklerden itrah genellikle yavaş; prematürelerde bu çok daha belirgin İlaç vücutta daha fazla kalır 17

18 Biyolojik Yarı-Ömür İlaç Yenidoğan/Erişkin Asetaminofen İndometazin 4 İbuprofen 12 Fenitoin 3 (prematürede) Fenobarbital Diazepam 2-4 Kafein 17 Teofilin 5 Furosemid 24 Salisilat Digoksin-prematüre Digoksin-matür 1.3 Sonuç Bebek ne kadar küçükse, o kadar düşük dozda ve geniş aralıklarla verilmesi gerekir Doğumdan hemen sonra ilaçların metabolizmasında hızlı gelişme olur; ancak bunda belirgin bireyselkalıtsal farklılıklar görülür Bu nedenle plazma düzeylerinin izlenmesi uygun olur 18

19 Yan Etkiler Yenidoğanlar Daha duyarlı: Tetrasiklin: Enemal displazi Verapamil: SVT de ölümler Daha az duyarlı: Aminoglikozitlere bağlı nefro- ve ototoksisite Haloton a bağlı hepatotoksisite İsoniazit e bağlı hepatotoksisite Aminoglikozitlere Antibiyotik kullanımı NICU da izlenenlerin LBW lerin Bağlı Ototoksisite %75 i %90 ı İşitme kaybı sıklığı Konjenital % NICU da yatanlarda %1 Amikasine bağlı ototosisite Erişkinde % 5-24 Yenidoğanda % 2 Aminoglikozit ilişkili işitme kaybı > 8 Hz A-ABR (Automated Auditory Brainstem Response) ile saptanamayabilir 19

20 Aminoglikozitlere Bağlı Ototoksisite Aminoglikozidler koklear/vestibüler mitokondrilerde birikir ATP yapımı azalır Serbest oksijen radikalleri artar Mitokondriyal ribozomlar üzerinden mitokondriyal proteinlerin sentezinde bozulma Mitokondriyal mutasyonlarda (A15556, C1494T) bu daha fazla Hücre ölümü İşitme kaybı Preparattaki diğer maddeler Propilen glikol (Lorazepam da) Hiperosmolarite, laktik asidoz, konvülsiyon, aritmi %45 i böbreklerden atılır; böbrek fonksiyonları bozuk olanlarda ve prematürelerde dikkat Metabisülfit (Deksametazon da) Prenatal betametason beyin zedelenmesi insidansını azaltırken; prenatal/neonatal deksametazon artırır. Nedeni içerdiği sodyum metabisulfit Pediatr Res 50:706,