4. Sınıf İç Hastalıkları Hematoloji Öğrenci Ders Notları

Transkript

1 1 4. Sınıf İç Hastalıkları Hematoloji Öğrenci Ders Notları Bu notlar Dr. Dilek Kürkçü tarafındna öğrenim yılında ders sırasında tutulmuş notlardır. Fotokopi olarak temin edilebilen bu notlar Cansu Önal ( ) ve Mehtap Kıray ( ) tarafından bilgisayar ortamına aktarılmış olup Prof. Dr. Melih Aktan tarafından gözden geçirilip İstanbul Tıp Fakültesi web sitesine konmuştur

2 2 HEMOLİTİK ANEMİLER Otoimmün Hemolitik Anemiler görülenidir. Edinsel anemiler içinde özellikle sıcak antikorlarla oluşan otoimmün hemolitik anemiler en sık Genellikle her yaşta görülebilir. B ve T lenfositleri arasındaki denge bozulur. B lenfositleri artar, otoantikorlar oluşur. Otoimmün hemolitik anemilerin sınıflandırılması I. Sıcak antikorlarla oluşan otoimmün hemolitik anemiler (IgG ye karşı) Primer (idyopatik) Sekonder Lenfoproliferatif hastalıklar (KLL, lenfoma) Kollajen doku hastalıkları (SLE) Diğerleri (tümörler ve çeşitli hastalıklar) İlaçlar α-metildopa (otoantikor) tipi: α-metildopa kullananların %10 unda hemolitik anemi görülür. Penisilin (hapten) tipi Kinidin (immün kompleks) tipi: İlaç kesilince Coombs testi aylarca pozitif kalır. II. Soğuk antikorlarla oluşan otoimmün hemolitik anemiler 1. Soğuk aglütinin hastalığı Primer (idyopatik) Sekonder (Özellikle sifilizin çok olduğu dönemlerde görülmüştür.) Akut: Mikoplazma enfeksiyonu, Enfeksiyöz mononükleoz Kronik: Lenfoproliferatif hastalıklar 2. Paroksismal soğuk hemoglobinürisi Bu vakaların %98 inde Coombs testi pozitiftir. Otoimmün hemolitik anemide sferositoz görülür. (Sferositoz: Eritrositlerin santral solukluğunu kaybetmesi.) Coombs testi: Eritrositlerin yüzeyindeki antijenlerle birleşen antikoru içeren serumdur. (polivalan*igg yi, komplemanın 3. komponentini tanır.+/monovalan) Otoimmün hemolitik anemide IgG tipi antikor vardır. Eritrositler alınır, serum fizyolojik ile yıkanır. 37 o C ye yakın ısıda Coombs serumu ile karıştırıldığında Coombs testi pozitifse eritrositler kümeleşir. Buna direkt Coombs testi denir, otoimmün hemolitik anemi tanısı için yeterlidir. İndirekt Coombs testi: Eritrositlerin yüzeyine bağlanmamış, hastanın serumunda dolanan antikorları gösterir. Hasta serumu alınır, donör eritrosit ayrıştırılır, hastanın serumu ile bir saat inkübe edilir, Coombs serumu ilave edilince eritrositler kümeleşir. Özellikle G 1 ve G 3 ile kaplı eritrositler dalaktan geçerken makrofajlarca tanınır, birleşme olur, eritrositin membranı bozulur. Ortasındaki solukluğu kaybolmuş eritrositler (sferositler) görülür. Kompleman bağlanmamış olanları yalnız dalak makrofajları tanır. Kompleman bağlanmış olanlar ise dalak ve karaciğer makrofajları tarafından tanınır. Bu nedenle (sıcak antikorlarla oluşanlarda) dalak ve karaciğer büyük olabilir. Soğuğa maruz kalınca IgM antikorlar aktive olur ve bunlar dolaşımı engeller, mutlaka kompleman bağlar, bu vücudun soğuk yerlerinde (parmak ucu, burun gibi) siyanoz yapar. Buna akrosiyanoz denir. Hemolitik Anemiye Sebep Olan İlaçlar

3 3 Mekanizma Hapten İmmün kompleks Otoantikor Örnek Penisilin Stibofen Metildopa Coombs Anti IgG + + (nadir) + Anti C 3 d + (nadir) + - İndirekt Coombs (ilaç-) İndirekt Coombs (ilaç+) + + Sonuç ilaçla değişmez Diğer ilaçlar Sefalotin Kinin Mefenamik asit Sefalotin Kinidin L-dopa Sefaloridin Fenasetin Prokainomid Ampisilin Hidroklorotiniazid İbuprofen Metisilin Rifampin Diklofenak Karbenisilin p-aminosalisilik asit İnterferon-α Sefatasin Tiroridazin Sıcak Antikorlarla Oluşan Otoimmun Hemolitik Aneminin Tedavisi Etyoloji Parçalanmış Eritrosit Hemoliz Trombositopeni Yürüyüş (March) hemoglobinürisi Kardiyak Aort kapak protezi Mitral kapak protezi Kalsifiye aort stenozu Damar Hastalıkları Trombotik trombositopenik purpura HÜS Adenokarsinom DIC Vasküler endotel zedelenmesi, gebelik ve kanser komplikasyonu - Malign HT, eklampsi, renal greft reddi, skleroderma İlaçlar - Mitomisin C TTP nin 5 majör kriteri 1. Hemolitik anemi 2. Trombositopeni 3. Ateş 4. Böbrek fonksiyon bozukluğu 5. Nörolojik belirtiler HÜS 1. Hemolitik anemi 2. Trombositopeni 3. Böbrek fonksiyonlarında bozulma Membran Defektleri Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüride Kan Hücrelerinde Eksik Membran Proteinleri

4 4 -Komplemana Karşı Membranı Koruyan Proteinler Decay accelerating faktör (DAF, CD59) Membran inhibitor of reaktive lysis (MIRL, CD59) C 8 -bağlayan protein - İmmünolojik proteinler Fc γ reseptör IIIa Lymphocyte- Function Associated antigen-3 (FLA-3, CD58) -Enzimler Asetilkolinesteraz azalır. Lökosit-alkalen fosfataz azalır. -Reseptörler Ürokinaz (plazminojen aktivatör) reseptörü Folat reseptörü - Fonksiyonu bilinmeyen granülosit proteinleri CD24 Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri Çıpa protein yapımında bir defekt vardır. PİG A geninde (X kromozomu kısa kolunda) bir mutasyon olur ve bu mutasyon protein yapımını etkiler. Çıpa ile membrana birçok protein bağlanır. Bunlardan biri komplemana karşı membranı koruyan proteinlerdir. DAF eksikliğinde C 3 ün C 5 e CD59 eksikliğinde ise C 5 C 9 a geçiş Uykudan uyanınca idrar rengi çok koyudur. Sonra renginin açıldığını söyler. PNH intravasküler hemolizin bir bulgusudur. Her vakada hemoglobinüri görülmez ama hemosidenüri görülür. PNH lı vakalarda spesifik tedavi yoktur. Kriz anında hemoliz olduğunda dalak-karaciğer ele gelmez. Bunlarda 0.5mg/kg prednizolon etkili olabilir. Tam kan transfüzyonu acil durumlarda yapılabilir ama normal şartlarda eritrosit süspansiyonu verilir. Bu hastalarda Fe eksikliği anemisi görülebilir. Asit vasat testinde normal eritrositlerde hemoliz olmaz, hasta eritrositlerde hemoliz olur. Hastalar enfeksiyondan korunmalıdır. Hasta genç ise kemik iliği transplantasyonu yapılabilir. Herediter Membran Defektleri Spesifik membran defektleriyle oluşan hemolitik anemiler şunlardır; Herediter Sferositoz Herediter Eliptositoz Herediter Stomatositoz Herediter Sferositozun Önemli Klinik ve Laboratuvar Bulguları Klinik Bulgular Laboratuar Bulguları

5 5 Anemi Retikülositoz Sarılık Mikrosferositoz Splenomegali Hafifçe azalmış MCV Aile anamnezi Artmış MCHC Safra kesesi taşı Artmış osmotik frajilite Non-konjuge bilirubin artışı Aktrin, spektrin eksikliği; protein 3 eksikliği herediter sferositoza neden olur. Eksik proteine göre hastalık erken yaşta ortaya konabilir veya ileri yaşa kadar hiç fark edilmeyebilir. Otozomal dominant bir hastalıktır. Ancak resesif geçişli formu da görülebilir. Taşıyıcılarda klinik bulgular hafif olarak görülebilir. Daha ağır seyreden resesif vakalar da bildirilmiştir. Eritrositler sferosit şeklini alır, esnekliği kaybolur. Bunların yıkım yeri dalaktır. Dalağın iki akımı vardır. Yavaş akımda kordonlardan sinüslere geçemezler (esnek olmadığından kıvrılamazlar). Dalak kordonlarında kalırlar. Makrofajlar tarafından fagosite edilir ve orda kalırlar. Bu nedenle bu vakalarda splenomegali görülür. Splenektomi ile yıkım yeri ortadan kalkar ama eritrositlerin şekli değişmez. Herediter bir hastalık olduğundan aile anamnezi önemlidir ancak mutasyon o kişiye özel de olabilir. Tüm hemolitik anemilerde eritrositler fazla yıkıldığından bilirubin birikir ve safra kesesinde çamur oluşturur. Küçük yaştaki çocuklarda safra kesesinde kalsiyum bilirubinat taş oluşumuna neden olur. Ağrılı kolanjit atakları görülebilir. Her hemolitik anemide retikülositoz görülür. Retikülosit, kemik iliğinden perifere çıkan çekirdeksiz en genç, RNA artıkları içeren eritrosit öncülleridir. Retikülosit kemik iliğinde 1-2 gün kalır, kanda da 1-2 gün dolanır ve eritrosit olur. Özellikle inefektif eritropoezin olmadığı hemolitik anemilerde (membran defektleri) kemik iliği eksikliği kompanse etmek için aktivitesini 6-8 katına çıkarır. Retikülositoz kemik iliği aktivitesini gösterir. Hemolitik krizde retikülosit %40-50 ye kadar çıkar (Normalde %1-2 dir). Mikrosferositoz: Eritrositlerin santral solukluğu azalır. Membran proteinleri azaldığı için hücre normal boyutundan daha küçüktür. MCV mikrosferositozdan dolayı hafifçe azalmıştır. MCHC artmıştır. %0.9 luk NaCl de dilüe edilerek hemoliz ölçülür. Normal eritrositler %0.44 ile %0.55 arasında hemolize olur. Osmotik frajilite arttığında ise %0.65 civarında olur. Membran elektroforezi ile eksik olan protein tespit edilebilir ancak zahmetlidir. Otoimmün hemolitik anemilerde de sferositoz görülür fakat Coombs testi pozitiftir. Herediter sferositozda ise Coombs testi negatiftir. Herediter sferositozda tedavi splenektomidir. Splenektomiden sonra hemoliz olmaz ancak eritrosit şekilleri aynı kalır, değişmez. Herediter Eliptositoz (Ovalositoz) Otozomal dominanttır. Her taşıyıcıda klinik bulgu görülmez. %10 vakada görülür. Klinik Bulgular Çoğunda mevcut değil. %12 vakada hemoliz bulguları belirgin %57 vakada ise zaman zaman mevcut Anemi Sarılık Splenomegali Kule kafa * Yassı kemiklerde aktivite artışı olduğundan+ Safra kesesi taşı Laboratuar

6 6 - Retikülositoz - HbC - Eliptositoz - HbS - Azalmış MCV ve MCH (Normal MCHC) - G6PD ile - Non-konjuge bilirubin artışı - Talasemi - Artmış osmotik frajilite - Herediter hemorajik telejiektazi Splenektomi yapılır. Eritrositlerin şekli değişmez, ömürleri uzar. Herediter Stomatositoz un Önemli Bulguları Çoğunlukla herediter sferositoza benzeyen klinik bulgular. Osmotik frajilite artışı bazen splenektomiden sonra bile devam eder. İncelenen ailelerde Na/K permeabilitesi değişik tiplerde Alman-İsviçreli bir ailede - Osmotik frajilite azalmış - Tip 1 Otohemoliz - GGPD eksikliği Herediter Poikilositoz Herediter eliptositoz mevcuttur. Klinik, herediter eliptositoz / sferositozdaki gibidir, ancak anemi çok daha ağırdır. Normalde eritrositler 49 o ye kadar dayanıklıdır. >49 o de membran bozulur. Herediter poikilositoz da o de bozulur. Tedavi splenektomidir. G6PD Eksikliği Eritrositlerde çekirdek yoktur, bu sebeple Krebs siklusu (sitrik asit siklusu) enzimleri yenilenemez. Hücre içinde dayanıklı olan enzimlerden oluşan anaerobik glikoliz ile glikoz parçalanarak enerji (ATP) üretilir. Eritrositlerde glikozun parçalaması %90 bu yolladır. %10 u da heksoz monofosfat yoluyladır. Eritrositlerde heksoz monofosfat yolunda bulunan glukoz-6-fosfat dehidrogenaz (G6PD) enzimi hücreyi oksidan hasardan korumak amacıyla görev yapar. En sık görülen enzim eksiklikleri: 1. G6PD eksikliği(x e bağlı resesif) 2. Piruvat kinaz eksikliği(otozomal resesif) Ø Kesin tanı enzim eksikliğinin gösterilmesi ile konur. Ø Enzim eksikliklerinde eritrositler sferosit şeklinde değildir. Ø G6PD geni X kromozomundadır. Ø Bu kusurlu geni taşıyan erkekler hastadır. Kadınlar ise heterozigot olduklarında klinik tablo hiç görülmeyebilir(kusurlu gen inaktive olan kromozomdaysa). Ø G6PD eksikliği Akdeniz civarındaki toplumlarda daha ağır seyredebilir. G6PD eksikliği farklı klinik tablolarla kendini gösterebilir; 1)Akut Hemolitik Anemi 2)Yenidoğan Sarılığı

7 7 3)Favizm 4)Kalıtsal Sferotik Olmayan Hemolitik Anemi Akut Hemolitik Faz 1. Eritrositlerin %50 kadarının tahribi Retikülositoz Hemoglobinüri Heinz-body teşekkülü: Denatüre Hb dir. Eritrosit membranına oturur ve membran bozulur. Dalaktan geçerken makrofajlar tarafından alınır ve sferosit gelişir. Eritrositlerin ömrü kısalır. Hemolizin ani bitişi 2. Yenilenme Fazı Retikülositozun artışı Hb nin yükselmeye başlaması 3. Denge fazı İlaç verilse dahi aneminin gerileyip kaybolması G6PD Eksikliğinde Hemoliz Oluşturan Etkenler İlaçlar - Sülfonamidler* - Naftalin* - Metilen mavisi* - Asetilsalisik asit - Nitrofurantoin* - Primakin - K ve K 1 vitamini - Kinin ve Kinidin - Antipiren - Asetanilid* - Fenilhidrazin* - Klorokin - Kloramfenikol Diğer Faktörler - Bakla ve polenleri - Enfeksiyonlar: Viral solunum yolu enfeksiyonları, hepatit, enfeksiyöz mononükleoz, pnömoni, septisemi - Diabetik ketoasidoz - Üremi *Bu ilaçlar alındıktan sonra kesinlikle hemoliz görülür. Diğerleri mutad tedavi dozları ile her zaman hemolize sebep olmaz. Özel tedavisi yoktur. Hasta bireyler kendilerine dikkat etmeli, bu ilaçları kullanmamalı ve enfeksiyonlara karşı dikkatli olmalıdır.

8 8 ANORMAL HEMOGLOBİNLER Hemoglobin; hem ve globin zincirinden oluşur. Her globin zincirinin ortasında hem bulunur. Bir hemoglobinde 4 globin zinciri, 4 de hem vardır. Hemoglobin; α (alfa), β (beta), ɣ (gama) ve δ (delta) olmak üzere birbirine kovalent olmayan bağlarla bir arada tutunmuş 4 polipeptid zinciri içerir. Normal erişkin Hb i HbA (α 2 β 2 ) ve HbA 2 (α 2 δ 2 ) dir. Majör olanı HbA dır. Talasemi taşıyıcılarında HbA 2 yüksektir. Erişkinde eser miktarda HbF de bulunur. (Total Hb nin %1 i). HbF fetal hayattaki majör Hb dir. Hb nin yapısal olarak kusurlu olmasına anormal hemoglobin denir. β zincirinin 6. pozisyonundaki aminoasit değişirse HbS oluşur. Bu aminoasit değişmesi elektrik yükünü etkilemişse elektroforezde görülür. Her anormal hemoglobinde fonksiyonel bozukluk yoktur. Anomali hem cebinde olursa ağır bir hemolitik anemiye neden olan, durağan olmayan hemoglobine neden olur. Anormal Hb lerin Moleküler Sınıflandırılması 1. Aminoasit yer değiştirmesi Β zincir anomalileri (HbS, HbC, HbD, HbE). En sık görülenidir. Orak hücreli anemide görülür klinik ağırdır.(hbe Uzakdoğu hemoglobinidir. Talasemik Hb dir. (Hipokrom mikrositer) α zincir anomalileri (Anormal Hb miktarı β zincirine göre yarı yarıya azdır. ) Delta zincir anomalileri (HbA 2 *2α 2δ+, total Hb nin %2,5 u kadardır. ) γ zincir anomalileri (HbF de vardır. Erişkinde önemli bir tabloya neden olmaz. ) 2. Aminoasit delesyonu: Hb Feiburg, Hb Gun Hill (Klinik ağırdır. ). 3. Füzyon hemoglobinleri: Hb Lepore (Genler arasında eşit olmayan çapraz geçiş olur. HbE gibi talasemik Hb dir. Elektroforetik bulgusu HbS e benzer. HbA nın gerisinde yer alır ama miktarı azdır. İndeksler hipokrom mikrositerdir.) 4. Uzamış Subunite: Hb Constant Spring (α zinciri uzamıştır. Ama miktarı azdır. Bu da talasemik tablo oluşturur. Uzakdoğu dadır. ) Anormal Hemoglobinlerin Fonksiyonel Sınıflandırılması Fonksiyon bozukluğuna neden olmayan anormal Hb ler: Aminoasit değişimi molekülün dış yüzeyinde, klinik bulgu yok (Hb Hamadan, HbG Coushatta) Solubulitenin azalmasıyla Hb nin agregasyona uğraması. Aminoasit değişimi molekülün iç yüzeyinde. Homozigotlarda hemolitik anemi (HbS) Unstable. Internal (hem cebini ilgilendirir), nonpoler aminoasit değişimi. Heterozigotlarda hemolitik anemi (Hb Koln) Oksijen afinitesinin artması. α 1 β 2 kontakları, β-c terminali aminoasit değişmeleri. Eritrositoz (Hb Chesopeake) Oksijenin afinitesinin azalması. Hem yakınında ve α 1 β 1 kontaklarında aa değişimleri Siyanoza neden olur. (Hb Kansas) Methemoglobinemi oluşturanlar Proksimal (F8) veya distal (E7) histidin

9 9 α-talasemi fenotipi oluşturanlar α zinciri terminal kodon mutasyonu Hemolitik anemi (çift heterozigot durumunda) ( Hb Constant Spring) β-talasemi fenotipi oluşturanlar Çeşitli mutasyonlar: delta-beta füzyonu (lepore Hb leri) HbE (Hipokrom mikrositer anemi oluştururlar. ) HbS te glutamik asid yerine valin gelmiştir. Ülkemizde sporadiktir. (1-2/1000) Eritrositler yıkanır, hemolize uğratılır ve elektroforez yapılır. Alkali veya asidik (agar) hemoglobin elektroforezi yapılabilir. HbC olduğu yerde kalır. HbE uygulandığı yerde kalır. Alkalide her ikisi aynı yerdeyken agar elektroforezinde HbE HbA gibi gider. HbS HbA nın gerisindedir. HbS oksijensiz ortamda orak şeklini alır. (%2 lik Na metabil sülfit ile tanı konabilir: Hücre orak şeklini alır.) Oksijensiz ortamda Hb molekülleri birbirleriyle birleşip agregatlar oluşturur. Bunlar lineer birleşir. Uzayan lineer yapılara Hb kristalleri denir. Membran zarar görmüşse bu, geriye dönüşümsüzdür. Bu oraklaşma çeşitli klinik tablolara neden olur. Orak hücreli anemisi olan el-ayak sendromu (ağrılı el-ayak şişmeleri) vardır. Spontan düzelir (HbF in yüksekliğinden dolayı doğar doğmaz bir sorun yoktur. Ama zaman geçtikçe klinik ortaya çıkar *hepatomegali, splenomegali, hipersplenizm+) Orak Hücre Anemisinin Klinik Tablosu 1) Konstitisyonel Bulgular a) Büyüme ve gelişmenin bozulması b) Enfeksiyonlara eğilim artışı 2) Vazooklüzif krizler a) Mikroinfarktlar: Ağrılı krizler b) Makroinfarktlar: Organ Zararı *Organ zararı: Otosplenektomi, avasküler nekroz 3) Anemi a) Hemoliz b) Aplastik kriz (Hem anemi vardır hem de retikülosit azalmıştır.) Çocukta 8 yaşına kadar dalak ele gelebilir. 8 yaşından sonra ele gelmez. Orak hücreli anemide normositer-normokrom anemi vardır. Eritrositlerin ömrü kısalmıştır. Malarya evrimini tamamlayamaz. Bu nedenle sıtmaya dirençlidirler. Tedavi - Taşıyıcı, orak hücre taşıyıcısı veya β-talasemi taşıyıcısıyla evlenmemeli - Küçük çocuk: Transplantasyon - Erişkin: γ zincir yapımı, HbF arttırılır. HbF oraklaşmayı önler. Bunun için hidroksiüre verilir (Hidroksiüre KML de verilir). Beraberinde eritropoetin de verilerek kırmızı seri uyarılır. - Ağrılı krizlerde: Hidrate edilir. Alkali solüsyon verilir. - Homozigot vakalarda vücuttan kan alınır, normal kan verilir. - Enfeksiyonlar ve hamilelik bu krizleri tetikler. Gebelerde transfüzyon ile doğuma kadar HbS miktarı minimum tutulur. TALASEMİ Talasemi Eski Yunanca da Büyük Deniz anlamına gelir. İlk vakalar Akdeniz ülkelerinde teşhis edildiği için bu ismi almıştır. Herediter bir hastalıktır. Kodominanttır. Taşıyıcıların kliniği yoktur.

10 10 Hangi globin zincirinde sorun varsa onunla isimlendirilir. Majör Hb 2α ve 2β dan oluşturulur. Sorun α da ise α-talasemi, β da ise β-talasemi denir. Sorun olan zincir ya eksiktir ya da hiç yoktur. Yani zincirin yanlış oluşması söz konusu değildir. α zinciri geni 11. kromozom, β zinciri geni ise 16. Kromozom üzerindedir. Talasemi majör: Doğumdan 1-2 ay sonra doktora başvurur. Ömür boyu transfüzyon gerekir. Β-talasemi intermediate: Geç dönemde başvurur. Kliniği talasemi majör kadar etkili değildir. Retikülositler RBC morfolojisi Hb elektroforezi Kİ bulguları de globin zincir sentezi α-talasemi Sessiz taşıyıcı (α-/ α α 0.9 N N, A 2 0 α- talasemi taşıyıcısı (α-/ 0.7 MCV N, A 2 0 α-) veya (--/α α) HbH hastalığı (--/α-) 0.3 MCV (Heinz HbH(B 4 )(%10-15) 2+ body targets) Hidrops fetalis (--/--) 0 Nükleated HbBats( γ 4 ) 4+ RBC β-talasemi β/ α + Heterozigot 0.5 MCV stipping A 2 (± HbF) 4+ (Majör) Homozigot (veya double heterozigot) MCV, hipokromik Nükleated RBC targets, bizame shapes HbF 2-3+ (intermediate) β-talasemi 200 ün üzerinde β-talasemi mutasyonu vardır. Ya zincir yapılamaz, (β 0 -talasemi) ya da az yapılır (β+ talasemi). β geninde kusur varsa ama normale yakın β zinciri yapıyorsa talasemi minima denir. Talasemi hemolitik bir hastalıktır. β zinciri hiç yoksa α zincirleri açıkta kalır. Bunlar bulundukları hücrenin membranına çöker. Bu çöküş proeritroblastlardan başlar, retikülositlere kadar devam eder. Çökmesi o hücrenin ölümüne neden olur. Buna inefektif eritropoez denir. Talasemide zincir dengesizliği inefektif eritropoez yapar ve anemiye neden olur. (β zincirinin normalden az olması da α zincirlerini açıkta bırakır). Membran bozulduğu için eritrositler dalakta yakalanır. Dalak ve KC çocuğun yaşı ilerledikçe büyür. Hb elektroforezi yapıldığında HbA 2 yüksek bulunur. β+ ise HbA vardır. β 0 da HbA hiç yoktur, HbF mevcuttur. HbF 2α, 2γ dan oluşmuştur, oksijene ilgisi fazladır. Bu nedenle HbA gibi oksijen taşıma fonksiyonunu tam sağlayamaz, doku anoksik olur. Bunun sonucunda eritropoetin artar. Yüz, kafa ve ekstremite kemiklerinde değişmeler olur. Kemikler, mozaik görünüm alır. Talasemik çocuklarda bu kemik değişikliklerinden dolayı özgün bir görünüm vardır. Burun kökü çökük, ucu kalkıktır, zigomatik ve maksiller kemikler genişlemiştir, dişler tavşan dişi gibidir, kule kafa vardır. (Tüm herediter hemolitik anemilerde olur). Vücudun en az kanlanan yerlerinden biri malleollerdir. Talasemik vakalarda buralarda yaralar görülebilir. Vaskülarizasyonu az olduğundan bu yaraların kapanması zordur, kırıkları da zor iyileşir. Ama günümüzde bu durumu pek görmüyoruz. Talasemilerde hipokrom-mikrositer anemi olur. MCV ve MCHC azalmıştır. Ama eritrosit sayısı yüksektir (5-6 milyon/mm 3 ). Eritrositler de bazofilik noktalanmalar görülür. Bir talasemi taşıyıcısında HbA 2 yüksektir, Fe eksikliği de olur. Fe tedavisi yapılırsa HbA 2 artar. HbF taşıyıcılarda önemli değildir. Klinik bulgusu yoktur. (Ama çok nadir olarak daha öncesinde asemptomatik olmasına rağmen hamilelikte transfüzyon gerektirebilir. ) Target hücreleri de görülür.

11 11 Homozigotlarda 3-4 haftada bir periyodik transfüzyona ihtiyaç vardır. Ama β-talasemi intermedia da transfüzyona ihtiyaç duyulmaz. α talasemi α talasemide genelde gen kaybı olur. β-talasemi de ise tek baz defekti olur. α-talasemide tek gen kaybı sessiz talasemi yapar, şikâyeti yoktur. Bu 4 genden 2 si kaybolduysa α talasemi taşıyıcısıdır. HbA 2 düşüktür, anemisi ağır değildir, hipokrom- mikrositer anemi, bazofilik noktalanma, anizositoz olabilir. Bu genlerden 3 ü kaybolmuşsa tek bir α geni varsa bu kişiler yaşar ama kliniği β-talasemi, intermedia gibidir. Kemik değişiklikleri vardır. Karaciğer ve dalak büyüktür. Transfüzyon mutlaka gerekmez. Hb elektroforezinde HbH görülür. HbH dayanıksızdır, çabuk çöker, oksijene ilgisi fazladır, miktarı %10-15 civarındadır, hızlı bir Hb dir. Ph>8 de elektroforezde en yavaş HbA 2 dir. HbA 2, HbF, HbA, HbH sıralaması vardır. 4 geni de delesyona uğramış vakalar genelde intrauterin hayatta ölür. Anne de gebelik komplikasyonları olabilir α zincir yapımı intrauterin hayatta 3 ayda başlar, son 3 ayda β zincir yapımı uyarılır. γ zincir yapımı doğumdan sonra 4 aya kadar tedricen azalır. 4-6 ayda Hb, erişkininki gibi olur. Homozigot β-talasemi = Cooley Anemisi - Doğumdan hemen sonra normal - İlk 3 ay içinde artan solukluk anemi - İntermittan ateş, diyare ve genel durum bozukluğu - Hepatosplenomegali - Mongoloid yüz - Kemik değişiklikleri - Ekstramedüler hematopoez odakları - Hemokromatoz ( transfüzyon hemosiderosis s) - Ağır hipokrom-mikrositer anemi - Poikilositoz ve anizositoz - Polikromazi - Bazofilik noktalanma - Eritroblastemi - Retikülositoz - Kısalmış eritrosit yaşam süresi HbH krazin mavisi ile boyandığında eritrositlere çöker ve mavi mavi benekler görülür. Bu görünüm durağan olmayan tüm Hb lerde görülür. Tüm hemolitik anemilerde safra kesesinde taş olabilir Tüm yassı kemiklerde değişiklikler olur. Kostalar da buna dahildir. Çene ve kafa kemiklerinde dikine duran saç görünümü vardır. Tedavi: Çocuk küçükse, uygun kardeşi varsa: KİT (KC bozulmamış, çok transfüzyon almamıştır. ) Erişkinde ise komplikasyonlar tedavi edilir. Fe birikimini önlemek gerekir. Miyokard, karaciğer, endokrin glandlarda, birikir. Bunun için şelatlar kullanılır. Desferal kullanılır (DNA ya da etki ettiği için çocuklarda boy kısalığı yapar. ) Cilt altına verilir. Hastanın idrarı koyu çıkar. Defibrinam ise oral verilir, KC yetersizliği varsa transaminazlar artar, agranülositoz yapar. Tedavide en önemlisi transfüzyon ve desferal verilmesidir.

12 12 DEMİR EKSİKLİĞİ ANEMİSİ Anemi: Eritrosit ve Hb değerlerinin normal kabul edilen sınırların altına inmesi durumudur. Fe, Hb sentezinde kullanılır. Diyetle 10mg alınır. %10 u emilir (Fe +2 şeklinde). Duodenum ve jejunumdan emilir. Emilen demir transferrine bağlanarak taşınır. 1 molekül transferrin 2 molekül Fe taşır. Fe eksikliği anemisinde total demir bağlama kapasitesi (TDBK) artar. Fe +3 mide asidi ile Fe +2 ye dönüşür. Sitratlar Fe +2 emilimini arttırırken, fosfatlar azaltır. Vücutta toplam 3-4 gr demir bulunur. En çok eritrositte ferritin veya hemosiderin olarak depolanır. Erkeklerde 1gr, kadınlarda 0,5-1 gr depo demiri bulunur (RES te). başlar. Vücutla demir eksikliği geliştikçe önce depo Fe azalır, sonra hipokrom mikrositer anemi oluşmaya Fe Eksikliğinin Gelişim Evreleri Hb MCV Serum Ferritin Kİ nde Fe Normal N N N N Latent Fe eksikliği N N Azalır - Fe eksikliği anemisi Azalır Azalır <12 - Anemisi olan bir hastaya verdiğimiz Fe ile ilk önce Hb sentezi yapılır. Depolar daha sonra dolar. Fe Eksikliği Anemisi Patogenezi - Hb sentezinde bozulma (Fe azaldığı için) - Hücresel proliferasyonda generalize defekt olması - Eritrosit yaşam süresinde azalma (sadece ağır anemi varsa oluşur) Fe Eksikliği Anemisi Nedenleri I- Diyette Fe eksikliği II- Demir emiliminin bozulması - Aşili durumları (Aklorhidri): Fe nin +3 ten +2 ye indirgenmesi bozulur - Gastrektomi, Gastrojejunostomi - İnce barsak hastalıkları (Çölyak, idyopatik steatore) - PİKA (buz, toprak yeme): Fe eksikliği tedavi edilirse geçer. III- Kronik kan kaybı (ilk sıradaki neden yaşlıda GİS kanamaları, genç kadınlarda ise jinekolojik nedenler) (1 adet döneminde 12 den fazla ped kullanılması, pıhtılı kanama, 7 günden uzun sürmesi => hipermenore) IV- Fe gereksiniminin artması (gebelerde, adolesanda, laktasyonda) V- Nadir nedenler: - Paroksismal nokturnal hemoglobinüri -Kardiyak hemolitik anemi - AC hemosiderozisi GİS ten Kronik Kan Kaybına Bağlı Fe Eksikliği Anemisi Nedenleri Peptik ülser, hemaroid, hiatus hernisi

13 13 Mide ca, kolon ca Kronik aspirin kullanımı (Fe eksikliği ile gelen her hastada sorgula) Özofagus varisleri, kolitis ülseroza Parazit infestasyonu *Dışkıda gizli kan bakılır. Öncesinde hasta 3 gün et yememeli, Fe preparatları almamalı Fe Eksikliği Anemisinde Klinik Belirti ve Bulgular I- Anemiye ait genel belirtiler. (Solukluk, yorgunluk, taşikardi, göğüs ağrısı (yaşlılarda)) II- III- IV- Dil papillalarında atrofi Disfaji (Plummer-Winson Sendromu) Dudak kenarlarında ragadlar (Stomatitis angularis) Tırnak değişiklikleri - Kolay kırılma - Kaşık tırnak ( Koilonişya) Saçlarda kuruma ve kolay kırılma V- Tayanç Sendromu: Splenomegali, hipogonadizm, gelişme geriliği VI- Diğer belirtiler: - Subfebril ateş - GİS şikayetleri (dispeptik) Laboratuar Bulguları I- Hipokrom mikrositik anemi II- Ortalama eritrosit hacmi azalır (MCV<80 fi) Ortalama eritrosit hemoglobin konsantrasyonu azalır ( MCHC <%30 ) Kemik iliğinde kırmızı seri hiperplazisi (eritroblast küçük, sitoplazmaları dar ve saçaklı) III- Serum demiri azalır (<50 μg/dl ) IV- Serum total demir bağlama kapasitesi artar ( TDBK>400 μg/dl ) V- Serum ferritin düzeyi çok düşüktür Ayırıcı Tanı Fe eksikliği β-talasemi Kr. Hast. Anemisi Sideroblastik anemi Serum demiri Azalır N Azalır Artar, N TDBK Artar N Azalır N HbA 2 Azalır Artar N Azalır Ferritin Azalır N Artar Artar HbA 2 β-talasemide tanıyı kolaylaştırır. (>%3.2) Talasemi minörde eritrosit sayısı hemoglobine göre biraz yüksektir. Fe eksikliği anemisinde tedavinin amacı: 1) Eksikliği ortadan kaldırmak 2) Altta yatan hastalığı tedavi etmek Oral Demir Tedavisi - (+2) değerlikli Fe olmalı. - Erişkin 200mg elementer Fe

14 14 - Aç karna alınması daha uygun ama dispeptik şikayetlere neden olduğundan yemekten 1 saat sonra da alınabilir. - Dışkı rengi koyulaşır, dispeptik şikayetler olabilir. - C vitamini ile birlikte emilim artar. Süt, çay emilimi azaltır. - 7.günde retikülositoz olur (ilk cevap) - 2 ay sonra anemi tamamen düzelir(emilen miktar artar). Ama depoları doldurmak için 4-6 ay daha tedaviye devam edilmelidir. Oral Fe Tedavisine Cevapsızlık Nedenleri - Yanlış tanı - Aşırı kayıp olması - Malabsorbsiyon - Komplike edici bir hastalık olması - Yetersiz doz - Hastanın ilacını almaması Parenteral Fe Tedavisi endikasyonları - Oral ilaç alınamıyor, oral tedavi tolere edilemiyorsa - Oral ilaç alımı ile kompanse edilemeyecek hızda kan kaybı varsa - GİS hastalıkları - Hemodiyalizli tedavide Fe dengesinin sağlanamaması - Ototransfüzyon için fazla kan verilmesi Parenteral Tedavide Verilecek Fe Miktarı Demir Miktarı = (15-hastanın Hb i) x Vücut ağırlığı x mg (mg) (g/dl) (kg) (depo için) İmferon (Fe dekstranı) (2ml, ampul, ml de 50 mg elementer Fe var) -> İV, İM kullanılır. Sectofer (Fe sorbitol sitrat) ( 2ml ampul, ml de 50 mg elementer Fe var) -> sadece IM kullanılır. Erkeklerde Hb i 1 gr yükseltmek için 250 mg Fe gerekir. Parenteral+ Depo Fe Kadınlarda Hb i 1 gr yükseltmek için 200 mg Fe gerekir. Parenteral Fe Tedavisinin Yan Etkileri 1) Lokal: Enfeksiyon yerinde ağrı, im. tedavide deride renk değişikliği olması, bölgesel lenf düğümlerinde birkaç hafta süren hassasiyet olması, iv. tedavide vende ağrı, flushing, ağızda metalik tat. 2) Sistemik: Erken: Hipotansiyon, baş ağrısı, ürtiker, bulantı, anafilaksi Geç: LAM, miyalji, artralji, ateş Koruyucu Fe Tedavisi Yapılacak Kişiler - Çocuklar, gebeler, puberte çağındakiler - Düzenli kan donörleri (1 ünite kanda mg kaybettirir.) - Menorajili kadınlar ( 6 aylık tedaviden sonra adet günlerinde oral Fe tedavisi almalı) - Yüksek dozda aspirin alanlar

15 15 KRONİK HASTALIK ANEMİSİ Kronik hastalık anemisi (sideropenik anemi, basit anemi) 1-2 aydan uzun süren enfeksiyöz, travmatik veya neoplastik hastalıklara eşlik eden hafif veya orta derecede bir anemidir. Kronik Hastalık Anemisine Yol Açan Durumlar 1) Kronik İnflamasyonlar - Kronik enfeksiyon ( AC enfeksiyonu, subakut bakteriyel endokardit, PİD, kronik üriner sistem enfeksiyonu) - Enfeksiyon dışı inflamasyon ( kollajen doku hastalıkları) 2) Malign hastalıklar Kanser, lenfoma, lösemi, multipl myelom 3) Diğer hastalıklar Üremi, endokrin yetersizlik, KC hastalıkları, KKY, idyopatik, İKH Büyüme hormonu, tiroksin, testosteron, kortikosteroid -> Eritropoetin yapımı için gereklidir. Kronik hastalık anemisine yol açan demir metabolizmasındaki bozukluğun inflamatuar sitokinlere bağlı olduğu sanılmaktadır. Özellikle İL-6 önemli bir sitokindir İL-6 etkisinde hepatositten hepcidin oluşumu artar. Ferroportin hepcidin için reseptör olarak rol oynar. Hepcidin arttıkça daha az ferroportin demir taşınması için uygun olur. Hepcidin artınca barsaktan emilen demir azalır. Hepcidin aynı zamanda makrofaj ve hepatositten demir salınımını bloke eder, sonuçta kan demiri düşer. Eritrosit gelişimi için demir kullanımı azalır. Makrofajdan demir salınımı bloke olduğu için ferritin düzeyi artar. Ayrıca inflamatuar sitokinler etkisinde akut faz proteini olarak da ferritin sentezi artar. Enfeksiyon ve inflamasyon IL-6 Hepatositten hepcidin salınımı Makrofaj ve hepatositten Fe salınımı Serum demiri IL-6,IL-1 ve inflamasyonun diğer mediatörleri Akut faz proteinlerinin sentezi artar Ferritin artar Makrofaj Kompleman artar Ferritin artar Fagositik aktivite artar IL-6 artar Hepatosit Akut faz proteinleri artar Albümin azalır Transferrin azalır (TDBK azalır) -> Fe düşük ama transferin de düşük olduğundan TDBK azalır Kronik Hastalık Anemisinde;

16 16 - Eritrosit yaşam süresinde hafif bir azalma var ( makrofajların fagositik kapasitesi artar) - Eritrosit yapımında defekt var. (IL-1 eritropoetin sentezini inhibe eder) - Fe metabolizmasında bozukluk var. (Kİ nde eritrosit yapımı için Fe kullanımı azalır) -> Esas neden! Klinik Bulgular 1) Altta yatan hastalığa ait bulgular ( ateş, kilo kaybı, iştahsızlık, miyalji, artralji) 2) Anemiye ait bulgular. Laboratuar - Normokrom, normositiktir. Bazen hipokrom mikrositik ( özellikle RA te) olabilir. - Hb:9-11 gr/dl arasındadır. Nadiren daha az olabilir. - Serum Fe ve TDBK azalır. - Plazma ferritin artar. - Düzeltilmiş retikülosit değeri azalır. - Kemik iliğinde eritroid seri normaldir. Sideroblastlar ( Fe granülü içeren eritroblastlar) azdır, ilik makrofajlarında Fe artar. - Plazma albumin düzeyi azalır, akut faz proteinleri artar. (CRP, fibrinojen, seruloplazmin, haptoglobin, kompleman sistemi komponentleri, vs.) Tedavi - Altta yatan hastalık tedavi edilmelidir. Kan yapıcı ilaçların (Fe, B 12, folik asit) verilmesi gereksizdir. - Destek tedavi: Kan (eritrosit süspansiyonu) -> Hb < 7gr/dl, Hct<%20 olduğunda verilir. Eritropoetin tedavisi (böbrek yetersizliğinde) Akut kanamada Hb<9 gr/dl Hct < %30 olduğunda tam kan verilir. 1 ünite kan ile Hb 1gr/dl Hct 2-3 Serum Fe: mg. artar

17 17 APLASTİK ANEMİ Çevre kanı: Pansitopeni veya (Hb< 13,5 (Erkek) veya 11,5 (kadın) gr/dl) Bisitopeni (lökosit < 4000/mm 3 ) (Trombosit < /mm 3 ) Kİ: Hipoplastik veya aplastik (yağ hücreleri artmış) Anormal hücre yok Hastaların esas sorunu: nötropeni ve trombositopeni ile ilgilidir. Nötropeni: Daha çok bakteriyel enfeksiyonlara eğilim. (Daha çok deri hastalıkları, solunum yolu hastalıkları, ağır vakalarda septisemi) Trombositopeni: Kanama (purpura, epistaksis, metroraji ) İnsidans: 2-5 olgu / 1 milyon / yıl 1) (Avrupa toplumu ve beyaz ırkta) Geri kalmış, sanayisi gelişmemiş ülkelerde 2-3 misli görülür. Etyoloji ve Patogenez - İlaçlar ve kimyasal maddeler, radyasyon *Mutlak aplastik anemiye yol açanlar: Sitotoksik ilaçlar, iyonize radyasyon ve radyoaktif maddeler *İdyosenkrazi sonucu etki edenler - Viruslar (hepatit B ve C) - Anormal immun mekanizma Sınıflandırılması Primer Konjenital Fanconi Anemisi (nadir) -> falanks, damak, böbrek anomalisi Edinsel idyopatik (%40-90) Sekonder İlaçlar Kimyasal maddeler Radyasyon İmmun mekanizma İnfeksiyon o Hepatit virusları o EBV o HIV o Miliyer tbc Aplastik Anemi ile İlişkili Olduğu Gösterilmiş İlaçlar ( İdyosenkrazi reaksiyonu sonucu)

18 18 Antibakteriyeller Antiromatizmaller Kloramfenikol Altın tuzları Sülfonamidler D-Penisilamin Kotrimoksazol Antikonvülzonlar Nitrofurantoin Karbamazepin Antiiflamatuarlar Fenitoin Fenilbutazon Mezontoin İndometasin Antitiroidler Sulindak Antidiyabetikler Diclofenak Antimalaryaller İbuprofen Antidepresanlar Piroksikam Diğer *Bu ilaçları kullanan kişiler en az 2 haftada bir kan tahlili yaptırmalıdır. APLASTİK ANEMİLER Etyoloji Örnekler Klinik Seyir Kaçınılmaz İyonize ışın (aksiyel olmalı) Önceden söylenebilir Sitotoksik ilaçlar (hastane tedavisi yapılırsa 3-4 haftada etkisi geçer) Genellikle iyileşir (KİT adayı olanlarda düzelme olmaz) İdyosenkrazi sonucu İdyopatik, ilaca bağlı, vital, kimyasal çözücüler Uzun süreli iyileşme önceden söylenemez Kalıtımsal Fanconi Anemisi Dyskeratosis konjenita Genellikle ilerleyici Habis hastalık sık Endüstri kaynaklı Benzen (egzos, sigara) Doza bağımlı, proliferatif hastalarda daha sık İmmün İlaca bağlı viruslar, SLE Genellikle spontan iyileşir İmmün Mekanizma - Direkt olarak lenfositler veya bazı humoral faktörlerle otoimmun mekanizma - İdentik ikizlerde iliğin reddi veya sonradan o ikizde de aplastik anemi oluşumu - Aplastik anemili hastaların lenfositlerinin in vitro normal ilik hücrelerini baskılaması - İnterferon γ nın uygunsuz olarak salınması Klinik Belirti ve Bulgular - Semptomlar pansitopeninin derecesi ile ilgili - Anemi belirginse: Solukluk, halsizlik, çabuk yorulma - Nötropeni belirginse: Bakteriyel enfeksiyonlar - Trombositopeni belirginse: Hemorajiler - Splenomegali bulunmaz. (Bulunursa Hairy Cell lösemi düşün) - LAM bulunmaz. - PNH varsa buna ait bulgular (sabahları koyu idrar) Ağır Aplastik Anemi Ölçütleri Çevre Kanı: 3 değerden 2 si. - Granülositler: < 500/mm 3 - Trombositler: < 20000/ mm 3 - Retikülosit: < %1 (Hct e göre düzeltilmiş)

19 19 Kİ biyopsisi: Ağır aplastik anemi tedavi edilmezse maksimum survi 3 aydır. Halbuki diğerlerinde 6 ay-1 senedir. Normalde Kİ yağ hücreleri ile desteklenen, gerektiğinde yağ hücrelerinden arınarak ilik hücrelerine dönüşen hücrelerle döşelidir. Bol yağ hücreleri var ve arada belli belirsiz ilik hücresi varsa: aplastik anemi Laboratuar Bulguları - Pansitopeni - Anemi: Normositik, normokrom bazen hafif makrositik olabilir. - Kİ: hücreden yoksul, anormal hücre görülmez. Daha çok lenfositler ve plazma hücreleri görülür. Megakaryosit görülmez. Tanı: Kİ biyopsisi. - Ham asid-serum testi (+) olabilir. - Serum Fe i genellikle artmıştır. - PNH Diğer Pansitopeni Nedenleri Akut lösemiler kronik lösemide lökopeni olmaz, lökoz olur. Miyelofibroz Megaloblastik anemi Tüylü hücreli lösemi PNH Multipl myeloma Waldenström makroglobulinemisi Lenfoma Miyelodisplastik Sendrom Pansitopeni Sebepleri - Ki ni infiltre eden hastalıklar: Akut lösemi, Multipl Myeloma, Ca metastazı, miyelofibrosis - Dalağı tutan hastalıklar Konjestif splenomegali (Kİ normal) Lenfomalar: Hodgkin hastalığı, Non-Hodgkin Lenfoma İnfiltratif hastalıklar: Gaucher hastalığı - Enfeksiyon hastalıkları: Kala-azar, Milier Tbc,malarya - -B 12 veya folik asit eksikliği ( megaloblastik anemi) - -SLE - -Myelosupresif tedavi - -PNH - -Aplastik anemi Tedavi Destekleyici tedavi Bu tedavi olmadan diğerleri yürümez. - Kan ürünü desteği ( aile bireylerinden verilmemesine dikkat) -> eritrosit süspansiyonu verilir ancak vermemeye çalış. - Hastanın izole edilmesi - Enfeksiyonların tedavisi - Profilaktik antisepsi - Profilaktik antibiyotik transplantasyon adayıysa

20 20 - Moral desteği Kemik İliğinin Düzeltilmesi - İmmunsupresif tedaviler Antilenfositik globulin (trombositleri de baskılayacağından yoğun trombosit verilmeli) Antitimosit globulin Siklosporin Prednizolon Bir tedaviye yanıt alınmazsa 2-3 ay sonra tekrar tedavi yapılabilir. İkinci krizde anafilaksi olmaması için aynı ürün kullanılmaz. - Androjen ilaçlar: Oksimetolon (Sadece hafif ve orta aplastik anemide verilir. 2-3 ay kullanmadıkça etkisi görülmez. Yan etkisi: Hepatit, vs) - Allojeneik kök hücre transplantasyonu (40 yaşın altındaki hastalarda. (30 yaşın üstünde bile düşünülmez.) yaş arası başarılı. Yaşı uygun, verici varsa (kardeş gibi), vericiden önceden kan almamışsa %80 ilik tutar. Tedavide büyüme faktörlerinin yeri yok. Allojenik Kök Hücre Transplantasyonu 1) Uygun koşulların sağlanması (Conditioning) - Yüksek doz Siklofosfomid - Antilenfositik Globulin - Tüm beden ışınlanması (~800 rad) 2) Vericiden kök hücrelerinin elde edilmesi ve hastaya iv yol ile transfüzyonu 3) Graft versus host hastalığı profilaksisi ( siklosporin, metotreksat) 4) Destekleyici tedaviler 5) Parenteral beslenme - ciddi mukozit, ishale bağlı 1 hafta 6) Sonuçlar: Transfüzyon almamış hastalarda uzun survi oranı %83 (5 yıllık). Transfüzyon almış hastalarda %50-60 veya ilik reddi olur Gün vericinin lenfositleri görülür. (Hepatit, ishal, dermatit -> tedavi edilmezse GVHH -> ölüm) 10. Gün vericiye ait lökositler görülür gün trombositleri görülür. Aplastik anemi: Transplantasyon sonrası nüks az, antilenfositik globulinde biraz daha fazla

21 21 MEGALOBLASTİK ANEMİLER Tanım DNA sentezinde bir kusur olması Çevre kanı ve kemik iliğinde normalden farklı morfolojik özellikler ortaya çıkması. Hücre çekirdeğinde olgunlaşma geri kalır. Sitoplazma ise olgunlaşmaya devam eder ve hücreler giderek büyür Her 3 kan hücre dizisi de etkilenir: Granülosit, eritrosit, trombosit. Ağız, mide ve barsak epiteli, sinir dokusu da etkilenir. Sebepleri B 12 vitamin eksikliği Folat eksikliği Doğuştan olan eksiklikler (B 12 eksikliği veya metabolik bozukluğu, folat metabolizma bozukluğu) İlaçlar: Dihidrofolat redüktaz eksikliği, antimetabolitler, antikonvülzanlar, DNA sentez inhibitörleri. Akut megaloblastik anemi: Azot protoksid. B 12 vitamin eksikliği sebepleri Besinsel, vejetaryenler Malabsorbsiyon Mideye ait sebepler: Pernisyöz anemi ( erişkin) İntrensek faktör anormalliği veya yokluğu ( konjenital) Total veya parenteral gastrektomi Midenin ışınlanması: Parietal hücreler zarar görür. Barsağa ait sebepler: İntestinal aşırı bakteri gelişimi İleal rezeksiyon, CH Konjenital Kronik tropikal sprue Paraziter enfeksiyon: D. Latum Hücresel kullanım bozulması TK II eksikliği veya anomalisi Enzim eksikliği Uzun süre azot protokside maruz kalma. Folat Eksikliğinin Sebepleri Alım eksikliği Beslenmeyle ilgili: yaşlılık, alkolizm, hemodiyaliz, yoğun bakım, prematürite Malabsorbsiyon: Tropikal sprue, intestinal rezeksiyon, Çölyak hastalığı Tüketim fazlalığı Gebelik, kronik hemolitik hastalıklar, miyeloproliferatif hastalıklar, iltihabi hastalıklar, tüberküloz, Chrohn hastalığı, romatoid artrit, hipertiroidizm, dermatit İlaçlarla ilişkili folat eksikliği Oral kontraseptifler, antikonvulzanlar( hidantoin türevleri), sülfosalazin

22 22 Diyette alınan folat metiltetrahidrofolat halinde duodenum ve jejunumdan emilir. Bir miktar pasif difüzyon da olur. B 12 için paryetal hücrelerden intrensek faktör salgılanmalıdır. İntrensek faktör yoksa ağızdan istenildiği kadar B 12 verilsin barsakta emilemez. B 12 Vit. Folat Normal günlük diette alımı 7-30 µg µg Minimum günlük 1-2 µg µg gereksinim Bulunduğu gıda Sadece hayvansal ürünler Çoğu gıda, KC, yeşil sebze Pişirme Etkisi az Kolayca yıkılır Absorbsiyon yeri İleum Duodenum ve jejunum Mekanizma İntrinsik faktör ile Metiltetrahidrofolata çevrilir Plazmada taşınması Çoğu, TK I e bağlı TK II Albumine bağlanır (2) hücrenin alması için gerekli Tedavide kullanılan şekli Siyanokobalamin Folik asid (Folbiol) Pernisyöz Anemide Patogenez - B 12 vitamin eksikliğinin en sık nedenidir. - Otoimmün bir hastalıktır. (B ve T lenfositlerinin rolleri var) - Mide parietal hücrelerinin yıkımı söz konusu - Sonuçta atrofik gastrit ve aşili (mide asidinin olmaması) olur. - İntrensek faktör yapımı çok azalır ve B 12 vitaminin emilimi bozulur. Kobalamin Niçin Gerekli? - İnsan hücrelerinde 2 enzim için gerekli olan temel faktördür. Metionin sentaz Metilmalonil KoA sentaz Sonuç: Organizmada bir C atomu sağlanır ve bu metil ve metionin sentezinde kullanılır. DNA sentezi tamamlanır (pürinler) Pernisyöz Anemi Patolojik Anatomi Bulguları Klinik Belirtiler - Atrofik mide mukozası ( parietal hücre yıkımı) ve lenfosit infiltrasyonu - Kemik iliği, mide ve barsak epitelinde megaloblastik değişiklikler - Sinir sistemi değişiklikleri (periferik sinir, MS, beyinde): demiyelinizasyon Pernisyöz anemi sinsi, yıllar içinde gelişen bir hastalıktır. - Asemptomatik - Halsizlik, yorgunluk, çabuk yorulma - Efor ile nefes darlığı veya angina pektoris - Kulak çınlaması - Çarpıntı - İştahsızlık akson dejenerasyonu nöron ölümü - Kilo kaybı: Barsak epiteli sağlam olmadığından malabsorbsiyon vardır. Pernisyöz anemi daha çok ileri yaşlarda görülür. (> 40 yaş)

23 23 Klinik Bulgular - Solukluk - Taşikardi - Sistolik üfürüm (3/6 ya kadar olabilir) - Glossit - Nörolojik belirti ve bulgular Pernisyöz Anemide Nörolojik Durum Belirtiler Ekstremitede hissizlik ve uyuşma Güçsüzlük Ataksi Sfinkter kusurları Görme bozuklukları Psikolojik unutkanlık, ciddi demans, psikoz Bulgular Refleksler erken dönemde azalır, ileri dönemde artar Derin duyu bozukluları Romberg, Babinski (+) Vibrasyon duyusu azalır Periferik nöropati Spastik paralizi (irreversibl) açarsa pozitiftir. Romberg: Her iki ayağı birleştirilir. Kolları uzatılır. Gözlerini kapatması söylenir. Duramayıp ayaklarını Saçlarda erken beyazlama önemli bir bulgu olabilir. İris, gri-mavi renktedir. Dudak bileşkeleri skatrisyeldir. Dil çiğ et manzarasındadır, papillalar kaybolmuştur, aft görülebilir. Pernisyöz Anemide Tanı: Laboratuar - Kesin tanı laboratuar ile konur. - Çevre kanı: Makrositoz MCV fl, nötrofil lökositlerde hipersegmentasyon (>5 loplu), anizositoz, şistositler, Cabol c. - Kemik iliğinde megaloblastik hematopoez (her 3 hücre dizisinde de görülür) - LDH artmıştır (> birkaç bin. Kİ nde olgunlaşmadan yıkılan hücreler nedeniyle) - Serum B 12 vitamin düzeyi: Düşük, normal olabilir. (Akut megaloblastik anemide normaldir) - Homosistein ve metilmalonik asit düzeyleri artmıştır. Arteryel ve venöz tromboza eğilimi yansıtır. - Schilling testi: B 12 absorbsiyonu ve İF inceler. - Anti-parietal hücre antikorları - Anti-intrensek faktör antikorları: Daha yüksek tanısal değere sahip - Serumda indirekt bilirubin artmış - Diğer Makroovalositoz: Eritrositler uzamış ve büyümüştür. (Periferik kanda) Kemik iliğinde inklüzyon cisimcikleri görülür: Megaloblastik eritropoez. Pernisyöz Anemide Tedavi Megaloblastik aneminin B 12 vitamini eksikliği (P.A.) olduğunun ortaya konması şarttır. Çünkü B 12 vitamini eksikliğinde yanlış olarak folik asit tedavisi yapılırsa anemi düzelebilir ama nörolojik bulgular ilerler.

24 24 Tedavide parenteral kobalamin kullanılır: 1000 µg/gün / 2 hafta; haftada bir veya ayda bir, ömür boyu im. enjeksiyon. Tedavinin günleri arasında belirgin retikülosit artışı Transfüzyon: Hematokrit < %15 ise, enfeksiyon veya kalp yetersizliği varsa yapılır: Yavaş transfüzyon ve eritrosit süspansiyonu seç. verilmelidir. Oral B 12 kullanımı: im. enjeksiyon yapılamayan hastalarda Kronik bir hastalık olduğundan plazma hacmi artmıştır. Bu nedenle hastalara diüretik de Pernisyöz anemi öldürücü anemi demektir. Folat Eksikliği Tedavisi Ağızdan folik asit (Forbiol-5mg) -> 1 tablet / gün Megaloblastik Anemi Dışında Makrositoz Sebepleri Alkol Aplastik anemi KC hastalıkları Gebelik Miksödem Miyelodisplastik sendrom Retikülositoz Miyelom Sitotoksik ilaçlar Neonatal

25 25 HEMOSTAZ Hemostaz: Kanamayı durdurma mekanizması. Hemostaz Mekanizması 1. Damar duvarı 2. Trombositler 3. Pıhtılaşma- sekonder (devamlı) hemostaz primer hemostazın (trombosit tıkacının) sağlamlığı için 4. Fibrinoliz (fibrini eriten mekanizma) Damar bütünlüğü bozulduğu zaman endotel altı doku açığa çıkar. Normalde trombositler endotele yapışmaz, ama endotel altı doku açığa çıkınca yapışırlar. Buna adhezyon denir ve von Willebrand faktör aracılığı ile gerçekleşir. Trombositler aktive olur ve içindeki maddeleri dışarı verir (release). İçindeki maddelerden birisi ADP (adenozin difosfat) dir. ADP trombositlerin glikojen reseptörlerini ortaya çıkarır ve fibrinojen ile köprüleşmeyi sağlar (GPIIb/IIIa reseptörleri sayesinde) ve buna agregasyon denir. Bu köprüleşmeyi sadece ADP yapmaz. TxA 2, bu köprüleşme sırasında aktive olan trombin de etkilidir. Sonuçta trombosit tıkacı oluşur, fibrin lifleri ile çevrilir ve damar endoteli kanama duracak şekilde tıkanmış olur. Primer hemostaz küçük damarlardaki küçük kanamaların durması için yeterlidir ama büyük damarlardaki büyük kanamalar için sekonder hemostaz gerekir. Sonra otoliz, fibrinoliz olur. Sonra da endotel tamir edilir (trombositten salgılanan büyüme faktörleri ile). Damarlardan bazı maddeler de salgılanır: von Willebrand faktör, NO, doku plazminojen aktivatörü, prostasilin, Protein C nin aktivasyonu için gerekli olan trombomodulin, antitrombin III aktivasyonu sağlayan heparan sülfat ve heparine benzeyen maddeler endotelde yapılır. Pıhtılaşma Faktörleri Faktör Eş Anlamda Sözcükler I. Fibrinojen II. Protrombin III. Doku faktörü, doku tromboplastini IV. Kalsiyum V. Proakselerin, labil faktör, AC globulin VI. VII. Prokonvertin, stabil faktör, SPCA, otoprotrombin I VIII. Antihemofilik globulin (AHG), antihemofilik factor (AHF), antihemofilik faktör A IX. Plazma tromboplastin component (PTC), Christmas Faktörü, antihemofilik faktör B, otoprotrombin II X. Stuart-Prower XI. XII. Hepsi karaciğerde sentezlenir. Ama F VII iki parçadan oluşur. vwf ve koagülasyon proteini. Koagülasyon proteini karaciğerde, vwf ise endotelde yapılır. FII, FVII, FIX, FX K vitaminine ihtiyaç duyar. Ayrıca antikoagülanlardan Protein C ve Protein S de K vitaminine ihtiyaç duyar. XII Temas XIIa

26 26 XI XIa IX IXa+FI+VIII+Ca ++ VII+Doku Faktörü+Ca ++ X Xa+FI+V+Ca ++ Protrombin Fibrinojen Trombin Fibrin Pıhtılaşma Bozuklukları Hemorajik Diatez: Spontan kanamalar Travma sonrası uzun süren kanamalar Birden fazla kanama yeri Spontan kanamalar kendini hemartroz, hematom şeklinde gösterir. Hemofilik hastalarda peteşi pek görülmez, tek büyük bir ekimoza rastlanır. Mukoza kanamalarına da rastlanabilir. Travma sonrası kanamaları: Sünnet, tonsillektomi, düşme Kanama uzun sürer, yavaş yavaş olur. Hemofilik hastalarda lokal önlemler etkili değildir. Pıhtılaşma Bozuklukları A) Doğumsal pıhtılaşma bozuklukları - von Willebrand Hastalığı en sık görülendir. - Hemofililer 2. sıklıktadır. Hemofili A (F VIII eksikliği) X kromozomu üzerindeki genlerle iletilir. Hemofili B(F IX eksikliği) Klinik aynı ama tedavi farklıdır. - Diğer pıhtılaşma faktörlerinin eksiklikleri (I, II, V, VII, X, XI, XII, XIII) Hemofili Normal Erkek Hemofilik Erkek Normal Kadın Heterozigot kadın Hemofili Homozigot K. FVIII geni 2 parçadan oluşur: vwf proteini parçası (12. Kromozom üzerinde ) ve FVIII koagülasyon proteini (x kromozomu üzerinde ) FVIII-C parçanın eksikliği hemofili A ya neden olur. Eksiklik mutlak veya aktivite yokluğu şeklindedir. Hemofili B de ise F IX eksiktir. Protrombin zamanı ekstrensek sistemi yansıtır. F VIII ve F IX ekstrensek sistem içinde olmadığından hemofilide protrombin zamanı normaldir. aptt uzar. Ağır hemofili: Faktör düzeyi < %1 Hemofilik bir ailede hemofilili kişilerin kanama derecesi genelde aynıdır. Pıhtılaşma testi ağır hemofilide (Hemofili A) uzun bulunur. Ancak orta / hafif hemofilide duyarlı bir test değildir. Tedavi

27 27 Tam kesin tedavisi yok. Gen tedavisi konusunda araştırmalar yapılıyor. Günümüzde eksik olan faktör yerine konarak tedavi ediliyor. Enjeksiyonlar im yapılmaz, iv yapılır. Analjezik olarak da aspirin kullanılmaz, parasetamol tercih edilir. - Taze tam kan - Taze dondurulmuş plazma - Kriyopresipitat daha az miktarda F 8 içerir. - Konsantre FVIII preparatları Hemofili B de Spesifik Tedavi: - Tam kan - Taze dondurulmuş plazma - Konsantre FIX içeren preparatlar Hesap yaparken kg başına 1 ünite verilirse faktör düzeyini %2 yükseltir. Yarılanma süresi 12 saattir. Bu nedenle 8-12 saatte bir tekrarlanır. Cerrahi öncesi 1 hafta boyunca faktör düzeyi >%30 tutulmalı. FVIII eksikliğinde Dezmopressin enjekte edildiği zaman faktör düzeyini 3-5 katına çıkarır. Hafif hemofilide kullanılır. Fibrinolitik aktiviteyi engelleyecek transamin gibi droglar verilir. (kg başına mg, 3-4 kez/gün). Özellikle diş çekimi, menometrorajik kanamalarda kullanılır. Üriner sistem kanamalarında kontrendikedir. Hemofili A sıklığı 1/ (Hemofili B 8-10 kat daha az) vwf eksikliği vwf, FVIII in büyük parçasıdır. Trombositlerin endotel altı dokuya yapışmasını ve FVIII in taşınması sağlar. vwf eksikliği FVIII eksikliği ve kanama zamanı uzaması ile görülebilir. Deri, mukoza kanamaları ( primer hemostaz) şeklindedir. Otozomal dominant kalıtılır. Ağır tipi otozomal resesiftir. Ağır faktör eksikliği yoksa kanama belirtileri çok ağır değildir. Kadınlarda menoraji, metroraji şeklindedir. Klasik Tipte Kanama zamanı uzamış F VIII azalmış aptt uzun Tedavi: Dezmopressin damar endotelinden vwf proteini serbestleşmesini sağlar. Yerine koyma aracı olarak TDP kullanılabilir. vwf içeren özel preparatlar, kriyopresipitatlar kullanılabilir. B) Edinsel Pıhtılaşma Bozuklukları - K vitamini eksikliği - KC hastalıkları - Yaygın damar içi pıhtılaşması - Primer fibrinolizis - Dolaşan antikoagülanlar (lupus) (Lupus antikoagülanında kanama testleri bozuktur ancak hasta kanamaz) K Vitamini Eksikliği - Yağ emilimini bozan hastalıklar: Tıkanma sarılığı, safra fistülleri, malabsorbsiyon sendromları, pankreas hastalıkları

28 28 - Uzun süreli antibiyotik tedavisi sonucu barsakların sterilizasyonu - K vitamini antagonisti ilaçlar (oral antikoagülanlar) FIX, X ve II sırayla azalır. - Yenidoğanın hemorajik hastalığı KC Hastalıkları - F I, II, V, VII, IX ve X un sentez bozuklukları - Trombositopeni (PHT olabilir) - Fibrinoliz Önce K vit. ne bağlı faktörlerin, sonra FV in, en ağır olanda fibrinojenin eksikliği Yaygın Damar İçi Pıhtılaşması (Defibribrizasyon Sendromu) - Enfeksiyonlar (Gram (-) septisemiler) - Habis hastalıklar Metastazlı kanserler ( prostat, pankreas, AC, mide) Akut lösemiler (özellikle akut promiyelositik lösemi) - Gebelik ve doğum komplikasyonları Abruptio plasentae Amnion suyu embolisi Ölü fetusun uterusta kalması. Gebelik toksemisi - Cerrahi komplikasyonlar ( prostat, AC ve açık kalp cerrahisinde) - Hemolitik transfüzyon reaksiyonu - Diğer: Dev hemanjiom, purpura fulminans,vd. Fibrinolize Bağlı Kanamalar A. Primer Fibrinoliz 1) Plazminojen aktivatörlerinin etkisi a) Aktivatörlerden zengin dokuların metastatik tm leri prostat b) Ameliyatlar sırasında aktivatörden zengin dokuların zedelenmesi prostat, AC ameliyatları c) Bazı uyaranlara yanıt olarak aşırı miktarda aktivatörün açığa çıkması ağır anoksi, şok, büyük cerrahi girişimlerden (özellikle açık kalp cerrahisinden) sonra d) Trombolitik tedavilerde gerekenden fazla ilaç uygulanması 2) İnhibitör mekanizmasının yetersizliği Karaciğer sirozu B. Sekonder Fibrinoliz