Dr. Gülten Önder MULTİPL SKLEROZDA TRANSKRANYAL MANYETİK STİMÜLASYON SONUÇLARI İLE EKSPANDED DİZABİLİTE STATUS SKALASI SKORLARI ARASINDAKİ İLİŞKİNİN

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Okmeydanı Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji Kliniği Klinik Şefi: Prof. Dr. Osman Tanık MULTİPL SKLEROZDA TRANSKRANYAL MANYETİK STİMÜLASYON SONUÇLARI İLE EKSPANDED DİZABİLİTE STATUS SKALASI SKORLARI ARASINDAKİ İLİŞKİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ. ( Uzmanlık Tezi ) Dr. Gülten Önder İstanbul 2006

2 TEŞEKKÜR Nöroloji uzmanlık eğitimim sırasında bilgi ve deneyimlerini aktaran, bana her konuda destek veren hocam Prof. Dr. Osman Tanık a, Eğitimime katkısından dolayı şef yardımcısı Uzm. Dr. Parnoh Samurkaş a, Desteklerinden dolayı Uzmanlarımız, Dr. Jale Ağaoğlu, Dr. Serpil Moralı, Dr. Canan Bolcu Emir, Dr. Fuldan Aktaş a, İhtisasım süresince başhekimlik görevinde bulunan Uzm. Dr. Hayri Özgüzel e, Rotasyonlarım süresince değerli katkılarından dolayı Prof. Dr. Mefküre Eraksoy a, Uzm. Dr. Metin Acar a, Doç. Dr. Sefa Saygılı ya ve Doç. Dr. Zuhal Yapıcı ya, Birlikte çalışmaktan büyük zevk aldığım, tüm asistan arkadaşlarıma, Dr. İsmet Kandemir e,servis hemşireleri ve diğer çalışanlara ; Eğitim ve çalışma hayatım süresince manevi açıdan beni destekleyen ve her zaman yanımda olan eşime ve oğluma, Eğitimimde katkısı olan herkese sonsuz teşekkürler ederim. Dr. Gülten ÖNDER İstanbul

3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR 1 İÇİNDEKİLER... 2 KISALTMALAR 3 GİRİŞ VE AMAÇ... 4 GENEL BİLGİLER 6 EKSPANDED DİZABİLİTE STATUS SKALASI ( EDSS ) 18 MOTOR UYANDIRILMIŞ POTANSİYELLER ( MUP ) 24 METOD VE MATERYAL. 31 BULGULAR TARTIŞMA 58 ÖZET KAYNAKLAR

4 KISALTMALAR ABD : Amerika Birleşik Devletleri ACE : Anjiotensin Konverting Enzimi ANA : Anti Nükleer Antikor APB : Abdüktör pollisis longus BAEP : Brainstem Auditory Evoked potentials BOS : Beyin Omurilik Sıvısı CADASIL : Cerebral Otozomal Dominant Arteropati, Subkortikal Infarkt ve Lökoensefalopati CRP : C Reaktif Protein EAE ; Eksperimental Allerjik Ensefalomyelit EDSS : Ekspanded dizabilite status skalası EEG: Elektroensefalografi EMG : Elektromyelografi ESR : Eritrosit Sedimentasyon Hızı FS: Fonksiyonel Sistem Gd : Gadolinyum GTT : Glukoz Tolerans Testi HHV : Human Herpes Virus HIV : Human Immuno Deficiency Virus HTLV : Human T-cell lymphotropic virus KBB : Kan Beyin Bariyeri KSB : Kan Sinir Bariyeri MAG : Myelin Associated Protein MBP : Myelin Basic Protein MEP: Motor Evoked Potantial MMPs : Matriksmetaloproteaz MOG : Myelin Oligodentrosit Glikoprotein MRA : Manyetik Rezonans Anjio MRG : Manyetik Rezonans Görüntüleme MS : Multipl Skleroz MSS : Merkezi Sinir Sistemi MUP : Motor Uyarılmış Potansiyeller OKB : Oligoklonal Bant OG : Oligodentrosit PLP : Proteolipid Protein PPMS : Primer Progressif Multipl Skleroz PSS : Periferik Sinir Sistemi RF : Romatoid Faktör RRMS : Relapsing Remitting MS SEP : Somatosensoryal Evoked Potansiyel SLE : Sistemik Lupus Eritematozis SMI : Santral Motor İleti zamanı SPMS : Sekonder Progressif MS TNF : Tümör Nekrotizan Faktör TMS: Transkranyal Manyetik Stümülasyon UP : Uyandırılmış Potansiyeller VEP : Vizüel evoked potansiyeller 3

5 GİRİŞ VE AMAÇ Multipl Skleroz (MS) progressif nörolojik disfonksiyon ile seyreden kronik inflamatuar ve nörodejeneratif bir hastalıktır. Multipl skleroz patogenezinde doku hasarının erken dönemde ortaya çıkması akson hasarı açısından çok önemlidir. Multipl Sklerozda aksonal patoloji; hastalık süreci ile başlar, inflamasyon ile ilişkilidir. Demiyelinizasyon sırasında aksonal hasar oluşur. Kortikal demiyelinizasyon nöron ölümüne yol açar. Kortikal lezyonlar dizabilite ile ilişkilidir. Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) gibi gelişmiş nörolojik görüntüleme yöntemlerinin kullanıma girişi ile Uyandırılmış Potansiyellerin (UP) klinikte kullanıldığı alanlar kısıtlanmış görünmektedir. Ancak görüntüleme yöntemleri sinir sistemini tutan lezyonlar hakkında daha çok anatomik bilgiler sağlarken, Transkranyal manyetik stümülasyon (TMS) yardımı ile sinir sistemi içinde iletimin fizyolojik özellikleri hakkında veri elde edilebilir. MRG bir çok klinik olarak sessiz lezyonu gösterebilir. Ancak gri ve normal görülen beyaz cevherdeki doku durumunu ve MS de muhtemelen inflamasyondan bağımsız olarak süregelen akson-doku yıkımı ve nörodejenerasyonu göstermede MRG yetersiz kalmaktadır (2). Bunun için yeni nörogörüntüleme çalışmaları ve elektrofizyolojik çalışmalar hız kazanmıştır. Klinik tanı ve izlemde TMS nin ne derece yeri olabileceği son yılların tartışma konusudur. Yapılan bu çalışma ile amaçlananlar : 1. Klinik kesin MS li olgularda, piramidal tutulumu olanlarda TMS nasıl bir özellik göstermektedir? 2. TMS ile EDSS skoru değerlendirmesi arasında nasıl bir ilişki kurulabilir? 3. TMS ile klinik kesin MS hastalarında piramidal tutulumu olanlarla piramidal tutulumu olmayan olgularda yüzde kaç oranında anormal bulgu saptanabilir? 4. MS hasta grubunda piramidal tutulumu olmayan, klinik olarak sessiz hastalarda erken nörodejenerasyon, erken aksonal tutuluşa ait TMS bir parametre oluşturabilir mi? 4

6 5. Klinik kesin MS hasta grubunda klinik dizabilite ile TMS arasında bir ilişki var mıdır? 6. TMS, tanı aracı olarak MS hastalığının tanısında, klinik progresyonun ve tedavinin takibinde ne oranda faydalıdır? 7. TMS, MS de erken nörodejeneasyon ve remyelinizasyonu takip ve nöroprotektif tedavinin monitörizasyonunda kullanılabilir mi? Bu çalışma ile bütün bu soruların cevapları araştırıldı. Elde edilen sonuçlar litaratür eşliğinde tartışıldı. 5

7 GENEL BİLGİLER Multipl Skleroz (MS) travmadan sonra genç erişkinlerde gözlenen en sık nörolojik bozukluktur. MS, asemptomatik patolojik proçesden (otopside fark edilen) hafif semptomlar ve ağır dizabiliteye neden olan hastalığa kadar geniş bir spektrum gösterir. MS, MSS nin akson, oligodendrositler ve nöronlara hasarı içeren immün aracılı, inflamatuar ve demyelinizan hastalığıdır (1). MS da akut evrede immünopatolojik olarak sitokinlerin tetiklediği inflamasyon, ödem ve demiyelinizasyon belirgin hale gelmekte, serum ve BOS da adezyon molekülleri, sitokinler, kemokinler, metalloproteinazlar, serbest oksijen radikalleri, endotelinler, lenfositler, viral ve otoantikorlarda disregülasyon ortaya çıkmaktadır. Bu değişimler de hastaya klinik bulgular olarak yansımaktadır (3,5). Multipl skleroz patogenezi ve patolojisi konusunda gözardı edilemeyecek tek gerçek kalıcı doku hasarının erken dönemde ortaya çıkmasıdır. Bu bilgi kalıcı akson hasarı açısından çok önemlidir (4). Ayrıca erken hastalık dönemlerinde çok belirgin olan remiyelinizasyon ileri evrelerde giderek azalmaktadır. Bu nedenle erken ve etkin immunomodulasyon tedavileri bugün için büyük önem taşımaktadır. Bununla birlikte inflamasyon sırasında lökositlerden ürünlenen nörotrofik faktörlerin önemi bizi gelecekte MS tedavisinde yalnızca immunomodulatör tedavilerin yeterli olamayacağı gerçeği ile karşı karşıya getirmektedir (4,5). Otoimmün hipotezlere göre, myelin antijenine spesifik T hücreler, lezyonu infiltre ederek otoimmün efektör bir mekanizma başlatır. Bu mekanizmalar arasında sitotoksik T hücreleri, antikor bağımlı olaylarla myelin opsonizasyonu yada komplement aktivasyonu, sitotoksik sitokinlerin salınması, Tümör Nekrotizan Faktör (TNF ) yada reaktif oksijen molekülleri gibi efektör moleküllerin salınımı bulunur ( 6). MS patofizyolojisini biraz açmak istersek, Periferik Sinir Sisteminde (PSS) yada MSS de lokal immün cevap oluşturmak üzere aktive immünokompetan hücrelerin MSS de Kan Beyin Bariyeri (KBB) ve PSS de kan sinir bariyerini (KSB) geçmesi gerekir. Bu yapılar sistemik immün kompartmanla sinir dokusunu ayırır (7). 6

8 Bu transendotelyal migrasyon mekanizması çok basamaklı bir süreçtir. İlk basamakta, sellüler adezyon molekülleri ; lökositlerde, vasküler endotelde salınır (12). Damar duvarı boyunca dolaşan lökositlerin yavaşlama ve tutunması sağlanır. Akan kan hızla damar duvarına dokunan hücreleri uzaklaştırır.(13, 15, 20). Hastalığın bu fazında önemli bir rol makrofaj ve mikroglia tarafından oynanır. Bu hücreler lokal antijen sunucular, sitokin, proteaz ve glutamat da dahil olmak üzere toksik mediyatörlerin salınımı ile immün aracılı demyelinizasyonu sürdürmekte rol oynar. Myelin kılıfını içeren güçlü inflamatuvar reaksiyon ayrıca aksonal hasarlanmaya yol açar. Bu durum MS de irreversibl nörolojik tutulumun patolojik karşılığıdır (7, 8, 9, 14). B hücreleri de MS patogenezinde rol alır. Oligoklonalbant ı (OKB) Beyin omurilik sıvısında (BOS) gözlenen hastalarda plakların beyaz maddesinde plazma hücreleri gözlenebilir. MS hastalarında Myelin Basic protein (MBP), Myelin associated protein (MAG), Myelin Oligodentrosit Glikoprotein (MOG), Proteolipid Protein (PLP) ve A-B kristalline karşı otoantijenlar ; hem kan hem de BOS da gösterilmiştir. Myelin kılıfındaki MOG un demyelinizasyonla sonlanan anormal B hücre cevabı için en çekici aday olduğu düşünülmektedir. MS lezyon patolojisinin heterojenliğine altta yatan bu değişik ve çeşitli faktörler neden olmaktadır (10,11,15). Aksonal Dejenerasyon MS hastalarında kalıcı, geri dönüşsüz dizabilitenin en güçlü ileri sürülen nedeni aksonal hasarlanmadır. Kronik MS lezyonlarının bir özelliği ileri akson kaybıdır (3). Akson kaybı, kronik lezyonlardaki geç bir olaysa; myelin kaybına bağlı korumanın kalkması ve aksonun patolojik süreçle karşı karşıya kalması, trofik faktörlerin bulunmaması sonucu ortaya çıkabilir. Remyelinizasyon başlayana kadar aksonların korunması kalıcı nörolojik hasarlanmanın ortaya çıkmasını engelleyebilir (8, 10, 14,15). Aksonal zedelenme, miyelin kaybına oranla geri planda ise de eskiden sanılanın aksine hastalığın erken döneminde başlar ve fonksiyon yitiminden sorumludur (6,12,13). 7

9 Şekil 1 Şekil 2 Multipl Skleroz İmmünopatogenezi 8

10 EPİDEMİYOLOJİ MS prevelansı; / arasında değişkenlik göstermektedir (6,16,17,19). Kurtzke çok sayıdaki epidemiyolojik çalışma sonuçlarını toplayarak prevalans oranlarına göre yüksek, orta, düşük prevalans oranları gösteren coğrafi bölgeleri tarif etmiştir (18,19). Aynı coğrafyada yaşayan fakat ırk ve etnik farklılıkları olan topluluklarda çarpıcı prevalans farklılıkları bildirilmiştir (6, 16, 19, 20). Afrika da yaşayan siyahlarda hastalık çok enderdir. ABD de yaşayan siyahlarda ise insidans beyazların yarısıdır. Aynı şekilde doğu Asyalılarda hastalık enderdir (6, 14, 16, 20). Japonlarda hastalık optik sinirleri ve spinal kordu tutar (optiko-spinal form) (6, 14, 16, 17). Coğrafi dağılımı genetik ve çevresel faktörler etkiler (21, 22). LABORATUAR MS tanısı için yardımcı laboratuar testler (17,24,25) I-Majör testler : 1)Alternatif tanıyı ekarte etmek, ko-diagnoz için yapılan testlerdir; İnfeksiyonlar için spesifik antikor aranması, Vitamin bozuklukları, konnektif doku hastalıkları, paraneoplastik sendromlar, endokrin bozukluklar, Akantositozis, Myastenia Gravis, çeşitli gen çalışmaları için araştırılma yapılır. Diğer kan testleri: Akut faz reaktanları (ESR, CRP), hepatit markırları, ACE, Antinotrofilik sitoplazmik antikor çalışılabilir. 2) MRI: MS de en objektif tanı kriteri lezyonların görüntülenmesidir. Beyin ve spinal kord MRI ( kontrastsız ve kontrastlı) yapılmalıdır(20, 23, 24). 3) BOS: OKB (serum analizi ile), intratekal IgG üretimi, tipik IgG indeksi (serum analizi ile), diğer BOS testleri (hücre sayımı, protein, VDRL, sitoloji, antikorlar...) araştırılmalıdır. 4) UP (uyandırılmış potansiyeller): Görsel uyandırılmış potansiyeller, (VEP= Vizüel evoked potansiyeller) klinik kesin MS de patolojik sonuç oranı % 80 dir. Somatosensorial Uyandırılmış Potansiyel (SEP=Somatosensoryal evoked potansiyel) klinik kesin MS de % patolojik sonuç verir. Beyinsapı uyandırılmış potansiyeller (BAEP=Brainstem Auditory Evoked potential) %40-50 klinik kesin 9

11 MS de patolojik sonuç verir. Motor Uyarılmış Potansiyeller (MUP). İlk atakta selektif uygulama; VEP ile optik sinir lezyonları saptanabilir. SEP; alt extremitelerin lezyonlarında faydalıdır. BAEP anormallikleri VEP ve SEP anormallikleri kadar yüksek oranda değildir (66, 68). II-Sıklıkla yardımcı testler : Urodinami; Mesane Ultrasonografisi (işeme sonrası rezidüv idrar bakılır), sistogram yapılabilir. Nörokognitif testlerle değerlendirme yapılabilir. III-Bazı durumlarda faydalı olabilecek testler; Gerekli durumlarda başvurabileceğimiz yardımcı testlerdir.otonomik testler: SSR.Biopsi: Deri, lenf nodu, leptomeninx, beyin, diğer (dudak, lakrimal bez) bölgelerden alınabilir. Anjiografi: serebral, floresan, MRA istenebilir. Elektrofizyolojik: sinir kondüksiyon testleri, EMG uygulanabilir. Göğüs röntgeni: Hiler adenopatiyi araştırmak açısından kullanılır. KLİNİK MS klinik presentasyonunda ; Hastaların % i kadındır. Hastalık genelde genç ve orta yaşlarda başlar ; %90 oranında yaş arasında ve ortalama başlangıç yaşı; 30 yaş olarak gözlenmektedir. Hastalığın, 10 yaşından önce ve 60 yaşından sonra görülmesi (%1 den az) nadir. 40 yaş üstünde başlarsa progressif seyreder ( 14, 19, 20, 31, 42). MS, asemptomatik patolojik prosesten (otopside fark edilen) hafif semptomlar ve ağır dizabiliteye neden olan hastalığa kadar geniş bir spektrum gösterir. Klinik olarak iki form gözlenir: relapsing form (belirgin farklı ataklar ve aralarında klinik stabilite) yada progressif form (yavaş bir şekilde nörolojik defisitlerde artış). Etyolojide genetik duyarlılık, çevre patojenlere maruz kalma ve MSS e karşı immün cevabın gelişmesi olmak üzere multifaktöryel bir temel düşünülmektedir (8, 21, 22). Klinik olarak MS, 4 alt grupta toplanmaktadır ( 8, 17, 31, 33, 34). 1-RELAPSİNG REMİTTİNG MS: (RRMS) MS başlangıcında %85, bütün değerlendirmede %44 oranında gözlenip, en sık rastlanan MS formudur. Ataklar arası çok uzun ve yıllar sonra minimal nörolojik bulgularla seyreden iyi huylu MS den bahsedilmektedir (8,29, 31).10 yıl içinde % 50, 25 yıl içinde % 90 SPMS e gidiş olur. 10

12 2-SEKONDER PROGRESİF MULTİPL SKLEROZ (SPMS) MS in %30 unu içerir. (yaklaşık tedavisiz RRMS ler sonuç olarak %90 oranında SPMS e dönüşür). SPMS, majör progressif alt sınıftır. Başlangıçta relapsing olup, yavaş kötüleşen faza dönen hastalarda ataklar, daha az sıklıkta olur ve sonunda durur (34). Ara sıra hastalık seyrinde stabil kalma, relaps veya minör remisyon evreleri eşlik edebilir. En çok otuzlu yaşların sonunda gelişir (24, 29, 33). 3-RELAPSİNG PROGRESİF MULTİPL SKLEROZ (RPMS) MS lerin %5 ini oluşturur. En nadir gruptur, süperempoze ataklar dışında PPMS den ayırt edilemez. Ataklar halinde seyreder ve temelde sürekli bir progresyon söz konusudur. Buna eşlik eden ve premorbid yeti durumuna göre tam veya kısmi geri dönüşüm evrelerinin olduğu akut relaps evreleri mevcuttur (8, 29, 33, 34). 4-PRİMER PROGRESİF MULTİPL SKLEROZ (PPMS) MS lerin %10 nu oluşturur. Başlangıçtan itibaren hastalığın kliniğinde ilerleme olmaktadır. PPMS de başlangıç yaşı daha ileridir ( ortalama yaş arası) ve eşit cinsiyet oranı vardır ( 42,43). Buna ara sıra eşlik edebilen plato çizme veya temporal minör düzelmeler olabilir. İlerleme hızı farklıdır. Klinik bulgular daha çok myelopati şeklindedir. Bu grupları ayıracak biyolojik markırlar bulunmamaktadır. Asemptomatik hastalık tanısı otopsi çalışmalarına dayanılarak konulup, vakaların %20 ine yakın bir kısmını oluşturabilir (23, 34, 43). 1.SOMATOSENSORİYAL BULGULAR: Erken belirti olarak %21-55, MS in seyri boyunca %52-70 oranında görülür. MS de en sık görülen belirtidir (50). Vibrasyon ve pozisyon duyusunda bozulma olur. Brown Sequard Sendromu tipi duyu bozukluğu görülebilir. Lhermitte belirtisi (baş flexiyonda iken boyundan aşağı extremiteye doğru yayılan elektiriklenme hissi) oluşabilir.en sık nüksler Duyusal Medulla Spinalis ve Oppenheim in kullanılmayan el sendromudur. (8, 34, 35, 36). 2.MOTOR BULGULAR: Hastaların %32-41 oranında ilk atakta kortikospinal yol tutulur. Hastalık seyri boyunca bu aran %62 ye kadar çıkar. Bacaklar kollara göre daha fazla etkilenir. Pramidal yol tutulumuna bağlı olarak motor güç kaybı (monoparazi, hemiparazi, paraparazi, tetraparazi) görülür (33, 50). 11

13 Spastisite ile artmış kas tonusu, anormal gerilme refleksi, pasif hareketlere artmış rezistans ortaya çıkar. Spastisite epizodik (extensör-flexör spazmlar) ya da devamlı olabilir. Bazı durumlarda hareketi kolaylaştırırken şiddetine bağlı olarak ağır dizabilite nedeni de olabilmektedir (38, 49, 50). Bacaklarda sertlik gibi spastisite belirtileri, yürüme ve dengeyi bozabilir ya da extansör ve flexör spazmlar özürlülüğün diğer nedenleridir. Kas atrofisi genellikle kullanılmamaya bağlı gelişir (41, 42, 43, 44, 45). 3- BEYİN SAPI BELİRTİLERİ : Oküler motilite sık olarak bozulmuştur. Nistagmus sıktır ve horizontal düzlemde oluşur. %40-70 oranında görülür ( 40). Aynı tarafta içe bakış kısıtlılığı, karşı gözde dışa bakış kısıtlılığı ve horizontal nistagmus görülür. (internükleer oftalmopleji) Periferik tipte fasial paralizide olabilir. Vertigo sık görülür (8, 31, 34, 40, 41). 4-GÖRME YOLLARI İLE İLGİLİ BELİRTİLER: Optik nörit MS in en sık belirtilerinden biridir. %14-23 oranında görülür. Hastalar genelde tek taraflı görme kaybı ile birlikte fotofobi ve göz hareketleri ile artan ağrı tanımlarlar (40). 5-SEREBELLAR BULGULAR : Serebellar bozukluk sık görülür.yürüme ataksisi başlangıç şikayeti olarak hastalarda %13 tür. Kronik hastalarda gövde ataksisi veya intansiyonel tremor %45-50 oranında bildirilmiştir. Hastalarda ataksi, dismetri, intansiyonel termor, disdiadokinezi görülebilir (8, 35, 37, 38, 39, 41, 42). 6-KOGNİTİF VE PSİKİYATRİK BOZUKLUKLAR:Kognitif bozukluklar sık görülür. Şiddetli demans alışılmış değildir. En sık yakınma ; hafıza, dikkat, konsantrasyon, problem çözme alanında olur. Subkortikal lezyonlarla ilişkilidir. MR bulguları ile demans arasında korelasyon kuran yayınlar çoktur. Depresyon yaygındır (29, 30, 46, 47, 48, 49, 50). 7-YORGUNLUK VE UYKU: Yorgunluk, hastaların en sık görülen 3 semptomundan biridir. %78 e kadar çıkabilir. Uyku bozuklukları kontrollere göre 3 kat fazladır, depresyonla ilişkili olabilir. Suplementer motor alanı tutan lezyonların uykuyu bozan nokturnal spazma yol açtığı fikri ileri sürülmüştür (50, 51). 12

14 8- MESANE BAĞIRSAK VE CİNSEL BOZUKLUKLAR :Hastalık seyri boyunca hastaların %78 inde oluşur. Sık idrar yapma, yetiştirememe şeklindedir ve Medulla spinalis lezyonlarından ileri gelir. Konstipasyon %39-53 arasında bildirilmiştir. Erkeklerde en sık görülen erektil disfonksiyon, Kadınlarda vajinal kayganlıkta azalma, her iki cinste de libido azalması olabilir (50, 52, 53). 9-PAROKSİSMAL BELİRTİLER : Hastalık süreci sırasında tekrarlayıcı ve sterotipik olarak ortaya çıkan kısa motor ve sensorial fenomenlerdir. Hastaların %15 inde epileptik nöbetler olur (54). Tüm bu semptomları direkt MS e bağlamak zorsa da bazıları MS için oldukça karakteristiktir ( 29, 30, 42,55,56). 10-EXTRAPİRAMİDAL SİSTEM BOZUKLUKLARI: Kinesijenik distoni, paroksismal kinesijenik koreoatetoz, omurilik kaynaklı segmental myoklonus nadiren trismus ve Parkinson hastalarındakine benzer mikrografi rapor edilmiştir (8, 29, 30, 31). AYIRICI TANI ( 24, 25, 26, 31, 34, 39) A-GENETİK HASTALIKLARI: Aile öyküsü +dir. Hastalık çok erken başlar, nöron dışı bulgular var. İyileşme olmadan bilateral optik sinir tutulumu ve normal BOS bulguları vardır. 1-Adult polyglukosan body hastalığı 2-Herediter serebro-retinal vaskülopati 3-Lizozomal enzim hastalığı (Farby H.Globoid hücreli lökodistrofi, metakromatik LD) 4-Herediter spastik paraparazi 5-Mitokondrial sitopatiler 6-Nütrisyonel eksiklikler 7-Organik asidemi (biotinaz eksikliği) 8-Peroksisomal hastalık (adrenolökodistrofiler) 9-Wilson hastalığı 13

15 B-ENFEKSİYON HASTALIKLARI: 1-Virüs: Herpes, kızamık, retrovirüs, JC virüs.htlv-1. 2-Bakteri : Brucella, klamidya, spiroket (lyme, sifiliz), mycoplazma. C-İNFLAMATUVAR HASTALIKLAR: 1-Behçet Hastalığı 2-Kollogen vasküler hastalık (SLE, Sistemik skleroz, Sjögren sendromu, Mikst konnektif doku hastalığı) 3- Myastenia 4-Nörosarkoidosis. D-METABOLİK HASTALIKLAR: 1-Kobalamin eksikliği 2-Folat eksikliği 3-Vitamin E eksikliği.4-santral pontin ve ekstra pontin myelinosis. E-TÜMÖRLER: Metastatik Tümörler, Multifokal gliomalar, Lenfomalar, Neoplazmlara bağlı paraneoplastik sendromlar. F-PSİKİYATRİK HASTALIKLAR : Anksiete, Depresyon, Konversif hastalıklar (25). G-TOKSİK HASTALIKLAR : NO toksisitesi, Santral Pontin Myelinosis, Radyasyon H-VASKÜLER OLAYLAR : Beyin Damar Hastalıkları, Antifosfolipit sendromu. CADASİL, Vaskülit sendromları (PAN, Wegener ve diğer vaskülitler, Susac sendromu) K-YAPISAL BOZUKLUKLAR : Vasküler malformasyonlar, Disk servikal spondiloz, Arnold Chiari Malformasyonu, Sirengomyeli, Sirengobulbi gibi Foremen Magnum lezyonları. L-DİĞERLERİ : Kronik yorgunluk sendromu, Komplike migren, Nöroretinitis, Santral seroz koroidopati I-MS KLİNİK VARYANTLARI 1.Monofazik sendromlar: ADEM, Klinik izole sendromlar (optik nöritis, transvers myelitis / myelopati, izole beyin sapı / serebellar sendrom) ve multifokal sendromlar (32). 2.DEVİC (Nöromyelitis optika) 3.Akut MARBBURG varyantı 4.Balo nun Konsantrik Sklerozu 5.Myelinoklastik Diffüz Sklerosis (Shilder hastalığı) 6.Dissemine subpial demyelinizasyon (24, 25, 26). 14

16 TANI KRİTERLERİ I-MCDONALD KRİTERLERİNİN AVANTAJLARI : Tanı kriterlerini güncelleştirir. Tanı şeması içine Manyetik Rezonans Görüntüleme ( MRG) yi yerleştirir. PPMS için bir tanı şeması oluşturur. MS in tanısal sınıflamasını kolaylaştırmayı sağlar. Hastalığı 3 kategoriye indirmesi ( MS, Olası MS, MS değil ) MRG kriterlerinin kullanımını kolaylaştırır ( 25, 26, 27, 28). Klinik atak Objektif lezyon MS Tanı için gerekli ilave bilgiler 2 veya daha fazla 2 veya daha fazla İlave test gerekmiyor (1) 2 veya daha fazla 1 MR Bulguları (2) veya 2 veya daha fazla MR bulgusu ile birlikte (+) BOS (3) bulguları veya farklı tarafı tutan klinik atağı bekle 1 atak 2 veya daha fazla MR Takipleri veya ikinci klinik atak 1 atak (Monosemptomatik; klinik izole sendromlar) 0 Başlangıçtan itibaren progresyon (PPMS) 1 MR Bulguları veya 2 veya daha fazla MR bulgusu ile birlikte (+) BOS bulguları ve MR Takipleri (4) veya ikinci klinik atak 1 Pozitif BOS VE MR Bulguları: 1- Beyinde 9 veya daha fazla T2 lezyonu veya 2- Omurilikte 2 ve daha fazla lezyon veya 3- Beyinde 4-8 lezyon + Omurilikte 1 lezyon veya 4- Anormal VEP (5) bulgusu ile birlikte 4-8 beyin lezyonu veya beyinde 4 den az lezyon + Omurilikte 1 lezyon VE MR Kontrolü veya 1 yıl sürekli progresyon Tablo 1 : MS Tanı Kriterleri (Mc.Donald ve ark.2001) (25, 26) 15

17 (1) : İlave test gerekmiyor. Ancak; Eğer MR, BOS negatif ise tanıda dikkatli olunmalıdır, başka tanılar düşünülmelidir. (2) : Barkoff ve Tintore MR Tanı Kriterlerine göre (3) : Pozitif BOS : + Oligoklonal bant ve artmış immünglobulin indeksi (4) tablo 3 ve 4 gösterilmiştir. (5) : Anormal VEP; Görsel uyarılmış potansiyel kaydında p100 dalga latansında uzama olması. Not: Eğer kriterler tam olarak uyuyorsa tanı MS dir. Tam olarak karşılamıyorsa Olası MS, kriterler karşılamıyorsa MS değildir. MS de MR kriterleri (Barkoff, Tintore) (alan içinde dağılım) 4 ana özelliğin 3 ünün bir arada olması gerekir. 1.Gd tutan bir lezyon veya Gd tutan lezyon yoksa 9 tane T2 hiperintens lezyonlar 2.En az 1 infratentorial lezyon 3.En az 1 juksta-kortikal lezyon 4.En az 3 periventriküler lezyon Tablo :2 Not: Bir omurilik lezyonu bir beyin lezyonu ile yer değiştirebilir (58). MR Takip kriterleri (zamansal dağılım) (1) İlk MR olayın başlangıcından 3 ay veya daha sonra çekilmiş ve Gd. tutan lezyon var ise orijinal klinik tabloyu tam yansıtmasa da yeterlidir.eğer kontrast tutan lezyon yok ise 3 ay sonra MR tekrarlanır.yeni T2 veya Gd. tutan lezyon var ise kriter tamamdır. (2) Eğer ilk MR klinik tablonun başından itibaren 3 ay ve daha kısa bir sürede yapılmış ise ikinci MR 3 ay veya daha sonra tekrarlanır.yeni Gd. tutan lezyon varsa yeterlidir.ancak kontrast tutan lezyon görülmez ise yine 3 ay sonra çekilen yeni MR da yeni T2 lezyonu veya kontrast tutan lezyon varsa tanı için yeterlidir. Tablo :3 16

18 II-POSER TANI KRİTERLERİ Poser kriterlerine göre MS klasifikasyonu (1983) KESİN MS OLASI MS Klinik olarak kesin Klinik olarak olası A1: iki atak,iki ayrı lezyona ait muayene C1:İki atak,bir lezyona ait muayene bulgusu bulgusu A2:iki atak,bir lezyona ait muayene C2.Bir atak, iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu ve bir başka lezyona ait bulgusu paraklinik bulgu C3: Bir atak, bir ayrı lezyona ait muayene LABARATUVAR DESTEKLİ KESİN MS bulgusu ve başka bir lezyona ait B1:İki atak,bir lezyona ait muayene paraklinik bulgu bulgusu veya paraklinik bulgu ve bir BOS LABARATUVAR DESTEKLİ OLASI MS bulgusu D1:İki atak ve BOS bulgusu B2:Bir atak,iki ayrı lezyona ait muayene bulgusu ve BOS bulgusu B3: Bir atak,bir lezyona ait muayene bulgusu,bir başka lezyona ait paraklinik bulgu ve BOS bulgusu Tablo: 4 (57) Not: Paraklinik bulgu: MRG veya nörofizyolojik testlerle tespit edilen anormal bulgu Bos bulgusu : Ig G indeksi artışı veya Oligoklonal bant varlığı. 17

19 Expanded Disabilitiy Status Scale (EDSS) : MS de gözlenen klinik progresyon oranı hastalar arasında değişkenlik gösterir. Klinik dizabiliteyi değerlendirmek için kullanılan araçlar arasında en sık Kurtzke Dizabilite Status Skalası (DSS) yada genişletilmiş formu (EDSS) kullanılmaktadır(60). İlk kez 1955 yılında Kurtzke tarafından Dizability status scale (DSS) olarak sunulmuş, daha sonra 1983 yılında tekrar düzenlenerek EDSS olarak kullanıma geçmiştir (59, 60). Bu skalada MS te görülen nörolojik bozukluklarla özürlülük birlikte değerlendirilebilmektedir. EDSS ordinal (sıralı) bir skaladır. 0 normal muayenede elde edilen nörolojik değerlendirme sonucu iken, 10 MS e bağlı ölüm olarak değerlendirilmektedir. Bu skala ile özellikle 4 puanın üzerinde değerlendirilen durumlarda hastanın ambulasyon kapasitesi hakkında değerli bilgiler verir (61, 62). EDSS skorlaması, sekiz adet fonksiyonel sistemin (FS) nörolojik muayenesine ve hastanın ambulasyon durumuna göre yapılmaktadır. FS ler piramidal, serebellar, beyin sapı, duysal, mesane ve bağırsak, görsel, serebral ve diğerleri olarak sıralanmıştır. MS hastalarında yapılan değerlendirmelerde EDSS skorlarının bimodal dağılımı olduğu gözlenmiştir. Yapılan değerlendirmelerde, 1 ile 6. (unilateral destekle ambule hasta) skorlarda pik (tepe) saptanmaktadır. Bu bilgilerin ışığında, MS hastalarının takibinde, hastalığın klinik gidişi ve progresyonun değerlendirilmesinde EDSS kullanımı hekime kolaylık sağlamakta ve çok kıymetli bilgiler sunmaktadır (60, 63, 64). Bu çalışmamızda, hastaların klinik progresyonun değerlendirmede EDSS skalası kullanılmıştır. EDSS MS çalışmalarında kolay kullanımı ve progresyonla ilgili kıymetli veriler sunduğu için kolaylıkla kullanılabilen bir yöntemdir. EDSS in 4 ve üzerinde değerlendirildiği durumlarda, skorlar tam olarak yürüme kabiliyetine dayanmaktadır (61). Hastanın özürlülük derecesini özetlemek istersek; 2.0: Minimal özürlülük. 4.0: Orta derecede özürlülük, ancak hasta yardımsız yürüyebilmektedir. 6.0: Hastanın yürümeye yardımcı bir araç gereksinimi vardır. 8.0: Hasta tekerlekli sandalyeye bağımlıdır (62, 63). 18

20 EDSS nın avantajları: 1.En uzun süre ve en yaygın kullanılan (>40 yıl), en çok bilinen değerlendirmedir. 2.MS te sık görülen semptomlara odaklanmış standardize bir yöntemdir a kadar sıralı ve basit bir karşılaştırma sağlar. 4.MS ile ilgilenen nörologlar arasında ortak bir terminoloji sağlar 5.Uygulaması kolaydır ve herhangi bir maliyeti yoktur.(60, 61) FONKSİYONEL SİSTEMLER Piramidal Fonksiyonlar 0. Normal 1. Özürlülük olmaksızın anormal bulgular 2. Minimal özürlülük 3. Hafif ya da orta paraparezi veya hemiparezi; ağır monoparezi. 4. Belirgin paraparezi veya hemiparezi; orta kuadriparezi; ya da monopleji. 5. Parapleji, hemipleji, ya da belirgin kuadriparezi. 6. Kuadripleji. V. Bilinmeyen Serebellar Fonksiyonlar 0. Normal 1. Özürlülük olmaksızın anormal bulgular 2. Hafif ataksi 3. Orta trunkal ya da ekstremite ataksisi 4. Ağı ataksi, tüm ekstremiteler 5. Ataksiye bağlı olarak koordine hareket edememe V. Bilinmeyen X. incelemede zayıflık testi etkiliyorsa (piramidalde 3. derece ve fazlası) o numaradan sonra eklenir. 19

21 Beyin Sapı Fonksiyonları 0. Normal 1. Yalnızca bulgular 2. Orta derecede nistagmus ya da diğer hafif özürlülükler 3. Ağır nistagmus, belirgin ekstraoküler güç kaybı veya diğer kranial sinirlerde orta derecede özürlülük 4. Belirgin dizartri ya da belirgin başka özürlülük 5. Yutma ya da konuşma yeteneğinin kaybı V. Bilinmeyen Duysal Fonksiyonlar (1982 revizyonuyla) 0. Normal 1. Bir ya da iki ekstremitede yalnızca vibrasyon veya şekil çizmede azalma 2. Bir ya da iki ekstremitede dokunma, ağrı veya pozisyon duyusundan hafif azalma, ve/veya bir veya iki ekstremitede vibrasyonda orta derecede azalma; ya da 3-4 ekstremitede tek başına vibrasyon kusuru (örn, şekil çizme) 3. Bir yada iki ekstremitede dokunma, ağrı veya pozisyon duyusunda orta derecede azalma, ve/veya temel olarak vibrasyon kaybı; ya da 3-4 ekstremitede hafif derecede dokunma, ağrı ve/veya orta derecede tüm propriseptif testlerde bozukluk 4. Bir ya da iki ekstremitede tek başına ya da kombine olarak, belirgin derecede dokunma, ağrı duyusunda azalma ya da propriosepsiyon kaybı; ya da ikiden fazla ekstremitede orta derecede dokunma, ağrı ve/veya ağır propriosepsiyon kaybı 5. Bir ya da iki ekstremitede duyu kaybı (temel olarak); ya da dokunma, ağrı duyularında orta derecede azalma ve/veya propriosepsiyonda vücudun kafa altında kalan bölümlerinin çoğunda kayıp 6. Kafa altında kalan bölümlerde temel olarak duyu kaybı V. Bilinmeyen Barsak ve Mesane Fonksiyonları 0. Normal 1. idrara başlamada hafif derecede duraklama (aciliyet), idrara sıkışma hissi ya da idrar retansiyonu 2. Orta derecede idrar duraklaması (aciliyet), idrara sıkışma, barsak veya mesanede 20

22 retansiyon ya da nadir idrar kaçırma 3. Sık idrar kaçırma 4. Neredeyse devamlı olarak kalıcı kateterizasyon gereği 5. Mesane fonksiyonunun kaybı 6. Mesane ve barsak fonksiyonunun kaybı V. Bilinmeyen Görsel (ya da Optik) Fonksiyonlar 0. Normal 1. Düzeltilmiş görme keskinliğinin 20/30'dan iyi olduğu skotom 2. Kötü gözde maksimum düzeltilmiş görme keskinliği 20/30-20/59 arasında 3. Kötü gözde geniş skotom, ya da görme alanında derecede azalma ancak maksimum düzeltilmiş görme keskinliği 20/60 ile 20/99 arasında 4. Kötü gözde görme alanında belirgin azalma ve maksimum düzeltilmiş görme keskinliği 20/100-20/200 arasında; 3. derece artı iyi gözde maksimum görme keskinliği 20/60 veya daha az 5. Kötü gözde düzeltilmiş maksimum görme keskinliği 20/200'den az; 4.derece artı iyi gözde maksimum görme keskinliği 20/60 veya daha az 6. Beşinci derece artı iyi gözde maksimum görme keskinliği 20/60 ya da daha az V. Bilinmeyen X.Temporal pallor varsa, 0-6. derecelere X eklenir. Serebral (ya da Mental) Fonksiyonlar 0. Normal 1. Yalnızca mood bozukluğu (DSS skorunu etkilemez) 2. Mental fonksiyonlarda hafif azalma 3. Mental fonksiyonlarda orta derecede bozulma 4. Mental fonksiyonlarda ileri derecede bozulma (orta dereceli kronik beyin sendromu) 5. Demans ya da kronik beyin sendromu - ağır ya da inkompetan V. Bilinmeyen Diğer Fonksiyonlar 0. Yok 1. MS' e atfedilebilecek diğer nörolojik bulgular (ayrıntılandırınız) V. Bilinmeyen 21

23 EDSS (EXPANDED DISABILITY STATUS SCALE) GENİŞLETİLMİŞ ÖZÜRLÜLÜK DURUMU DERECESİ 0 : Normal Nörolojik inceleme (fonksiyonel sistemlerin [FS] tümünde 0 derece; serebral derece 1 ise kabul edilebilir) 0.5 : Özürlülük yok, bir FS de minimal bulgu (örn. 1. derece serebral 1.derece hariç) 1.0 : Özürlülük yok, birden fazla FS de minimal bulgu (1. dereceden fazla serebral 1.derece hariç) 2.0 : Bir FS de minimal özürlülük (bir FS 2. Basamak; diğerleri 0 ya da 1). 2.5 : iki FS de minimal özürlülük (iki FS 2. Derece, diğerleri 0 ya da 1). 3.0 : Bir FS de orta derecede özürlülük (bir FS 3. derece, diğerleri 0 ya da 1); ya da 3 veya 4 FS de hafif özürlülük (3/4 FS 2. Derece, diğerleri 0 ya da 1), tam ambulatuar hasta. 3.5 : Tam ambulatuar hasta, ancak bir FS de orta derecede özürlülük (bir adet 3. derece) ve bir ya da iki FS 2. derece; veya beş FS 2. derecede (diğerleri 0 ya da 1) 4.0 : Yardımsız tam ambulatuar hasta, bir FS de 4. derece ağır özürlülük (diğerleri 0 veya 1) olmasına karşın günde 12 saat ve üzerinde kendine yetebilen hasta, ya da önceki basamakların sınırlarını aşacak şekilde, düşük derecelerin kombinasyonu. Yardımsız ve dinlenmeden 500 metre civarında yürüyebilir. 4.5 : Günün çoğuna yakın bir bölümünde yardımsız tam ambulatuar hasta, tam gün çalışabilir, bunun dışında aktivitesinin tam olmasında bazı kısıtlıklar olabilir veya minimal yardıma ihtiyaç duyabilir, göreceli olarak bir FS de 4. derece görece olarak ağır özürlülük (diğerleri 0 veya 1), ya da önceki basamakların sınırlarını aşacak şekilde, düşük derecelerin kombinasyonu. Yardımsız ya da dinlenmeden 300 metre yürüyebilir. 5.0 : Yardımsız ya da dinlenmeden yaklaşık 200 metre yürüyebilir; özürlülüğü günlük aktivitelerini tam olarak yürütmesine engel olacak kadar ağırdır (özel koşul olmaksızın tam gün çalışmak gibi). (Genel olarak FS eşdeğeri tek başına bir FS de derece 5, diğerleri 0 veya 1; ya da daha düşük derecelerin 4. basamaktakini aşan kombinasyonları) 5.5 : Yardımsız ya da dinlenmeksizin yaklaşık 100 metre yürüyebilir; özürlülük 22

24 günlük aktiviteleri engelleyecek kadar ağırdır. (Genel olarak FS eşdeğerleri bir FS de tek başına 5. derece, diğerleri 0veya 1; ya da daha düşük derecelerin 4. basamaktakini aşan kombinasyonları) 6.0 :Yaklaşık 100 metre dinlenerek veya dinlenmeden yürüyebilmek için aralıklı ya da tek taraflı sabit destek (koltuk değneği, baston vb.) gerekir. (FS eşdeğerleri ikiden çok FS'de 3 ve daha fazla dereceden bozukluk kombinasyonları) 6.5 : Dinlenmeden 20 metre yürüyebilmek için sabit iki taraflı destek (koltuk değneği, baston v.b.) gerekir. (FS eşdeğerleri ikiden çok FS'de 3 ve daha fazla dereceden bozukluk kombinasyonları) 7.0 : Yardımla bile 5 metrenin ötesinde yürüyemez, esas olarak tekerlekli sandalyeye bağımlıdır; tekerlekleri kendisi çevirir ve kendisi tekerlekli sandalyeye geçebilir; yaklaşık günde 12 saat ya da daha fazla tekerlekli sandalyede geçirebilir. (Genel olarak FS eşdeğerleri bir FS'de 4. derece ya da daha fazla; nadiren piramidal 5. derece) 7.5 : Birkaç adımdan fazlasını atamaz; tekerlekli sandalyeye bağımlıdır; tekerlekli sandalyeye geçişte yardım gerekebilir; tekerlekli sandalyeyi kendisi çevirir ancak standart tekerlekli sandalyede tüm günü geçiremez, motorlu tekerlekli sandalye gerekebilir. (Genel olarak FS eşdeğerleri 4. derece bozukluk içeren birden fazla FS) 8.0 : Esas olarak yatağa ya da sandalyeye bağımlı, ya da tekerlekli sandalyede ambule olabilir, günün çoğunu yatak dışında geçirebilir; birçok işini kendisi görebilir. (FS eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde 4 ve üstü dereceleri içerir) 8,5 : Günün çoğunda yatağa bağımlıdır; kolunu/kollarını bir dereceye kadar etkili olarak kullanabilir; bazı işlerini kendisi görebilir. (FS eşdeğerleri genellikle çeşitli sistemlerde 4 ve üstü dereceleri içerir) 9.0 : Ümitsizce yatağa bağlı hasta; iletişim kurabilir ve yiyebilir. (FS eşdeğerleri çoğu 4. derece ve üstünde olan kombinasyonlar) 9.5 : Tümüyle ümitsiz, yatağa bağlı hasta; etkin iletişim kuramaz ya da yutmayeme bozulmuştur. (FS eşdeğerleri neredeyse tümü 4. derece üstünde olan kombinasyonlardır) 10.0 : MS'e bağlı ölüm [ Tablo 5 (60) ] 23

25 MOTOR UYANDIRILMIŞ POTANSİYELLER (=MUP, Motor Evoked Potentials=MEP) MS tanısında MSS de ortaya çıkan multifokal demyelinizasyon nedeni ile uyandırılmış potansiyelin (=UP, evoked potential = EP) önemli yeri vardır. Kesin MS de yakınmaları objektif olarak tespit etmek ve hastalığın erken dönemlerinde çok belirgin olmayan şikayetlerin hastalıkla ilişkisine karar vermek gerekir. Özellikle MRG İle görülemeyen klinik sessiz lezyonlu hastalarda veya MRG yi tolere edemeyen kişilerde UP yararlıdır (72, 74). UP larda anormallik görülme sıklığı hastalığın süresi ile artmaktadır. Görülen anormallikler latans uzaması, amplütüd düşüklüğü ve potansiyellerin kaybı şeklindedir. Bunlar hastalığa spesifik bozukluklar değildir (65, 68). UP ; Bir dış uyarana karşı merkez sinir sisteminin (MSS) elektriksel aktivitesinde ortaya çıkan değişim olarak tanımlanabilir. Dışarıdan verilen uyaranlarla zamansal ilişki içinde olan bu aktivite değişimlerinin kaydedilmesi MSS duyu yollarındaki iletim hakkında bilgi sağlar. Ancak, söz konusu biyoelektrik potansiyeller çok küçük voltaj değerlerine sahiptirler. Elektroensefalografi (EEG) dalgaları şeklinde kaydedilen sürekli beyin aktivitesinin ya da kendilerinden çok daha kuvvetli biyolojik ve çevresel (elektromanyetik) parazitlerin arasında kaybolurlar. Bu nedenle UP incelemesinde uygulanan duyusal uyaranı izleyen belirli bir zaman periyoduna ait sinirsel sinyaller kafa ve omurga üzerine konan (EEG kaydında kullanılanlara benzer) elektrodlar ve amplifikatör sistemiyle kaydedilir. Bu şekilde yapılan çok sayıda kayıtlamanın elektronik olarak ortalamaları alınır (averajlanır) (68). Elde edilen potansiyellerin uyarana olan zamansal uzaklığı (latans, gecikme), sinir sisteminin farklı yapılarından kaynaklanan potansiyeller arasındaki latans farkları ve söz konusu potansiyellerin genlik değerleri ölçülebilir. Bu değerlerin normal birey gruplarından elde edilenlere oranla belirgin farklılık göstermesi ya da aynı hastanın sağ ve sol tarafları arasında anlamlı derecede farklı oluşu merkez sinir sisteminde söz konusu uyaranı taşıyan yollarda iletimin aksadığını gösterebilir (78, 71, 73, 77). Daha önce incelediğimiz uyandırılmış potansiyellerle MSS ne ulaşan duyu yollarına ilişkin veriler elde edilmekteydi. TMS incelemelerinde ise MSS den çevreye giden (efferent) motor yolları incelemeyi amaçlarız. Bu amaçla motor korteks özel 24

26 elekriksel ya da manyetik uyarıcılarla (stimülatör) uyarılır (68). Manyetik uyarıcılar özellikle ağrısız olmaları nedeni ile daha kullanılışlıdır ve elektrofizyoloji araştırma laboratuvarlarında oldukça yaygın şekilde kullanılır hale gelmiştir. Bir manyetik uyarıcı yüksek kapasiteli bir seri kondansatör ve bir bakır sarım ( coil ) den oluşur (92, 93). Kondansatörün boşalması ile koil çevresinde ani ve yüksek güçte (1-3 T) bir manyetik alan değişimi oluşur. Bunun etkisi ile sarımın üzerine yerleştirildiği bölgede komşu nöral dokular içinde iyon akımları ortaya çıkar ve sinir dokusunu uyarır (91). Manyetik uyarım deri ve kemik gibi araya giren dokular tarafından engelllenmeden sinir dokusuna ulaşır, söz konusu çevre dokuları uyarmadığı için de belirgin bir ağrı oluşturmaz. Manyetik uyarım motor korteksteki piramidal hücreleri, korteks üzerinde tanjansiyel yerleşimi olan eksitatör internöronları uyararak, indirekt şekilde aktive eder. Kortikal uyarımla elde edilen motor yanıtın latansı kayıt yapılan (hedef ) kasın istemli kasısı ile kısalır, amplitüdü artar (66, 68, 84). MUP ler genellikle saçlı deriden transkraniyal magnetik stimulasyon ya da elektriksel stimulasyonla motor alanın ve enseden santral sinir sistemi yapılarının uyarılması sonucu perifer kaslardan elde edilen potansiyallerdir (68, 71, 86). Çalışmalar, hem sinir hem de beynin transkranyal manyetik stimülasyonla (TMS) ağrısız bir şekilde uyarılabileceğini göstermiştir. TMS, beyni hem uyarabilir ;hem de inhibe edebilir, bu metod sıklıkla motor fonksiyon, görme, konuşma ile ilgili beyin bozukluklarının patofizyolojisi ile ilgili çalışmalar için kullanılmaktadır (68, 76, 77, 84, 85, 100). TMS anormallikleri latansta uzama veya amplitüd azalması şeklindedir. Santral motor iletim zamanında %55-72 oranında anormallik bildirilmiştir. Belirgin klinik dizabilitesi olan hastalarda, MUP cevap yokluğu gözlenebilmektedir. Pariyetal korteks, sentrum semiovale ve kapsula internada MRG ile sinyal değişikliği gösteren olgularda TMS anormallik oranı da yükselmektedir. Yapılan kimi çalışmalar, latansta uzama derecesinin klinik defisitle bağlantılı olduğunu bildirmektedir. Bu bulgular ışığında, tedaviye cevabı değerlendirmede, SEP in kullanımından üstün olduğu belirtilmektedir (65, 68, 73, 84). Manyetik sarım ( coil ) posterior servikal ya da lomber bölgede orta hat üzerine yerleştirilir ve yüksek şiddetle uyarım verilirse servikal ve lumbosakral sinir kökleri de intervertebral foramen düzeyinden uyarılabilir (Şekil 3). Böylece korteks ve sinir kökü 25

27 uyarımı ile elde edilen motor yanıtların latasları arasındaki fark kabaca MSS motor yollarındaki iletim süresini verir (merkezi iletim süresini F dalgası latansını kullanan bir formülle biraz daha doğru şekilde hesaplamak mümkündür) (66,73, 81). İnen motor yoları tutan lezyonların varlığında kortikal yanıtın latansı ve merkezi iletim süresi uzar, kortikal yanıt kaybolabilir. TMS incelemelerinde korteksin uyarılabilirlik durumu gibi motor yanıtların ortaya çıkması ile ilintili başka parametreler de incelenebilir. İncelemede kullanılacak manyetik sarımlar uyarılmak istenen doku ve araştırılan parametrelere göre seçilir. Geniş çaplı ve yuvarlak sarımlar güçlü bir manyetik alan yaratarak geniş bir alanı ve oldukça derin yapıları uyarabilir, buna karşılık odaksal uyarım yapamaz. Küçük çaplı ve özellikle 8 rakamı şeklindeki sarımlar ise daha odaksal uyarım sağlayabilir (66,68,73, 83, 84). TMS bir çok hastalık durumu için yakın gelecekte klinik elektrofizyolojinin sık başvuracağı bir yöntem olacağı umulabilir. Sessiz kalmış MS lezyonlarını göstermede SEP ten daha duyarlı olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur.(72, 74, 76) İnme olgularının erken evreden itibaren prognozlarının belirlenmesinde MUP incelemesinin rolü konusunda oldukça geniş çalışmalar yapılmıştır. Servikal spondilotik miyelopatide inen motor yoların iletim kusurunu göstermede SEP ten daha duyarlı olduğu bildirilmiştir (78,79). Periferik sinirlerin rutin sinir iletim incelemeleri ile doğrudan araştırılamayan proksimal segmentlerindeki lezyonların (pleksopati, radikülopati gibi) araştırılmasında da MUPlerin potansiyel bir kullanım alanı mevcuttur. Ancak bu alandaki teknik problemler yeterince çözülememiştir (75, 77, 79, 85). Şekil 3 Hipotenar kastan yüzeyel elektrodlarla kayıtlanarak yapılan TMS incelemesi. Kayıt traseleri üzerindeki harfler, şekil üzerindeki uyarım yerlerine karşılık gelmektedir. a, b ve c : N. ulnarisin bilek, dirsek ve aksilladan elektriksel supramaksimal uyarımı ile elde edilen bileşik kas aksiyon potansiyelleri. d : Manyetik sarım merkezi posterior servikal orta hatta olacak şekilde yerleştirilerek sinir kökü uyarımı yapılıyor. Trasede elde edilen motor yanıt izlenmekte. e : Kortikal manyetik uyarımla elde edilen MUP yanıtları (3 yanıt üst üste kayedilmiş). Trase e ve d deki motor yanıtlar arasındaki latans farkı merkezi iletim süresini verir (66). 26

28 Şekil 3 (66) MUP lerin diğer bir kullanım alanı, çeşitli patolojik süreçlerin etkisiyle kortikal eksitabilitede ortaya çıkan değişimlerin araştırılmasıdır. Bu amaçla kortikal uyarılabilirlik eşiği değerlendirilir veya farklı yöntemlerle çift kortikal stimülasyon çalışmaları yapılır. MUP in bir diğer kullanım alanı kortikal haritalama çalışmalarıdır. Bu amaçla odaksal uyarım veren sarımlar kullanılarak uyarılması belirli kayıt kaslarında yanıt oluşturan korteks bölgeleri haritalanır (67, 69, 88). Cerrahi öncesi beyin bölgelerinin preoperatif değerlendirilmesi, kortikospinal motor yol fonksiyonunun intraoperetif monitorizasyonunda kullanılır. Bu alanların çeşitli fizyolojik ve fizyopatolojik şartlar altındaki değişimi, motor öğrenme ve kortikal plastisite konusundaki anlayışımızın gelişmesine önemli katkı sağlamıştır (70, 89, 95). Gelecek için umut verici olan bir diğer potansiyel kullanım alanı ise repetitif transkranyal manyetik uyarımların (rtms) depresyon gibi bazı hastalık durumlarının tedavisinde kullanılabilecek bir potansiyele sahip olmasıdır (76, 92, 96,100). Dr. Cohen, yaptıkları çalışma ile ; reorganizasyonun modülasyonunun non invaziv bir şekilde yapılabileceğini ileri sürmektedir. Beyin hasarlanmasından sonra beyin reorganizasyonunun kontrol edilebilmesi, iyileşme ve başarılı rehabilitasyonu sağlayabilir. Benzer stratejiler öğrenme içinde kullanılabilir (89, 91). Uzun dönem TMS ya da ilaç tedavisi ; fiziksel terapi ile birlikte bağlantıları güçlendirebilir. Bu konu ile ilgili çalışmalar gerekmektedir. Son 30 yıldır yapılan çalışmalar, beynin stimulusa 27

29 bağlı değişikliklerle reorganize olduğu görülmektedir. Plastisite TMS ile artırılabilir, fantom ağrılarda azaltılabilir (70,76, 88, 94, 96, 98). Resim 1 (67) Resim 2 (67) 28

30 Resim 3 (67) Beynin reorganizasyonu ya da plastisitesi için kullanılabilecek noninvaziv, sıklıkla beyin anormalliklerinin tanısında yararlı olabilecek bir tekniktir (83, 86). Bu plastisite; travma, inme, amputasyon ya da diğer problemler sonucu gelişen beyin hasarlı insanlarda gözlenen iyileşmeden sorumludur (70,89). A-Motor ileti hızları ile değerlendirilen hastalıklar Multipl Skleroz, Serebro vasküler hastalıklar, Parkinsonizm, Dejeneratif serebellar ataksik hastalıklar (Fredreich ataksisis vb) (89,99, 100). ALS, Servikal spodilolitik paraparazi, Myelopati, Lomber radikülopati ve plexopati, Periferik nöropati, Fokal nöropati, Sfinkter problemli hastalar (74, 79, 80, 84, 85). B. Sessiz peryod incelemesi ile değerlendirilen hastalıklar Parkinsonizm, İlaç etkilerinin takibi (antiepileptikler, antiparkinson ilaçları), Depresyon ve Obsesif Kompülsif Bozukluk (72, 86, 90, 94, 98, 99) C. Repetetif manyetik stimülasyon Depresyon tedavisinde kullanılır (96, 97, 98,100). Akım odaklayan araçların gelişmesiyle; Santral ve periferik motor ileti hızlarının incelenmesi, sessiz peryod incelenmesi, kortikal işlevlerin lokalizasyonu- beyin 29

31 haritalama, beyin bölgelerinin ilişkilerini göstermede, nöropsikiatrik hastalıkların patofizyolojisini anlamada, EEG ve işlevsel beyin görüntüleme teknikleriyle birlikte nörofizyolojik inceleme alanlarında kullanılmaktadır (77, 78, 79, 82, 85, 93). Diğer bir kullanım alanı repetetif TMS ile depresyon gibi bazı nöropsikiatrik hastalık tedevisidir.sağlıklı insanlarda ise duygudurum değişiklikleri ; sol prefrotalkortexten uyarı ile: mutsuzluk, üzüntü; sağ prefrontal kortexten uyarı ile: mutluluk saptanmıştır (81, 97, 98, 100 ). TMS ile yüksek resolusyonlu uyarı üreterek potansiyel kullanım alanı; beyin haritalanması çalışmalarıdır. Cerrahi planlama, cerrahiye yardım, nöroanatomik çalışmalarda, psikiatrik terapide kullanılabilir (67, 76). Motor öğrenme ve kortikal plastisite konusunda anlayışımızın gelişmesini sağlamıştır (69, 70). Nöroanatomi ve nörolojik hastalıkların progresyonu ve tanımında bize gelecekte faydalı ipuçları verecektir (67, 69, 81, 84, 85, 86, 88).Yan etkileri acısından geniş klinik çalışmalar yoktur. Az sayıda küçük ölçekli sistematik çalışmalar var: epileptik nöbetler kognitif yan etkiler (nöropsikiyatrik test bataryalarında tedavi öncesi ve sonrası değerlendirilmelerde problem saptanmamış.), endokrin problemler (TSH artışı), işitme eşiğinde geçici artış olabilir, hafif saçlı deride ağrı ve baş ağrısı saptanmıştır (ağrı reseptörlerini etkilemez) (76, 79, 84, 91). 30

32 METOD VE MATERYAL Bu çalışmada Mc Donald s Tanı Kriterlerine göre kesin MS tanısı alarak takip edilmekte olan hasta grubundan seçildi. 85 kadın, 46 erkek toplam 131 hasta randomize olarak seçildi. Yaş ortalaması 35.7 olarak değerlendirildi. Klinik muayenelerine göre 73 ünde (% 55.7) RR MS, 15 inde (% 11.5) PP MS ve 43 unda (% 32.8) SP MS di. Hasta grubu ve onlarla yaş, cinsiyet açısından paralel 53 kontrol grubu seçildi. Kontrol grubu genel nöroloji polikliniğine başvurmuş nörolojik bir hastalığı olmayan kişilerden randomize olarak seçildi. Hasta grubu rutin nörolojik muayene ile değerlendirildi, muayene esnasında Okmeydanı Eğitim Hastanesi Nöroloji Servisinin MS hasta muayene formu kullanıldı (TABLO 6). MS çalışmalarında özürlülük ve progresyonla ilgili kıymetli veriler sunduğu için kolaylıkla kullanılabilen bir yöntem olan EDSS skorlaması kullanıldı. Hastaların muayeneleri ile 8 ayrı FS değerlendirilerek, EDSS skorları ölçüldü (TABLO 5). Hasta grubunda 66 olgunun EDSS skoru 0-2 arası, 33 olgunun EDSS skoru 0-4 arası, 32 olgunun EDSS skoru 4 ve üzerinde saptandı.yine hasta grubunda klinik muayene sonucunda 80 olguda piramidal tutulum vardı, 51 olguda piramidal tutulum yoktu. Hastaların TMS lerinin değerlendirilmesinde, Medelec Synergy EMG cihazı ve magstim 200 manyetik stimulasyon cihazı kullanıldı. Hastalar nörolojik muayenelerinde klinik progresyon açısından expanded disability status scale (EDSS) ile TMS de merkezi geçiş süresi ( Santral Motor İleti Zamanı= SMI), kranial latans süresi ve kranial amplütüd parametreleri arasında bir korelasyon olup olmadığı araştırıldı. Hastalarda ve kontrol grubunda pacemaker kullanımı, spinal veya mesane uyarıcısı kullanımı, epilepsi öyküsü, geçirilmiş kafa travması veya kafaya yönelik operasyon öyküsü, vücüdda metalik yabancı cisim buldurup bulundurmadıkları ayrıntılı olarak sorgulandı ve bu tür hasta veya kontrol grubu çalışmadan dışlandı. Ayrıca hasta grubunda son 8 hafta öncesine kadar geçirilmiş bir atak öyküsünün olmamasına dikkat edildi. Hasta ve kontrol grubunda vakaların boyları, kol uzunlukları ölçüldü. Latans uzaması ile uzun boy veya kol boyunun uzun olması arasında bağlantı ölçüldü. 31

33 MULTİPLE SKLEROZ HASTA FORMU: TARİH: HASTA AD-SOYAD: ( ) YAŞ: EK HASTALIK: AİLE ÖYKÜSÜ: CİNSİYET: HASTALIK SÜRESİ: HASTALIK FORMU: TEDAVİ: a)ifnbia (REBİF AVONEX) b) IFNBIb (BETAFERON) c) COPAXONE d)mtx e)dmt ALMIYOR. EDSS: PİRAMİDAL TUTULUM: SEREBELLAR TUTULUM: OSS: ÜRİNER KONSTİPASYON: SEKSÜEL SORUNLAR: ÇARPINTI: DUYSAL BULGULAR: FSS: MMSE: PASAT: SON 2 YILDA KAÇ ATAK, KAÇ KERE IVMP TEDAVİSİ ALMIŞ : MRI: CORPUS CALLOSUM ATROFİSİ: MAGNETİK STİMULASYON VERİLERİ: Tablo 6 (35) 32

34 TMS nın noninvaziv, güvenli, ağrısız, beynin motor korteksini aktive ederek santral motor yolların bütünlüğünü değerlendirebileceğimiz bir yöntem olduğu konusunda ve yapılan çalışma hakkında hasta ve kontrol grubu detaylı olarak bilgilendirildi. Çalışmamızda kesin MS tanılı hasta grubuna ve nörolojik açıdan normal kontrol grubuna manyetik uyarım ile deri ve kemik gibi araya giren dokular tarafından engellenmeden sinir dokusuna çok kısa seri ve maksimum 2 Tesla manyetik alan oluşturacak şekilde ulaşıldı. Koilin merkezi üst ekstremitenin kortikal stümülasyonu için verteks üzerine konuldu. Sağ motor korteks aktivasyonu için saat yönünde seri akım; sol motor korteks için saat yönünün tersine seri akım uygulandı. Filtre en düşük 100 Hz, en yüksek 5 Khz e ayarlandı. Sinyaller sağ ve sol abdüktör pollisis brevis (APB) kasından kayıtlandı. Manyetik uyarıcı olarak yüksek kapasiteli bir seri kondansatör ve 90 diamater sirküler bir bakır coil ile tek stimulus olarak motor kortekse uygulandı. Olgular muayene masasına oturtularak gevşemiş hedef kaslardan uyarı eşiğinin şiddeti belirlendi. 3-5 deneme ile 60 mv ve üstünde cevap oluşacak şekilde minimum uyaran ile kayıt yapıldı.yanıt alınmayan olgularda uyarı şiddeti mv a kadar çıkıldı. Yüzey elektrodu olarak reasuble kayıt elektrodu abdüktör pollisis brevis kası üzerine yerleştirildi ve bileşik kas aksiyon potansiyelleri elde edildi. Sağ ve sol kolda dirsekten ; median sinir, aksillada sağ ve sol Erb noktasından, posterior servikal bölgede coil orta hat üzerine yerleştirildi; C7 spinal çıkıntısı üzerinden sinir kökü uyarımı yapıldı. Kranialde ipsilateral ve kontrlateral olarak motor el alanına (Cz nin 7 cm lateralinde) uyarım verildi. Elde edilen potansiyellerin uyarana olan zamansal uzaklığı (latans, gecikme), sinir sisteminin farklı yapılarından kaynaklanan potansiyeller arasındaki latans farkları ve söz konusu potansiyellerin genlik değerleri (amplütüd) ölçüldü. Böylece korteks ve servikal sinirkökü uyarımı ile elde edilen motor yanıtların latansları arasındaki fark kabaca MSS inen motor yollarındaki ileti süresi = Santral Motor İleti Zamanları ölçüldü. Bu değerlerin normal birey gruplarından elde edilenlere oranla belirgin farklılık göstermesi ya da aynı hastanın sağ ve sol tarafları arasında anlamlı derecede farklar, merkez sinir sisteminde söz konusu uyaranı taşıyan yollarda iletimin ne derece aksadığı araştırıldı. Korteksten Medulla Spinalise kadar inen motor yolları tutan lezyonların varlığında kortikal yanıtın latansında uzama yada hiç 33