SITMA (MALARIA) PROF. DR. SALİH KUK ERÜ. TIBBİ PARAZİTOLOJİ AD.

Transkript

1 SITMA (MALARIA) PROF. DR. SALİH KUK ERÜ. TIBBİ PARAZİTOLOJİ AD.

2 AMAÇ ve ÖĞRENİM HEDEFLERİ Sıtma etkenleri Epidemiyolojisi Patogenez Klinik Tanı Tedavi ve Korunma Aşı çalışmaları Sıtma 2

3 SITMA (MALARIA) SITMA : ISITMAK kelimesinden geldiği sanılmakta. Malaria Mal = kötü, Aria = hava (İtalyan Hekim Francesco Torti ) :BATAKLIK Dişi Anofel cinsi sivri sineklerin plasmodium türlerini insana bulaştırması ile oluşur. Periyodik ateş yükselmeleri, splenomegali, anemi ve kronik relapslarla seyreder. Tedavi edilmezse kronikleşir. Dünyada halen yaygın ve ölümcül Sıtma bir protozoan. 3

4 Tıbbın tanımladığı ilk hastalıklardandır. Antik Mısır, Çin ve Hindistan ın el yazmaları Otuz milyon yıllık jeolojik katmanlarda sivrisinek fosillerinin bulunması Sıtma 4

5 Heredot (MÖ ) Eski Mısırda; Balık ağları Kule benzeri yüksek evler Eski Mısır papirüslerinde; Nil taşkınları ile çıkan Ateşle seyreden hastalık. Hipokrat (MÖ ); Bu hastalığı ayrıntılı olarak tanımlayan ilk hekimlerden birisidir. Sıtma 5

6 Ebubekir El-Razi; Elhavi ve Elcaci de sıtmadan bahsetmiştir. ( MS 854) İbni Sina; El Kanun Fit-Tıb da sıtmanın klinik biçimlerini tanımlamıştır. (MS 980) Akşemsettin; Maddetül Hayat da Sıtma hastalığı ve öneminden söz etmiştir. (1458) Sıtma 6

7 1683 yılında Peru valisinin eşi Contes Del Chincon sıtmaya yakalanmış ve Peru da bulunan bir ağacın (kına kına) kabuğu ile tedavi edilmiştir. Daha sonra bu ağaçlar Cinkona ağacı olarak anılmıştır. Almanlar bu ağacı Endonezya da yetiştirdiler KİNİN : Pelletier ve Caventou (1820) Cinchona officinalis Sıtma 7

8 Geleneksel Anadolu Halk Hekimliği Uşşak makamı: Kalp, karaciğer, sıtma ve mide hastalıklarına Tatyos Efendi (1858) İSTANBUL Gamzedeyim devâ bulmam Garibim bir yuva kurmam Kaderimdir hep çektiğim İnlerim hiç rehâ bulmam Sıtma 8

9 Fransız hekimi Charles Laveran Cezayir de çalışırken, kanda sıtma parazitini gösterdi.(1880) I. Başlangıçta reddedildi II yılında genel kabul gördü III yılında Nobel Ödülü verildi. Sistematik sıtma kontrolü çalışmaları bu tarihlerden sonra başladı. Sıtma 9

10 Ronald Ross; I. Askeri bir hekim II. Hindistan da çalışırken 1897 yılında sıtma parazitinin dişi sivrisineklerdeki ookist şeklini gösterdi. III. Hastalığın sivrisineklerle taşındığını ispatladı. IV yılı Nobel Ödülünü aldı. Sıtma 10

11 1939 da DDT nin kullanılmaya başlanması ve sonraki yıllarda Chloroquine in sentezi sıtmanın kontrolüne yeni boyutlar getirmiştir DSÖ Küresel Sıtma Eradikasyon programının kabul etti Mefloquin sıtma tedavisine Kontrol programı Roll Back Malaria Sıtma 11

12 ETİYOLOJİ Plazmodium türleridir. 156 dan fazla tür bilinmektedir Zorunlu hücre içi parazitidirler Maymunlar, kuşlar, kemiriciler ve sürüngenlerde de infeksiyon yapabilirler. Sıtma 12

13 ETİYOLOJİ İnsanlarda infeksiyon yapan 5 türü vardır. 1. P. falciparum 2. P. vivax 3. P. ovale 4. P. malariae (1880 yılında ilk tanımlanan plasmodium) 5.P. knowlesi Sıtma 13

14 5. tür, P. knowlesi Özellikle Asya dan (Singapur, Tayland, Çin ve Filipinler), son yıllarda olgular bildirilmiştir 2002 de nested PCR ile P. malaria tanısı konulan hastaların %50 den fazlasının P. knowlesi olduğu tespit edilmiştir İnkübasyon periyodu en kısa (12 gün) Aseksüel döngü 24 saat Sıtma 14

15 ETİYOLOJİ Dünyada ve Türkiye de en sık görülen P. vivax Ülkemizde P. ovale görülmüyor Mortaliteye (ölüm) sebep olan tür P. falciparum (AŞI) Sıtma 15

16 Bulaşma Yolları Enfekte dişi anofelin sokmasıyla Anneden fetusa konjenital yolla Transfüzyon ile Ortak enjektör kullanımı Organ nakli

17 EPİDEMİYOLOJİ Plasmodiumların anofeldeki evrimleri 16 C'nin altında inhibe olur. Bu nedenle sıtma; 64 kuzey ve 32 güney enlemleri arasında görülür. Yurdumuzda Güney ve Güneydoğu bölgelerinde görülür. Sıtma 17

18 Sıtma 18

19 EPİDEMİYOLOJİ Sıtmanın yaygınlığı dalak indeksi ile ölçülür. Dalak büyüklüğü olanların oranı; % 10'un altında hafif endemik, % orta oranda, % yüksek, % 50 üzerinde hiperendemikdir. Endemik bölgelerde hastalık 1-2 yaşlarında geçirilir. Erişkinler kısmen bağışık olduklarından hafif geçirirler Sıtma 19

20 Dünyada Sıtma Dünyada 104 malaria endemik ülke (WMR, 2013) Yıllık insidansı 219 milyon kişi Dünya nüfusunun % 50 ı (3.4 milyar kişi) sıtma riski altında Afrika da her yıl 12 milyar $ lik bir ekonomik kayıp olmaktadır Sıtma 20

21 Dünyada Sıtma 2000 yılı sonrası mortalite dünyada %26 Afrikada %33 azaldı (2013) Her yıl kişi sıtmadan ölmekte, bunların çoğunluğu çocuklar ve gebe kadınlardır (2013) Sıtma kaynaklı ölümlerin %80 i 14 ülke iken sıtma olgularının %80 i 17 ülkede Parazitlere bağlı ölüm nedenleri arasında dünyada 1. sıradadır Afrika daki tüm ölümlerin %20 i sıtma kaynaklı Sıtma 21

22 Türkiye de Sıtma 13 Mayıs 1926 da 839 Sayılı Sıtma ile Savaş Kanunu, T.B.M.M tarafından kabul edilmiştir 1926 yılında Sıtma Enstitüsü kurulmuştur 1948 de DDT kullanımına başlanmıştır 1955 yılında Sıtma Eradikasyon Programı na geçilmiştir Sıtma 22

23 Türkiye de Sıtma Türkiye de tespit edilen sıtma olgularının % 91 i GAP kapsamındaki illerde Son yıllarda ülkemizde sıtma hafif endemiktir Sıtma 23

24 Türkiye de Sıtma yıllara göre Sıtma 24

25 Ülkemizde Sıtma Artışındaki Nedenler 1. Personel eksikliği 2. Komşu ülkeler 3. Çukurova ya giden mevsimlik işçiler 4. Sulama alanlarının artması ve GAP 5. İnsektisit direnci 6. Turizm ve ticaret amaçlı nüfus hareketleri 7. Küresel ısınma Sıtma 25

26 Sıtma 26

27 Sıtma 27

28 KAYSERİ Sıtma 28

29 Hayat Döngüsü İnsanda aseksüel (eşeysiz) şizogoni Dişi Anofelde seksüel (eşeyli) gamegony ve sporogony Sıtma 29

30 Hayat Döngüsü Dişi anofel sivrisinekler insana sporozoitleri bulaştırır Sporozoitler karaciğer hücrelerini infekte eder Karaciğerde merozoitler oluşur Dormant stage [hypnozoites]- P. vivax Sıtma 30

31 Hayat Döngüsü Merozoitler eritrositleri infekte eder Erken trofozoit dönemi (taşlı yüzük dönemi=ring) Olgun trofozoit Şizontlar oluşur Sıtma 31

32 Hayat Döngüsü Şizont dönemi sonrası 2 yol: 1- Eritrositler yıkılır ve yeni eritrositler infekte olur 2- Merozoitler başkalaşır ve gametositler oluşur Sıtma 32

33 Hayat Döngüsü Gametositler insan vücudundaki dönemin son halkasıdır Sivrisinekle insana bulaştırılan sıtma parazitinin insanda geçirdiği dönemlerin sırası Sporozoit Merozoit Şizont Gametozoit Sıtma 33

34 Hayat Döngüsü Anofel, insandan kan emerken gametositleri alır ve sivrisinekteki döngü başlar Gametositler; female (macrogametocytes), male (microgametocytes) Sporogonik döngü dişi Anopheles vücudunda oluşur ve yaklaşık günde tamamlanır Sıtma 34

35 Hayat Döngüsü Sivrisinek midesinde Mikro ve makro gamotositler oluşur. Bunlar Mikro ve makrogametleri oluşturur. Mikro ve makrogametler birleşir Zigot u oluştururlar. Zigot ookinete dönüşür Bağırsak duvarına geçip ookistler oluşur. Ookistler büyür gelişir ve sporozoitler Sıtma oluşur. 35

36 Hayat Döngüsü Eritrosit içi şizogoni süresi P. ovale'de 48 saat P. malaria'da 72 saat P. falciparum'da saat P. knowlesi (5.tür) 24 saat P. falciparum'da ikinci doku dönemi görülmez. Sıtma 36

37 Sıtma 37

38 PATOGENEZ Hastalık belirtileri 4 mekanizma ile ortaya çıkar. 1. Ateş ve buna bağlı belirtiler. 2. Anemi. 3. Dolaşım değişiklikleri ve anemi sonucu hipoksi. 4. İmmunopatolojik olaylar. Eritrositten kana dökülen maddeler ve merozoidler pirojen salgılanmasına ve ateş yükselmesine neden olur. Merozoidlerin eritrositlere girmeleriyle ateş düşer. Ateş sırasında sıvı alımının azalması, kusma gibi nedenlerle elektrolit dengesi bozulabilir. Sıtma 38

39 PATOGENEZ Ateş sırasında oluşan vazodilatasyon ortostatik hipotansiyona neden olur. ADH ve aldosteron sekresyonu artar ve kan dolaşımını azalır. Fagositoz ile Plasmodium pigmentleri özellikle dalak ve karaciğer olmak üzere RES organlarında birikir ve siyahımsı pigment oluşur. Sıtma 39

40 PATOGENEZ P. vivax ve ovale; immatür, P. malaria; duyarlı (olgun), P. falciparum; bütün eritrositleri infekte eder. Eritrosit populasyonunun P. vivax, P. ovale ve P. malaria; % 1 den azını, P. falciparum; % 10 dan fazlasını infekte eder. Sıtma 40

41 PATOGENEZ Hemoliz; şizontların parçalanması, splenomegali sonucu dalakta parçalanma ve otoimmun mekanizma (Coombs +) ile olur. Hemoliz massif olursa hemoglobinemi ve hemoglobinüri görülür. Hemoliz sonucu anemi sık görülür. Sıtma 41

42 PATOGENEZ Falciparum sıtmasında akciğer ödemi ve serebral disfonksiyon görülebilir. Kapiller permeabilitenin artması ile protein ve sıvı interstisyel boşluğa geçer. Endotel hasarı ile kanamalar görülebilir. Arteriol ve kapillerlerde pigment trombüsleri de görülebilir. Sıtma 42

43 PATOGENEZ Bazı hastalarda DIC görülür Çocukların kronik P. malaria infeksiyonlarında immun kompleksler glomerüllerde birikir, glomerulonefrit ve nefrotik sendrom ortaya çıkar. Hipersplenizm; anemi, nötropeni ve trombositopeniye neden olur. Sıtma 43

44 KLİNİK Klinik neye göre değişir? Parazitin türü Parazitemi seviyesi İmmün durum Yaş, cinsiyet, gebelik Sıtma 44

45 KLİNİK Periyodik olarak üşüme - titremeyle yükselen ateş nöbetleri, Prodromal devrede birkaç gün süren halsizlik, başağrısı ve miyalji gibi nonspesifik belirtiler görülebilir. Nöbetler ilk günlerde düzensizdir. İlk haftanın sonunda tipik periyodik nöbetler görülmeye başlar. Sıtma 45

46 KLİNİK Nöbet aralarında hasta bitkindir. Dalak genellikle büyük, yumuşak ve palpasyonla ağrılıdır. Kronik sıtmada sert bulunur. Karaciğer bazen büyüyebilir. Lenfadenopati yoktur. Sıtma 46

47 KLİNİK Sarılık, ürtiker, peteşiyal döküntüler, retinal kanama ve herpes labialis diğer bulgulardır. Bazı hastalarda pulmoner konsolidasyon ve yaygın raller duyulabilir. Taşikardi, anemi ve ateş nedeniyle üfürüm duyulabilir. Batın huzursuzdur. Beyinde ödem ve kanama (P. falciparum) Sıtma 47

48 İmmunoloji Bağışık yanıt; parazitin türüne, evresine göre değişir Endemik bölgelerde premunisyon bağışıklığı görülür İnsanda, ırk ve yaşa bağlı bir direnç vardır P. vivax beyaz ırkta (Duff kan grubuna sahipler) Orak hücre anemisi olanlarda daha az Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz eksikliği olanlarda parazitin yaşaması uygun olmayan ortam oluşur Talasemi Sıtma 48

49 İmmunoloji Humoral yanıt Sıtmada türe özgül IgG ve IgM yapısında antikorlar oluşur. IgG antikorları plasenta yoluyla bebeğe geçer ve yeni doğanda bağışıklık sağlar. Hücresel yanıt CD+8 T hücre CD+4 T hücre Sıtma 49

50 TANI 1. Klinik 2. Hematolojik Bulgular Kalın damla ve İnce yayma (50 parazit/µl) 3. Akridin ve benzotiokarboksiporin boyaları 4. PCR ( 5 parazit/µl) 5. Hızlı tanı kitleri Sıtma 50

51 Hematolojik Bulgular Normokrom, normositer anemi, Lökopeni, Granülositopeni, Lenfopeni sıktır. Monositler nisbi olarak artmıştır ve malaryal pigment içerebilirler /mm3 altında ve bu nedenle kanamalar görülebilir. Eosinofili görülmez. Sıtma 51

52 Hematolojik Bulgular Böbrek bozuklukları immun komplekslere bağlıdır. Proteinüri, silendirüri ve akut tübüler nekroz görülebilir. Hemoliz sonucu bilirubin ve kan potasyumu artar. Komplike vakalarda hipoglisemi görülür. Sülfonamid şizontosit olduğundan, sülfonamid kullananlarda tanı zorlaşabilir Sıtma 52

53 TANI Kalın damla preparatı: Daha çok taramalarda kullanılır. Parmak ucundan bir damla kan lama damlatılır. Künt bir cisimle yuvarlak daireler çizecek şekilde 2 cm çapında yayılır. En az 30 dakika havada kurutulur. Tesbit edilmeden giemsa ile boyanır. Burada eritrositler tesbit edilmediğinden boyama sırasında parçalanırlar ve parazitler bolca izlenebilir. Sıtma 53

54 TANI İnce yayma preparatı: Parazitin tipini tayin için yapılır. Preparat normal periferik yayma gibi hazırlanır. Havada kurutulduktan sonra metanolde en az 15 dakika tesbit edilir. Giemsa ile boyarak incelenir. Sıtma 54

55 Kalın damla İnce yayma preparatı Sıtma 55

56 Sıtma 56

57 Sıtma 57

58 Sıtma 58

59 Sıtma 59

60 P.vivax P.malaria / P.knowlesi P.falciparum Sıtma 60

61 Hemozin pigmenti (siyah tanecikler): Parazit tarafından hemoglobinin degradasyonu ile oluşur Eritrosit sitoplazmasında görülen asidofilik renkte, eritrositlerdeki dejeneratif değişiklikler Schüffner tanecikleri - Plasmodium vivax James tanecikleri Plasmodium ovale Zieman tanecikleri Plasmodium malaria Eritrosit stoplazmasında görülen bazofilik renkteki büyük Maurer tanecikleri - Plasmodium falcifarum Sıtma 61

62 Plasmodium türleri PCR gibi moleküler tekniklerle ayırt edilebilir Lane S: Marker Lane 1: P. vivax (size: 120 bp). Lane 2: P. malariae (size: 144 bp). Lane 3: P. falciparum (size: 205 bp). Lane 4: P. ovale (size: 800 bp). Sıtma 62

63 Hızlı tanı testleri (2000 yılında DSÖ) Mikroskobik yöntemler kadar güvenilir a)ldh b)aldolaz c)histidinden zengin protein Sıtma 63

64 AYIRICI TANI Tifo, paratifo Bruselloz Sarı humma, kala azar Tüberküloz İshal varsa dizanteriler Serebral sıtma varsa - güneş çarpması, - üremi, - diabet koması, - hipofizer apopleksi ile karışabilir Sıtma 64

65 TEDAVİ İstirahat Aneminin tedavi İlaç tedavisi Sıtma 65

66 Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar: 1- Kinin ve türevleri Kinin, Klorakinin, Primakin, Amodiokin, Meflokin 2- Antibiyotikler: Tetrasiklin Klindamisin Sıtma 66

67 Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar 3- Antifolat kombinasyon ilaçlar Dihidrofolat reduktaz inhibitörler: Primetamin, Trimetroprim, Proquanil, Klorproquanil Sulfa bileşikleri: Dapsone, sülfametaksozole, sülfadoksin Trimetroprim+ sülfametaksozole Primetamin+ sülfadoksin (FANSİDAR) Klorproquanil+ Dapsone (LAPDAP) Sıtma 67

68 Sıtma tedavisinde kullanılan ilaçlar 4-Halofantrine, Lumefantrine ve Atavaquone 5-Artemisinin 6-Kombinasyon ilaçlar Klorakin+ Fansidar Amodiokin+ Fansidar Artemisinin + (Meflokin, Amodiokin, Lumefantrine, Fansidar) Sıtma 68

69 Dünya da ve Türkiye de Klorakine duyarlı sıtma tedavisi Klorakin (150 mg) ilk gün 4+2 tablet, 2. ve 3. günler ikişer tablet. Primakin (15 mg) 14 gün, günde bir tablet, Klorakin, şizontlara Primakin, gametositlere ve doku formlarına etkilidir Tedavi klorakin ile olmakta, primakin nüksleri önlemek amacıyla kullanılmaktadır. Sıtma tedavisi Sağlık Bakanlığı denetiminde yapılır. Sıtma 69

70 Dünya da Klorakine dirençli sıtma tedavisi Kinin (600 mg)+doksisiklin 7 gün Kinin + Fansidar (Kininin son günü tek doz 1500 mg) Kinin + Meflokin (Kininin son günü tek doz 1250 mg) Klorakin'in 150 ve 250 mg tabletleri vardır. Tedavide karşılaşılan büyük problem: İlaçlara karşı direnç gelişimi Sıtma 70

71 1 - Sekonder infeksiyonlar; lober pnömoni, ampiyem, tüberküloz SSS komplikasyonları; Serebral sıtmada 3 - Nefrit, Nefrotik sendrom- P. malariae 4 - Enterit 5 - Abortus KOMPLİKASYONLARI 6 - Sağırlık, baş dönmeleri Sıtma 71

72 KOMPLİKASYONLARI 7 - Kısmi veya tam körlük, retinokoroidit 8 - Coombs (+) hemolitik anemi 9 - Burkitt lenfoma; - Kronik malaryada lenfoid sistemin sürekli irritasyonu sonucu gelişir. - EBV taşıyıcılarında sıktır Dalak ruptürü 11 - Karasu humması. Sıtma 72

73 Karasu humması Kesin nedeni belli değil Kronik P. falciparum infeksiyonlarında görülür Kinin hipersensitivitesi sonucu geliştiği sanılıyor Genellikle tedavinin 2-3. günlerinde ortaya çıkar Otoimmun bir mekanizma sonucu aşırı hemolizle karakterize Hemoglobinemi ve hemoglobinüri var İdrar kırmızı-siyah renktedir Karaciğerde bulanık şişme ve nekrozlar, böbrekte granüler dejenerasyon vardır, bu da böbrek yetmezliği ve üremi ile sonuçlanır Sıtma 73

74 Karasu humması Başlıca üç semptomu; - Hemoglobinüri, - Ateş, - İkter. Başlangıçta üşüme titremeyle ateş o C'ye çıkar. Birkaç saat sonra ikter görülür. 24 saatte hemoglobin yarıya düşer. Sıtma 74

75 Karasu humması Karasu humması tedavisi Kinin derhal kesilir, ufak dozda klorakin başlanır. Parenteral yolla 2-6 litre sıvı verilir. Kan transfüzyonu önemlidir. Bikarbonat verilir. %25-50 oranında ölümle sonuçlanır. Sıtma 75

76 Kemoproflaksi Klorakine duyarlı plasmodiumların bulunduğu bölgelerde haftada bir gün 5 mg/kg klorakin (DSÖ'nün önerisi). Seyahatten döndükten sonra 4 hafta daha devam edilir. Sıtma 76

77 KORUNMA Rezervuarların tesbiti ve tedavisi Bataklıkların kurutulması Anofellerden kişisel korunma tedbirleri: İnsektisitler vs. Havuz ve göllerde larvaları yiyen Gambusia gibi balıklar yetiştirmek Aşı çalışmaları Sıtma 77

78 SITMAYA KARŞI AŞI ÇALIŞMALARI 1- Pre-eritrositik dönem aşıları (RTS,S) 2- Aseksüel kan dönem aşıları 3- Seksüel dönem aşıları 4- Transmisyon bloklayıcı aşılar 5- Kombinasyon aşıları Sıtma 78

79 ÖZET İnsanda sıtma etkenleri (5 tür) ve vektörü, mortalite ve morbidite ile ilişkisi Hayat döngüsü Klinik ve laboratuvar bulguları: Bant formasyonu, muz şeklinde gametositler Maurer,Zieman,Schuffner tanecikleri Karasu humması Sıtma 79

80 KAYNAKLAR DERS NOTLARI Özcel in Tıbbi Parazit Hastalıkları. ÖZCEL MA. Parazitolojide Laboratuvar -Korkmaz MveOk ÜZ. Temel Tıbbi Parazitoloji. SAYGI G. Diagnostic Medical Parasitology. GARCIA LS. Human Parasitology -Bogitsh BJ. Sıtma 80

81 İleri Okumalar Zoonotic malaria: Plasmodium knowlesi, an emerging pathogen. Cox-Singh J. Curr Opin Infect Dis Oct;25(5): Harnessing genomics and genome biology to understand malaria biology. Volkman SK, Neafsey DE, Schaffner SF, Park DJ, Wirth DF. Nat Rev Genet Apr 12;13(5): T cell control of malaria pathogenesis. Spence PJ, Langhorne J. Curr Opin Immunol Aug;24(4): Cerebral malaria: mysteries at the blood-brain barrier. Rénia L, Wu Howland S, Claser C, Charlotte Gruner A, Suwanarusk R, Hui Teo T, Russell B, Ng LF. Virulence Mar-Apr;3(2): Systems immunology of human malaria. Tran TM, Samal B, Kirkness E, Crompton PD. Trends Parasitol Jun;28(6): Malaria vaccine development: persistent challenges. Vaughan AM, Kappe SH. Curr Opin Immunol Jun;24(3): Malaria vaccines: focus on adenovirus based vectors. Schuldt NJ, Amalfitano A. Vaccine Jul 27;30(35): Prevention of vector transmitted diseases with clove oil insect repellent. Shapiro R. J Pediatr Nurs Aug;27(4): World Malaria Report Sıtma 81

82 Yeni yılın size ve sevdiklerinize sağlık, huzur, başarı ve mutluluk getirmesi dileğiyle Sıtma 82