Türk Çocuk Hematoloji Dergisi

Transkript

1 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Yay n Kurulu/Editorial Board Editör Ömer Devecio lu Editör Yard mc lar Tiraje Celkan Duygu Uçkan Çetinkaya Kaan Kavakl Türkan Pat ro lu Sekreter Ünal Ulusoy TPHD YÖNET M KURULU Baflkan: A. Sabri Kemahl II. Baflkan: M. Akif Yeflilipek G. Sekreter: Gülyüz Öztürk Sayman: Z. Y ld z Y ld rmak Üye: Türkan Pat ro lu Üye: Mualla Çetin Üye: Mehmet Ertem LET fi M ADRESLER ED TÖR Prof. Dr. ÖMER DEVEC O LU - Dergi editörü.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/ Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: [email protected] TPHD OF S Türkoca Cad. stanbul Tabip Odas Binas No: 17/6 PK Ca alo lu/eminönü/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: [email protected] Web Adres: Sabri Acar Leyla A ao lu Mehmet Nejat Akar Saadet Akarsu Recep Akda Serap Aksoylar Davut Albayrak Canan Uçar Albayrak Sema Anak Ali Bülent Antmen Yusuf Ziya Aral Gönül Aydo an Hilmi Apak Avni Atay Yeflim Ayd nok Gönül Aydo an Can Balkan Su Gülsün Berrak Betül Biner Özcan Bör Duran Canatan Cengiz Canpolat Tiraje Celkan Ümran Çal flkan Mualla Çetin Nazan Çetingül Duygu Uçkun Çetinkaya Ayhan Da demir Ömer Devecio lu Feride Duru Erol Erduran Mehmet Ertem Tunç F flg n Hüseyin Gülen Fatma Gümrük Ünsal Günay Aytemiz Gürgey Türkiz Gürsel Gülersu rken Savafl Kansoy Mehmet Kantar Ceyda Karadeniz Zeynep Karakafl Deniz Y lmaz Karap nar Kaan Kavakl Rejin Kebudi Sabri Kemahl Yurdanur K l nç Tezer Kutluk Emin Kürekci Ahmet Koç Ülker Koçak Adalet Meral Lale Olcay Nur Olgun Ahmet Faik Öner Hale Ören Nam k Yaflar Özbek Okan Özcan Mehmet Akif Özdemir Ünsal Özgen Hatice Emel Özyürek Sahibi Türk Pediatrik Hematoloji Derne i Turkish Pediatric Hematology Society 3 ayda bir yay nlan r. Gülyüz Öztürk Figen Pekün Türkan Pat ro lu Aziz Polat Nazan Sarper Betül Sevinir Tansu Sipahi Murat Soker Lebriz Yüksel Soycan lgen fiaflmaz Tülin Revide fiayl Nurdan Taçy ld z Atilla Tanyeli A Murat Tuncer Bahattin Tunç Hayri Bozkurt Toksoy Leyla Zümrüt Uysal Emel Ünal Selma Ünal Ayflegül Ünüvar Canan Vergin Nevin Yalman Ifl n Yaprak Nefle Yaral Nilgün Yar fl Gülsan Yavuz dil Yenicesu Mehmet Akif Yeflilipek nci Y ld z Y ld z Y ld rmak Yönetim Yeri: LOGOS YAYINCILIK T C. A.fi. Y ld z Posta Cad. Sinan Apt. No. 36 D. 66/ Gayrettepe- stanbul Tel: (0212) (0212) Fax: (0212) [email protected] Yay n Türü: Yayg n Süreli Bask Yeri/Matbaa: LOGOS YAYINCILIK

2 YAZARLARA B LG Çocuk Hematoloji dergisi Türk Pediatrik Hematoloji Derne inin resmi yay n organ d r. Çocuk kan ve kanser hastal klar alan ndaki araflt rmalar, ilginç olgular ve davetli derlemeleri yay nlar. Derginin yay n dili Türkçe'dir. Yaz lar n dergide yer alabilmesi için daha önce baflka bir dergide yay nlanmam fl olmas ve yay nlanmak üzere gönderilmemifl olmas gereklidir. Sunulan yaz yay n kurulu taraf ndan belirlenen en az iki hakem taraf ndan de erlendirilir. Son karar dergi yay n kurulunundur. Yay n kurulu hakem kurulu taraf ndan yay n koflullar na uygun bulunmayan yaz lar yay nlamamak, düzeltmek üzere yazar na geri vermek, biçimce düzenlemek ve düzeltmek ya da k saltmak yetkisindedir. Yay n kurulu bilimsel aç dan yeterli görülen bir yaz n n yay nlanmas n etik nedenlerden dolay reddedebilir. Yaz kabul edildi i takdirde bütün bask haklar (copyright) dergiye geçmifl olur. nsan denekleri üzerindeki çal flmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983'de düzenlenmifl flekline uygun olmal, her denekten bilgilendirilmifl onay ve lokal Etik Kuruldan izin al nm fl olmal d r. Ayr ca çocuklarla ilgili çal flmalarda belirlenmifl kesin etik standartlar olmad ndan yazarlar Arch Dis Child 1978; 54: 441-2'de bildirilen politikay ve çal flmalar n hukuki yönü için Arch Dis Child 1978; 53: ve Lancet 1977; 2: 754-5'de yay nlanan kriterleri benimsemifltir. Yaz m koflullar için Uniform requirements for manuscripts submitted to biomedical journals bafll alt nda yay nlanan kurallar kabul edilmifltir. Yaz lar n Haz rlanmas Yaz lar orijinali ve 2 fotokopi olmak üzere 3 nüsha fleklinde gönderilmelidir. Beraberinde tüm yaz ve flekilleri içeren bir disket de bulunmal d r. Disket içeri inin yaz s Times New Roman karakteriyle ve 10 punto büyüklü üyle yaz lmal d r. Düzeltme istenen yaz larda, yaz n n düzeltilmifl halini içeren bir disket de tekrar ayr ca gönderilmelidir. Derlemeler en fazla 10, araflt rmalar ise 7 sayfa olmal, olgu bildirileri ise 5 sayfay geçmemelidir. Yaz lar bir baflvuru mektubu ile gönderilmeli ve bu mektubun sonunda tüm yazarlar n imzas bulunmal d r. Yaz lar n sorumlulu u yazarlara aittir. Yaz lar standart dosya ka d na daktilo veya bilgisayar ile, sayfan n sadece bir yüzüne olacak flekilde, iki aral kl olarak yaz lmal, sayfan n her iki kenar nda yaklafl k üçer santim boflluk b rak lmal d r. Yaz lar, bafll k sayfas ndan bafllamak üzere ve sa alt köflede olacak flekilde numaraland r lmal d r. Yaz larda bulunmas gereken k s mlar flunlard r: A) Araflt rmalar için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Gereç ve Yöntem, 6-Bulgular, 7-Tart flma, 8-Kaynaklar, 9-Tablolar, 10-fiekil ve Foto raflar B) Olgu bildirileri için: 1-Bafll k sayfas, 2-Türkçe özet, 3- ngilizce özet, 4-Girifl, 5-Olgu bildirisi, 6-Tart flma, 7-Kaynaklar, 8-Tablolar, 9-fiekil ve Foto raflar. Bafll k sayfas : Çal flman n ad Türkçe ve ngilizce, büyük harflerle olacak flekilde alt alta yaz lmal d r. Yazarlar n aç k ad (küçük harf)-soyad (büyük harf), ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum belirtilmelidir. Yaz ile ilgili bilgi (kongrede sunulmufl olmas, herhangi bir kurum deste i, ald ödül vb) varsa belirtilmelidir. Yaz fl lacak yazar n posta adresi ile telefon, faks ve e-posta adresleri yaz lmal d r. Özet: Bafll k sayfas ndan sonra, ayr bir sayfada araflt rma ve derlemeler için en fazla 250 kelimeyi, olgu bildirileri için 100 kelimeyi aflmayan bir özet bulunmal ; özetin amaç, gereç-yöntem, bulgular ve ç kar mlar alt bafll klar olmal d r. Türkçe özetin alt nda ayn düzendeki ngilizce özet yer almal d r. ngilizce özette aim, methods, results, conclusion alt bafll klar olmal d r. Her yaz da özetlerin hemen alt nda Türkçe ve ngilizce 3-10 kelime aras nda anahtar kelime verilmeli, anahtar kelimeler Index Medicus'un konu bafll klar na uygun olmal ve ilk harflerine uygun alfabetik s ralanmal d r. Ana Metin: Girifl, gereç ve yöntem, bulgular ve tart flma bölümlerinden oluflur. Varsa teflekkür yaz s, kaynaklardan önce konulmal d r. Olgu sunumlar : 100 kelimeyi aflmayan bir Türkçe ve ngilizce özetten sonra, en az 3 kelimelik bir anahtar kelimeler k sm içermelidir. Ana metin, olgu/ olgular, tart flma, kaynaklar bölümlerinden oluflmal d r. fiekil ve Foto raflar: Siyah-beyaz ve parlak ka da bas lm fl olmal ve ayr bir zarf içinde herhangi bir ka da yap flt r lmadan gönderilmelidir. Grafikler ve teknik resimler çini mürekkebi ile ayd nger ka d na veya beyaz ka da çizilmeli, ya da bilgisayarda yap lmal d r. fiekil ve foto raflar da üç nüsha fleklinde gönderilmelidir. Her fleklin arkas na fleklin yönü, numaras ve ilk yazar n ismi kurflun kalemle yaz lmal d r. fiekillerin alt yaz lar ayr bir ka da, flekil numaras bildirilerek yaz lmal ve flekil numaralar metin içinde mutlaka belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütülme oran ve boyama tekni i aç klanmal d r. Tablolar: Ayr bir ka da çift aral kl olarak yaz lmal, tablo içinde enine ve boyuna bölme çizgileri kullan lmamal d r. Her tablonun üzerine numara (romen rakkam ile) ve bafll k yaz lmal d r. Tablo numaralar metin içinde mutlaka kullan lmal - d r. Kaynaklar n yaz l fl : Kaynaklar yaz da geçifl s ras na göre numaraland r lmal ve numaralar parantez içinde olarak, cümle sonunda veya cümle içinde araflt r c ismi varsa bu isimden hemen sonra yaz lmal - d r. Dergi isimleri Index Medicus'a uygun olarak k salt lmal d r. Yazar isimleri alt y geçiyorsa, ilk üç isim yaz lmal ve sonunda Türkçe kaynaklarda "ve ark.", yabanc dildeki kaynaklarda "et al" kelimeleri eklenmelidir. Örnek: Pizzo PA, Rubin M, Freifeld A, Walsh TJ. Child with cancer and infection. II. Nonbacterial infections. J Pediatr 1991; 119: Yazar verilmemiflse kaynak afla daki gibi yaz lmal d r. Örnek: Coffee drinking and cancer of the pancreas (editorial). BMJ 1981; 283: 628.

3 Kaynak kitap ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP. Pediatic Hematology 3rd ed. Massachusetts: Blackwell, 2006: Kaynak kitap içinde bölüme ait ise afla daki flekilde yaz lmal d r. Örnek: Shahlaee AH, Arceci RJ. Histiocytic disorders In: Arceci RJ, Hann IM, Smith OP (eds). Pediatic Hematology third ed. Massachusetts:Blackwell, 2006: K saltmalar Bafll k ve özette k saltma kullan lmamal d r. Metin içinde k - saltma ilk kez kullan ld nda önüne kelime veya kelimeler grubunun tümü aç k olarak yaz lm fl bulunmal d r. Yaz flma adresi: Prof. Dr. Ömer Devecio lu.ü..t.f. Çocuk Sa. ve Hast. ABD. Pediatrik Hematoloji/Onkoloji BD fiehremini/çapa/ stanbul Tel: (0212) Fax: (0212) E-Posta: [email protected] Yazarlar için"kontrol Listesi": 1) Tüm yazarlar n imzalad baflvuru mektubu 2) Yaz n n 3 kopyas (bafll k sayfas ndan itibaren numaraland - r lmal d r) * Bafll k sayfas (Çal flman n Türkçe ve ngilizce ad, yazarlar n aç k ad, ünvanlar, çal flt klar kurum ve çal flman n yap ld kurum, yaz fl lacak yazar n posta adresi, telefon ve faks numaras, adresi) * Türkçe ve ngilizce özet (anahtar kelimeleri ile birlikte) * Girifl * Gereç ve Yöntemler * Bulgular * Tart flma * Kaynaklar * Tablolar * fiekil ve foto raflar 3) Yaz y flekil ve tablolar ile birlikte içeren bir disket (disket üzerinde çal flman n ad ve ilk yazar n ad bulunmal d r).

4 Türk Çocuk Hematoloji Dergisi Ç NDEK LER Anormal Hemoglobinler Yurdanur KILINÇ... 6 Çocukluk Ça Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Geliflen Maliniteler Sema ANAK, Deniz TU CU Çocukluk Ça Akut Lenfoblastik Lösemisinde Tedavinin Geç Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlar n n De erlendirilmesi Serap KARAMAN, nci YILDIZ, Oya ERCAN, Murat BOLAYIRLI, Tiraje CELKAN, Hilmi APAK, Alp ÖZKAN, Aylin CANBOLAT AYHAN Çocukluk Ça Akut Lenfoblastik Lösemisinde Minimal Rezidüel Hastal n Araflt r lmas ve Relaps ile liflkisinin Gösterilmesi Serap KARAMAN Hemoglobin G-Coushatta ile b (IVSI-110) veya S Bileflik Heterozigot Riskli Fetus çin Prenatal Genetik Dan flmanl k Haluk AKIN, Asl han YILMAZ EKMEKÇ, Asude ALPMAN DURMAZ, Burak DURMAZ, Hüseyin ONAY, Yeflim AYDINOK, Ferda ÖZKINAY Tan n z nedir? Gül Nihal ÖZDEM R, Tiraje CELKAN Türk Pediatrik Hematoloji Dergisi üç ayda bir (y lda 4 say ) olarak yay nlan r. Bu dergide yay mlanan yaz lar n telif haklar Logos Yay nc l k Tic. A.fi. ye ait olup, yay nc n n yaz l izni olmadan hiçbir flekilde tümü veya herhangi bir bölümü kopya edilemez, herhangi bir dilde tamamen veya k smen yay nlanamaz. Bu dergi Acid Free (Alkali) ka da bas lmaktad r. / This journal is printed on Acid-Free paper

5 ED TÖRDEN Merhaba, 2008 y l n n son say s nda yine beraberiz. Ac lar yla, tatl lar yla yo un bir y l bitirmenin sevinci ve buruklu u içerisindeyiz. Birçok olay beraber yaflad k ve en önemlisi Samsun da yapt m z ve kat l m n çok güzel oldu u kemik ili i sempozyumunu baflar yla tamamlad k. Bu toplant y düzenleyen yönetim kurulumuza ve 19 May s Üniversitesi Hematoloji Bilim Dal na çok teflekkür ederiz. Aral k 2008 say m z haz rlamakta çok zorland k. Dergimizin güzel olmas ve hatta k sa sürede Citation index e girebilmesi sizlerin bize gönderece i yaz larla çok iliflkili. Bu konuda sizlere seslenmek istiyoruz. Yaz lar n z en iyi dergilere gönderin. Ancak Türkiye nin verilerininde bir yerlerde yay nlanmas gerekiyor: Özellikle ulusal çal flmalara kaynak olabilecek yaz lar n bizim dergimizde yaya nlanmas hepimiz için ve dergimiz için çok önemli. Bu konuya gereken hassasiyeti gösterece inizi umut ediyoruz. Bu say m zda ilk yaz m z Ankara T p tan Dr. Elif Ünal haz rlad.kifliye özel farkl l klar ve bunlar n neden oldu u tedavi aksamalar y llard r çok araflt r ld. Çok be enece iniz bu konuyu gayet anlafl l r bir flekilde bizlere aktarm fllar. Kendisine ve Mehmet Ertem Hocaya çok teflekkür ediyoruz. kinci derleme yaz m z çok iyi bildi iniz ve çok güncel bir konu olan MRD konusu. Bir çok kanserde ve özellikle lösemide hedefli tedaviler aç s ndan son y llarda çok gündemde. Dr. Ebru Sar beyo lu nun ve Almanya daki hocas Günter Henze nin çok emek verdi i bu yaz ya olumlu elefltirilerinizi ve katk lar n z bekliyoruz. Akdeniz Üniversitesinden Sevilay Öney ve ark. n n özgün bir çal smas n eritrosit hastal klar ve özellikle talassemiler ile ilgilenenlerin çok be eneci ini tahmin ediyoruz. Bu çal flmaya katk lar ndan dolay Akif Yeflilipek hocaya ve Antalya ekibine ayr ca teflekkür ediyoruz. S radaki çal flma stanbul T p Fakültesi Çocuk Hematoloji Onkoloji ekibinden. Merkezin Glanzmann hastal deneyimi denebilir. Arzu nun çok eme i var. Ayflegülün katk lar çok faydal oldu ve güzel bir çal flma meydana geldi. Bu merkezimizin Glanzman konusunda tecrübeleri oldukça fazla. Di er merkezlerin deneyimleri de çok önemli. Bu konuyla ilgili baflka çal flmalar da gelirse çok memnun olaca z. Dr Zafer fialc o lu ve ark. n n nadir faktör eksiklikleri çal flmas hem çok say da hasta içermesi hemde da l m özelli i aç s ndan çok de erli. Özellikle faktör VII deneyimleri oldukça fazla. lgiyle okuduk. Son olarak Harran Üniversitesi Çocuk Hematoloji ekibi ilginç bir olgular n bizimle paylaflt lar. Fe eksikli i ve özellikle a r olan ve tekrarl yan her zaman bafl m za gelebilir. Dr Zeynep Canan Özdemir e emekleri için teflekkür ediyoruz. Bu say ile ikinci y l m z tamamlam fl oluyoruz. Gelecek y l n ilk iki say s kongre yaz lar na ait olacak. fiimdiden bunun heyecan n yaflad n z biliyoruz: Hepinize mutlu, sa l kl ve baflar dolu bir y l diliyoruz. Sevgiyle ve sa l kla kal n. Prof. Dr. Ömer Devecio lu

6 Anormal Hemoglobinler Anormal hemoglobinler veya hemoglobinopatiler kalıtsal hastalıklar olup, esas olarak hemoglobinin globin genlerini etkileyen mutasyonlardır. Yaklaşık 1000 hemoglobin mutasyonu sonu hemoglobinin yapısı, ekspresyonu, globin genlerinin gelişimsel düzenlenmesi değişir; genelde büyük bir kısmı klinik hastalık oluşturmaz (1). Çoğunluğu genetik kodlamaya göre globin polipeptid zincirlerinde DNA veya mrna kodonunda tek nükleotid baz değişimi ile oluşur (Hb S, Hb C, HbD, HbE). Bazılarında iki amino asit yer değişimi vardır (HbC-Harlem, HbS-Travis, Arlington Park). Bilinen hemoglobin variantlarının çoğunluğu alfadan çok beta zincir mutantlarıdır; delta ve gamma zincir mutantları da tanımlanmıştır. Bazı hemoglobin variantlarında, örneğin anstabil hemoglobinlerin bazılarında basit aminoasit yer değiştirmesinden farklı olarak 1-5 amino asit delesyonları sonucu oluşabilirler (Hb Gun Hill, Hb Koriyama). Delesyon ve insersiyonlara ek olarak füzyon hemoglobinleri de oluşabilir (HB Lepore, Hb Kenya) (1-3). Hemoglobinopatiler yapısal temellerine göre sonuçta bir kısmı hiçbir semptom olmaksızın ve hiçbir klinik bulgu olmaksızın seyrederken, bazen ağır hemolitik anemi, siyanoz, polisitemi, sarılık, splenomegali ve retikülositozla seyredebilir. Klinik bulgu oluşturan hemoglobinopatiler hem tanısal olarak, hem de hastanın prognozu yönünden önemlidirler. Anormal hemoglobinleri oksijene affinite artımı ile birlikte olanlar, oksijene affinite azalması ile birlikte olanlar, anormal çözünürlüğe sahip hemoglobinler, anstabil hemoglobinler ve methemoglobinler olarak gruplandırılabilirler (2-3). Anormal hemoglobinler oluş mekanizmasına göre Tablo 1 de sınıflandırılmışlardır. Ülkemizde anormal hemoglobinlerle ilgili birçok toplum taramaları, klinik veya molekülerçalışmalar yapılmıştır (5-25). Anormal hemoglobinlerden Çukurova Bölgesi (Mersin, Adana, Hatay, Kahramanmaraş) ve ülkemiz için önemli olabilecek olanları sıklık sırasına göre HbS, D, E ve ülkemizde görülebilen bazı nadir hemoglobinlerdir (26-31). ANSTABİL HEMOGLOBİNLER Yurdanur KILINÇ * Hemoglobinin, ilgili globin zincirlerinde amino asit rezidülerinin oksidasyona duyarlık artımı veya çözünürlüğünde azalma ile seyreden anstabil hemoglobinlerin klinik bulguları anormal hemoglobinin miktarına bağlıdır. Hem alfa hem de beta globinlerini tutan bozukluklardır. 100 den fazla anstabil hemoglobin mutantı tanımlanmıştır. Mutasyonların % 75 kadarı beta zincirinde tanımlanmıştır (1). Hemoglobin çözünürlüğünü azaltan mutasyonlar sonucu genelde hidrojen bağları bozulur. Azalmış çözünürlüğe yol açan genel yollar sonuçta HEM in globine bağlanmasını zayıflatır. HEM grubu kaybı olabilir (Hb Gunn Hill). Helikal segmentler arasında prolin oluşturan mutasyonlar heliksle etkileşerek HEM grubu çevresinde polipeptidlerin normal katlanmasını bozar. Bu grupta bir diğer mutasyon grubu globin zincirlerinin tetramerik yapısını değiştirir. Sadece sağlam hemoglobin tetramerleri yüksek konsentrasyonlarda çözünmeden genel dolaşımdaki eritrositlerde kalırlar. * Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. 6

7 Tablo 1. Anormal hemoglobin molekülü oluşturan mutasyonlar (4). Rezidü b 6 b 6 b 121 b 121 a 92 a 141 b 89 b 99 Arg Arg Ser Asp Gln His Asn Asn Oksijen affinitesi azlığı a 94 a 102 b 102 a 58 a 87 b 28 b 63 b 67 b 92 a 43 a 94 b 28 b 35 b 42 b 63 b 88 b 91 b b 98 Glu Glu Glu Glu Asp Asn Asn His His Leu His Val His Mutasyon Anormal çözünürlük Val Lys Gln Lys Artmış oksijen affinitesi Methemogobinemi Anstabilite Asn Thr Ser Tyr Tyr Gln Tyr Glu Tyr Phe Val Asp Tyr Leu Gly Tyr Phe Phe Ser His Arg Leu Pro Leu Pro Delesyon Val met Adlandırma S C D Los Angeles, D Punjab O-Arab J-Capetown Suresnes Creteil Kempsey Titusville Kansas Beth İsrael M Boston, M Osaka M-Iwate St.Louis M-Saskatoon M-Milwaukee-1 M Hyde Park Torino Setif ST.Louis Philadelphia Hammersmith Zürich Santa Ana Sabine Gun Hill Köln Moleküler Patoloji Polimerizasyon Kristalizasyon Hb S/D de polimer HB S/O de polimerizasyon R halinde stabilleşir T halinde Asn 126 yok T halinde bağlar zayıflar T hali-birimler arası bağ kırılır R hali ünitlerarası bağlar değişir R hali ünitlerarası bağlar kırık R hali ünitlerarası bağlar kırık HEM e His yerine Tyr bağlıdır Hem e hem His ve yr bağlıdır HEM paketini açar Tyr bağı ferri-hem i stabilleştirir (-)yük feri-hem i stabilize eder His-HEM bağlı bozuk HEM teması kaybolur Altbirim teması farklı HEM paketinde polar grup Dimer bağ kaybı presipitasyon HEM kaybı HEM paketi açık Heliks bozulur Heliks bozulur F heliksi kısalır HEM teması değişir Anstabil hemoglobin oluşturan mutasyonlar hemoglobin presipitatları oluştururlar. En önemli yapısal bozukluk hem ve globin arasındaki normal bağların bozulmasıdır. Sonuçta zincirin parsiyel proteolizi sonucu hem serbest kalır, globin molekülünün diğer bölgelerine nonspesifik olarak bağlanır, presipite hemikromlar oluşturur; sonıuçta a veya b globin zincirlerini, globin parçaları ve hemi içeren presipitatlar Heinz cisimciklerini oluştururlar. Heinz cisimcikleri eritrosit membran komponentleri ile etkileşir, eritrosit şekil değiştirme yeteneğini azaltır, sonuçta hemolitik anemi oluşur(16,23). Anstabil hemoglobinlerin kalıtımı otozomal-dominanttır. Familyal hemolitik eğilim bulunduğunda pozitif aile öyküsü tanıya yardımcıdır. Anstabil hemoglobinle birlikte klinik hemolitik sendrom Konjenital Heinz body hemolitik anemi olarak adlandırılır.anemi, retikülositoz, hepatosplenomegali, sarılık, ayak ülserleri ve erken devrede safra taşları oluşumu anstabil hemoglobin bozukluklarını akla getirmelidir. Çözünürlüğü azalan hemoglobinlerin aynı zamanda oksijene affiniteleri de değişmiştir. Örneğin Hb Köln de oksijene affiniteyle birlikte doku hipoksisi ve eritropoetin salımı arttığından hemolizin şiddetine göre bu hastalarda hematokrit beklenenden yüksektir. Tersine Hb Hammersmith de oksijene affinite azaldığından oksijen salımı artar ve hastanın hematokritleri düşük düzeylerdedir. 7

8 Anstabil hemoglobinopatilerde eritrosit yıkım yolları (33) Anstabil hemoglobin Spontan denatürasyon Çevresel faktörler Oksidan ajanlar Kimyasal maddeler HEM kaybı Methemoglobin (Anormal Hb Kompleksi) İntrasellüler presipitat (Heinz body) Membrana bağlanma ve hasar Hemoliz Fagositoz (parsiyel veya tam) Tanı: Anstabil hemoglobin varlığı eritrosit yıkımı artmasıyla kronik veya intermittan hemolitik anemi veya sarılık, beklenmeyen retikülositozla birlikte erken bilirubin taşları oluşumu veya açıklanamayan safra yolları hastalıkları varlığında şüphelenilir. Oksidan ajanlara bağlı hemolitik ataklar olabilir. Koyu idrar öyküsü, geçici sarılık veya ayak ülserleri oluşabilir. Laboratuvar tanısında normal hemoglobine göre daha kolay presipitat oluşturan mutantın tanımı yapılır. Kan yaymasında hemoliz bulguları vardır veya olmayabilir, heinz body pozitiftir. Heinz cisimcikleri genelde dalakta temizlenir. Isı denatürasyon testi ve izopranolol instabilite testleri ile tanıya yardımcı olunur. Hb elektroforezi mutlaka yapılmalıdır, ancak birçok hemoglobinde kritik nötral yüke bağlı olarak anormal band oluşturmayabilir (Hb Köln). Hb Genova ve Hb Terra Haute de olduğu gibi hemoglobin okadar anstabildir ki stabil devrede bile elektroforetik band olarak yakalanamaz. Kullanılan tamponun ph ı, ısı, zamanlama çok önemlidir (36-37). Özellikle eskimiş, bekletilmiş örneklerle yapılan çalışmalarda yalancı pozitif sonuçlar alınabilir. Bu durumda tanı yalnızca izotop işaretleme veya globin gen çalışmaları ile konur. Anstabil hemoglobinler, kliniğin çoğu zaman karıştığı eritrositer G-6-PD eksikliği, eritrosit membran defektlerinden ayırt edilmelidir. Tedavide hastaların hemolizi başlatıcı ajanlardan uzak tutulması için eğitilmesi gerekir. Ağır akut hemolitik ataklar sırasında transfüzyon gerektirebilir. Anstabil hemoglobinlerin tedavisi genellikle destekleyici tedavi olarak uygulanır. Anemi çok seyrek olarak kan transfüzyonu gerektirecek düzeylerde derin olabilir, oksidan ajanlardan sakınılmalıdır. Kronik hemolize bağlı olarak, hastalarda folat gereksinimi artar, profilaktik folat desteğinden yarar görürler. Ağır hemolizi olan olgularda splenektomi gerektirebilir. Splenektomi işlemi, bakteriyel sepsis riskinden korumak için, çocuk 5 yaşı doldurana kadar geciktirilmeye çalışılmalı, mümkün değilse operasyon öncesi pnömokok aşısının yapılması önerilir (35). OKSİJENE AFFİNİTESİ ARTMIŞ HEMOGLOBİNLER Hemoglobinle etkin oksijen dağıtımı hemoglobin-oksijen affinite eğrisinin sigmoid şekilde kalmasına bağlıdır. Deoksijene formdan tam oksijene forma geçiş sırasında başlangıç oksi- 8

9 jenasyon basamakları güçlükle oluşur. İlk oksijen molekülünün hemoglobine bağlanması daha sonra oksijen bağlanmaya karşı duyarlığı arttırır ve eğrinin sigmoid şekli korunur. Değişmiş oksijen affiniteli mutant hemoglobinler a ve b zincirleri arası yüzlerde veya hidrojen bağlarını veya hidrofobik etkileşimleri tutan, hemle oksijenin etkileşiminde rol alan tuz köprüleri bölgelerinde aminoasit yer değiştirmeleri sonucu oluşur. Bir diğer mutasyon grubunda 2,3-Difosfo gliserat(2,3-dpg)a bağlanma bölgesini değiştirerek hemoglobine bağlandığında oksijene affiniteyi değiştirirler. Oksijene affinitesi yüksek olan hemoglobinler (Hb Kempsey) oksijene daha fazla bağlanırlar ve Hb-oksijen dissosiyasyon eğrisini sağa kaydırırlar. Oksijen hemoglobine normalden daha kolay bağlanır ve düşük PO 2 düzeylerinde dokuda daha fazla oksijen kalır.dokulara oksijen dağıtımı bundan dolayı normal basınç altında olur, normalden daha az oksijen dağıtılır. Normal hemoglobin düzeylerinde hafif doku hipoksisi oluşur, eritropoetin artar, eritrosit yapımı artar ve polisitemi ile sonuçlanır. Seyrek olarak hemotokrit değerlerinin % 60-% 65 e kadar yükseldiği görülebilir. Birçok mutasyonlar oksijene affiniteyi arttırabilir. Bazıları HEM paketinde etkileşimden sonra, diğerleri Bohr etkisini bozarak veya tuz bağlanma bölgelerini bozarak ve bazıları da HbA nın 2,3-DPG a bağlanmasını azaltarak etkilerler. Familyal açıklanamayan eritrositoz durumlarında yüksek affiniteli hemoglobinler akla gelmelidir. Hemoglobinin fonksiyonel olarak ölçülmesi tanı anahtarıdır. Hemoglobinin P 50 değerleri normalden düşüktür. Tedavi: Hafif eritrositozlu olgularda tedavi yaklaşımı gerektirmez. Nadiren hematokrit % 55-% 60 ın üzerindedir. Kan viskozitesi flebotomi yapılmasını gerektirecek yüksek düzeylere ulaşabilir. OKSİJENE AFFİNİTESİ AZALMIŞ HEMOGLOBİNLER Hb Kansas da olduğu gibi oksijene affinitesi azalmış hemoglobin variantları hemoglobinoksijen bağlanmasını azaltan veya yapı bütünlüğünü azaltan hemoglobinlerdir. Çoğu düşük affiniteli hemoglobinler normal akciğerde tam satüre olabilmek için yeterli affiniteye sahiptirler. Düşük kapiller P0 2 de bu hemoglobinler diğer dokulara normalden daha fazla oksijen dağıtırlar, normal hemoglobinlerden daha fazla desatüre olurlar. Oksijenin dokulara dağıtımı oldukça etkin olduğu için normalden daha düşük hematokritlerde oksijen gereksinimi karşılanır ve hastada psödoanemi tablosu olabilir. Yine bazı variantlarda kapiller ve venöz dolaşımda desatüre hemoglobin miktarı 5 g/dl den fazla olacağı için bu variantlarla birlikte siyanoz görülür. Genel durumu gayet iyi olduğu halde açıklanamayan anemisi olan bireylerde, özellikle aile öyküsü olanlarda oksijene affinitesi düşük hemoglobin varlığı araştırılmalıdır (2-4,35). Oksijene affinitesi düşük hemoglobine sahip bireyler genellikle asemptomatiktirler, hiçbir tedavi gerektirmezler. Düşük affiniteli hemoglobinlerin hem anemi hem de siyanoz yapabileceğinden dolayı gereksiz tetkiklerden kaçınmak ve hastayı ikna etmek gerekir. METHEMOGLOBİNEMİLER Hb demirinin ferröz (Fe +2 ) durumdan ferrik (Fe +3 ) duruma oksitlenmesi sonucu methemoglobin oluşur. Hemoglobinin normal oksijenasyonu demirden bir elektronun transferine neden olur; deoksijenasyonla elektron tekrar demire transfer olur, oksijen salınır. Eğer elektron dönüşü olmazsa methb oluşur. Normalde methb total hemoglobinin % 3 kadarını veya daha 9

10 azını oluşturur; bu işlem methb reüktaz enzimi ile başarılır. Methemoglobinemi oluşturan mutasyonlar (M hemoglobinleri) HEM demirini ferik durumda stabilize eden mutasyonlardır. Klasik olarak HEM cebinde histidin tirozin ile yer değiştirir, tirozinin hidroksil grubu demiri ferrik durumda stabilize eden kompleks oluşturur. Okside olmuş hemoglobin methb redüktaz sistemiyle indirgenmeye rezistandır. Methemoglobin oksijene maruz bırakıldığında kırmızıya dönüşemeyen kahverengimsi mavi renktedir. Bundan dolayı methemoglobinemili hastalar siyanotik görünümdedir. Gerçekten siyanotik bireylerin tersine PaO 2 düzeyleri genelde normaldir. Normal oksijen satürasyonuyla birlikte siyanoz varlığında daima methemoglobinemiden şüphelenilmelidir. Herediter methemoglobinemi Methemoglobin redüktaz eksikliği (Sitokrom B 5 redüktaz eksikliği)ne bağlı oluşur ve enderdir. Sitokrom b 5 redüktaz eksikliği mutasyonları 2 tiptir. Tip I methb redüktaz eksikliğinde hastalar yalnızca siyanotiktir;tip II MetHb redüktaz eksikliğinde hastalar hem siyanotik hem de mental retardedir. Tip II mutasyonlar NADH veya FAD kritik bağlanma bölgelerinde oluşur, klinik daha ağırdır, bekşenen yaşam süresi kısadır, genel hipotoni vardır (33). Tip III methb redüktaz eksikliğinde eritrositler, lökositler ve trombositler tutulur, ancak nörolojik bulgu yoktur. M hemoglobinlerinde olduğu gibi, methb redüktaz eksikliği olanlarda psödosiyanoz vardır. Homozigotlarda bile methb nadiren % 25 i aşar, bu düzeyde semptomlar yoktur. Hayatı tehdit edici miktarlarda methemoglobinin biriktiği tek durum edinsel methemoglobinemidir. Hemoglobinin direkt oksidayonuyla, oksijenle etkileşerek, biyokimyasal transformasyonla akkiz methemoglobinemi oluşabilir. MetHb total hemoglobinin % 30 undan azsa siyanoz sadece kozmetik etkisiyle önemlidir. MetHb düzeyi % 30 un üzerine çıktığında oksijen yetersizlik bulguları örneğin halsizlik, baş dönmesi ve mental durum değişikliği oluşabilir. MetHb total hemoglobinin % 50 sini geçerse şuur kaybı, koma, ölüm görülür. Açıklanamayan siyanozu olan olgularda methemoglobinemi düşünülmelidir. İntihar girişimi olan siyanozlu bir bireyde nitrit alımı düşünülebilir. Toksik methb oluşumuna yol açan başlıca ajanlar asetaminofen, asetanilid, anilin boyaları, lokal anestetikler (benzokain, lidokain, prilokain) dapson, flutamid, ifosfamid, metaklopramid, nitrik oksit, nitritler, amil nitrit, izobütl nitrit, sodyum nitrit, nitratlar (nitrobenzen ve nitrobenzoatlar, nitroetan, nitrofuranlar, nitrogliserin), parakuat, monolinuron, fenasetin, fenazopiridin, primakin, sülfamethoksazol) tanısal yaklaşımda düşünülmelidir. Tanısal olarak Methemoglobinemi Evelyn-Malloy yöntemiyle ölçülür (34). Spektrofotometrik MetHb tepe değeri nm absorbansta alınır. Siyanid eklenmesiyle methb tamamen siyan methb e dönüşür. Halbuki Hb M varlığında absorbsiyon spektrumu anormaldir ve siyanid eklenmesinden etklenmez. MetHb düzeyleri % 1.5 gr ı geçtiğinde klinik bulgulara neden olur, sulfhemoglobinin % 0.5 gr dan yüksek oluşu klinik siyanoza neden olur (35). EMBED PowerPoint.Slide.8 Edinsel methb durumlarında ekzojen ajanın ortamdan uzaklaştırılması gerekir. Hasta semptomatik ise spesifik tedaviyi gerektirir. Metilen mavisi 1-2 mg/kg dozda 5 dakikada verilmesi methb in NADPH a bağımlı yolda indirgenmesini sağlar. Yanıt hızlıdır, doz bir saat sonra tekrarlanabilir. Yine tedavide vitamin C de verilebilir (2). 10

11 Hemoglobin M bozukluklarının özellikleri Hemoglobin Amina Asid Substitution Oxygen Dissociation ve diğer özellikler Klinik etki HbM Boston a58(e7)his >> Tyr Çok düşük O2 afinitesi, hiç hem-hem etkileşimi yok, Bohr effect yok Methemoglobin yapımı nedeni ile siyanoz HbM Saskatoon b63(e7)his >> Tyr Artmış O2 affinity, azalmış heme-heme etkileşimi, normal Bohr effect, hafif unstable Methemoglobin yapımı nedeni ile siyanoz hafif hemolitik anemi sulfonamidlerle artar Hb M Iwate Hb M Kankakee Hb M Oldenburg Hb M Sendai Hb M Hyde Park Hb M Miiwaukee HbM Akita b92(f8)his >> Tyr Düşük O2 afinitesi, gözardı edilebilir heme etkileşimi, normal Bohr effect Artmış O2 afinitesi, azalmış heme etkileşimi, normal Bohr effect, hafif unstable Methemoglobin yapımı nedeni ile siyanoz hafif hemolitik anemi Methemoglobin yapımı nedeni ile siyanoz hafif hemolitik anemi Hb M Milwaukee b7(ell)val >> Glu Düşük O2 afinitesi, azalmış heme etkileşimi, normal Bohr effect, hafif unstable Methemoglobin yapımı nedeni ile siyanoz Hb FM Osaka a:63his->> Tyr Düşük O2 afinitesi, artmış Bohr effect, methemoglobinemi Doğumda siyanoz Hb FM Fort Ripiey a92his->> Tyr Hafif artmış O2 afinitesi Doğumda siyanoz ANORMAL ÇÖZÜNÜRLÜKLE BİRLİKTE OLAN HEMOGLOBİNLER ORAK HÜCRE ANEMİSİ VE ORAKLAŞMA SENDROMLARI HbS normal HbA dan, b zincirinin 6. pozisyonundaki glutamik asit yerine valinin geçmesi veya glutamik asiti kodlayan GAT nükleotid dizisinde A T (adenin ile timinin) yer değiştirmesi sonu oluşan ve elektroforetik mobilitesi HbA dan farklı bir hemoglobindir. HbS i homozigot veya heterozigot durumda taşıyan veya diğer hemoglobinlerle kombine olarak taşıyan kişilerde görülen semptomların oluşturduğu tabloya oraklaşma sendromları (sickling sendromları) adı verilir. HbS i homozigot durumda taşıyan hastalar için orak hücre anemisi (OHA) terimi kullanılır. Geçiş otozomal resesif Mendel Kanunları na uyum gösterdiğine göre hasta birey doğması için her iki ebeveynin de en azından taşıyıcı olmaları gerekir. HbS taşıyıcıları hasta değildirler, tetkik veya taramalar sırasında tesadüfen tanınırlar (38-40). HbS Amerika Birleşik Devletleri nde Afrika kökenli Amerikalılarda % 8 inde orak hücre taşıyıcılığı vardır. Ülkemizde yapılan değişik çalışmalarda HbS sıklığı % 0.5-% 30 arasında değişir (41-42). Doğumda beklenen orak hücre hastalığı (SCD) insidansı 1:625 tir. Ülkemizde doğum öncesi tanı verilerine göre HbS daha çok Mersin, Adana, Antakya kuşağında ana sorundur (43-49). Deoksi durumundaki indirgenmiş HbS polimerize olur. Eritrositteki Hb konsentrasyonu 30 g/dl ye ulaştığında yarı katı jel teşekkül eder ve oraklaşma olayı artar. HbS oranı % 40 ı aştığında taktoid cisimcikler lamellar yapı oluşturur. Oraklaşmış hücrenin damar endotelyumuna yapışmasının artması, perfüzyonun sınırlanmasına yol açar. HbS in sıvı ve katı fazları arasındaki dengeyi dört değişken faktör tayin eder. Bunlar oksijen konsentrasyonu, HbS 11

12 konsentrasyonu, ısı ve HbS den başka hemoglobinlerin varlığıdır. Bu parametreler değiştiğinde hastalığın klinik şiddeti ve gidişide değişir. Orak hücre anemisindeki patofizyolojik değişiklikler daha çok kan viskozitesinin artımı ile ilgilidir. Kanın viskozitesi, membranın rijiditesi, hemoglobinin polimerizasyonu ve hücre içi hemoglobin konsentrasyonlarının artması oraklaşmayı arttırır. HbF hücredeki polimerizasyonu azaltarak etkiler. Hastalığın gidişi bir taraftan oraklaşma sonu vazooklüzyon, doku iskemi ve infarktına ve organ disfonksiyonuna neden olurken; diğer taraftan da aneminin sonucu sistemik değişikliklere bağımlıdır (35,38,46). Orak hücre anemisinde β s geniyle bağlantılı DNA polimorfizm çalışmaları sonuçlarına göre tropikal Afrikada üç bağımsız mutasyonun grubu: 1. Benin-Santral Batı Afrika haplotipi (en yaygın haplotip), 2. Senegal-Batı Afrika Kıyısı haplotipi, 3. Bantu-Santral Afrika Cumhuriyeti (CAR) haplotipi Benin tip aynı zamanda İbadan, Cezayir, Sicilya, Türkiye, Yunanistan, Yemen ve Güneybatı Arabistan da bulunur. Karayibler ve Afrika kökenli Amerikan SCD hastalarında kromozom çalışmalarında % i Benin, % u Bantu-CAR, % 5-15 i Senegal tipindedir. Benin ve Senegal tipi hastalarda fetal hemoglobin (HbF) düzeyleri daha yüksektir ve Bantu-CAR hastalarına kıyasla daha az dens eritrositlere sahiptirler. Bantu-CAR haplotipi en ağır kliniğe sahipken Senegal haplotipinde olanlar hastalığı daha hafif geçirirler. Ülkemizde görülen Benin Tip-Haplotip 19 dur. Hastaların büyük çoğunluğu haplotip 19 a sahiptir (50). Haplotiplerden sonra hipersensitif bölgeler, daha sonra da hücre-endotel-sitokin konularında yapılan birçok çalışmayla hastalığın klinik şiddetini kararlaştıran faktörler saptanmaya çalışılmaktadır (50-54). Klinik Belirtileri: Orak hücre anemili bebeklerde tipik semptomlar ve bulgular ilk altı aydan sonra görülür. HbSS fenotipinin fetal ve erken postnatal devrede klinik olarak belirmemesi, oraklaşmayı önleyen yeterli miktarda HbF varlığına bağlıdır. İlk üç ayda anemi, 6. aydan sonra ilk kez splenomegali fark edilir. İlk vazo-oklüziv kriz olguların yaklaşık yarısında yaşamın ayında görülür; büyük çoğunluğunda 6 yaştan evvel, çok azında da yetişkin yaşta klinik semptom verebilir (55-57). Hastalarda değişmez klinik bulgular hemolize bağlı sarılık, splenomegali, anemiye sekonder hepatomegali ve kardiak üfürümler, kronik eritropoez bozukluğuna bağlı maksiller hipertrofi, ileri yaşlarda çinko eksikliğine ve anemiye bağlı büyüme ve gelişme geriliği, kısa boy, seksüel gelişim geriliği görülebilir. Hastalığın klinik şiddetini kararlaştıran faktörler incelendiğinde 12 aylıktan evvel daktilitis görülmesi, ortalama hemoglobin düzeyinin 2 yaşta 7 g/dl den düşük oluşu, 10 yaştan evvel lökositoz (BK>13.700/µl) varlığı hastalığın klinik şiddetinin ağır geçeceğini belirtir. Hastalarda klinik gidiş sırasında birçok krizler görülebilir. Krizleri başlatan faktör deoksihemoglobin miktarının artmasına bağlı olarak mikrodolaşımda vazooklüzyonun başlamasıdır (2,3,35,38,39). SCA da Krizler: Hastalığın patogenezinde oraklaşma ve vazo-oklüzyon kilit rol oynar. Vazo-oklüzyon doku perfüzyon bozukluğuna, iskemiye, doku ve organ fonksiyon bozukluğuna kadar giden değişikliklere yol açar. Kriz fark edildiğinde en kısa sürede hidrasyon ve oksijenasyonun sağlanması çok önemlidir. Krizler vazo-oklüziv kriz, el-ayak sendromu, abdominal tutulum, santral sinir sistemi krizleri (serebro-vasküler olay), pulmoner kriz, splenik sekestrasyon 12

13 krizleri,hepatik sekestrasyon krizi,hiperhemolitik kriz, aplastik kriz, megaloblastik krizler olarak adlandırılır. Vazo-oklüziv krizler: Küçük damarların intravasküler oraklaşma ile obstrüksiyonu söz konusudur. Krizi başlatan sıklıkla enfeksiyonlar, ateş, dehidratasyon ve asidozdur. El-ayak sendromu: El-ayak sendromunda küçük çocuklarda el ve ayaklarda küçük kemikler tutulur. Tipik olarak el ve ayakların dorsal yüzleri şişmiştir, noneritematözdür ve oldukça ağrılıdır. Röntgen değişiklikleri başlangıçta yumuşak dokuya aittir, kortikal incelme ve metakarplarda, metatarslarda ve falankslarda belirgin haraplanma semptomları kriz çıkışından 2-3 hafta sonra belirir. Daktilit çıkışı anidir ve 1-2 haftada düzelir. Kemik ve Eklem Krizleri: İki-üç yaştan sonra periartiküler yapılarda ve büyük kemiklerde kan akımı yavaşlar, kemik ve eklem krizlerini oluşturur. Kemik iliği sinuzoidleri oraklaşma için ideal bir ortamdır. Eklem ağrıları romatizmal ateş veya romatoid artriti taklit edebilir. Röntgen filminde kemik infarksiyon alanları ve periostitis bulguları vardır. Ateş yoktur. Gençlerde epifizyal haraplanmayla femur başının kollapsı görülebilir. Vertebra büyümesi irregüler olduğundan simetrik olarak balık ağzına benzer çukurlaşmalar görülür. Uzun süren eritroid hiperplaziye bağlı olarak kafa kemiklerinde firçalanma manzarası, frontal ve paryetal bölgelerde belirginlik göze çarpar. Büyüme ve gelişme çocuklarda ilk 10 yılda yeterlidir. Bundan sonra büyüme ve gelişmede gecikme göze çarpar (58). Kemik yaşı geri kalabilir, menarş ve vücutta tüylenme gecikir. gonadal steroidlerin yapımındaki eksikliğe bağlı olarak iskelet ve seksüel olgunlaşmada gecikme vardır. Gonadal gelişim geriliğinde aynı zamanda çinko eksikliği de etkendir (59). Erken yaşlardan itibaren çinko desteğinin verilmesiyle büyüme geriliği engellenebilir. Abdominal kriz: Karaciğer, dalak, karın lenf nodlarında infarkt sonu ağrı dayanılmaz derecede şiddetli olabilir. Peritoneal irritasyon olabilir. Abdominal krizler sıklıkla düşük dereceli ateşle birliktedir. Ağrılı krizlerin süresi genelde 3-4 gündür. Akut Göğüs sendromu: Üç yaştan evvel nadirdir. Göğüs duvarında, karnın üst bölgesinde ve torasik spinal kolonda ağrı vardır. Akciğerlerde konsolidasyon alanları bilateraldir ve genelde bazal yerleşimlidir. Yüksek ateş, takipne ve öksürük geç semptomdur. Fizik muayene bulguları daima akciğerde röntgen değişikliklerini izler (37,39). Santral Sinir Sistemi Krizleri: Orak hücre anemili çocularda beyinde iskemi ve infarkt sonu nörolojik bulgularla hemiplejiler gelişebilir. Bazıları kalıcı haraplanma olmaksızın tamamen düzelirler (60-61). İnfarksiyon oluşan durumlarda kalıcı nörolojik defisitler oluşabilir. Hasta transfüzyonlarla hazırlanmadan, serebral anjiografik çalışmalar yapılmamalıdır (62). Santral sinir sistem krizlerinin tedavisinde acil ve yoğun hidrasyon, oksijen verilmesi, mümkünse eritrositaferez veya kan değişimi yapılmalıdır. Şok geçiren hastalarda bir yıl veya daha fazla aralarla tekrarlanan transfüzyonlarla vasküler anormalliklerde büyük düzelme olur (35,63). Transkranyal Doppler (TCD) ölçümü: TCD orak hücre anemili hasta çocuklarda beyin akımını saptamada non invaziv bir yöntemdir. TCD 2 yaş gibi küçük çocuklarda tarama yöntemi olarak kullanılabilir ve yılda bir kullanılmalıdır. Eğer sonuçlar hazırlayıcı grupta ise ( cm/sn) hasta iki ayda bir muayene edilmelidir. Anormal akım hızına sahip 13

14 hastalarda (>200 cm/sn) 2-8 haftada tekrar anormal hız oluşmadığını göstermek için TCD tekrarlanmalıdır. Anormal TCD olan hastalarda kronik transfüzyon rejimi inme riskini % 90 dan fazla azaltır (38,64,65). Periyodik ultrasaund muayeneleri ve selektif transfüzyon tedavileri ile stroku önlemede ilk adım başarılmış sayılır (Turgeon ML, 2005). Günümüzde hydrea tedavisi de stroke tedavisinde yerini korumaktadır (57,66-67). Orak hücre anemili çocuklar arasında ensık ölüm nedenleri arasında serebrovasküler olaylar % 12 sıklıkla dördüncü sıradadır (57). Kötü sonuçlanan beyin akut infarktı çocukluk yaş grubunda % 7 hastada oluşur. Yaşamın ilk 20 yılında insidans % 0.7 dir, en yüksek hızlara 5-10 yaşlar arasında ulaşır (60). Çukurova Bölgesi nde SCA lı hastalarda stroke sıklığı 320 hastada 25 yıllık izlemde % 5 olarak bulunmuştur (63). Stroke tek başına izole bir olay olabileceği gibi pnömoninin ilerlemesiyle, aplastik krizde, viral hastalıklarda, ağrılı krizde, akut göğüs sendromunda priapizm ve dehidratasyon sonucu da oluşabilir (35,60-71). ORAK HÜCRE ANEMİSİ nde Tanısal Yaklaşım: 1) Öykü: Irk, aile öyküsü, çıkış yaşı, gelişim. Öyküde kardeşlerde veya yakın akrabalarda benzer hastalık öyküsü verilebilir. 2) Klinik muayane: Solukluk, sarılık, hepato ve/veya splenomegali, iskelet deformiteleri 3) Kan sayımı ve periferik yayma: Hb, MCV, MCH, retikülosit, kemik iliğinde eritroid hiperplazi vardır. Periferik yayma yapılırken sodyum metabisülfitle oraklaşma testi Hb elektroforezinden evvel erken devrede tanıya yardımcıdır. 4) Hemoglobin elektroforezi: HbS varlığı(asit ve alkali ph da elektroforez), HbA2 ve HbF tayini yapılır. Hemoglobin elektroforezinde HbSS örneği görülür, kompansatris HbS azalmasına paralel olarak bir miktar HbF artışı görülür. Kağıt elektroforezinde HbS ile aynı mobilitede olan diğer hemoglobinlerden ayırt etmek için asit ph da jel elektroforezi ile tanı doğrulanır. 5) Aile çalışması: Ailede heriki ebeveynin HbS taşıyıcısı olması orak hücre anemili hastanın tanınmasına yardım eder. Salt elektroforeze göre karar verilmemelidir, S/βº talassemi ile karışabilir. 6) Doğum öncesi Tanı: Gebe ve eşi HbS taşıyıcısı veya bir eş HbS taşıyıcısı, diğer eş talassemi veya diğer hemoglobinlerin taşıyıcısı ise doğum öncesi tanı uygulanır. Ülkemizde yurdumuzun özellikle Çukurova Bölgesi ve Antalya kuşağında orak hücre sendromları yaygındır (27-29,31,32,43,47,48). Orak hücre anemisinde rutin klinik-laboratuvar takip Testler Kan sayımı PY, Retics % % HbF Renal fonk. (kreatinin, BUN idrar) Hepato-bilyer 12 ay (ALT, bilirubin, diğer) Akciğer fonk. 12 ay (Transkütan O2) Yaş 3 ay-24 ay >24 ay 6 ay-24 ay >24 ay 12 ay 12 ay 12 ay Sıklık Her 3 ayda Her 6 ayda Her 6 ayda Yılda bir Yılda bir Yılda bir Her 6 ayda bir 14

15 ORAK HÜCRE ANEMİSİ nde TEDAVİ: 1-Krizlerin sağaltımı, 2-Transfüzyon tedavisi ve kan değişimi, 3-Kök hücre transplantasyonu. 1-KRİZLERİN SAĞALTIMI: Orak hücre anemisinde kriz varlığında hasta için hayat kurtarıcı olan hidrasyon ve doku perfüzyonuna yeterli oksijenasyondur. Kronik hemolitik anemi olduğu için folat ve çinko verlmesi destekleyicidir. Hasta krizde geldiğinde: Orak hücre anemisinde genelde hastalar hipostenüriktir. Büyük volümlerde sıvı gerektirebilirler, ml/kg/24 saat sıvı verilmelidir (Adolesan yaştan itibaren 4 lt/gün sıvı verilebilir). Abdominal problemi yoksa oral sıvı denenmelidir. Hayatı zorlayıcı durum yoksa santral venöz yaklaşımdan kaçınmalıdır. Bel ağrısında analjezi, günlük sıvı verilişinin artırılması, ateşliyse profilaktik antibiyotik kullanılmalıdır (35). 2-ORAK HÜCRE ANEMİSİNDE TRANSFÜZYON: -Hb konsentrasyonunda 5 g/dl ye veya daha aşağı düşüş varsa (kemik iliğinde eritroid hipoplazi veya aplazi varsa, angina veya yüksek debili yetmezlikte, akut hemorajide, akut santral sinir sistemi komplikasyonlarında, hipoksi ile beraber akut göğüs sendromunda, sekestrasyon krizinde, genel anestezi öncesi operasyona hazırlamada, vazo-oklüziv olayları önlemede, dokulara oksijen geçişini arttırmada, lökosit filtresi kullanarak transfüzyon sırasında dolaşıma lökosit geçişini önlemek gerekir. ORAK HÜCRE ANEMİSİNDE KAN DEĞİŞİMİ: Serebrovasküler olaylarda, yağ embolisinde, akut göğüs sendromunda, göz cerrahisinde, yanıtsız akut priapizmde, ayak ülserlerinde, kontrast madde enjekte edlmezden evvel kan değişimine gidilebilir. -Eğer hematokrit % 20 den düşükse 8 ml/kg transfüzyon, daha sonra exchange, -Hasta kan volümünün katı ile kan değişimi -Değişilecek kan volümü= 70 x ağırlık, -Eğer hematokrit >% 20 ise vene girilir ve üniteye kadar kan değiştirilir. Orak hücre anemisinde hücre filtrasyon-ayırma sistemleri olan merkezlerde eritrositaferez uygulaması olarak yapılır. Fetal hemoglobini Uyarıcı Ajanlar (örneğin hidroksiüre): Bu ajanlar daha ileri inmeyi önler. Oraklaşmış eritrositlerin yüzeyinde adheziv reseptörleri azaltır (66,67). Arjinin ağızdan verildiğinde solunan-dışa verilen havadaki ve plazma nitrik oksit düzeylerini arttırır. Nitrik oksit (NO): Bu ajan güçlü bir vazodilatördür. Akut göğüs sendromlu SCD hastalarında solunmuş NO oksijenasyonda dramatik düzelme sağlar. Trombosit aktivasyonunu, agregasyonunu, sekresyonunu ve oraklaşmış eritrositlerin endotele yapışmasını inhibe eder; HbS polimerizasyonunu azaltır. Antikoagülanlar: Minidoz heparin (s.c.) hastanede kalış süresini kısaltır. Düşük dozda Kumadin trombin jenerasyonunu azaltır. Düşük moleküler ağırlıklı heparin (LMWH) faktör VIIa ve FXa ya karşı spesifik aktivitesi vardır. Antitrombosit ajanlar: 1. Asetil salisilik asitin (ASA) ağrı krizlerinde hiçbir spesifik etkisi yoktur. ASA ile birlikte dipiridamol ılımlı fayda sağlar (72). 15

16 ORAK HÜCRE ANEMİSİNDE AĞRILI KRİZDE ANALJEZİ Endikasyon Yetişkin İlaç Çocuk <1Y 1-5Y 5Y-12Y Hafif Parasetamol Aspirin CO-Proksamol Naproksen İbuprofen 1 g/4 saat 600 mg/4 saat 1-2 tablet/4 saat 1-2 tablet/4 saat mg/gün 60 mg/4 saat 120 mg/4 saat 250 mg/4 saat 20 mg/kg Orta Ağır Oxycodone Methadone Meperidine Meperidine Morfin Maksimum doz 1-2 tablet/doz 0.15 mg/kg/doz 1.5 mg/kg/doz (maksimum 100 mg) 1.5 mg/kg/doz 0.15 mg/kg/doz (maksimum 10 mg) Veriliş yolu po po po i.m. s.c. Doz araları 4 saatte 4 saatte 4 saatte 3 saatte 3 saatte Opiatlar bulantı, kabızlık, idrar retansiyonu ve solunum depresyonu yapabilirler. Morfin bronkokonstrüksiyon ve kaşıntıya yol açabilir. Orak Hücre Anemili Hastanın Takibi Ebeveyn eğitimi: Fizik değerlendirme ve değişikliklerin yorumu, karın bulguları, vazooklüziv krizlerin önlenmesi, ağrı tedavisi, profilaktik antibiyotik kullanımı. Ateş: Superpoze enfeksiyon, penisilin tedavisi ve pnömokok aşıları. Ateş varlığında CBC, retikülosit, kan kültürü, akciğer filmi. Ateşle birlikte enfeksiyon varsa komplikasyonlar da düşünülmeli: Splenik sekestrasyon, Eritroid aplazi, Akut göğüs sendromu. Sık vizitler: İlk 2-4 yaşta her 2-3 ayda, 3y.dan sonra 6 ayda bir vizit yapılmalı, immünizasyon programı uygulanmalıdır. İmmünizasyon: Hepatitis B, kızamık, kabakulak, rubella aşıları yapılmalı. Pnömokokal konjugat aşı: PCV7 (PREVENAR) 7 valent. Pnömokokal bakteremilerin % 87 sini ve menenjitlerin % 83 ünü önler. 5 Yaşa kadar çocuklar bu aşı ile aşılanmalıdır. 23 valent Pnömokokal polisakkarid aşı: Konjugat aşıya ek olarak ve büyük çocuklarda kullanılabilir. Penisilin profilaksisi. Orak Hücre Anemisi ve Oraklaşma Sendromlarının Önlenmesi: 1. Hasta ve ailelerinin eğitilmesi ve bilinçlendirilmesi, prenatal tanı kontrolü, 2. Okullarda eğitim kitaplarında veya yayın araçlarıyla konunun öneminin anlatılması, doğurgan yaşta herkesin kendi Hb örneğini bilmesi, 3. İki taşıyıcının evlendiği durumda prenatal tanı olanaklarının kullanılması, 4. Doğum öncesi tanı ve hasta çocuk tanı tedavi hizmetlerinin devlet güvencesinde sürdürülmesi, 5. Toplumun eğitimi ve bilinçlendirilmesi gerekir. 16

17 KAYNAKLAR 1. Carver MFH, Kutlar A. International hemoglobin Information Center Variants list. Hemoglobin 1995; 19: Benz JE:Hemoglobin variants associated with hemolytic anemia, altered oxygen affinity, and methemoglobinemias. In Hematology: Basic Principles anf Practice, Hoffman R, Benz EJ, Shattil SJ, Furie B, Cohen HJ, silberstein LE, and McGlave P, eds, 4th ed, Elsevier, Churchill Livingston, 2005, ch 38, pp Bunn FH. Human hemoglobins:normal and abnormal. In Nathan and Oski s Hematology of Infancy and Childhood, Nathan DG, and Orkin SH(editors), 5th ed, WB Saunders Company, Philadelphia, 1998, ch 19, pp Dickerson Re, Gwis I. Hemoglobin structure, function, evolution, and pathology, Menlo Park, CA, Benjamin Cummings, Altay Ç, Altınöz N, Wison JB, Bolch KC, and Huisman THJ. Hemoglobin Hacettepe (J Antakya) ora2b2 126(H5)Gln- Glu. Biochim Biophys Acta 1976: 434: Altay Ç, Yetgin S, Özsoylu Ş, and Kutsal A. Hemoglobin S and other hemog- lobinopathies in Eti-Türks. Hum Hered 1978; 28: Kılınç Y, Gürgey A, Kümi M, et al. Hemoglobin O-Padova or α 30(B11)Glu-Lys β observed in members of a Turkish family. Hemoglobin 1985; 9: Arcasoy A, Turhanoğlu I, Gözdaşoğlu S, Oğur G. First observation of Hb J-Iran [B77(EF1)His-Asp] in Turkey. Hemoglobin 1986; 10: Bircan I, Güven AG, Yeğin O, et al. HbN-Baltimore α2β2 95(FG2)Lys-Glu and Hb J Iran[B77(EF1)His-Asp] observed in a Turkish family from Antalya. Hemoglobin 1990; 14: Yenice S, Kemahlı S, Bilenoğlu O, et al. Two rare hemoglobin variants in the Turkish population(hbg Coushatta [B22(B4)Glu-Ala] and HbJ Iran [B77(EF1) His-Asp]. Turkish J Haematol 2000; 17: Atalay EÖ, Koyuncu H, Turgut B, et al. High incidence of HbD Los Angeles (B121[GH4)Glu-Gln] 12. Cin Ş, Akar N, Çavdar AO, et al. Hb Summer Hill β52(d3)asp-his. Hemoglobin 1983; 7: Dinçol G, Aksoy M, Dinçol K, Kutlar A, Wilson JB, and Huisman THJ. Hb Hamadan [β56(d7)gly-arg]. Hemoglobin 1984; 8: Akar E, Özdemir S, Timur IH, Akar N. First observation of homozygous Hb Hamadan [B56(D7)Gly-Arg)] and beta thalassemia(-29 G>A)-Hb Hamadan combination in a Turkish family. Am J Hematol 2003; 74: Altay Ç, Gürgey A, Wilson JB, Hu H, Webber BB, Kutlar F, Huisman THJ. Hb Başkent Aγ128(H6)Ala-Thr. Hemoglobin 1988; 12: Çürük MA, Dimovski AJ, Baysal E, Gu L_H, Kutlar F, Molchanova TP, Webber BB, Altay Ç, Gürgey A, and Huisman THJ. Hb Adana or α2 59(E8)Glu-Asp 2β2. A severely unstable α1-globin variant, observed in combination with the (α)20.5kb α-thal-1 deletion in two Turkish patients. Am J Hematol 1993; 44: Dinçol G, Dinçol K, and Erdem S. Hb G-Coushatta β22(b4)glu-ala. 1989; 13: Kutlar A, Kutlar F, Aksoy M, et al. Hb Knosssos β27(b9)ala-ser. Hemoglobin 1989; 13: Kutlar A, Kutlar F, Aksoy M, et al. Hb City of Hope β69(e13)gly-ser. Hemoglobin 1989; 13: Dinçol G, Dinçol K, Erdem S, et al. Hb Çapa α 94(G1)Asp-Gly. Hemoglobin 1994; 18: Giordano PC, Fodde R, Amons R, Ploem JE, and Bernini LF. Hb J-Anatolia α 61(E10)Lys-Thr. Hemoglobin 1990; 14: Yalçın A, Avcu F, Beyan C, Gürgey A, Ural AU. Hb J-Meerut α 116(GH4)Glu-Gln Hemoglobin 1994; 18: Gürgey A, Altay Ç, Gu-LH, et al. Hb Hakkari or α2β231(b13)leu-arg, a severely unstable hemoglobin variant associated with numerous intra erythro-blastic inclusions and erythroid hyperplasia of the bone marrow. Hemoglobin 1995; 19: Dinçol G, Elam D, Kutlar A, Kutlar F. Hb Setif[a94(G1)Asp-Tyr(a2)] detected in a Turkish family. Hemoglobin 2003; 27: Dinçol G, Güvenç S, Elam D, Kutlar A. Hb J-Meerut[α120(H3)Ala-Glu(α1)] in a Turkish family. Int J Med Sci 2006; 3: Arcasoy A, Çavdar A, Cin Ş, et al. Türkiye de talassemia ve anormal hemoglobin insidansı. TÜBİTAK Pediatrik Onkoloji ve Hematoloji Ünitesi Çalışmalarından, Ankara, Nuray matbaası, Kılınç Y, Kümi M, Gürgey A, Altay Ç. The survey of alpha-thalassemia, Glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency and the frequency of HbS in cord bloods of the newborns in Adana Province. DOĞA TU J Medical Sciences 1985; 10: Kılınç Y, Akmanlar N, Kümi M, et al. The incidence of hemoglobinopathies and thalassemias in the cord blood in Adana Province. Med Bull İstanbul Medical Faculty 1993; 26: Kılınç Y. The prevalance of hemoglobinopathies and thalassemia in Tarsus. Pediatrik Hematoloji Yandal Uzmanlık Tezi, Adana, Altay Ç, Gürgey A. Distribution of hemoglobinopathies in Turkey. Turkish J Pediatr 1986; 28: Kılınç Y. The survey of hemoglobinopathies, thalassemia and Glucose-6-phosphate dehydrogenase enzyme activity in children in primary and secondary schools in Osmaniye central and aborigine areas. Tarih içinde bütün yönleriyle Osmaniye, I.Sempozyum Kitabı, Bircan I, Şişli S, Güven A, et al. Hemoglobinopathies in the district of Antalya, Turkey. Pediatr Hematol Oncol 1993; 10: Wyngaarden JB, Smith LH Jr, Bennett JC(eds). Cecil Textbook of Medicine, WB Saunders, Philadelphia, Evelyn K, and Malloy H. Microdetermination of oxyhemoglobin, methemoglobin and sulfhemoglobin in a single sample of blood. J Blood Chem 1938; 126:

18 35. Nathan DG, Orkin SH. Nathan and Oski s Hematology of Infancy and Childhood, Miller DR, Baehner RL (eds), fifth ed, WB Saunders Company, Phladelphia, 1998, Schmidt RM. Abnormal hemoglobin detection by cellulose acetate electrophoresis: H8-T, villanova, Penn, 1980, National Committee for Clinical Laboratory Standards. 37. Schmidt RM, Huisman THJ, Lehman H, editors. Standardization of laboratory reagents and methods for the detection of hemoglobinopathies. Porceedings of the International Conference on Standardization of Diagnostic Materials, Center for Disease Control and World Health Organization 1973, pp Lanzkowsky P. Hemolytic anemia. In Manuel of Pediatric Hematology and Oncology, 4th ed, Elsevier Academic Press, 2005, pp Turgeon ML. The hemoglobinopathies, In Clinical hematology:theory and procedures, fourth ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Chapter 13, 2005, pp Brewer GG, İyengar V, and Prasad A. Clinical aspects of hemoglobinopathies, in Bick RL, editor: Haematology: Clinical and laboratory practice, first ed, St Louis, 1993, CW Mosby Company, Vol 1, Özsoylu Ş, and Şahinoğlu M. Hemoglobinopathy survey in an Eti-Türk village. Hum Hered 1975; 25: Kılınç Y. Çukurova Bölgesi nde ilköğretim çağı çocuklarda hemoglobinopati sıklığı. Pediatrik Hematoloji Yandal Uzmanlık Tezi, Adana, Gürgey A, Mesci L, Beksaç S, Önderoğlu L, Altay Ç. Prenatal diagnosis of hemoglobinopathies. DOĞA Türk J Med Sci 1991; 15: Sözmen M, Uysal Z, Yeşil N, Akar N, Arcasoy A. Screening of abnormal hemoglobins and high HbA2βthalassemia in the province of Denizli. Ankara Tıp Mecmuası 1990; 43: Yüreğir GT, Aksungur P, Burgut R, Solakoğlu A, Atalay EÖ, Aksoy M. A survey of high HbA2 beta thalassemia, hemoglobin variants, G-6-PD deficiency and iron deficiency anemia in Karataş, Çukurova, Southern Turkey. DOĞA TU J Medical Sciences 1989; 13: Bircan I, Şişli S, Güven A, Çali Ş, Yegin O, Ertuğ H, Güven AG, Akar N. Hemoglobinopathies in the district of Antalya, Turkey. Pediatr Hematol Oncol 1993; 10: Attila G, Yalın S, Tuli A, Yalın E, Aksoy K. Prenatal diagnosis of sickle cell anemia in twin pregnancies and identification by VNTRs. Clin Chim Acta 2004; (350): Kılınç Y. Hemoglobinopatilerde prenatal tanı. Türkiye Klinikleri J Pediatr Sci 2007; 3: Özbaş S. Hemoglobinopathy Control programme. Dept.of Child Health and Family Planning, Ministry of Health, IVth International Thalassemia Summerschool Book, 2006, Alouch JR, Kılınç Y, Aksoy M, Yüreğir GT, Bakioğlu I, Kutlar A, Kutlar F, Huisman THJ. Sickle cell anemia among Eti-Türks: hematolo-gical, clinical and genetic observations. Brit J Haematol 1986; 64: Bailey J, Morris JS, Thomas P, Serjeant GR. HbF and early manifestatiations of homozygous sickle cell disease. Arch Dis Child 1992; 67: Saunthararajah Y, Hillery CA, Lavelle D, et al. Effects of 5-az-2 -deoxycytidine on fetal Hb levels, red cell adhesion, and hematopoietic differentiation in patients with sickle cell disease. Blood 2003; 102: Gonzales-Redondo JM, Kutlar F, Kutlar A, Stoming TA, Pablos JMa, Kılınç Y, Huisman THJ. HbS (C) ß+thalassemia:different mutations are associated with different levels of normal HbA. Brit J Haematol 1988; 70: Felice A, Kutlar A, Kümi M, Altay Ç, Gürgey A, Kılınç Y. Sickle cell trait in association with HBH. A new patient from Mediterranean region. Blood 1986; 68: Serjeant GR. Sickle Cell Disease, first ed, Oxford University Press, New York, 56-Serjeant GR. Natural history and determinants of clinical severity of sickle cell disease. Curr Opin Hematol 1995; 2: Turgeon ML. The hemoglobinopathies, In Clinical hematology:theory and procedures, fourth ed, Lippincott Williams and Wilkins, Philadelphia, Chapter 13, 2005, pp Evliyaoğlu N, Kılınç Y, Sargın Ö. Thyroid functions in mild and severe forms of sickle cell anemia. Acta Paediatr Jpn 1996; l 38: Kılınç Y, Kümi M, Yılmaz B, Tanyeli A. Zinc and copper values in serum and erythrocytes in sickle cell homozygous and trait children. Acta Paediatrica Scandinavica 1991; 80: Ohene-Frempong K, Weiner SJ, Sleeper LA, et al. Cerebrovascular accidents in sickle cell disease:rates and risk factors. Blood 1998; 91: Adams RJ. Stroke prevention trial in Sickle cell anemia(stop):extended follow-up and final results. Blood 2006; 108: Ansell G. Radiological contrast media and radiopharmaceuticals, in Meyler s side effects of drugs, 11th ed, MNG Dukes, ed, Elsevier Science Publishers BV, 1988, p Kılınç Y, Şaşmaz İ, Antmen B, Kozanoğlu H, Soyupak S, Altunbaşak Ş. Stroke in sickle cell anemia. In Focus on Sickle Cell Research Plasmar RL(ed), New Biomedical Books, Nova Publishers, New York,2004, chapter 3, pp Kugler S, Anderson B, et al. Abnormal cranial magnetic resonance imaging scans in sickle cell disease. Neurological correlates and clinical implications. Arch Neurol 1993; 50: Lee MT, Piomelli LS, Granger S, Miller ST, Harkness S, Brambilla DJ, Adams RJ. Stroke prevention trial in Sickle cell anemia(stop):extended follow-up and final results. Blood 2006; 108: Gulibs B, Haberman D, Dufour D, Christophe C, Vermylen C, Kagambega F, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease in children and for prevention of cerebrovascular events. The Belgian Experience. Blood 2005; 105: Rodgers GP, Dover GJ, Noguchi CT, Schecter AN, Nienhius AW. Hematologic responses of patients with sickle cell disease to treatment with hydroxyurea. N Engl J Med 1990; 322:

19 68. Platt O. Prevention and management of stroke in sickle cell anemia. American Society of Hematology, Education Program Book, December 9-12, 2006, Russel MO, Goldberg HI, et al. Effect of transfusion therapy on arteriographic abnormalities and on recurrence of stroke in sickle cell disease. Blood 1994; 84: Castro O, Brambilla DJ, Thorington B, et al. The acute chest syndrome in sickle cll disease:incidence and risk factors. The Cooperative Study of Sickle Cell Diseaase. Blood 1984; 63: Frempong KO. Stroke in sickle cell disease:demographic, clinical and therapeutic considerations. Semin Hematol 1991; 28: Wang WC. Sickle cell anemia and other sickling disorders. In Wintrobe s Clinical Hematology, Greer JP, Foerster J, Lukens JN, Rodgers GM, Paraskeras F, Glader B, (eds), 11th ed, Lea and Febiger, Philadelphia, 2004,

20 Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelişen Maliniteler Sema ANAK *, Deniz TUĞCU ** Çocukluk Çağı Kanserlerinde Tedaviye Sekonder Gelişen Maliniteler Çocukluk çağı kanserlerinin tedavisindeki ilerlemeler ve sağkalımın artması, geç yan etkiler ve sekonder malinitelerin görülmesine neden olmuştur. Çocukluk çağındaki sekonder malinitelerin özellikleri incelenerek geç yan etkileri önleme programları nın geliştirilmesi önerilmiştir. Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı, sekonder malinite, koruyucu önlemler Malignities Developing Secondary to Treatment in Childhood Cancers Advances in pediatric cancer treatment and increased survival in childhood cancers increased late complications and seconder malignincies. Following the investigation of the childhood secondary tumors, preventive measures for the development of secondary malignancies are programmed. Keywords: Childhood, seconder malignancies, preventive measures Giriş Çocukluk çağı kanserlerinde kemoterapiye yanıtın artması, çok ilaçlı kombine kemoterapi rejimlerinin, adjuvan ve neoadjuvan tedavilerin geliştirilmesi, cerrahi ve anestezi tekniklerinde ilerlemeler, destek tedavilerin (kan ürünleri, geniş spektrumlu antibiyotikler, antifungaller) yaygın ve zamanında kullanımı ile sağkalımda büyük ilerlemeler elde edilmiştir ve uzun süreli sağkalım % 75 lere kadar yükselmiştir yılında her 450 erişkinden birinin, çocukluk çağı döneminde kanser tedavisi görmüş olacağı düşünülmektedir. Sekonder Maliniteler: Primer malinitesi nedeniyle tedavi olup, remisyonu sağlandıktan sonra hayatta kalan hastalarda sekonder malinite riski normal populasyondan 10 kat fazladır ve sağkalım arttıkça bu oran solid tümörlerde daha da belirgin olmak üzere artmaktadır (Grafik 1) (1,2) Tüm neoplaziler Solid tümörler AML/NHL Grafik 1. Yıllara göre sekonder malinitelerin dağılımı (1). * İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Prof. Dr. ** İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Hematoloji-Onkoloji BD, Dr. 20

21 Diğer Geç Yan Etkiler: Sekonder malinitelerin yanında lineer büyüme bozuklukları, intellektüel fonksiyonlarda sorunlar, seksüel matürasyon yetersizliği gibi büyüme ve gelişme ile ilgili problemler, fertilite sorunları gibi endokrin problemler, kardiyak, pulmoner, renal, gastrointestinal sistem problemleri, psikososyal problemler de kanserden sağ kalanların önemli sorunlarındandır. Çocukluk Çağı Kanser Sağkalım Çalışma Grubu, beş yıl yaşayanlarda sekonder malignite riskini 314/13000 olarak bildirmiştir. 20 yıllık izlemde ise sekonder kanser gelişimi oranı % 3.2 ve % 5.2 olarak bildirilmiştir (3,4). Yine bu hastalarda ölüm nedeni % 67 hastada primer hastalığın tekrarı iken, %21 hastada tedavi ile ilgili nedenler rol oynamaktadır. Sekonder maliniteler ise, % 12.7 oranında ölüm nedeni olmaktadır (5,6). Sekonder Malinite Gelişiminde Risk Faktörleri: Sekonder malinitede risk faktörleri genetik retinoblastom, nörofibromatozis, Li-Fraumeni Sendromu gibi genetik nedenler yanında radyasyon tedavisi (RT) ve kemoterapi (KT) gibi tedaviler ile ilgili sorunlardır. Genetik nedenler-sekonder malinite Kalıtsal kanser sendromları ile ilgili genler Tablo 1 de verilmiştir. Tablo 1. Kalıtsal kanser sendromları ve ilgili maliniteler (7). Sendrom Primer tümör Sekonder tümör Gen Genetik retinoblastom Nörofibromatosis tip I Nörofibromatosis tip 2 Li-freumeni Familyal adenomatöz poliposis Gardner Turcot Herditer nonpoliposis kolorektal Ca Familyal meme Ca 1 Familyal meme Ca 2 MEN tip 1 MEN tip 2a MEN tip 2b Nevoid bazal hücreli Ca (Gorlin) Beckwith-Wideman Von Hippel Lindau Tuberoskleroz Retinoblastom Nörofibrom Vestibüler schwannom Sarkom, meme Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Kolorektal Ca Meme Ca Meme Ca Pankreas Ca Tiroid medüller Ca Tiroid medüller Ca Bazal hücreli Ca Wilms tm Renal hücreli Ca Renal Ca Sarkom, pinealoblastonia, melanom Nörofibrosarkom, AML, JMML, gliom Meningiom, astrositom, epandimom Adrenokortikal, beyin tm, lösemi GI Ca, hepatoblastom, tiroid, desmoid tm Hepatoblastom Medulloblastom Endometrium, over, gastrik, pankreatik Ca Over Ca Pankreas, over Ca Paratiroid, tiroid, pituiter Ca Paratiroid, pankreas, feokromositoma Adrenokortikal, ganglion, feokromositoma Medulloblastom Hepatoblastom, adrenokortikal Ca Beyin tm, feokromositom Beyin tm RB1 NF1 NF2 p53 APC APC APC MSH2/MLHI BRCA1 BRCA2 MEN 1 RET RET PTCH? VHL TSC2 Retinoblastom ve sekonder malinite: Retinoblastom genetik kanserler için prototip olarak kabul edilmektedir yılında Geç Yan Etki Çalışma Grubu retinoblastomu sekonder malinite gelişen en yaygın primer tümör olarak bildirmişlerdir. RB 1 geni 1986 yılında klonlanmıştır ve otozomal dominint geçişli olup, % 90 dan fazla penetrasyon göstermektedir. Genetik formdaki retinoblastomda germinal mutasyon önemlidir ve özellikle genetik retinoblastom tanısı alıp tedavi sonrası yaşayanlarda sekonder malinite riski yüksektir. Bilateral hastalığı olanların tamamı, unilateral 21

22 hastalığı olanların %10 u genetik kökenlidir. En sık görülen sekonder maliniteler kemik ve yumuşak doku sarkomları olup, hipofiz tümörleri ve malin melanoma da rastlanılmaktadır. Tedavide radyoterapi gören olgularda risk artmaktadır. Bilateral retinoblastomla birlikte pineal neoplazinin birlikte olması trilateral retinoblastom adını alır. Bazı araştırmacılar radyoterapiye sekonder olduğunu düşünürken, bazı yayınlarda RT yokluğunda da olabileceği belirtilmektedir (8). Bilateral retinoblastomda kemoterapiyi etkin olarak kullanıp, radyoterapiye olan gereksinim ve uzun süreli yan etkilerin azaltılması amaçlanmaktadır (9). Bilateral hastalığı olanlara Aile öyküsü olanlara Unilateral hastalığı olup, aile öyküsü olmayanlara (Yeni mutasyonlar olabileceğinden) genetik danışma önerilmektedir. Nörofibromatosis ve sekonder malinite Nörofibromatosis tip 1 otozomal dominant geçişli hastalık olup, büyümekte ve gelişmekte olan nöral dokuyu etkiler. Sorumlu gen 17q11.2 kromozom üzerinde lokalizedir ve nörofibromatosis sekonder malinitelere genetik predispozisyon yaratan 2. önemli hastalık olarak kabul edilmektedir. Primer tümörün tedavisinde radyoterapi kullanılması riski arttırmaktadır. Optik gliom, astrositom, epandimom, spinal kord tm, miyelodisplastik sendrom, juvenil kronik miyeloid lösemi, nörofibrosarkom, rabdomiyosarkom, hepatoselüler karsinom, feokromositoma gibi tümörlere rastlanılmaktadır. Li-Fraumeni Sendromu ve sekonder malinite: Ailesel olarak bazı tümörlerin insidansında artışla karakterize bir sendromdur. Spesifik tümörler ve p53 mutasyonu önemlidir. Meme, beyin tümörü, melanom, osteosarkom, pankreas karsinomu, lösemi, akciğer, mesane, kolon ve adrenokortikal karsinomu gibi tümörler görülmektedir. Sekonder maliniteye neden olan diğer predispozan nedenler ise Tuberoskleroz, Kseroderma Pigmentosum, Nevoid Bazal Hücreli Karsinom Sendromları, Poliposis Coli, Herediter Non-Poliposis Coli, Gardner Sendromu, Bloom sendromu, Ataksi-Telanjiektazi, Fanconi Sendromudur. Radyoterapi-Sekonder Malinite Radyoterapiyi izleyen sekonder tümörlerin % ı, radyasyon alanında ve 10 yıldan daha sonra gelişmektedir. Radyasyon-karsinogenezle ilgili ilk bildiriler, radyasyonla uğraşan kişilerin el ve üst ekstremitelerinde gelişen deri kanseri ile ilgilidir. Daha sonraki bilgiler de atom bombası ve tinea kapitis için uygulanan scalp radyasyonu ile ilgili görünmektedir (10,11,12). 22

23 Radyoterapi sonrası görülen sekonder maliniteler Tablo 2 de verilmiştir. Tablo 2. Radyoterapi sonrası görülen sekonder maliniteler (10,13,14,15). Meme karsinomu Adolesanlarda, >30 Gy dozunda Hodgkin Lenfoma tedavisi görenlerde Kemik ve yumuşak doku sarkomları Adolesanlarda, >40 Gy dozunda Ewing Sarkom tedavisi görenlerde Tiroid adenom ve karsinomu Küçük çocuklarda Bazal hücreli karsinom Beyin tümörü Radyoterapi-Meme kanseri Meme kanseri pediatrik kanser sağkalanları arasında ve kadınlar arasında en sık görülen solid tümördür. Risk sadece Hodgkin Lenfoma olmayıp, hormonal stimulasyon ve genetik predispozisyon da önemlidir. Sekonder malin neoplazilerin % 65 i Hodgkin Lenfoma nedeniyle tedavi gören kız çocuklarında görülmektedir. Latent dönem yıl olup, kumulatif insidens 40 yaşında % 14, 45 yaşında % 20 olarak bildirilmektedir (3). Riskin 25 yıldan sonra da devam ettiği, ancak 30 yaşından önce Hodgkin Lenfoma tanısı alan kız çocuklarının % 40 ının bu riski bilmediği, radyasyondan sonraki 8. yıldan itibaren veya 25 yaşından sonra her yıl, yılda bir kez mamografi önerildiği, puberteden itibaren ayda bir meme muayenesi, yılda bir klinik muayene yapılması gerektiği unutulmamalıdır (16,17). Radyoterapi- Kemik ve Yumuşak Doku Sarkomları Ewing Sarkomu nedeniyle tedavi görüp yaşayan hastalarda 20 yıl içinde sekonder kemik tümörü gelişme riski % 7-22 dir. Radyasyon özellikle 60 Gy dozlarında primer predispozan faktör olarak rol oynamaktadır. 80 Gy dozunda ise hücre ölümüne neden olduğundan malin transformasyon potansiyeli taşımadığı bilinmektedir. Alkile edici ajanlar özellikle Siklofosfamidin radyoterapi ile birlikte kullanımı sekonder kemik tümörü gelişme riskini arttırmakta ve interval dönemini azaltmaktadır (18,19,20). Radyasyonun indüklediği osteosarkomlar ileri evreli, lokal invaziv ve kötü prognozlu tümörlerdir. 6 yaşında kanser tanısı almış primer tanıları Ewing Sarkomu, rabdomyosarkom, retinoblastom, Hodgkin Lenfoma, beyin tümörü ve Wilms tümörü olan 109 hasta, 18 ay (1-172 ay) incelendiğinde, ortalama radyasyon dozu 47 Gy, ortalama sekonder malinite gelişme zamanı: 100 ay ( ay) olarak bulunmuştur. Survinin yalnız kemoterapi alanlarda % 17.3, cerrahi yapılanlarda % 50.3, cerrahi ve kemoterapi birlikte uygulananlarda % 68.3 olduğu görülmüştür. Radyoterapi-Tiroid kanseri Radyoterapi sonrası gelişen tiroid kanserleri nadiren fatal olup, papiller foliküler karsinomdan fatal anaplastik karsinoma kadar değişen histopatolojik prezentasyonda olabilirler. Papiller karsinom % oranında görülmektedir. 10 yaş altı çocuklar en riskli gruptur. Bu 23

24 da yaşla ilgili tiroid hücre proliferasyon değişiklikleri ile açıklanabilinir. Radyasyonun artan dozuyla sıklık artar, 30Gyden sonra insidens sabitleşir. Bu da yüksek doz radyasyonun hücre proliferasyonunu önleme etkisiyle ilgilidir. Primer tiroid karsinomu ile sekonder malinite olarak gelişen tiroid karsinomunun tedavi yanıtları benzer olarak bildirilmektedir (21,22). Radyoterapi-Deri kanseri Radyoteapi sonrası non melanom deri kanserleri daha sık (Bazal hücreli karsinom) olmakla birlikte malin melanoma da rastlanabilmektedir. Şüpheli lezyonlardan erken tanı önemlidir. Radyoterapi-Beyin Tümörü Akut Lenfoid Lösemili (ALL) hastalarda radyasyon tedavisini izleyen dönem içinde beyin tümörü gelişimi birçok çalışma grubu tarafından bildirilmiştir (23,24). Relling ve arkadaşları 1999 yılında antimetabolit tedavi ile bu tümörler arasındaki ilişkiyi bildirmişlerdir. Sekiz yıllık izlemde radyoterapi ile birlikte daha yoğun antimetabolit tedavi (merkaptopurin 75 mg/m 2 /gün) alan hastalarda sekonder malinite olarak beyin tümörü gelişme oranını % 12.3 bulmuşlardır. Tiopurinmetil transferaz eksikliği olan hastalarda bu oranın daha fazla olduğu saptanmıştır (25,26). BFM ALL tedavi sonuçları incelendiğinde, sekonder malinite olarak MSS tümörü gelişme oranı, lösemi nedeniyle kraniyel radyoterapi alan grupta 19 kat daha fazla bulunmuştur. % 70 in üzerinde şifa olanağının olduğu çocukluk çağı ALL li hasta grubundan % 50 sinin daha az tedaviyle de iyileşebileceği bildirilmektedir (27). Kemoterapi-Sekonder Malinite Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilaçlar Tablo 3 te gösterilmiştir. Tablo 3. Sekonder maliniteye neden olabilecek kemoterapotik ilaçlar (28). Alkilleyici Ajanlar Azotlu Hardallar Siklofosfamid, Mekloretamin, Klorambusil, Melfalan, İfosfamid Nitrozüreler Streptozosin, Karmustin, Lomustin, Semustin Triazen ve Hidrazin türevleri Dakarbazin, Prokarbazin Etileniminler ve metilaminler Aziridin (Tiotepa, tiofosfamid),altretamin (Heksametilmelamin) Alkil sulfonatlar Busulfanlar Epipodofilotoksinler Etoposid Podofilotoksin Teniposid Alkilleyici ajanlar: Miyeloid Lösemi ve miyelodisplastik sendrom gelişiminde önemlidir, kromozom 5 ve 7 anomalilerinde sıklık artmaktadır. Latent dönem: 5-7 yıl olup doza bağımlıdır (28). MOPP kemoterapisinden 7 yıl sonra sekonder lösemi oranı % 3-5, 10. yılda % 8 olarak bulunmuştur. Mekloretamin ve prokarbazin en lökomojen kemoterapotiklerdir 24

25 Epipodofilotoksinler: Monositik Lösemi gelişimi önemlidir. Kromozom 11q23 anomalisinde sıklık artmaktadır. Doz bağımlıdır ve latent dönem kısadır (28,29). Kemik İliği Nakli-Sekonder Maliniteler Yaşayanlar arttıkça kemik iliği nakli sonrası maliniteler de artmaktadır. Kumulatif insidans % 6.9 olarak bulunmuştur. Yine Ebstein Barr virus infeksiyonu, radyasyon ve yüksek doz kemoterapi, genetik faktörler de sekonder malinite gelişimi için ek risk faktörleridir (30,31,32). Kemik iliği naklinden sonra gelişen sekonder maliniteler 3 grupta toplanabilir. Solid tümörler Hematolojik maliniteler Lenfoproliferatif hastalık Kemik İliği Nakli-Sekonder Solid Tümör 10 yaşından önce kök hücre nakli yapılan çocuklarda risk en yüksektir. 10 yaşından önce ALL tedavisi görüp, kök hücre nakli yapılanlarda, 15 yıl sonra sekonder malinite gelişme oranı % 11 olarak bulunmuştur. % arasında değişen farklı oran bildirimleri de vardır (30,31,32). En fazla görülen solid tümör malin melanomdur. Kemik İliği Nakli-Sekonder Hematolojik Malinite Hazırlama rejimi çok önemlidir. En fazla görülen transplantasyon sonrası malinite MDS/ AML dir. İnsidens % arasında değişmektedir. Hazırlama rejimlerinde Etoposid kullanımı riski arttırmaktadır (32). Kemik İliği Nakli-Lenfoproliferatif Hastalık Daha nadir görülmekle birlikte hızla ilerlemesi ve sıklıkla fatal olması önemlidir. İnsidens % 1-% 1.6 arasında değişmektedir. Uzamış nötropeni ile oluşan immun supresyon ve nakilden sonra EBV proliferasyonu risk faktörleridir. Akraba olmayan ve tam uyumlu olmayan donör kullanımı, donörde T hücre deplesyonu, profilaksi ve tedavi amaçlı antitimosit globulin veya monoklonal anti-t hücre antikorları kullanımı diğer risk faktörleri arasındadır (31,33,34). Tablo 4. Geç yan etkileri önleme programları (1). ALL, Wilms tümör, Hodgkin Hastalığı, NHL, MSS tümörlerinde radyoterapiyi azaltma veya kaldırma Hodgkin Hastalığının tedavisinde Mekloretamin yerine Siklofosfamid kullanımı İzlem programlarının geliştirilmesi, kanser tedavisi gören kişilerin risk faktörlerinden özellikle korunması Risk gruplarının belirlenerek en az toksik tedavinin uygulanması Hastalara kanser tedavisinin uzun süreli yan etkileri konusunda bilgi verilmesi 25

26 Bu bilgilerin ışığında çocukluk çağı kanser sağkalanlarında geç yan etkileri önleme programları geliştirilmelidir. Bu önlemler tablo 4 de özetlenmiştir. Çocukluk çağı kanser tedavisinden sonra yaşayan kişilerin iyi bir eğitime gereksinimlerinin olduğu, hayatın ileri dönemlerinde kendilerini bekleyen problemleri bilmeleri gereği vurgulanmalıdır. Ancak erişkin yaşa gelmiş bu hasta grubu için eğitimi verecek olan ekibin hangi ekip olacağı, bu ekibin konu hakkında bilgisi ve eğitimi, erişkin odaklı merkezlere geçiş gerekliliği çocukluk çağı kanser hastalarının izleminde çözülmesi gerekli sorun olarak devam etmektedir. KAYNAKLAR 1. Maedows AT. Pediatric cancer survivorship: research and clinical care. J Clin Oncology 2006; 10; 24(32): Maedows AT, Baum E, Fossati-Bellani G. Second malignant neoplasms in children: an update from the late effects study group. J Clin Oncol 1985; 3: Neglia JP, Friedman DL, Yasui Y. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer : childhood cancer survivor study. J Natl Cancer Ins 2001; 93: Friedmen DJ, Whitton JA, Yasui Y ve ark. Second malignant neoplasms in five year survivors of childhoood cancer: an update from the childhood cancer study. paper presented at the ASCO, New Orleans, Loisiana, Mertens AC, Yasui Y, Neglia JP ve ark. Late mortality experience in five year survivors of childhood and adolescent cancer, the childhood cancer: the childhood cancer survivor study. J Clin Oncol 2001; 19: Meadows AT, Baum E, Fossati-Bellani F ve ark. Second malignant neoplasms in children: an update from the late effect study group. J Clin Oncology 1985; 3: Bhatia S, Yasui Y, Leslie L ve ark. High risk of subsequent neoplasms continues with extended follow-up of childhood Hodgkin s disease: report from the late effects study group. J Clin Oncology 2003; 21: Kivela T. Trilateral Retinoblastoma: A meta-analysis of hereditary retinoblastoma associated with primary ectopic ıntracranial retinoblastoma. J Clin Oncol 1999; 17: Friedman DL, Himelstein B, Shields CL. Chemoreduction and local ophtalmic therapy for intraoculer retinoblastoma. J Clin Oncol 2000; 18: Friedman DL, Meadows AT: Pediatric tumors. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds.: Multiple primary cancers. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams & Wilkins, 1999: Karagas MR, McDonald JA, Greenberg ER ve ark. Risk of basal cell and squamous cell skin cancers after ionizing radiation therapy. J Nat Cancer Ins 1996; 88: Jablon S, Kato H. Childhood cancer in relation to prenatal exposure to atomic bomb radiation. Lancet ; Inskıp PD. Second cancers following radiotherapy. In: Neugut AI, Maedows AT, Robinson E, eds. Multiple primary cancers. Lippincott Williams and Wilkins, Philedelphia, 1999: Ron E, Modan B, Boice JD. Tumors of the brain and nervous system after radiotherapy in childhood. N Eng J Med 1988; 319: Kuttesch JF, Wexler LH, Marcus RB. Second malignancies after Ewing sarcoma: radiation dose- dependency secondary sarcomas. J Clin Oncol 1996; 14: Diller L, Medeiros NC, Shaffer K. Breast cancer screening woman previously treated for Hodgkin s disease: a prospective cohort study. J Clin Oncol 2002; 20: Kaste SC, Hudson MM, Jones DJ. Breast masses in woman treated for childhood cancer: incidence and screening guidelines. Cancer 1998; 82: Tucker MA, D Angio GJ, Boice JD. Bone sarcomas linked to radiotherapy and chemotherapy in children. N Eng J Med 1987; 317: Newton WA, Meadows AT. Bone sarcomas as second malignant neoplasms following childhood cancer. Cancer 1991; 67: Matthew K, Arnold C.P, Wei M. Radiation-induced osteosarcomas in the pediatric population.. International Journal of Radiation Oncology- Biology- Physics 2005; 63: Tucker MA, Jones PH, Boice JD ve ark. Therapeutic radiation at a young age is linked to secondary thyroid cancer. The late effect Study Group. Cancer Res 1991; 51: Agartan CA, Ustundag N, Gurleyik G ve ark. Thyroid carcinoma presenting in childhood or after treatment of childhood malignancies: an institutional experience and review of the literature. Journal of Pediatric Surgery 2003; 38: Neglia JP, Maedows AT, Robinson LL ve ark. Second neoplasms after acute lymphoblastic leukemia in childhood. N Engl J Med 1991; 325: Walter AW, Hancock ML, Pui CH ve ark. Secondary brain tumors in children treated for acute lymphoblastic 26

27 leukemia at St Jude Children s Research Hospital. J Clin Oncol 1998; 16: Relling MW, Rubnitz JE, Rivera GK ve ark. High incidence of secondary brain tumours after radiotherapy and antimetabolites. Lancet 1999; 354: Coulthard SA, Matheson EC, Hall AG ve ark. The clinical impact of thiopurine methyltransferase polymorphisms on thiopurine treatment. nucleosides, nucleotides & nucleic acids 2004; 23: Löning L, Zimmermann M, Reiter A ve ark. Secondary neoplasms subsequent to Berlin-Frankfurt-Münster therapy of acute lymphoblastic leukemia in childhood: significantly lower risk without cranial radiotherapy. Blood 2000; 95: Felix CA. Chemotherapy related secondary cancers. In: Neugut AI, Meadows AT, Robinson E, eds. Lippincott Williams and Wilkins 1999: Pui CH, Ribeiro RC, Hancock ML ve ark. Acute myeloid leukemia in children treated with epipodophyllotoxins for acute lymphoblastic leukemia. N Eng J Med 1991; 325: Baker KS, DeFor TE, Burns LJ ve ark. New malignancies after blood or marrow stem cell transplantation in children and adults: incidence and risk factors. J Clin Oncol 2003; 21: Socie G, Curtis R, Deeg J ve ark. New malignant disease after allogeneic marrow transplantation for childhood acute leukemia. J Clin Oncol 2000; 18: Krishnan A, Bhatia S, Slovac M ve ark. Peredictors of therapy related leukemia and myelodisplasia following autologous transplantation for lymphoma: an assesment of risk factors. Blood 2000; 95: Curtis RE, Travis LB, Rowlings PA ve ark. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94: Gross TG, Steinbuch M, Defor T ve ark. B cell lymphoproliferative disorders following hematopoietic stem cell transplantation: risk factors, treatment and outcome. Bone Marrow Transplant 1999; 23:

28 Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemisinde Tedavinin Geç Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Serap KARAMAN *, İnci YILDIZ **, Oya ERCAN ***, Murat BOLAYIRLI ****, Tiraje CELKAN *****, Hilmi APAK *****, Alp ÖZKAN *****, Aylin CANBOLAT AYHAN ****** Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemisinde Tedavinin Geç Yan Etkisi Olarak Tiroid Fonksiyonlarının Değerlendirilmesi Amaç: Akut lenfoblastik lösemi (ALL), çocukluk çağında en sık görülen malinite türü olup son yıllardaki yoğun, kombine tedavi yöntemleri ve destekleyici bakımdaki ilerlemeler ile sağkalım oranı % 80 lere ulaşmıştır. Tedavide kullanılan kemoterapötikler ve radyoterapi, çeşitli sistemleri etkileyerek farklı yan etkiler oluşturabilmektedir. Bu çalışmada İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı nda, ALL tanısı almış ve tedavi edilmiş hastalarda, kemoterapi ve radyoterapinin tiroid bezi üzerine olan geç yan etkilerinin araştırılması hedeflenmiştir. Gereç ve Yöntem: Akut lenfoblastik lösemi tanısı ile tedavi görmüş ve tedavi bitiminden itibaren en az bir yıl geçmiş olan, kızlarda 8 yaş ve üzeri, erkeklerde 9 yaş ve üzerinde olan 93 olgu, kontrol grubu olarak da 50 sağlıklı olgu araştırmaya alındı. Hastalarda triiyodotronin (T 3 ), tiroksin (T 4 ), tiroid stimüle edici hormon (TSH) ve serbest tiroksin (ft 4 ) düzeyleri incelenerek tiroid fonksiyonları hakkında bilgi edinmek ve sağlıklı kontrol grubuyla karşılaştırmak amaçlandı. Bulgular: Çalışmamızda, lösemi tedavisi alan olgularda, T 3, T 4, TSH ve ft 4 düzeyleri kontrol grubundan farklı değildi. Ayrıca hasta grubunda Gy olarak kranial radyoterapi uygulanan ve uygulanmayan olgular arasında da anlamlı farklılık saptanmadı. Sadece, lösemi sonrasında oligodendrogliom gelişen bir olguda, 45 Gy uygulanan kraniospinal radyoterapi sonucunda belirgin hipotiroidi saptandı. Evaluation of Thyriod Functions in Survivors of Childhood Acute Lymphoblastic Leukemia After Therapy Introduction: Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is the most common malignant neoplasms in childhood. There has been a marked improvement in survival rates approaching 80% recently, due to intensive chemotherapy and supportive care. Different side effects affecting multiple systems can be seen due to chemotheuropetic agents and radiotherapy. Our aim was to evaluate late effects of chemotherapy and irradiation on thyroid glands in patients who were treated for ALL. Methods: We studied 93 patients (8 years of age and above for female; 9 years of age and above for males) and 50 healty age-matched children for control group. We assesed the plasma levels of T 3 (triiodotyronin), T 4 (thyroxin), TSH (thyroid stimulating hormone) and ft 4 (free T 4 ). Results: Triiodotyronin (T 3 ), T 4, TSH and ft 4 levels did not differ significantly from healthy children. Also there was no difference between the patients who had received combination chemotherapy along with Gy of irradiation to the cranium and who had not received irradiation to the cranium. Only; in one patient hypotiroidism was found 45 Gy irradiation to the cranium with a diagnosis of oligodendrioglioma subsequently after leukemia. Concusion: Thyroid functions can be found normal or abnormal as a late side effect of leukemia treatment. According to our findings, treatment of ALL and prophylactic cranial irradation have no effect on thyroid functions. Tartışma: Lösemi tedavisi gören olgularda geç yan etki olarak gizli ya da aşikar tiroid fonksiyonları ile ilgili bozukluklara rastlanabileceği gibi tamamen normal de bulunabilir. Hastanın aralıklı olarak takibi, hafif bozuklukları yakalamada son derece önemlidir. Çalışmamızdaki bulgular ışığında ALL tedavisi ve profilaktik dozda kranial radyoterapi, tiroid fonksiyonlarını bozacak bir etki göstermemektedir. Anahtar kelimeler: Çocukluk çağı, lösemi, tiroid Key wors: Childhood, leukemia, tyroid * Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk 1 Kliniği, Uzm. Dr. ** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. *** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Endokrinoloji Bilim Dalı, Prof. Dr. **** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Biokimya Anabilim Dalı, Uzm. Dr. ***** İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı, Doç. Dr. ****** Zeynep Kamil Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Kliniği, Uzm. Dr. 28

29 GİRİŞ Son yıllarda ALL tedavisindeki gelişmeler ile erişkin yaşa ulaşan hastaların artması sonucu, tedaviye bağlı olarak gelişen yan etkilerin görülme sıklığı da artmakta ve tedavinin geç etkileri giderek önem kazanmaktadır (1,2). Kemoterapi ve/veya radyoterapiye bağlı geç dönemde ortaya çıkabilen endokrin sisteme ait sorunlar ve metabolik problemler, kardiyovasküler sistem problemleri, öğrenme güçlükleri, psikolojik sorunlar ve ikincil malinitelerin görülmesi, hem hasta hem de hekim için önemli bir sorun oluşturmaktadır. Bunların içinde endokrinolojik sisteme ait yan etkiler önemli yer tutmaktadır (3). Bu çalışmada ALL nedeniyle tedavi edilmiş hastalarda, kemoterapi (KT) ve radyoterapinin (RT) tiroid fonksiyonları üzerine olan etkilerinin incelenmesi amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışmamız, Eylül tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalı nda yürütüldü. Çalışmamızda kızlarda 8 yaş ve üzeri, erkeklerde ise 9 yaş ve üzeri olan 143 olgu değerlendirildi. Çalışmaya alınan grubun 93 ü ALL tanılı, 50 si ise kontrol olgusu idi. İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Hematoloji-Onkoloji Bilim Dalında 0cak 1975-Aralık 2002 yılları arasında ALL tanısıyla KT ve/veya RT almış ve halen izlemde bulunan, tedavisi bittikten sonra en az bir yıl geçmiş olan toplam 93 olgu tedavinin geç yan etkilerinden tiroid üzerine olan etkileri araştırmak amacı ile çağırıldı. Sağlıklı kontrol grubumuz ise, genel çocuk polikliniğine rutin sağlık kontrollerine gelen çocuklardan ve gönüllülerden seçildi. Çalışmaya alınan hasta grubundan (Grup 1) 93 olgunun 53 ü erkek, 40 ı kız olup, yaş ortalaması 15.59±5.29 (8-34) yaş idi. Kontrol grubunu (Grup 2) oluşturan 21 i kız, 29 u erkek toplam 50 olgu olup, yaş ortalaması 15.53±5.87 yaş idi. Tedavi olarak grup 1 deki 84 olguya BFM protokolleri uygulanırken, 9 una farklı protokoller uygulanmış idi. Yetmiş dört olguya KT ye ilave olarak RT uygulanmış olup, bunların hepsine profilaktik kranial radyoterapi ( KRT) verilmişti. Olguların 29 u 12 Gy, 42 si 18 Gy, 2 si 24 Tablo 1. Hastalara uygulanan RT yeri ve dozu. Bölge KRT KSRT Bölge KRT KSRT Kızlar Doz (Gy) >24 Erkekler Doz (Gy) n n Gy, 1 i > 24 Gy almışlardı (Üç olgu KRT ye ilave olarak 2 si 24 Gy, biri 45 Gy KSRT almıştı. Bir olguya oligodendrogliom nedeniyle 45 Gy kraniospinal radyoterapi (KSRT) uygulanmıştı) (Tablo I). Dört olguda relaps gözlenmiş ve KT tekrarlanmıştı. Hasta ve kontrol grubunu oluşturan bireylerden 12 saatlik açlık sonunda 10 ml venöz kan örneği, kuru kan tüpüne alındı. Kan örnekleri alındıktan sonra 3500 rpm de 10 dakika santrifüj edilerek serumları ayrıldı. Triiyodotronin (T 3 ), tiroksin (T 4 ), tiroid stimüle edici hormon (TSH), serbest T 4 (ft 4 ), elektrokemilüminesans yöntemi ile Immulite 2000 cihazlarında DPC (diagnostic products 29

30 corporation) marka kitler kullanılarak çalışıldı. Veriler, RIA star counter marka gama sayıcıda okundu. İstastistiksel analizler: Veriler SPSS 11,5 programı ile değerlendirildi. Karşılaştırmalı testlerde student-t testi, Mann-Whitney U testi kullanıldı. İstatistik çalışmalarında SPSS for Windows 11,5 programı kullanıldı. P değeri <0.05 bulunduğunda, fark istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. BULGULAR Hasta ve kontrol gruplarında tiroid fonksiyonları Tablo 2 de görülmektedir. T 3, T 4, TSH, ft 4 değerleri açısından yapılan karşılaştırmada hasta ve kontrol grupları arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p>0.05). Ancak ALL tedavisi tamamlandıktan iki yıl sonra oligodendrogliom tanısı ile yüksek doz KSRT alan bir olguda primer hipotiroidi bulunmuştur. Kranial RT alan ve almayan hastalar, tiroid fonksiyonları açısından karşılaştırıldığında da gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık bulunmamıştır (p>0.05). Ayrıca KRT alan ve almayan grup, aynı değerler açısından ayrı ayrı kontrol grubu ile karşılaştırıldığında da istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p>0.05) (Tablo 2). Tablo 2. Hasta ve kontrol grubunun, ayrıca KRT alan ve almayan olguların tiroid fonksiyonları açısından değerlendirilmesi. Grup 1 Grup 2 Olgu (N) KRT (+) 93 KRT (-) 50 p T3 (ng/ml) T4 (µg/dl) TSH (miu/ml) ft4 (ng/ml) ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± TARTIŞMA Malin hastalıklarda tedaviye bağlı olarak gelişen tiroid bozuklukları, ya hipotalamo-hipofizotiroid aksındaki etkilenme ile, ya da tiroid bezinin direkt etkilenmesi ile oluşur (4). Tiroid bezi, direkt olarak boyun bölgesine uygulanan RT den olduğu kadar, KSRT ve hatta KRT sırasında saçılan radyasyondan da etkilenebilir (5-8). Değişik tedavi protokollerinde ALL li çocuklara, hastalığın derecesine ve santral sinir sistemi tutulumuna göre profilaktik olarak KRT uygulanmaktadır (9). Profilaktik olarak uygulanan KRT nin KT ile ya da tek başına hipotalamus-hipofiz-tiroid aksında bozukluklara neden olup olmadığı tartışmalı bir konudur. ALL tedavi protokollerinde profilaktik olarak kullanılan KRT sırasında yayılan düşük dozdaki radyasyonun bile tiroid hasarına yol açabileceği belirtilmiştir (7). 30

31 ALL tedavisi sırasında ve sonrasında, özellikle KRT alan olgularda, subklinik primer hipotiroidi ve santral hipotiroidiye eğilim olduğu gösterilmiştir (10-13). Ancak bu çalışmalar az sayıda hasta içermekte olup, kontrol grubu ile karşılaştırma yapılmamıştır. Akut lenfoblastik lösemide tiroid bezi ile ilgili olarak en sık gelişen bozukluk primer hipotiroidi olmakla birlikte bazen hipertiroidi, guatr veya nodül de görülebilmektedir (14,15). Rose ve ark. (16), lösemi tedavisi sonrasında olguların % 15 inde santral hipotiroidi geliştiğini ortaya koymuşlardır. Gözdaşoğlu ve ark. (17), 16 ALL olgusunun 2 sinde subklinik primer hipotiroidi ve 3 ünde subklinik santral hipotiroidi tespit etmişlerdir. Tiroid fonksiyonlarında bozukluk saptanmayan 11 olgu ise profilaktik olarak düşük doz (18-24 Gy) KRT alan olgulardır. Hipofize 20 Gy ve üzeri uygulanan KRT de, bariz TSH eksikliği (santral hipotiroidi) riski % 9 olarak bildirilmekle birlikte (18), tiroid fonksiyonlarının etkilenmediğini gösteren çalışmalar da vardır (19,20). Birbaek ve arkadaşları da (21), ALL nedeniyle 24 Gy KRT alan olgularda TSH düzeylerini normal bulmuşlardır. Lando ve ark. nın (22) çalışmasında, ALL nedeni ile kemoterapi ile birlikte profilaktik KRT (15-24 Gy) alan 38 olgu ile sadece KT alan 57 olguyu tiroid fonksiyonları açısından değerlendirmişler ve 8 yıllık takip sonrasında profilaktik uygulanan KRT nin tiroid fonksiyonlarını etkilemediğini bildirmişlerdir. Bu çalışmada, takip süresinin önemli olduğu, hastaların önceki değerlendirmelerde hafif bozukluklar saptansa bile, uzun dönem takiplerde bu bozuklukların düzeldiği bildirilmiştir. Antineoplastik ilaçlardan vinkristinin sisplatin ile birlikte, alkilleyici ajanların vinka alkaloidleri, steroid ve radyoterapi ile birlikte kullanılmasının tiroid fonksiyonlarında bozukluk yaptığı bildirilmiştir (23-25). Ancak KT nin tiroid fonksiyonları üzerine zararlı etkisi bulunmadığını öne süren çalışmalar da mevcuttur (26). Çalışmamızda tiroid fonksiyonları açısından hasta ve kontrol grubu arasında anlamlı farklılık saptanmadığı gibi KRT alan ve almayanlar arasında da fark yoktu. Olguların büyük çoğunluğu 18 Gy KRT almıştı (42 olgu). Klinik olarak hipotiroidi saptanan bir olgu, ALL tedavisi sonrası oligodendrogliom nedeniyle 45 Gy KRST alan olgu idi. Başka hiçbir olguda klinik olarak hipotiroidi ya da hipertiroidi bulguları saptanmadı. Sonuç olarak, lösemi tedavisinin geç yan etkisi olarak, hipo ya da hipertiroidi gibi klinik tablolar görülebilir iken, bazen de sessiz tablolar ortaya çıkabilir. Takip süresi de bu süreçte önemli rol oynar. Bu açıdan, hasta izleminde ayrıntılı fizik muayene dışında, aralıklı olarak tiroid hormonları da bakılmalı ve en uygun zamanda tedaviye başlanmalıdır. KAYNAKLAR 1. Poplack DG. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DG (eds). Principles and Practice of Pediatric Oncology 4th ed, Philadelphia 2000: Dawn MG, Sheila JS. Cardiovasculer Late Effects. J of Ped Oncol Nurs 2005; 22 (1): Sklar C. Endocrine compliations of the succesful treatment of neoplastic diseases in childhood. Growth. Genetics&Hormones 2001; 17: Brougham FHM, Kelnar JC, Wallace B. The late endocrin effects of childhood cancer treatment. Pediatric rehabilitation 2002; 5: Darendeliler F, Özdemir Ö, Poyrazoğlu Ş ve ark. Çocukluk dönemi hematolojik malign hastalıklarda tedaviye bağlı gelişen gonad işlev bozuklukları. Çocuk Dergisi 2003; 3: Darendeliler F. Beyin tümörlerinin tedavisine bağlı oluşan hormonal bozukluklar. Türk Onkoloji Dergisi 1995; 10: Stevens G, Downes S, Ralston A. Thyroid dose in children undergoing prophylactic cranial irradiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42:

32 8. Wallace H, Green D. Late effects of childhood cancer. In:Endocrine and fertility effects. 1 th ed. London 2004: Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology Treatment of ALL, NOPHO Protocol Department of Pediatrics GGK, University Hospital, Copenhagen. 10. Ferster A, Glinoer D, Van Vliet G, et al. Thyroid function during L-asparaginase therapy in children with acute lymphoblastic leukemia:difference between induction and late intensification. Am J Pediatr Hematol Oncol 1992;14: Mohn A, Chiarelli F, Di Marzio A, et al. Thyroid function in children treated for acute lymphoblastic leukemia. J Endocrinol Invest 1997;20: Nygaard R, Bjerve KS, Kolmannskog S, et al. Thyroid function in children after cytostatic treatment for acute leukemia.. Pediatr Hematol Oncol 1988;5: Pasqualini T, McCalla J, Berg S, et al. Subtle primary hypothyroidism in patients treated for acute lymphoblastic leukemia. Acta Endocrinol 1991;124: Robison LL, Nesbit ME, Sather HN, et al. Thyroid abnormalities in long term survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Res 1985;19:266A 15. Black P, Straaten A, Guatjahr P. Secondary thyroid carcinoma after treatment for childhood cancer. Med Ped Oncol 1998; 31: Rose SR. Diagnosis of hidden central hypotiroidism in survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metabol 1999; 84: Gözdaşoğlu S, Aksoylar S, Berberoğlu M, et al. Endocrinologic late effects of chemoradiotherapy in pediatric acute leukemia. Tur J Haematol 2002; 19: Littley MD, Shalet SM, Beardwell CG, et al. Radiation induced hypopituitarism is dose dependent. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31: Giona F, Annino L, Donato P, et al. Gonadal, adrenal, thyroid functions in adults treated for acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1994; 79: Bossi G, Larizza D, Conter V. Thyroid function is not affected by second exposure to erwinia asparaginase for childhood acute lymphoblastic leukemia. Haematologica 1997; 82: Birbaeck NH, Fisker S, Clausen N, et al. Growth and endocrinological disorders up to 21 years after treatment for acute lymphoblastic leukemia in childhood. Med Pediatr Oncol 1998; 30: Lando A, Holm K, Nysom K, et al. Thyroid function in survivors of childhood acute lymphoblastic leukemia:the significance of prophylactic cranial irradiation. Clin Endocrinol 2001; 55: Yeung SC, Chiu AC, Vassilopoulou-Sellin R, et al. The endocrine effects of nonhormonal antineoplastic therapy. Endocr Rev 1998; 19: Stuart NS, Woodroffe CM, Grundt R, et al. Long term toxicity of chemotherapy for testiculer cancer:the cost of cure. Br J Cancer 1990; 61: Sutcliffe SB, Chapman R, Wrigley PF. Cyclical combination chemotherapy and thyroid function in patients with advanced Hodgkin disease. Med Pediatr Oncol 1981; 9: Santen Van MH, Vulsma T, Dıjkgraaf GM, et al. No damaging effect of chemotherapy in addition to radiotherapy on the thyroid axis in young adult survivors of childhood cancer. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:

33 Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemisinde Minimal Rezidüel Hastalığın Araştırılması ve Relaps ile İlişkisinin Gösterilmesi Serap KARAMAN * Çocukluk Çağı Akut Lenfoblastik Lösemisinde Minimal Rezidüel Hastalığın Araştırılması ve Relaps ile İlişkisinin Gösterilmesi Günümüzde, akut lenfoblastik lösemide sağkalım oranı % lere ulaşmasına rağmen, relapslerin görülmesi, hala ciddi ve çözülmesi gereken bir problemdir. Klinik ve sitokimyasal yöntemlerle tam remisyonda kabul edilen bazı olgularda relapsların görülmesi, kemik iliğinde tedavi ile yok edilmemiş belli miktarda lösemik hücrenin kaldığını göstermektedir. Minimal rezidüel hastalık (MRH), morfolojik olarak saptanamayacak kadar düşük sayıda ve hastalığın tekrarlamasına neden olan lösemik hücrelerin gösterilmesidir. Tespitinde, çeşitli yöntemler kulanılmaktadır. Bunlar sırası ile 10-4 ve 10-5 hassasiyete kadar blastların varlığını gösterebilen akım sitometrisi ve moleküler biyolojik yöntemlerdir. Tek bir ölçümde MRH nin pozitif olması relapsın habercisi olabilirse de ardışık ölçümlerde MRH varlığı çok daha iyi bir göstergedir. Birçok çalışmada MRH tespiti için farklı günler önerilmekle birlikte, indüksiyon tedavisinin sonunda bakılan MRH ölçümünün tedavi etkinliğinin değerlendirilmesinde ve relaps açısından yüksek riskli grupların belirlenmesinde önemli bir gösterge olduğu ön görülmektedir. Anahtar kelimeler: Lösemi, minimal rezidüel hastalık Investigation of Minimal Residual Disease in Pediatric Acute Lymphoblastic Leukemia and Demonstration of its Relation with Relapse Although the survival rate of ALL reaches % recently, relapses are serious problem that should be resolved. Seeing relapses in some of the patients who are thought to be in remission according to clinical and cytochemical methods show that certain amount of leukemic cells remained in the bone marrow which could not be destroyed by treatment. Minimal residual disease means showing leucemic cells which are so low in number that they could not be demonstrated morphologically but cause relapse. Several methods are used for this. These are flow cytometry and molecular biological methods that show the presence of blasts with a sensivity of 10-4 and Minimal residual disease in a single measurement could show relapse but the presence of minimal residual disease in serial measurements is a better indicator of relapse. Although different times are proposed for establishment of minimal residual disease in different studies, measurement of minimal residual disease at the end of induction therapy is thought to be more valuable for evaluation of effectiveness of the treatment and also for determination of high risk groups for relapse. Key words: Leukemia, minimal residüel disease Lösemide tanı ve tedavi yöntemlerindeki son gelişmeler, destekleyici bakımdaki ilerlemelerle günümüzde sağkalım oranı % 70 lere ulaşmaktadır (1). Ancak tüm bu gelişmelere rağmen, relapsların görülmesi, hala ciddi bir problem olarak karşımıza çıkmaktadır. Nitekim, klinik ve sitokimyasal yöntemlerle tam remisyonda kabul edilen bazı olgularda relapsların görülmesi, kemik iliğinde tedavi ile yok edilmemiş belli miktarda lösemik hücrenin kaldığını göstermektedir. Sitolojik ve morfolojik tekniklerle ancak % 1-5 oranında blastik hücre gösterilebilmekte, dolayısıyla bu yöntemler, hastaya uygulanan tedavi yöntemlerinin etkinliğinin gösterilmesinde bazen yetersiz kalmaktadır. Tanı sırasındaki yaş, lökosit sayısı, kromozomal translokasyonların varlığı, in vivo ya da in vitro olarak kemoterapiye cevabın değerlendirilmesi, hangi olgularda relapsın daha sık görülebileceği ile ilgili olarak risk grupları oluşturmada bize yardımcı olmaktadır (1). Morfolojik olarak saptanamayacak kadar düşük sayıda ve relapslara neden olan lösemik hücrelerin varlığına, MRH adı verilir (2). Minimal rezidüel hastalık aranmasında çeşitli yöntemler kulanılmaktadır. Bunlar sırası ile 10-4 ve 10-5 hassasiyete kadar blastların varlığını gösterebilen akım sitometrisi ve moleküler biyolojik yöntemlerdir (Polimeraz Zincirleme Tepkimesi; Polymerase Chain * İstanbul Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Çocuk Hematoloji Kliniği, Dr. 33

34 Reaction:PCR). Komplet remisyonda olan çocuklarda bile 1010 civarında lösemik hücre bulunabilir (3). Kemik iliğinde < % 5 blast görülmesi sitolojik remisyonu gösterirken, < % 0.01 blast bulunması immünolojik ve moleküler remisyonu göstermektedir (4). Lösemide uygulanan yoğun kemoterapi rejimleri ve radyoterapi tedavisinin yeterli etki gösteremediği ve bu yüzden hastalığın kısa süre içinde tekrarlamasına neden olan bir grup hücrenin varlığı, lösemi tedavisi sonrası relapsa yol açan en önemli neden olarak gösterilmektedir. Erkek cinsiyet, başlangıçtaki lökosit sayısının 50000/mm 3 ün üzerinde olması, 1 yaş altı ya da 10 yaş üzerinde olmak, Philadelphia kromozom pozitifliği, t(4;11) pozitifliği, hipodiploidi, T hücre immunfenotipi ve tedaviye geç yanıtın artmış relaps riski ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (5,6). Minimal rezidüel hastalık bakılmasının tedavi yanıtının değerlendirilmesinde ve relaps açısından yüksek riskli ya da düşük riskli grupları saptamada daha güvenilir olduğu ve klinik sonuçlar açısından yaş, immunfenotip lökosit sayısı, cinsiyet gibi diğer prognostik göstergelerden daha iyi bir gösterge olduğu belirtilmiştir (7,8,9). Bu yüzden ALL tanısında MRH in önemli bir prognostik faktör olduğu düşünülmektedir (7,10,11,12). Bu çalışmaların sonucunda MRH bakılması, giderek rutin tedavi protokollerinde risk sınıflamasına dahil edilebileceği yönündedir (7,8,13,14). Böylece klinikte tedavi edilen hastanın tedaviye yanıtı, remisyonu ve minimal rezidüel hastalığı, moleküler olarak takip edilebilmektedir. Mimimal rezidüel hastalığın gösterilmesi için yararlanılan yöntemler aşağıda belirtilmiştir: 1) İmmunfenotipleme: Akım sitometrisi ile lösemik hücre yüzeyindeki aberan protein ekspresyonun gösterilmesidir. Yapılan çalışmalarda flow sitometrik MRH tayininin prognostik önemi olduğu, kolaylıkla uygulanabilirliği, duyarlı olduğu gösterilmiştir. 2) Karyotip analizi: Sitogenetik çalışma, fluoresan in situ hibridizasyon (FISH). 3) PCR yöntemi: Kromozomal aberasyonların ve klona özgü Ig ile TCR gen yeniden yapılanmalarının gösterilmesi amaçlanır. Polymerase Chain Reaction (PCR) ile, 10-5 ten daha düşük seviyedeki hücre sayımı yapılarak MRH gösterilebilmektedir (15). İndüksiyon tedavisi sonrasında bakılan klonal gen yeniden yapılanmasının 1/1000 oranından daha sık bulunmasının relaps açısından yüksek risk oluşturduğu bildirilmiştir. Günümüzde de MRH tespitinde, en duyarlı ve en özgül teknikler olan akım sitometrisi ile immunfenotipleme ve PCR tercih edilmektedir (3,16,17). Flow sitometri ve PCR ile MRH ölçümlerinin benzer sonuçlar gösterdiği bildirilmiştir (18). Çocuklarda ALL ile ilgili yapılan çalışmalar, MRH ın tespiti ve kantitatif değerinin prognostik önemini desteklemektedir. Çocukluk çağı ALL sinde MRH ölçümü, sitotoksik tedavinin etkinliğini değerlendirmemizi sağlamaktadır (7,8,13,19). Bu amaçla tedavinin ilk ayında MRH ölçümleri yapılmış, indüksiyon tedavisi sonunda 10-2 resiüel hücre bulunmasının, relaps riskini yaklaşık 10 kat arttırdığı bulunmuştur. Tedavinin haftasından sonra yaklaşık olarak 10-3 rezidüel hücrenin tespit edilmesi ise, iyi ve kötü risk grubundaki hastaları belirlemede yararlı bulunmuştur (7,8,20). Böylece MRH pozitif saptanan olgularda, erken dönemde tedavi stratejileri değiştirilebilir ya da hasta erken dönemde kemik iliği nakli için yönlendirilebilmektedir. İyi bir moleküler cevap varlğında ise, hastaya daha hafif bir kemoterapi rejimi sunulacak, dolayısı ile geç dönem yan etki potansiyeli azalacaktır. Stadt ve ark. (15), ALL li olguları, tanı sırasında düşük ve yüksek riskli gruplara ayırarak, indüksiyon tedavisinin sonunda (36.gün) PCR ile MRH bakmışlardır. Oniki olguda MRH negatif iken, 16 olguda 10-4 (düşük düzeyde), 28 hastada yaklaşık 10-2 (orta düzeyde), 20 34

35 hastada 10-2 (yüksek düzeyde) ve daha yüksek değerler elde edilmiştir. Tanı sırasında yüksek risk grubuna girenlerde MRH yüksek saptanmış olup, T-ALL olgularının hepsinde de, moleküler seviyede MRH saptanmıştır. Bunların dokuzunda yüksek pozitiflik (10-2 ve üzerinde), 6 sında ise düşük pozitiflik (10-2 nin altında) saptanmış olup tüm relapslar da yüksek seviyedeki MRH olgularında saptanmıştır (Tanıdan sonraki 336, 456 ve 549. günler). Bu çalışmada yüksek MRH düzeyi olan 20 olgudan yalnızca 5 i relaps etmiş olup, indüksiyon tedavisi sonunda saptanan yüksek değerlerdeki MRH in, yüksek relaps olasılığı ile ilişkili olmayabileceği bildirilmektedir. Ancak bunun tersini savunan çalışmalar da mevcuttur. Örneğin, Cave ve arkadaşları (7), 133 ALL olgusuna indüksiyon tedavisi sonunda MRH bakmışlar, 15 inde yüksek düzeyde MRH pozitifliği saptamışlar ve bunların 11 inin relaps ettiğini göstermişlerdir. Van Dongen ve ark. (8), indüksiyon tedavisi sonrası 169 ALL olgusundan 27 sinde yüksek düzeyde MRH saptamışlar (10-2) ve olguların 20 sinde (% 74) relaps saptamışlardır. Bu çalışmalarda değişik sonuçlar bulunmuş olması, farklı çalışma gruplarına farklı indüksiyon tedavisi verilmesinden kaynaklanabilir. Berlin-Frankfurt-Münter (BFM) ve Fransız çalışma grubunda indüksiyon tedavisinde 1 haftalık prednizolon ve 1. gün intratekal metotreksat tedavisi sonrasında 4 lü ilaç kombinasyonundan (prednizolon, vincristin, danorubisin ve L-asparaginaz) oluşan bir tedavi verilmekte iken, COALL protokolünde (farklı sonuç bulan Sinopsis çalışmasındaki gibi), tek doz daunorubisin ve intratekal metotreksat tedavisini takiben 3 lü ilaç kombinasyonundan (prednizolon, vinkristin, daunorubisin) oluşan tedavi verilmekte, L-asparaginaz; indüksiyon tedavisini takibeden intensifikasyon fazında verilmektedir. Bu durum, çok az derecede de olsa diğer protokole göre nispeten daha hafif bir indüksiyon tedavisi verilmesi nedeni ile, 36. günde daha yüksek lösemik hücre yüküne sebep olmuş olabilir. Bu yüzden bu iki grup arasındaki farklı MRH düzeyleri, indüksiyon tedavisinde L-asparaginaz ın yer almamasından kaynaklanabilir. Gruhn ve arkadaşları (21), çalışmalarında aynı noktaya değinmektedir. Bu çalışmada kullanılan yoğun 6 lı kemoterapi rejimi sonrasında (43.gün), MRH negatifliğini % 73 bulmuşlar, indüksiyon tedavisinin, MRH seviyesinde rol oynayan lösemik hücrelerin eradikasyonunda çok etkili olduğunu ileri sürmüşlerdir. Her ne kadar, COALL protokolündeki indüksiyon tedavisi sonrasında MRH düzeyi, diğer protokole göre daha yüksek düzeyde çıksa da, protokoller arasındaki sağkalım oranlarında farklılık gösterilememiştir. Bu çalışmaya göre MRH ın daha sonraki bir zamanda bakılması daha aydınlatıcı ve prediktif olabilir. Ne zaman MRH bakılmalı sorusunun cevabı, diğer çalışmalarda bakılan MRH sonuçlarının değerlendirilmesi ve karşılaştırılmasından sonra belirlenebileceği ve daha geniş çaplı araştırmalar yapılması gerektiği vurgulanmaktadır. Zhou ve ark. (22) yaptıkları çalışmada, B-ALL tanılı 284 olguda 4 haftalık indüksiyon tedavisi sonunda (30. gün) PCR ile MRH bakmış ve ALL de MRH nin kantitatif ölçümünün, erken relapsları saptamada en önemli prognostik faktör olduğunu belirtmişlerdir. Yine bu çalışmada, indüksiyon tedavisi sonunda yüksek düzeyde (10-3 ve üzeri) MRH olan olgularda, düşük MRH düzeyindeki olgulara göre daha kısa sürede relaps oluştuğu ve relaps riskinin 10,5 kat arttığı bulunmuştur. Bazı çalışmalarda MRH negatif olgularda da relaps görüldüğü bildirilmiştir. Borowitz ve ark. (23), bu yanlış negatifliğin nedenini ortaya koymak için tanı ve relaps sırasıdaki antijen expresyonunda, yani fenotipte bir değişikliğin olup olmadığını araştırmışlar ve relapstaki lösemik blastlarda, fenotipik açıdan değişiklikler oluştuğunu göstermişlerdir. Gaipa ve ark. (24) yaptıkları çalışmada, antijen expresyonundaki fenotipik değişikliklerin indüksiyon tedavisinin 15. günü kadar bile erken olabildiğini ve bunun ilaç tedavisi ile ilişkili olduğunu ileri sürmüşlerdir. 35

36 Mopett ve ark. (2), 129 ALL tanılı olguda, tanıdan 1 ve 3 ay sonrasında MRH bakmışlar, değeri pozitif olanlarda relaps riskini yüksek bulmuşlardır. Nyvold ve ark. (19), indüksiyon bitiminde (29. gün) MRH bakmışlar ve MRH değeri 10-4 ün altında ve 10-4 ün üzerinde olanlarla karşılaştırdıklarında, 10-4 ten daha düşük değerlere sahip olan hiçbir olguda relaps olmadığını bildirmişlerdir. Smith ve ark. (12), yaptıkları çalışmada, 14. haftada bakılan MRH değerinin en fazla prediktif değer taşıdığını ileri sürmüşlerdir. Bu çalışmada 3. yılda RFS (relaps free survival), MRH negatif olan olgularda % 93.4 iken, MRH pozitif olgularda bu oran % 57.9 bulunmuştur. Dworzak ve ark. (25), 33. gün ve 12. hafta mutlak blast sayısını MRH ile tespit etmişler ve 33. gün mikrolitredeki blast sayısı 10 ve üzeri ise RFS yi % 0; 12. haftada mikrolitredeki blast sayısı 1 ve üzeri ise RFS yi % 94 bulmuşlardır. Cave ve ark. nın çalışmasında (7), ALL li 133 olgunun 15 inde (% 11), Van Dongen ve ark. (8), 169 hastanın 27 sinde (%16), MRH seviyesini yüksek bulmuşlar ( 10-2), bu seviyedeki MRH pozitifliği ile relaps hızı arasında bir ilişki olduğunu bildirmişlerdir (Her 2 çalışmada da MRH 5. hafta bakılmıştır). Kemik iliği transplantasyonu (KİT) öncesinde MRH ölçümlerinin prognostik önemini belirten çalışmalar mevcuttur (26,27,28). Kinechti ve ark. (26), yaptıkları çalışmada, transplantasyon öncesinde yüksek seviyede tespit edilen MRH ın relaps ile ilişkisinin olduğunu bildirmişleridir. Ancak buna zıt olarak, KİT öncesinde yüksek seviyede MRH düzeyi olanlarda, komplet klinik remisyon sağlandığı da bildirilmiştir (27,28). Smith ve ark. (29) yaptıkları çalışmada, 248 ALL li olguda, remisyon indüksiyonunun sonu (tanıdan 6 hafta sonra) ve devam tedavisinin 14., 32., ve 56. haftalarında MRH bakmışlardır. İndüksiyon tedavisinin sonunda bakılan dönemde MRH düzeyi % 25.5 iken, düzeyin 14., 32., ve 56. haftalarda giderek azaldığını bildirmişlerdir. Beş yıllık izlemde relaps oranı, indüksiyon tedavisi sonunda MRH (+) olanlarda, (-) olanlara göre belirgin artmış olup, tedavi devam ederken tespit edilebilen MRH ise lösemik relaps için güçlü bir gösterge olduğu ifade edilmiştir. Özellikle remisyon indüksiyonu sonunda ve 14. haftada bakılan MRH düzeyi %1 ise bu durum, artmış relaps riski ile ilişkili bulunmuştur. Hem indüksiyon sonu hem de 14. haftada MRH pozitif olgularda 4 yıllık izlemde relaps oranı % 68±16 iken, 14. haftada MRH negatif olanlarda relaps oranı sadece % 7±7 saptanmıştır. Özellikle 14. haftada alınan örneklerdeki lösemik hücre oranı yüksek ( % 0.1) olanlarda, prognoz kötü olup, bu pozitiflik infantlarda ve 10 yaş ve üzeri çocuklarda, ara yaştaki çocuklara göre daha sık saptanmıştır. Grumayer ve ark. (30), yaptıkları çalışmada yüksek MRH değerlerinin, yüksek relaps riski ile ilişkili olduğunu göstermişlerdir. Bu çalışmada 68 ALL olgusunda tedaviye cevap, PCR ile 15. günde değerlendirilmiştir. Remisyon indüksiyonundan sonra rezidüel hastalığın saptanmaması, iyi prognozla ilişkili gösterilmiştir. Dongen ve ark. nın çalışmasında (8), olgular BFM protokolüne göre risk gruplarına ayrılmıştır (SRG=düşük risk grubu, MRG= orta risk grubu, HRG=yüksek risk grubu) ve protokole uygun olarak kemik iliği örnekleri alınmıştır (Tanı sırasında, 5. hafta, 12. hafta, 22. hafta (SRG ve MRG), 25. hafta (HRG), 28. hafta (SRG ve MRG), 33. hafta (HRG), 70 ve 80. haftalar olmak üzere 9 kez örnek alınmıştır). Rezidüel hastalık, PCR ile bakılmış, ilk iki örnekte alınan MRH negatifliğinde relaps oranı, MRH pozitifliğine göre anlamlı derecede düşük saptanmıştır. Tedavi sonunda düşük derecede bile olsa MRH pozitifliğinin gösterilmesinin, relaps riskini çok artırdığı bulunmuştur (Tanı 36

37 anından itibaren ilk 5 örnekte (60 ay) bakılan MRH negatif olanlarda relaps % 9, pozitif olanlarda % 86 bulunmuştur). Tedavi bitiminde MRH pozitif olan 6 hastadan 5 inde relaps saptanırken, MRH negatif olan 148 hastadan sadece 9 unda relaps gözlenmiştir. Bu çalışmada planlanan ilk 5 örnekte bakılan MRH değeri bağımsız prognostik faktör olarak bulunmuştur (özellikle indüksiyon sonrası bakılan ve konsolidasyon öncesi bakılan 2 örnek çok anlamlı bulunmuştur). Rezidüel hastalık derecesi açısından, risk grupları arasında farklılık saptanmamış, 1. ve 2. örnekte bakılan MRH negatif ise, relaps hızı daha da düşük bulunmuştur. Yüksek ve orta derecede MRH değerine sahip olanlarda relaps oranı, düşük olanlara göre daha yüksek bulunmuştur. Tedavi sırasında ve sonrasında bakılan MRH negatifliğinde 3 yıllık relaps oranı % 3-15 iken, pozitif olgularda bu oran % olup, MRH pozitifliğinin derecesinin de prognostik değer taşıdığı ifade edilmiştir. Yine aynı çalışmada, tek bir MRH değeri ölçümünün, iyi ya da kötü pronozlu olguları belirlemede yeterli olmayabileceği de bildirilmiştir. Ancak tekrarlayan kemik iliği örneklerine çok da gerek olmadığını, bunun çocuklar için çok uygun olmadığı ileri sürülmektedir. Kemik iliği örnekleme sayısının azaltılması görüşü savunulmakta ve tedavinin ilk yılında 3 ya da 4 kez yapılması yeterli olabilir, denilmektedir. Bu sayı protokollere göre belirlenmeli ve protokollerin de, tedavi stratejilerini belirlemek için MRH tayinleri baz alınarak düzenlenmesi gerektiği savunulmaktadır. Bu çalışmaya zıt olarak Roberts ve ark. çalışmasında (31), tedavi sonrasında alınan en az bir ya da daha fazla örnekte MRH pozitifliği saptadıkları 17 hastanın 15 inde sürekli tam remisyon sağladıklarını bildirmişlerdi. Bunun için de ileri sürülen şey, hastaların tamamına yakınında lösemik hücre yükünün düşük derecede olmasıydı. Lösemi tedavisinin 1. haftası sonunda dolaşımda lenfoblastların hala gösterilebilir olması ve remisyon indüksiyon tedavisi sırasında kemik iliğinde blast saptanması, relaps için yüksek risk taşımaktadır (12,32,33). Yetişkinlerde lösemi tedavisine cevabın, çocuklardaki kadar hızlı olmadığı gösterilmiştir (9,34). Çocuklarda tedavi cevabı daha erken alınırken, erişkinlerde MRH pozitifliği, sıklıkla tedavi başlangıcından 2 ay sonrasına kadar devam edebildiği belirtilmiştir. Yetişkinlerde B-ALL ile ilgili olarak yapılan bir diğer çalışmada, flow sitometri tekniği ile 64 lösemik örnek incelenmiş ve bunların % 95,3 ünde en az bir tane lösemik fenotip bulunmuştur (% 57,3 ünde 2 ya da daha fazla). Metod, normal hücredeki 1 tane lösemik hücrenin tayininde yeteri kadar sensitif bulunmuştur (35). Bir diğer çalışmada tedavinin ilk 24 ayı içinde 4 kez MRH bakılmış ve özellikle indüksiyon sonrasında bakılan MRH, relaps riski açısından en anlamlı bulunmuştur (9). Ancak yetişkinlerde MRH tayininin, çocuklara göre daha az anlamlı olduğunu bildiren çalışmalar da mevcuttur (34,36,37). Sonuç olarak, lösemide tedavi yanıtının değerlendirilmesinde MRH tayini oldukça hassas bir gösterge olup, prognostik bir önem taşımaktadır (38,39,40,41). Giderek artan çalışmalarda, MRH bakılması rutin tedavi protokollerinde risk sınıflamasına dahil edilmektedir (42,43). Zamanlamada en fazla MRH bakılması önerilen günler, 33. ve 78. günler olup, tekrarlayan örneklerde hala (+) olarak bulunması çok kötü bir prognostik kriterdir. Minimal rezidüel hastalığın henüz bakılamadığı merkezlerde, düşük, orta ve yüksek risk gruplarını belirleyen steroid tedavisine iyi yanıt, lökosit sayısının 20000/mm 3 den az olması, T hücre immunolojisinin negatifliği, 15. gün kemik iliğinde remisyon olması gibi durumların MRH 37

38 bulguları ile iyi örtüştüğünü gösteren çalışmalar vardır (43,44). KAYNAKLAR 1. Lanskovsky P. Leukemias. In: P. Lanskovsky (ed). Manual of Pediatric Hematol and Oncol, 4th ed. Churcill Livinstone, New York, 2005; 14: Mopett J, Burke A A G, Steward CG, et al. The clinical relevance of detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. J Clin Pathol 2003; 56: Coustan Smith E, Ribeiro RC, Stow P, et al. A simplified flow cytometric assay identifies children with acute lymphoblastic leukemia who have a superior clinical outcome. Blood 2006; 108: Pui CH. Acute lymphoblastic leukemia in children. Current Opinion in Oncology 2000; 12: Eden OB, Harrison G, Richards S, et al. Long-term follow-up of the United Kingdom Medcal Research Council protocols for childhood acute lymphobastic leukemia, Medical Research Council childhood leukemia working party. Leukemia 2000; 14: Gaynon PS, Trigg ME, Heerema NA, et al. Children s cancer group trials in childhood acute lymphoblastic leukemia: Leukemia 2000; 14: Cave H, Bosch J, Suciu S, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. European Organization for Research and Treatment of Cancer- Childhood Leukemia Cooperative Group. New Engl J Med 1998; 339: Van Dongen JJ, Seriu T, Panzer-Grumayer Er, et al. Prognostic value of minimal residual disease in acute lymphoblastic leukemia in childhood. Lancet 1998; 352: Mortuza YF, Papaioannou M, Moreira MI, et al. Minimal residual disease tests provide an independent predictor of clinical outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol 2002; 20: Biondi A, Valsecchi MG, Seriu T, et al. Molecular detection of minimal residual disease is a strong predictive factor of relapse in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia with medium risk features. A case control study of the International BFM study group. Leukemia 2000; 14: Bjorklund E, Mazur J, Soderhall S, et al. Flow cytometric follow-up of minimal residual disease in bone marrow gives prognostic information in children with acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2003; 17: Coustan-Smith E, Sancho J, Hancock MI, et al. Clinical importance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2000; 96: Coustan-Smith E, Behm FG, Sanchez J, et al. Immunological detection of minimal residual disease in children with acute lymphoblastic leukemia. Lancet 1998; 351: Jacquy C, Delepaut B, van Daele S, et al. A prospective study of minimal residual disease in childhood B-lineage acute lymphoblastic leukemia: MRD level at the end of induction is a strong predictive factor of relapse. Br J Haematol 1997; 98: Stadt ZU, Harms DO,Schlüter S, et al. MRH at the end of induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia:outcome prediction strongly depends on the theraopeutic regimen. Leukemia 2001; 15: Campana D, Pui CH. Detection of minimal rezidüel disease in acute leukemia: Methodological advances and clinical significance. Blood 1995; 85: Van Dongen JJ, Macintyre EA, Gabert JA, et al. Standardized RT-PCR analysis of fusion gene transcripts from chromosome abberations in acute leukemia for detection of minimal residual disease: report of the BIOMED-1 Concerted Action:investigation of minimal residual disease in acute leukemia. Leukemia 1999; 13: Neale GA, Coustan-Smith E, Pan Q, et al. Tandem application of flow cytometry and polymerase chain reaction for comprehensive detection of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 1999; 13: Nyvold C, Madsen HO, Ryder LP, et al. Precise quantification of minimal residual disease at day 29 allows identification of children with acute lymphoblastic leukemia and an excellent outcome. Blood 2002; 99: Brisco MJ, Condon J, Hughes E, et al. Outcome prediction in childhood acute lymphoblastic leukemia by molecular quantification of residual disease at the end of the induction. Lancet 1994; 343: Gruhn B, Hongeng S, Yi H, et al. Minimal residual disease after intensive induction therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia predicts outcome. Leukemia 1998; 12: Zhou J, Goldwasser A, Li A, et al. Quantitative analysis of minimal residual disease predicts relaps in children with B-lineage acute lymphoblastic leukemia in DFCI ALL Consortium Protocol Blood 2007; 110: Borowitz M, Pullen JD, Winick N, et al. Comparison of Diagnostic and relapse flow cytometry phenotypes in childhood acute lymphoblastic leukemia:implications for residual disease detection: a report from the children s oncology group. Clinical cytometry 2005; 68B: Gaipe G, Basso G, Maglia O, et al. Drug-induced immunphenotypic modulation in childhood ALL:implications for minimal residual disease detection. Leukemia 2005; 19: Dworzak MN, Froschl G, Printz D, et al. Prognostic significance and modalities of flow-cytometry minimal residual disease detection in childhood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 99: Knechtli CJ, Goulden NJ, Hancock JP, et al. Minimal residual disease status before allogeneic bone marow transplantation is an important determinant of successful outcome for children and adolescents with acute lymphoblastic leukemia. Blood 1998; 92: Uzunel M, Mattsson J, Jaksch M, et al. The significance of graft-versus-host disease and pretransplantation minimal residual disease status to outcome after allogeneic stem cell transplantation in patients with acute lymphoblastic leukemia. Blood 2001; 98: Bader P, Hancock J, Kreyenberg H, et al. Minimal residual disease status prior to allogeneic stem cell transplantation is a powerful prediction for transplant outcome in children with ALL. Leukemia 2002; 16:

39 29. Coustan-Smith E, Sancho J, Behm FG, et al. Prognostic importance of measuring early clearance of leukemic cells by flow cytometry in childood acute lymphoblastic leukemia. Blood 2002; 100: Panzer-Grumayer ER, Schneider M, Panzer S, et al. Rapid molecular predicts a good outcome in childhood acute lympholastic leukemia. Blood 2000; 95: Roberts WM, Estrov Z, Ouspenskaia MV, et al. Measurement of residual leukemia during remission in childhood acue lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 1997; 336: Dördelmann M, Reiter A, Borkhardt A, et al. Prednisone response is the strongest predictor of treatment outcome in infant acute lymphoblastic leukemia. Blood 1999; 94: Steinherz PG, Gaynon PS, Breneman JC, et al. Cytoreduction and prognosis in acute lymphoblastic leukemiathe importance of eary marrow response:report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1996; 14: Brisco MJ, Hughes E, Neoh SH, et al. Relationship between minimal residual disease and outcome in adult acute lymphoblastic leukemia. Blood 1996;87: Krampera M, Perbellini O, Vincenzi C, et al. Methodological approach to minimal residual disease detection by flow cytometry in adult B-lineage acute lymphoblastic leukemia. Haematologica/the hematology Journal 2006; 91: Foroni L, Harrison CJ, Hoffbrand AV, et al. Investigation of minimal residual disease in childhood and adult lymphoblastic leukemia by molecular analysis. Br J Haematol 1999; 105: Foroni L, Coyle LA, Papaioannou M, et al. Molekular detection of minimal residual disease in adult and childhood acute lymphoblastic leukemia reveals differences in treatment response. Leukemia 1997; 11: Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, et al. Clinical significance of minimal residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia and its relationship to other prognostic factors: a Children s Oncology Group study. Blood ; 12: Flohr T, Schrauder A, Cazzaniga G, et al. Minimal residual disease-directed risk stratification using real- time quantitative PCR analysis of immunoglobulin and T-cell receptor gene rearrangements in the international multicenter trial AIEOP-BFM ALL 2000 for childhood acute lymphoblastic leukemia. Leukemia 2008; 22: Mussolin L, Pillon M, Conter V, et al. Prognostic role of minimal residual disease in mature B-cell acute lymphoblastic leukemia of childhood. J Clin Oncol 2007; 33: Fronkova e, Meistrikova E, Aviqad S, et al. Minimal residual disease (MRD) analysis in the non-mrd-based ALL IC-BFM 2002 protocol for childhood ALL: is it possible to aviod MRD testing? Leukemia 2008; 22: Attarbaschi A, Mann G, Panzer-Grmayer R, et al. Minimal residual disease values discriminate between low and high relapse risk in children with B-cell precursor acute lymphoblastic leukemia and an intrachromosomal amplification of chromosome 21: the Austrian and German acute lymphoblastic leukemia Berlin-Frankfurt- Munster (ALL-BFM) trials. J Clin Oncol 2008; 20: Van der Velden VH, Corral L, Valsecchi MG, et al. Prognostic significance of minimal residual disease in infants with acute lymphoblastic leukemia treated within the Interfant-99 protocol. Leukemia 2009 Feb 12. Epub ahead of print. 44. Van der Velden VH, Panzer Gümayer ER, Cazzaniqa G, et al. Optimization of PCR-based minimal residual disease diagnostics for childhood acute lymphoblastic leukemia in a multi-center setting. Leukemia 2007; 21:

40 Hemoglobin G-Coushatta ile b (IVSI-110) veya S Bileşik Heterozigot Riskli Fetus İçin Prenatal Genetik Danışmanlık Haluk AKIN *, Aslıhan YILMAZ EKMEKÇİ **, Asude ALPMAN DURMAZ **, Burak DURMAZ ***, Hüseyin ONAY *, Yeşim AYDINOK ****, Ferda ÖZKINAY ***** Hemoglobin G-Coushatta ile b (IVSI-110) veya S Bileşik Heterozigot Riskli Fetus İçin Prenatal Genetik Danışmanlık Hemoglobin G-Coushatta ile beta veya S bileşik heterozigot riskli fetus olduğu düşünülen, 6-7 haftalık gebeliği olan bir çift Anablim Dalımız a genetik danışmanlık için başvurdu. Baba adayının hemoglobin elektroforezinde; HbA2: % 6.5, Hb S: % 63.4, Hb F: % 15.9 ve anne adayının hemoglobin elektroforezinde; HbA2-HbE fraksiyonunda % 41.9 luk (RT: 4.953) anormal hemoglobin piki saptanmıştı. Moleküler analiz testleri sonucunda baba adayında, IVS 1-110/HbS bileşik heterozigotluğu, anne adayında ise ülkemizde nadir görülen bir hemoglobin varyantı, Hb G-Coushatta [beta22(b4)glu-->ala] belirlendi. Bu koşullar altında fetusta Hb G-Coushatta/IVS veya Hb G-Coushatta/S talasemi olma olasılıkları bulunmaktaydı. Hb G-Coushatta/IVS bileşik heterozigotluğunun prenatal tanı gerektiren bir klinik hastalık tablosu oluşturmadığı bilinmekle birlikte, Hb G-Coushatta/S talasemi için herhangi bir klinik tanımlama bulunmamaktaydı. Ancak annenin babasında da Hb G-Coushatta/S talasemi saptandı ve normal yaşam kalitesine sahip bu aile bireyi dikkate alınarak, talasemi konseyinin de onayı ile prenatal tanı endikasyonu bulunmadığı şeklinde aileye genetik danışma verildi. Anahtar kelimeler: Bileşik heterozigotluk, genetik danışma, hemoglobin G-Coushatta Prenatal Genetic Counselling in a Risky Fetus for Hemoglobin G-Coushatta and b (IVSI-110) or S Compound Heterozygous State A couple, having a fetus in the risk for compound heterozygous state of hemoglobin G-Coushatta and beta or S thalassemia had referred to our department for genetic counselling. The woman was having a 6-7 weeks pregnancy. Hemoglobin electrophoresis of the father showed HbA2: 6.5 %, Hb S: 63.4 %, Hb F: 15.9% and hemoglobin electrophoresis of the mother revealed an abnormal hemoglobin peak in HbA2-Hb E fraction (41.9%, RT:4.953). In the molecular tests, the father was found to have IVS 1-110/HbS compound heterozygote state and the mother was found to have Hb G-Coushatta [beta22(b4)glu-->ala] which is a rare hemoglobin variant in our population. Under these circumstances, the fetus had a chance to posses Hb G-Coushatta/IVS or Hb G-Coushatta/S. Although it is known that Hb G-Coushatta/IVS compound heterozygote state is not associated with the clinical features of thalassemia and not an indication for prenatal diagnosis, there is no clinical evidence for Hb G-Coushatta/S thalassemia state but the molecular tests of the father of the mother was found to have Hb G-Coushatta/S thalassemia which was not associated with clinical features of thalassemia. According to this family member and after the approval of the thalassemia council, it was concluded that this condition is not compatible with prenatal diagnosis and the family was given genetic counselling accordingly. Key words: Compound heterozygosity, genetic counselling, hemoglobin G-Coushatta GİRİŞ Talasemiler, hemoglobinin globin zincirlerinden herhangi birinde bozukluk sonucu ilgili globin geni sentezinde azalma veya hiç sentez edilememesidir (1). Beta talasemi, ülkemizin de yer aldığı Akdeniz çevresi, Ortadoğu, Kafkasya (Azerbaycan, Ermenistan, Gürcistan), Hindistan ve Uzakdoğu ülkelerinde önemli bir sağlık problemidir (2). İki defektif b globin ge- * Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Genetik AD., Yrd. Doç. Dr. ** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik AD., Uz. Dr. *** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD., Genetik ve Teratoloji BD., Dr. **** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD., Hematoloji BD., Prof. Dr. ***** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları AD, Genetik ve Teratoloji BD, Prof. Dr 40

41 ninin kalıtımı, transfüzyona bağımlılıktan hafif-orta anemiye kadar değişen geniş bir spektrumda klinik durumlara yol açmaktadır (3). Moleküler çalışmalar, bu değişken fenotipin altında yatan moleküler defektleri ortaya çıkarabilir ve tanımlanmasında yardımcı olabilir (4). Bu da iyi bir genetik danışmanlık için çok önemlidir (5). Normal hemoglobin zincirlerindeki amino asit yer değişikliği, çesitli füzyon ve mutasyonlarla oluşan hemoglobinlere anormal hemoglobinler veya Hb varyantları denmektedir. Günümüzde binin üzerinde varyant tanımlanmıştır (6). Anormal hemoglobinlerden pek çoğunun önemli bir klinik semptoma neden olmadığı bilinmektedir ancak diğer mutasyonlarla birlikte görüldüğünde klinik önemi belirlemek için detaylı araştırma yapmak ve her olguyu ayrı olarak değerlendirmek gerekmektedir (7). Varyant hemoglobinlerden bir tanesi olan Hb G-Coushatta, beta globin geni 1. ekzon kodon 22 de bir nükleotid yer değiştirmesi (GAA->GCA) sonrasında glutamik asit yerine alaninin yer alması sonucunda oluşmaktadır. İlk olarak Amerikan Coushatta yerlilerinde saptanmış, daha sonra Kanada yerlilerinde Hb G-Saskatoon, Çinlilerde Hb G-Hsin Chu ve Korelilerde Hb G-Taegu sinonimleri olarak; ayrıca Mısır, Japonya, Thai ve Algerian etnik populasyonlarında tanımlanmıştır (8). Haplotip çalışmaları, bu varyantın çoklu orijinli olduğunu ortaya koymuştur (8). Ülkemizde ilk defa 1989 da saptanan bu varyant, nadir hemoglobin varyantlarından biridir (9). Hemoglobin elektroforezinde sellüloz asetatta HbA 1c ve Hb A 0 arasında Hb S/D ile aynı yerde bant vermesi ile beliren bir Hb varyantıdır (10). Bu çalışmada, anne adayında Hb G-Coushatta taşıyıcılığı, baba adayında ise b/s bileşik heterozigotluğu saptanan karmaşık bir mutasyon spektrumuna sahip aileye verilen prenatal genetik danışmanlık süreci, donanımlı talasemi merkezlerinin etkin bir genetik danışmadaki rolü vurgulanarak sunulmaktadır. OLGU Tıbbi Genetik Anabilim Dalı na 6-7 haftalık gebeliği olan bir çift, elektroferez sonuçları ile talasemi taşıyıcılığından kuşkulanılarak prenatal tanı amacıyla genetik danışma için yönlendirildi. Yapılan Hb elektroforezlerinde (HPLC Primus varyant sistem) baba adayında HbA2: % 6.5, Hb S: % 63.4, Hb F: % 15.9 ve anne adayının Hb A2-Hb E fraksiyonunda % 41.9 luk anormal Hb piki tespit edilmişti (RT: 4.953). Baba adayının hematolojik parametereleri, Hb: 11.7 g/dl, Hct: % 34.8, RBC: 4.83 M/uL, MCV: 72 fl, MCH: 24.1 pg ve anne adayının hematolojik parametereleri, Hb: 12.3 g/dl, Hct: %36.5, RBC: 4.34 M/uL, MCV: 84.2 fl, MCH: 28.3 pg olarak bulundu. Bölümümüzde uygulanan moleküler analizde baba adayında IVS 1-110/ HbS bileşik heterozigotluğu saptandı. Babada saptanan HbS/IVS1-110 birlikteliği sonucunda baba adayı daha ayrıntılı sorgulanıp muayene edildiğinde nadir kemik ağrıları dışında herhangi bir klinik bulguya rastlanmadı. Elektroforez sonuçları ile varyant Hb taşıyıcılığı düşünülen anne adayına beta hemoglobin (HBB) geni dizi analizi uygulandı ve ülkemizde nadir görülen Hb G-Coushatta [beta22(b4)glu-->ala] mutasyonu belirlendi (Şekil 1) (11). Anne adayının ebeveynlerinin Hb elektroforezlerinin değerlendirilmesi sonucunda, anne adayının babasında HbA2 değeri % 66.3, HbS değeri ise % 37 olarak saptandı. Moleküler analizlerde ise anne adayının babasında HbS/Hb G-Coushatta bileşik heterozigotluğu belirlendi. Annenin babasında herhangi bir semptom veya pozitif muayene bulgusuna rastlanmadı. Aile ile ilgili tüm hematolojik parametreler ve moleküler analiz sonuçları Şekil 2 de özetlenmiştir. Ortaya çıkarılan mevcut bulgular ışığında, fetusta Hb G-Coushatta/IVS veya Hb G-Coushatta/S talasemi genotiplerini gösterme olasılıkları bulunmaktaydı. Hb G-Coushatta/IVS bileşik heterozigot genotipinde fenotipik olarak talasemi klinik tablosu gelişmediği için prenatal tanı gerektirmediği bilinmekle birlikte, Hb G-Coushatta/S bileşik heterozigot genotipi için herhangi bir klinik tanımlama bulunmamaktaydı. Ancak yapılan moleküler testler sonucunda annenin babasında da herhangi bir klinik bulgu gös- 41

42 Şekil 1. HbG Coushatta dizi analizi görüntüsü. Adeninin sitozine değişimi ok işareti ile gösterilmiştir. (GAA GCA). Moleküler analiz: IVS I-110 heterozigot Moleküler analiz: HbS heterozigot Hb: 11.9 g/dl Hct: % 35.2 RBC: 4.22x10 6 M/ul MCV: 73 fl MCH: 25.3 pg HbA2: % 66.3 HbS: % 37 Moleküler analiz: HbS/Hb G Coushatta bileşik heterozigot Klinik: Yok Hb: 11.7 g/dl Hct: % 34.8 RBC: 4.83x10 6 M/ul MCV: 72 fl MCH: 24.1 pg HbA2: % 6.5 HbS: % 63.4 HBF: % 15.9 Moleküler analiz: IVS I-110/HbS bileşik heterozigot Klinik: Nadir kemik ağrıları dışında klinik yok Hb: 12.3 g/dl Hct: % 36.5 RBC: 4.34x10 6 M/ul MCV: 84.2 fl MCH: 28.3 pg Hb A2-Hb E fraksiyonunda % 41.9 luk anormal Hb piki (RT:4.953) Moleküler analiz: Hb G Coushatta Klinik: Yok Şekil 2. Aile ile ilgili elde edilen tüm hematolojik parametreler, moleküler analiz ve klinik bulguları. Fetus ok işaretiyle gösterilmiştir. termeyen Hb G-Coushatta/S talasemi saptandı. Talasemi veya orak hücreli anemi klinik bulguları göstermeyen ve normal yaşam kalitesine sahip bu aile bireyi dikkate alınarak olgu talasemi konseyinde tartışıldı. Prenatal tanı endikasyonu bulunmadığı şeklinde uygun görülen sonuç, aileye genetik danışmanlık sürecinde anlatıldı. 42

43 TARTIŞMA ve SONUÇ Önemli bir halk sağlığı sorunu oluşturan tüm kronik ve iyileştirilemeyen hastalıklar için, eğer sağlanabiliyorsa önleyici yaklaşım, hastalıkla savaşmada çok önemli bir yer almaktadır. Talasemiyi önlemede temel yaklaşım, risk altındaki tüm çiftlerin doğru olarak saptanabilmesi esasına dayanmaktadır (12). Bu önleyici yaklaşımın gerçekleştirilmesinde, bütün gerekli donanım ve altyapıyı barındıran, deneyimli elemanlara sahip merkezlerle tüm topluma ulaşarak talasemi taramalarının yapılmasının ve uygun genetik danışmanlığın verilmesinin yaşamsal bir rolü vardır (12). Bu çalışmada, 6-7 haftalık gebeliği olan ve beta talasemi açısından tetkik edilmek üzere refere edilen bir ailenin klinik ve moleküler analiz bilgileri detaylı olarak sunulmaktadır. Baba adayının hemogramında mikrositer anemi dikkati çekiyordu. Hemoglobin elektroforezi S/beta talasemi ile uyumlu bulundu ve moleküler analiz sonucu, babanın IVS 1-110/HbS bileşik heterozigot olduğunu doğruladı. Her ne kadar beta/s talasemi olguları, fenotipik olarak klinik bulguları ve komplikasyonlarıyla orak hücreli anemi kliniğine sahipse de, S/beta talasemi ile herediter persistan fetal hemoglobinin (HPFH) birlikte kalıtımının, HbF düzeylerinde belirgin artışa ve semptomsuz bir klinik gidişe neden olduğu bildirilmektedir (13). Ayrıca, Gγ-158 polimorfizmi de benzer olarak yüksek HbF düzeylerinin eşlik ettiği ılımlı klinik gidişi açıklayabilmektedir (14). Baba adayının nadir uzun kemik ağrıları ve bel ağrısı şeklinde S/beta talasemi için oldukça ılımlı klinik özelliklere sahip olması, HbF seviyesinin yüksekliği ile ilişkilendirildi. Anne adayının hematolojik parametreleri normal olmasına karşın, hemoglobin elektroforezinde saptanan anormal hemoglobin pikini tanımlamak için uygulanan strip assay testi normal bulundu. Mutasyon analizinde altın standart yöntem olarak kabul edilen HBB geni dizi analizi sonucunda nadir bir hemoglobin varyantı olan Hb G-Coushatta saptandı. Anne adayında belirlenen Hb G-Coushatta ve baba adayında saptanan S/beta talasemi varlığında, fetusta Hb G-Coushatta/ IVS veya Hb G-Coushatta/S talasemi genotiplerinin olma olasılıkları bulunmaktaydı. Hb G-Coushatta/IVS birleşik heterozigotluk durumunun klinik hastalık tablosuna yol açmadığı ve dolayısıyla prenatal tanı gerektirmediği bilinmekle birlikte, HbG-Coushatta/S talasemi genotipi için önceden belirlenmiş bir klinik durum tanımlanmamaktaydı (15). Bu sonuçlarla ileri inceleme olarak anne adayının anne ve babası beta talasemi açısından incelendi. Anne adayının babasında Hb G-Coushatta/S genotipi saptandı. Beta talasemi klinik tablosu göstermeyen bu aile bireyi referans alınarak, talasemi konseyinin de onayıyla indeks ailenin mevcut gebeliğinde prenatal tanı endikasyonu bulunmadığı şeklinde karar verildi ve bu klinik durum aileye Genetik Danışma Polikliniği nde anlatıldı ve ailenin onayı alındı. Hb G-Coushatta ülkemizde daha önce de nadir bir hemoglobin varyantı olarak tanımlanmıştır (9, 16-18). Varyant hemoglobine sahip bireyler toplumumuzda nadir olmayıp, anne adayımızda olduğu gibi tamamen normal hemogram verilerine sahip olduklarından, Hb elektroforezi yapılmaksızın saptanamıyor da olabilir. Ülkemizde 2003 yılından itibaren 33 ilimizde başlatılan evlilik öncesi hemoglobinopati tarama programı ile birlikte, varyant hemoglobin taşıyıcılarını daha sık görmeyi beklemekteyiz. Bu aile, hemoglobinopati tarama programında saptanarak, prenatal tanı amacıyla genetik tanı merkezlerine sevk edilen çiftlere, etkin prenatal danışmanlık sürecine bir örnek oluşturması açısından önemlidir. KAYNAKLAR 1. Gonzales-Redondo J M, Kutlar F, Kutlar A, et al. HbS (C) β--thalassemia: different mutations are associated with different leves of normal HbA. Brit J Haematol 1988; 70: Canatan D, Kose MR, Ustundag M, et al. Hemoglobinopathy control program in Turkey. Community Genet 43

44 2006; 9: Cunningham MJ. Update on thalassemia: clinical care and complications. Pediatr Clin North Am 2008; 55: Panigrahi I, Agarwal S. Genetic determinants of phenotype in beta-thalassemia. Hematology 2008; 13: Chui DH, Cunningham MJ, Luo HY, et al. Screening and counseling for thalassemia. Blood 2006; 107: Giardine B, van Baal S, Kaimakis P, et al. HbVar database of human hemoglobin variants and thalassemia mutations: 2007 update. Hum Mutat 2007; 28: Clarke GM, Higgins TN. Laboratory investigation of hemoglobinopathies and thalassemias: review and update. Clin Chem 2000; 46: Chinchang W, Viprakasit V. Further identification of Hb G-Coushatta [beta22(b4)glu-->ala (GAA-->GCA)] in Thailand by the polymerase chain reaction-single-strand conformation polymorphism technique and by amplification refractory mutation system-polymerase chain reaction. Hemoglobin 2007; 31: Dinçol G, Dinçol K, Erdem Ş. Hb G-Coushatta or (a2b2 22(B4) GLU-ALA) in a Turkish male. Hemoglobin 1989; 13: Ogawa K, Bando T, Ogawa M, Miyazaki A, Nakanishi T, Shimizu A. Hemoglobin variant HbG- Coushatta (ß-22 GluAla) found by dissociation of blood glucose from values of HbA1C measured by HPLC. Intern Med 2003; 42: Sargin CF, Nal N, Manguoglu AE, et al. The phenotypic effect of Hb G-Coushatta [beta22 (B4) Glu-Ala] and association with IVS.II.1(G-A) in a Turkish family. Genet Couns 2005; 16: Cao A. Carrier screening and genetic counselling in beta-thalassemia. Int J Hematol 2002; 76Suppl 2: Wood WG, Wheatherall DJ, Clegg JB. Interaction of heterocellular hereditary persistence of foetal hemoglobin with beta thalassemia and sickle cell anemia. Nature 1976; 264: Gilman JG, Huisman THJ. Two independent genetic factors in the beta globin gene cluster are associated with high Gγ-levels in the HbF of SS patients. Blood 1984; 64: Hergersberg M, Herklotz R, Zerlauth M, et al. Homozygosity of Hb G-Coushatta combined with heterozygous IVS-I-110(G>A) in an adult patient. Genet Couns 2008; 19: Yenice Ş, Kemahlı S, Bilenoğlu O, ve ark. Two rare hemoglobinopathy variants in the Turkish Population (Hb G-Coushatta (B22(B4) GLU-ALA and HbJ Iran (B77(EF1) HIS_ASP). Turk J Hematol 2000; 17: Sözmen M, Uysal Z, Akar N. HbG Coushatta (a2b2 22(B4) GLU_ALA) in a Turkish family. Tr J Med Science 1990; 14: Akar E, Akar N. A review of abnormal hemoglobins in Turkey. Turk J Hematol 2007; 24:

45 Tanınız nedir? Gül Nihal ÖZDEMİR *, Tiraje CELKAN * E.Si. 8 aylık erkek hasta Yakınma: Döküntü Öykü: Doğduğundan beri üst dudağında sarı renkli, kabarık nodül tarzında lezyonu olan hastanın; daha sonraki 1 ay içinde giderek artan tüm vücuduna yayılan, sarı-kahverengi lekeler ve veziküllerin çıkması üzerine polikliniğimize başvurdu. Ayrıca aile zaman zaman oluşup kendiliğinden kaybolan tüm vücutta yaygın kızarıklık tanımlıyordu. Soygeçmiş: Özellik yok Fizik muayenede (Patolojik Bulgular); Yüzünde, avuç içinde, ayak tabanında daha belirgin olmak üzere tüm vücudunda yaygın sarı kahverengi, maküler ve papüler lezyonlar saptandı (Şekil 1 ve 2). Lezyonlar travmatize edildiğinde ürtikerial reaksiyon mevcuttu (Darier s belirtisi). Laboratuar: Hb: 9.1 gr/dl, Hct: 26.4, MCV: 72 fl, wbc: 12000/mm 3, PLT: Periferik yaymasında % 4 eozinofil saptandı. Batın USG: Normal, Tüm kemik grafileri: Normal Kemik iliği aspirasyonu: Normoselüler kemik iliği, patolojik hücre yok, Cilt biyopsisi: Üst ve orta dermiste damarlar etrafında yoğunlaşan, interstisyel alanda kollagen lifler arasına yayılan toluidin mavisiyle metakromazi gösteren mast hücreleri saptandı. İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji,???? İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji-Onkoloji,????? 45

46 Tanınız nadir? Tedavi yaklaşımı nasıl olur? Yanıt: ÜRTİKERİA PİGMENTOZA TARTIŞMA: Mastositoz nadir görülen bir hastalık olmasına rağmen özellikle cilt tutulumuyla giden formlarının çocukluk yaş grubunda sık görülen döküntülü hastalıklarla karıştırılması nedeniyle ayırıcı tanıda düşünülmesi gerekmektedir. Özellikle veziküler tarzdaki cilt lezyonları çeşitli enfeksiyon hastalıklarının araştırılmasına yol açmaktadır. Tanısı oldukça basit olup punch cilt bipsisinde toluidin mavisiyle metakromazi gösteren mast hücrelerinin görülmesi ile olur. Ayrıca periferik yaymada eozinofili saptanabilir. Sadece cilt tutulumuyla giden formları özellikle çocukluk çağında sık görülmekle beraber nadiren sistemik tutulum gösteren mastositozlara da rastlanmaktadır. Hastaların tanımladıkları zaman zaman oluşan flushing atakları ve lezyonların travmatize edilmesiyle oluşan ürtikerizasyon hastalığın diğer tipik bulguları arasında bulunmaktadır. Prognozu oldukça iyi olan hastalığın tedavisinde temel prensib histamin salınımına yol açan etkenlerden kaçınmaktır. Ayrıca antihitaminik tedavi, özellikle de sistemik tutulumlu olgularda steroid ve IFN alfa tedavisi de yarar sağlayabilmektedir. Yörük ve arkadaşlarının bildirdikleri olgudaki gibi bazen cilt lezyonlarına trombositopenide ilave olabilir. KAYNAKLAR 1. Darmstadt GL and Lane A. Mastocytosis, In: Reihman RE, Kleigman RM, and Arvin AM (eds). Nelson Textbook of Pediatrics, Philadelphia: Saunders 1996: Eichenfield LF, Honig PJ. Cutaneous mastocytosis: Urticaria pigmentosa In: Hurwitz S (eds). Pediatr Clin North Am (Pediatric Dermatology) Philadelphia: WB Saunders Comp 1992; 38: Kara C, Aydın ÖF, Erken A, Eroğlu F. Urticaria pigmentosa. Yeni Tıp Dergisi 2002; 17: Vardiman JW, Harris NL, Brunning RD. WHO classification of the myeloid neoplasms. Blood 2002; 100: Horny HP, Ruck P, Krober S, Kaiserling E. Sistemik mast cell disease, Histopathological diagnosis. Histol Histopathol 1997; 12: Gysel DV, Orange AP, Vermeiden I, et al. Value of urinary N-Methylhistamine measurements in childhood mastocytosis. J Am Acad Dermatology 1996; 35: Stern RL, Manders SM, Butress SH, Heymann WR. Urticaria pigmentosa presenting with massif peripheral eosinophili. Pediatr Dermatol 1997; 14: Kolde G, Sunderkotter C, Luger TA. Treatment of urticaria pigmentosa using IFN. Br J Dermatol 1995; 133: Özdemir MA, Patıroğlu T, Şahin G, Şahin G. Mastositoz: Birinde lösemi gelişen üç vaka. Türk Hematoloji- Onkoloji Dergisi 1994; 3: Yörük A, Canbolat A, Timur Ç, Özçay S. İlk bulgusu trombositopenik purpura olan bir ürtikeria pigmentoza olgusu. Göztepe Tıp Dergisi 1999; 14: Hartmann K, Henz BM. Mastocytosis: recent advances in defining the disease. Br J Dermatol 2001; 144: