ISSN: Cilt: 1, Sayı: 2, ExPERT

Transkript

1 ISSN: Cilt: 1, Sayı: 2, 2010 ExPERT

2

3

4

5 BioExPERT çindekiler Girifl Dr. Nurullah Akkoç Biyolojik Kay t Sistemleri Etkinlik Verileri Dr. Ayhan Dinç Anti-TNF Kay t Sistemlerinde Enfeksiyonlar ve Tüberküloz Doç. Dr. Aflk n Atefl, Prof. Dr. Yaflar Karaaslan Anti-TNF Kay t Sistemlerinde Maliniteler Dr. Gökhan Keser Biyolojik Kay t Sistemlerinde Kardiyovasküler Olaylar ve Mortalite Verileri Dr. Süleyman Özbek

6 Sigma Publishing Dan flmanl k & Organizasyon D fl Tic. Ltd. fiti. Akatlar Mah. Cebeci Cad. No: 67 Etiler / stanbul Tel: Fax: [email protected] Has Matbaac l k San. Tic. Ltd. fiti. Tel :

7 Cilt 1, Say 2 BioExPERT Girifl Dr. Nurullah Akkoç Anti-TNF ajanlar n romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi bafll ca inflamatuar romatizmal hastal klar n tedavisinde klinik uygulamaya girmesiyle birlikte romatolojide bir devrim gerçekleflmifl ve biyolojik ajanlar dönemi bafllam flt r y l nda Amerika da ruhsat alarak pazara verilen ilk anti-tnf olan etanerceptin (Enbrel) klinik uygulamaya girmesinden sonraki 10 y ll k sürede yay nlanm fl olan ve aralar nda ilac n ruhsat almas na temel teflkil eden bafll ca çal flmalar n da oldu u yaklafl k 50 makale BioExpert dergisinin ilk say s nda gözden geçirilmiflti. Bu çal flmalar n büyük bir k sm anti-tnf ilaçlar n klinik etkinlik ve güvenlili inin romatoid artrit, ankilozan spondilit ve psöriatik artritli hastalarda araflt r ld randomize kontrollü çal flmalar (RKÇ) ve bunlar n aç k etiketli uzatmalar yd. Yaln zca güvenlilik ile ilgili bölümde TNF blokerlerinin enfeksiyon ve malinite gibi yan etkilerinin araflt r ld baz kay t sistemlerinden yay nlanm fl s n rl say da makalenin özeti de mevcuttu. BioExpert in bu say s nda ise biyolojik ilaçlar n kullan lmas ile elde edilen klinik etkinli in ve ortaya ç kan yan etkilerin takibi için dünyan n çeflitli ülkelerinde oluflturulmufl olan biyolojik kay t sistemlerinden üretilen önemli çal flmalar gözden geçirilmifltir. Kan ta dayal t p çerçevesinde klinisyenler aç s ndan en güvenilir verilerin RKÇ ler ile üretildi ine flüphe yoktur. Fakat, bu çal flmalar dahil edilme ve d fllanma ölçütlerini karfl layan seçilmifl hasta gruplar nda yap ld için elde edilen sonuçlar n günlük romatoloji prati indeki hastalara ne ölçüde yans t labilece i tart flmal d r. Anti-TNF ajanlarla yap lan RKÇ lerin oldukça s k dahil edilme ölçütleri sonucunda ancak yüksek hastal k aktivitesine sahip olan hastalar bu çal flmalara girebilmifltir. Bizim günlük pratikte gördü ümüz hastalar n hastal k aktiviteleri TNF inhibitörleriyle yap lan majör çal flmalara al nan hastalara göre oldukça düflüktür. Klinik pratikte görülen romatoid artrit hastalar n n ancak %10 20 sinin anti-tnf ajanlarla yap lan randomize kontrolü çal flmalara al nma ölçütlerini karfl layabildi i bildirilmifltir. 1,2 Öte yandan anti-romatizmal bir ajan n hastal k aktivitesi yüksek olan hastalarda kullan m ile hastal k aktivitesi daha düflük olan hastalara göre daha yüksek oranda klinik yan t elde edilmesi beklenir. 3 Derginin bu say s nda Dr. Ayhan Dinç taraf ndan gözden geçirilen kay t sistemlerindeki hastalarda TNF inhibitörlerinin kullan m ile ilgili çal flmalarda elde edilen etkinlik verileri, kay t sistemlerindeki hastalar n günlük hayatta gördü ümüz hastalar temsil etme yetene inde olmas nedeniyle RKÇ lerin ötesinde yeni bilgiler sa lamaktad r. Biraz önce söyledi imiz gibi bir terapötik ajan n herhangi bir hastal kta klinik etkinli ini gösteren en yüksek kan t düzeyi RKÇ ler ile elde edilir. Buna karfl l k, güvenlilik için en sa lam verilerin RKÇ ler ile elde edildi ini söyleyemeyiz. Klinik çal flmalarda komorbiditesi olan hastalar n d fllanmas RKÇ lerde tarafl olarak gerçekte oldu undan daha iyi bir güvenlilik profili ortaya ç kmas na neden olabilir. Ama daha önemlisi tüberküloz, malinite gibi oldukça nadir görülen yan etkilerin TNF inhibitörleri ile iliflkisinin ortaya konabilmesi için büyük say da hasta gruplar n n uzun süre takip edildi i çal flmalara ihtiyaç vard r. 4 Halbuki RKÇ ler ise dizaynlar gere i, hastalar n bir k sm plasebo kulland için, uzun süreli olamaz. Bu nedenle uzun dönemdeki etkinlik ve güvenlili i araflt rmak için RKÇ lerin aç k etiketli uzatma çal flmalar yap lm flt r. Ancak, bu tip uzatma çal flmalarla bildirilen etkinlik ve güvenlilik verilerinin k s tl klar - na dikkat etmek gerekir. 5 laçtan yarar gören hastalar, yarar görmeyenlere göre aç k etiketli uzatma çal flmas na devam etmeye daha istekli olacaklar için gözlenen olgular üzerinden yap - lan analizlerde klinik etkinlik oldu undan daha iyi gözükebilir. Ayr ca, yan etki görülen hastalar çal flman n erken döneminde çal flma d fl nda kalabilecekleri için sonraki takip döneminde yan etkiler oldu undan daha az gözükebilir Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 1

8 BioExPERT Cilt 1, Say 2 Di er bir problem, TNF inhibitörleriyle yap - lan RKÇ lerin örneklem büyüklü ü tedavi ve kontrol gruplar ndaki nadir yan etkiler aras ndaki bir fark göstermek için yeterli büyüklükte de ildir. Çünkü örneklem büyüklü ü, güvenlikten ziyade aktif ilaç ve kontrol gruplar nda klinik etkinlik aras nda öngörülen fark göstermeye yönelik olarak hesaplan r. Klinik etkinlikteki fark göstermek için hedeflenen çal flma gücü ve buna göre hesaplanan örneklem say s, gruplar aras nda görülen Tbc, ciddi enfeksiyon, lenfoma di er maliniteler gibi nadir yan etkiler aras ndaki fark göstermek için yetersiz kalabilir. Nitekim bugün anti-tnf ilaçlar n önemli bir yan etkisi oldu unu bildi imiz tüberküloz kontrollü çal flmalar s ras nda fark edilememifl, ancak ilk anti-tnf ajanlar n ruhsat al p pazara verildikten sonraki dönemde ilk olarak infliksimab ile tüberküloz olgular n n bildirilmeye bafllamas yla anlafl lm flt r. 6 Lenfomalar konusundaki tart flmalar da ilaç pazara verildikten sonra FDA ya bildirilen olgular n gözden geçirilmesinden sonra bafllam flt r. 7,8 Kay t sistemlerinin oluflturulmas n n en önemli nedeni anti-tnf tedavi ajanlar n n Tüberküloz ve di er enfeksiyonlar, lenfoma ve di er maliniteler ve di er nadir görülen yan etkiler aç s ndan tafl d klar riski ortaya koymakt r. Bu nedenle BioExpert in bu say s nda Dr. Aflk n Atefl ve Dr. Yaflar Karaaslan kay t sistemlerindeki enfeksiyon verilerini, Dr. Gökhan Keser malinite verilerini gözden geçirmifllerdir. Son y llarda inflamasyon ve ateroskleroz aras ndaki iliflkinin anlafl lmas nedeniyle inflamatuar romatizmal hastal klardaki kardiyovasküler olay riski birçok çal flman n konusu olmufltur. Bu çal flmalar n sonuçlar özellikle romatoid artritte artm fl bir kardiyovasküler riske iflaret etmektedir. 9 Muhtemelen ankilozan spondilit için de benzer flekilde artm fl bir risk mevcuttur. 10 nflamatuar süreç d fl nda hastalar n kulland klar ilaçlar da bu riske katk da bulunuyor olabilir. Anti-TNF ajanlar n kullan m ile hem etkin bir flekilde inflamasyonun bask lanmas hem de kardiyovasküler olaylar için risk tafl yan steroid ve non-steroid gibi ilaçlar n kullan m nda bir azalma sa lanabilir. Bu nedenlerle TNF inhibitörleriyle yap - lan tedavinin kardiyovasküler olaylar ve genel mortalite üzerindeki etkisi de kay t sistemlerinde araflt r lm flt r. Bu konu da Dr. Süleyman Özbek taraf ndan gözden geçirilmifltir. Hastalar m z n tedavisi için anti-tnf ajanlar ile ilgili tedavi kararlar n n en do ru bir flekilde al nmas için bugün romatoloji prati imizin içerisinde çok önemli bir yer tutan bu ilaçlar n hakk ndaki bilgilerimizin sürekli güncellenmesi gerekti ine inan yoruz. Günlük prati imizde gördü ümüz hastalar temsil eden kay t sistemi çal flmalar n n gözden geçirilmesinin do ru klinik kararlar almakta hepimize yard mc olaca n umuyoruz. Kaynaklar 1. Gogus F, Yaz c Y, Yaz c H. Inclusion criteria as widely used for rheumatoid arthritis clinical trials: patient eligibility in a Turkish cohort. Clinical and experimental rheumatology Sep-Oct;23(5): Sokka T, Pincus T. Eligibility of patients in routine care for major clinical trials of anti-tumor necrosis factor alpha agents in rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism Feb;48(2): Zink A, Strangfeld A, Schneider M, Herzer P, Hierse F, Stoyanova-Scholz M, et al. Effectiveness of tumor necrosis factor inhibitors in rheumatoid arthritis in an observational cohort study: comparison of patients according to their eligibility for major randomized clinical trials. Arthritis and rheumatism Nov;54(11): Silman A, Klareskog L, Breedveld F, Bresnihan B, Maini R, Van Riel P, et al. Proposal to establish a register for the long term surveillance of adverse events in patients with rheumatic diseases exposed to biological agents: the EULAR Surveillance Register for Biological Compounds. Ann Rheum Dis Jun;59(6): Taylor WJ, Weatherall M. What are open-label extension studies for? The Journal of rheumatology Apr;33(4): Keane J, Gershon S, Wise RP, Mirabile-Levens E, Kasznica J, Schwieterman WD, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alpha-neutralizing agent. The New England journal of medicine Oct 11;345(15): Brown SL, Greene MH, Gershon SK, Edwards ET, Braun MM. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum Dec;46(12): FDA Arthritis Advisory Committee Meeting, 3/04 (Accessed July 17, 2005 at dockets/ac/cder03html#arthritis). 9. Solomon DH, Karlson EW, Rimm EB, Cannuscio CC, Mandl LA, Manson JE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in women diagnosed with rheumatoid arthritis. Circulation Mar 11;107(9): Sari I, Okan T, Akar S, Cece H, Altay C, Secil M, et al. Impaired endothelial function in patients with ankylosing spondylitis. Rheumatology (Oxford, England) Mar;45(3): Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

9 Cilt 1, Say 2 BioExPERT Biyolojik Kay t Sistemleri Etkinlik Verileri Dr. Ayhan Dinç Avrupa Kay t Sistemleri Avrupa ülkelerinde romatizmal hastal klarda özellikle biyolojik ilaç kullan m ile ilgili oluflturulan kay t sistemleri Tablo 1 de gösterilmifltir. Farkl ülkelerde oluflturulan kay t sistemleri ile kronik romatolojik bir hastal olan ve anti-tnf kullanan kiflilerin sistematik bir flekilde uzun dönem takibi yap larak biyolojik ilaçlar n güvenlik ve etkinli i hakk nda gerçek hayata dayanan veriler elde edilmeye çal fl lmaktad r. Bu kay t sistemlerinin ço unda ilaçlar n etkinli i ile ilgili veriler de bulunmaktad r. Bu nedenle kay t sistemleri gerçek hayatta görülen romatolojik durumlar n tedavisi ile ilgili ve klinik karar vermekte yararl olabilecek bilgiler de sa larlar. Pratikte, etkinli in de erlendirilmesi için kullan labilecek yöntemlerden biri, ilac n kullan mda kalma süresidir. Bu ilaç sa kal m, ilaç retansiyonu, ilaçta kalma olarak da ifade edilmektedir. laçta kalma süresinin uzunlu u asl nda ilac n etkinli inin yan nda ilaç kesmeyi gerektirecek ters etkilerin de bulunmad - n n göstergesidir. laçta kalma süresinin ölçümü ilk olarak SSATG (South Swedish Arthritis Treatment Group; Güney sveç Kay t Sistemi) verilerinden elde edilerek 2002 y l nda bildirilmifltir. 1 Ayn grup 2006 y l nda befl y ll k verilerini de yay nlam flt r. 2 Biri metotreksat (MTX) olmak üzere en az iki DMARD a yan ts z 1161 hastan n al nd bu veri taban nda hastalar n 5. y lda tahmini kümülatif ilaçta kalma oranlar - n n etanercept (ETA) grubunda daha yüksek oldu u görülmektedir. Yaln zca yetersiz etkinli i nedeniyle ilac kesilen hastalar dikkate al nd nda 5. y lda monoterapi olarak infliksimab (INF) alan hastalar n n %53 ünün, etanercept alan hastalar n ise %83 ünün tedavile- Tablo 1. Avrupa Romatizmal Hastal klar Kay t Sistemleri. Çek Cumhuriyeti ATTRA Biyolojik ajanlar kay t sistemi. Danimarka DANBIO Biyolojik ajanlar kay t sistemi. Fransa RATIO Gelifltirilmifl farmakovijilans program. TNF inhibitörü reçeteleyebilen hastaneler veya f rsatç enfeksiyonu veya lenfomas olan hastalar tedavi eden hastaneler. Almanya RABBIT Uzun süreli etkinli i tan mlayan ulusal kay t sistemi. Ulusal veri taban ndan konvansiyonel DMARD lar ile karfl laflt rma. Hollanda DREAM - Farkl lokal kay t sistemleri. talya GISEA talyan çok merkezli kay t sistemi. Norveç NOR-DMARD DMARD (anti-tnf ajanlar dahil) reçetelerine dayal kay t sistemi. spanya BIOBADASER Paralel kaydedilmifl kontrol grubu yok. EMCAR Referans grup olarak kullan lm fl 34 üniteden RA hastalar n n randomize örneklemi. sveç ARTIS Ulusal çapta ama bölgesel bazda organize edilmifltir. - STURE Stockholm kay t sistemi. - SSATG Güney sveç. Efl zamanl dahil edilmifl kontrol gruplar yok; referans amaçl olarak di er RA kohortlar kullan l yor. sviçre SCQM Popülasyon bazl RA kay t sistemi. Birleflik Krall k BSRBR DMARD ile tedavi edilen kohorta k yasla 2 kat artm fl lenfoma riskini tespit edecek kadar güçlendirilmifl ulusal kay t sistemi Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 3

10

11 Cilt 1, Say 2 hastas n n girifli tamamlanm fl; 2007 de de INF hastalar nda 4000 say s na ulafl lm flt r. ADA için de 2008 y l itibariyle hedef say ya oldukça yaklafl lm flt r. Etkinlik aç s ndan bak ld nda 2008 y l itibar ile ilk 6 ayda DAS28 de ortalama 2 puanl k bir düzelme gözükmektedir. Hastalar n %68 inde orta veya iyi derecede EULAR yan t gözlenmifltir. Yan t verecek hastalar önceden tahmin etmek için yararl olabilecek faktörler saptanamam flt r. Hastalar n yaklafl k olarak %22 si ilk kulland anti-tnf ilaçtan ikincisine de geçmifltir. Anti-TNF ilaçlar aras ndaki bu de iflimin 2/3 si etki azl, 1/3 ü ise ters etki nedeni ile gerçekleflmifltir. laçta kalma oranlar bak ld nda ETA alan hastalar n %71 inin 12. ayda, ADA alan hastalar n %70 inin 10. ayda ve INF alan hastalar n %58 inin 16. ayda ald klar anti-tnf ajana devam ettikleri görülmüfltür. 4 BSRBR verilerine göre 2007 y l nda en az 6 ayl k takibi bulunan 568 AS hastas n n kay tlar incelendi inde 287 sinin ETA, 246 s - n n INF ve 35 inin ADA kulland görülmüfltür. Ortanca takip süresi 2 y l olan bu grupta %13 hastada yetersiz etki, %10 hastada ise ters etki nedeni ile ilaç kesilmifltir. Yetersiz etki nedeni ile ilaç kesme ETA alan grupta %9,1, INF alan grupta %17,9 ve ADA alan grupta %17,1 olarak bulunmufltur. kinci y lda hastalar n %69 unun hala ilk bafllad klar anti- TNF ilaca devam ettikleri gözlenmifltir. 5 Çek Cumhuriyeti nin ulusal biyolojik kay t sistemi olan ATTRA dan elde edilen ve 2008 de sunulan bir çal flmada ilk anti-tnf ajan kullanan 1033 ve ikinci anti-tnf ajan kullanan 178 hastan n verisi incelenmifltir. lk anti-tnf de kalma oran birinci, ikinci, üçüncü ve dördüncü y l sonunda s ras yla %80, %61, %53 ve %46 olarak bulunmufltur. kinci TNF ye geçenlerde ilaçta kalma oranlar ise %82, %70, %61, %61 ile daha yüksek oldu u görülmüfltür. Tek bir anti-tnf ajan olarak uyguland nda ilaçta kalma süresi ETA için INF den daha uzun bulunmufltur. Ancak ETA ile ADA veya ADA ile INF aras nda ilaçta kalma bak m ndan anlaml bir fark bulunmam flt r. lk anti-tnf ajan dört y ll k takip süresince ortaya ç kan ters etkiler nedeniyle ilk y l BioExPERT %9 hastada, sonraki y llarda s ras yla %13, %17 ve %19 hastada de ifltirilmifltir. 6 spanya ulusal biyolojik kay t sistemi olan BIOBADASER e 2000 ile 2004 y llar aras nda 4706 hasta dahil edilmifltir. Bu hastalar n %68 i RA, %11 i AS, %10 nu PsA ve geri kalan di er kronik artritli hastalardan oluflmufltur. BIOBADASER deki biyolojik ilaç kullanan hastalar aras nda ilaçta kalma oran birinci y l sonunda %83 ve ikinci y l sonunda %75 olarak bulunmufltur. Birden fazla anti-tnf kullanan 488 hastada ikinci TNF de kalma oranlar birinci ve ikinci y l sonunda s ras yla %68 ve %60 d r. Etkisizlik nedeni ile ilaç kesilme oran INF birinci anti-tnf ajan olarak kullan ld nda 4,7/100 hasta y l INF ikinci anti-tnf ajan olarak kullan ld nda 38,5/100 hasta y l olarak bulunmufltur. Yetersiz etki nedeniyle ilaç kesilme oranlar ETA ve ADA birinci biyolojik ajan olarak kullan ld klar nda s ras yla 100 hasta y l bafl na 3,6 ve 3,2; ikinci biyolojik olarak kullan ld klar nda ise 9,3 ve 12,5 olarak hesaplanm flt r. 7 Danimarka ulusal biyolojik kay t sistemi DANBIO daki 2008 y l itibar yla mevcut 2935 RA hastada ilaçta kalma oranlar hesaplanm flt r. Dört y l sonunda ADA kullanan 832 hastan n %56 s ETA kullanan 703 hastan n %63 ü ve INF kullanan 1400 hastan n %44 ü ilaç kullanmaya devam etmifltir. Yetersiz etki nedeniyle 727 kez ilaç kesilmifltir; farkl anti- TNF ajanlar n bu bak mdan karfl laflt rmak için risk oran (RO, hazard ratio) oranlar hesapland nda ADA ya karfl. ETA için 1,51, INF ye karfl ETA için 1,73 ve INF ye karfl ADA için 1,15 olarak bulunmufl ve 4 y ll k ilaçta kal m oran n n en yüksek ETA kullanan hastalarda oldu u görülmüfltür. 8 sveç Stockholm STURE sistemine 1999 dan beri kaydedilen 1606 hastan n verilerine göre iki y ll k ilaçta kalma oran %63,2 ve befl y ll k ilaçta kal m oran ise %43,9 olarak bulunmufltur. ki y ll k ilaçta kalma oran ETA kullanan 559 hasta için %72,1 INF kullanan 904 hasta için %58,7 ve ADA kullanan 143 hasta için %49,7 dir. 9 sviçre biyolojik kay t sistemi SCQM içine dahil edilen 1198 RA hastas n n 1450 hasta y ll k takibinde kullan lan biyolojik ilaca 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 5

12 BioExPERT DMARD eklenme oran INF alan hastalar ile di er iki TNF inhibitörüne karfl daha fazla (RO=1,73) gerçekleflmifltir. Ayr ca INF kullanan hastalarda zamanla doz art m daha s k gözlenmifltir; birinci y lda %12 ikinci y lda ise %18 hastada ortalama INF dozunda art fl gerekmifltir. lk 6 aydaki hastal k aktivitesi ile sonraki aktivite karfl laflt r ld ndaki sonuçlar INF ye edinsel direnç geliflti ini düflündürmektedir. Tedaviyi kesme oranlar aç s ndan ilaçlar aras nda bir fark bulunmam flt r. 10 Ayn kay t sistemindeki 2364 hastan n de- erlendirmesinde ilaç kesilmesi 803 kez görülmüfltür; ETA kullanan 309, INF kullanan 249 ve ADA kullanan 245 RA hastas nda ilaç kesilmifltir. Bunlar n %55,8 i etkisizlik nedeni ile olmufltur. INF ilaçta kalman n en k sa oldu- u anti-tnf ajan olarak görülmektedir (RO=1,24). 11 Hollanda RA izleme sistemi DREAM deki 267 ADA, 289 ETA ve 151 INF hastas n n kay tlar incelendi inde bir y ll k izlemde ADA kullanan hastalar n %22 sinde, ETA kullananlar n %21 inde ve INF kullananlar n %31 inde tedavi kesilmifltir. ADA tedavisi alan hastalar n %7,1 inde, ETA alanlar n %4,8 inde ve INF alanlar n %31,1 inde 12 ayl k sürede doz art fl gerekmifltir. On ikinci ay n sonundaki hastal k aktivitesi (DAS28) INF kullanan hastalarda di er iki ilaca göre anlaml olarak daha yüksek bulunmufltur. 12 talya da Lombardy Rheumatology Network-LOHREN biyolojik kay t sisteminde yer alan 1064 hastada 3 y ll k takip boyunca ilaçta kalma oran birinci y lda %78,8, ikinci y lda %65,2 ve üçüncü y lda %52,9 olarak bulunmufltur. Tedavisi sonland r lan 405 hastan n %54,1 inin ilaçlar ilk y l içinde kesilmifltir. laç kesmelerin %16,9 u yetersiz etki, %18,2 si ise ters etki nedenli olmufltur. Üçüncü y lda toplam ilaçta kalma oran ETA için %62,5, INF için %49,1 ve ADA için %53,1 olarak gözlenmifltir. 13 Psöriatik artrit (PsA) BSRBR sisteminde ilk biyolojik ilaçlar ETA olan 316, INF olan 162 ve ADA olan 88 hasta olmak üzere toplam 566 psöriatik artrit hastas n n kay tlar incelenmifltir. laçta kalma Cilt 1, Say 2 verileri incelenen ortalama takip süresi 2,3 y l olan bu grupta 422 hasta en az 12 ayl k bir takibi tamamlam flt r. Bu de erlendirmede %75,5 hastan n ilk biyolojik ilaçlar na devam ettikleri görülmüfltür. Sadece yetersiz etki aç - s ndan bak ld nda ilaçta kal m birinci y lda %92 ikinci y lda %87 ve üçüncü y lda %80 olmufltur. kinci anti-tnf ilaç bafllanan 178 hastan n ayn nedenli bir y ll k ilaçta kalma oran ise %70 olarak gerçekleflmifltir. Bu oranlar birinci ve ikinci y lda ETA için %94 ve %92, INF için %87 ve %78 ve ADA için %93 ve %80 olarak bulunmufltur. 14 Psöriatik artrit hastalar nda anti-tnf tedavisinin etkinli i ile ilgili Güney sveç Artrit Tedavi Grubu Kay t Sistemi nin (SSATG) aras ndaki 7 y ll k verileri incelendi inde ilk kez anti-tnf kullanan 261 hasta bulundu u görülmüfltür. Birlikte MTX kullanan ve yüksek bafllang ç CRP de eri bulunan hastalarda ilaca devam oranlar n n daha yüksek oldu u görülmüfltür. Kullan lan anti-tnf ilaçlar, ilac b rakma oranlar aç s ndan karfl - laflt r ld nda ETA alan hastalarda ilaç kesilme riskinin INF ye göre daha düflük (RO=0,30) oldu u gözlenmifltir. INF ile ADA aras nda anlaml bir fark bulunmam flt r. Bu incelemede etki yetersizli i ayr bir flekilde ele al nmam flt r. 15 Spondilartrit (SpA) spanya ulusal biyolojik kay t sistemi olan BIOBADASER ye 2000 ile 2005 y llar aras nda dahil olan 1524 SpA hastas ve 4006 RA hastas n n s ras ile 2430 ve 7865 hasta-y l na ulaflan verileri de erlendirilmifltir. Birinci, 2. ve 3. y llarda ilaçta kalma oran AS hastalar nda RA hastalar na göre anlaml derecede yüksek bulunmufltur. SpA l hastalarda, RA hastalar na göre ilac n kesilmesi için yafl, cinsiyet ve INF kullan m na göre düzeltilmifl RO=0,66 olarak hesaplanm flt r. Ters etki görülme riski SpA da RA ya göre daha düflük gözlenmifltir; düzeltilmifl RO=0, Norveç de yap lan ve s ras ile 847 RA, 172 PsA ve 249 AS hastas ndaki anti-tnf ilaçta kalma oranlar n n de erlendirildi i bir incelemede bir y ll k ilaçta kalma oranlar (düzeltilmemifl) ayn s ra ile %65,4, %77,3 ve Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

13 Cilt 1, Say 2 %77,5 olarak bulunmufltur. Düzeltilmifl RO de erlerine göre yap lan karfl laflt rmada ise PsA da ve AS de RA ya göre tedavinin sonland r lmas için R O s ras yla 0,76 ve 0,66 olarak hesaplanm flt r Bafllang çta hastal k aktivitesi yüksek olanlar ve kad n hastalarda ilaçta kalma süresi daha k sa bulunmufltur. Anti-TNF ajan ile birlikte MTX kullan m n n RA ve AS de ilaçta kalma süresini uzatt görülmüfltür. 17 Kaynaklar 1. Geborek, P., et al., Etanercept, infliximab, and leflunomide in established rheumatoid arthritis: clinical experience using a structured follow up programme in southern Sweden. Annals of the Rheumatic Diseases, (9): p Kristensen, L.E., T. Saxne, and P. Geborek, The LUNDEX, a new index of drug efficacy in clinical practice - Results of a five-year observational study of treatment with infliximab and etanercept among rheumatoid arthritis patients in southern Sweden. Arthritis and Rheumatism, (2): p Strangfeld, A., et al., Comparative effectiveness of tumour necrosis factor alpha inhibitors in combination with either methotrexate or leflunomide. Ann Rheum Dis, (12): p Hyrich, K.L., et al., The British Society for Rheumatology Biologics Register: 6 years on. Rheumatology (Oxford), (10): p Lord P, Lunt M, Watson KD, Symmons DP, Hyrich KL. Drug discontinuation due to inefficacy in ankylosing spondylitis patients treated with anti-tnf drugs: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Program and abstracts of the American College of Rheumatology (ACR) 71st Annual Meeting; November 6-11, 2007; Boston, Massachusetts. [Abstract #754] 6. K. Pavelka, K. Jarosova, K. Chroust, L. Dusek, L. Senolt, J. Vencovsky. Efficacy of swithing between TNF inhibitors fort he treatment of rheumatoid arthritis in the Czech National Registry of biologicals ATTRA. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):327 7 Gomez-Reino, J.J., L. Carmona, and B. Grp, Switching TNF antagonists in patients with chronic arthritis: an BioExPERT observational study of 488 patients over a four-year period. Arthritis Research & Therapy, (1): R29 8. M.L. Hetland, I. Christensen, U. Tarp, L.S. Andersen, L. Linde, V.S. Ringsdal, M. Østergaard Danbio. 4 years drug survival of TNF-alpha inhibitors in rheumatoid arthritis patients. An observational study from the Danbio registry. Ann Rheum Dis 2009;68(Suppl3): Van Vollenhoven RF, Carli CC, Bratt J, Kalreskog L.. Secondary loss of efficacy with TNFA-antagonists. Data from the sture registry. Ann Rheum Dis 2006;65(Suppl II): Finckh, A., et al., Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis, (6): p Du Pan, S.M., et al., Comparison of drug retention rates and causes of drug discontinuation between anti-tumor necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum, (5): p Kievit, W., et al., The effectiveness and medication costs of three anti-tumour necrosis factor alpha agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data. Ann Rheum Dis, (9): p Marchesoni, A., et al., TNF-alpha antagonist survival rate in a cohort of rheumatoid arthritis patients observed under conditions of standard clinical practice. Ann N Y Acad Sci, : p Saad, A.A., et al., Persistence with anti-tumour necrosis factor therapies in patients with psoriatic arthritis: observational study from the British Society of Rheumatology Biologics Register. Arthritis Res Ther, (2): R Kristensen, L.E., et al., Efficacy and tolerability of antitumour necrosis factor therapy in psoriatic arthritis patients: results from the South Swedish Arthritis Treatment Group register. Ann Rheum Dis, (3): p Carmona, L. and J.J. Gomez-Reino, Survival of TNF antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from the Spanish registry BIOBADASER. Arthritis Res Ther, (3): p. R Heiberg, M.S., et al., The comparative one-year performance of anti-tumor necrosis factor alpha drugs in patients with rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, and ankylosing spondylitis: results from a longitudinal, observational, multicenter study. Arthritis Rheum, (2): p Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 7

14 BioExPERT Cilt 1, Say 2 Anti-TNF Kay t Sistemlerinde Enfeksiyonlar ve Tüberküloz Doç. Dr. Aflk n Atefl, Prof. Dr. Yaflar Karaaslan Tümör nekroz faktör (TNF)-α romatoid artrit (RA) patogenezinde önemli rolü olan bir sitokindir. Bu sitokini inhibe eden anti-tnf ajanlar n (monoklonal antikorlar; infliksimab [INF] ve adalimumab [ADA] ve solubl TNFα reseptörü etanercept [ETA]) RA tedavisindeki klinik etkinlikleri randomize kontrollü çift kör çal flmalarda gösterilmifltir. Çal flmalarda DMARD (hastal k modifiye edici antiromatizmal ilaçlar) tedavisine ra men yüksek hastal k aktivitesine sahip RA l hastalarda anti-tnf tedavilerin kullan m ile dramatik biçimde düzelme sa lanmas üzerine bu ajanlar k sa zamanda romatoloji prati inde kullan lan en önemli tedavi ajanlar aras nda yerlerini alm fllard r. TNF-α, RA patogenezinde sinoviyal inflamasyonda rol oynayan temel sitokin olmakla birlikte nötrofil, eozinofil ve makrofajlar n enfeksiyon bölgesinde toplanmas na yol açarak bakteriyel ve viral ajanlara karfl kona n savunmas nda da önemli bir iflleve sahiptir. 1 Sitokinlerin ve lokal kemokinlerin serbestleflmesine yol açarak makrofajlar n uyar lmas na, artm fl T hücre adezyonuna ve antijen sunumunda art fl ile birlikte T ve B hücre aktivasyonu ve proliferasyonuna neden olur. TNF-α, aktif makrofajlar n fagositlere dönüflümünü ve bu hücrelerce mikobakterilerin öldürülmesini uyar r. Granülomatöz lezyonlar n oluflumunda da önemli rol oynar. Latent tüberkülozü (Tbc) olan farelerde TNF-α n n nötralizasyonu Tbc reaktivasyonuna ve aktif enfeksiyona yol açm flt r. 2 Randomize kontrollü çal flmalar n ço- unda anti-tnf ilaçlar n ciddi enfeksiyon s kl n artt rmad bildirilmifltir. Ancak çal flmalarda hasta say s n n az olmas ve izlem süresinin k sa olmas ciddi enfeksiyon s kl klar - n n düflük saptanmas na ve istatistiksel de erlendirmeye imkan vermemifltir. Öte yandan baz randomize kontrollü çal flmalarda ciddi solunum yolu enfeksiyonlar ve bölgelere spesifik enfeksiyonlar n tümünde art fl oldu u bildirilmifltir. 3 5 Bongartz ve ark. n n yay nlad klar INF ve ADA ile yap lan randomize kontrollü çal flmalar n meta-analizinde ciddi enfeksiyon riskinin anti-tnf alanlarda iki kat artt (olas l k oran [OO]: 2,0) ve dozla iliflkili oldu u gösterilmifltir. 6 Gözlemsel çal flmalar n bir k sm nda anti-tnf tedavinin enfeksiyon riskini artt rmad, 7,8 bir k sm nda ise iki kat veya daha fazla risk art fl na neden oldu u bildirilmifltir. 9,10 Listing ve ark. n n yapt klar Alman biyolojik kay t sistemine (RABBIT) dahil edilmifl anti-tnf tedavi kullanan 986 RA l ve DMARD kullanan 601 RA l kontrol hastas n n karfl laflt r ld çal flmada ciddi enfeksiyon riskinin ETA kullanan hastalarda 2,2, INF kullanan hastalarda 2,1 kat artt görülmüfltür. 10 Buna karfl l k ngiliz biyolojik kay t sisteminde (BSRBR) anti-tnf kullanan 7664 RA hastas konvansiyonel DMARD kullanan 1354 RA hastas ile karfl - laflt r ld nda yafl, cinsiyet, hastal k fliddeti, komorbidite, eklem d fl tutulumun varl, steroid kullan m ve sigara kullan m na göre düzeltme yap ld takdirde gruplar aras nda ciddi enfeksiyon riski aç s ndan bir fark (insidans oran : 1,03) gözlenmemifltir (Tablo 1). Ayr ca her üç anti-tnf ilaç (ETA, INF ve ADA) aras nda ciddi enfeksiyon riski bak - m ndan bir farkl l k saptanmam flt r. Bölgelere göre spesifik enfeksiyon riskini kontrollerle karfl laflt rmak için hesaplanan insidans de eri oranlar ( DO, incidence rate ratio) alt solunum yolu enfeksiyonu (ASYE) için 0,77, kemik ve eklem enfeksiyonu için 1,12 ve üriner sistem enfeksiyonu için 1,7 olarak bulunmufltur. Cilt ve yumuflak doku enfeksiyon riskinin anti-tnf tedavi alanlarda kontrollere göre anlaml olarak daha yüksek oldu u gözlenmifltir ( DO: 4,28). 7 Dixon ve ark. n n 2007 y l nda yay nlad klar gözlemsel çal flmada BSRBR kay t sistemine dahil edilen anti-tnf kullanan 8659 RA hastas ile DMARD kullanan 2170 RA Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

15 Cilt 1, Say 2 BioExPERT Tablo 1. Avrupa ve Amerika kay t sistemlerinde enfeksiyon riski insidans oranlar. Kaynaklar Kaynak 1000 Hasta Y l nda nsidans nsidans (Kay t Sistemi, Ülke) Anti-TNF DMARD Oran Listing, RABBIT (Almanya) ETA 64,0 23,0 ETA 2,2 INF 62,0 INF 2,1 Jacobsson, SSATG ( sveç) 10,9 6,5 0,89, 1,15 Dixon, BSRBR ( ngiltere) 53,2 41,4 1,03 Wietske, DREAM (Hollanda) 27,6 16,5 1,68 Dixon, BSRBR ( ngiltere) 55,5* 39,2* 1,22* 72,2 24,4 4,6 Askling, ARTIS ( sveç) 54,0 1,43 1,15 0,82 Curtis, HMO (ABD) 16,7* 11,9* 1,9* 29,0 # 14,0 # 4,2 # Schneeweiss, HMO (ABD) 49,0 49,0 1,0 *Tüm tedavide, lk 90 günde, # lk 6 ayda, Yatan hasta kay t sistemi y l 1, Yatan hasta kay t sistemi y l 2, Yatan hasta kay t sistemi y l 3. hastas karfl laflt r lm fl ve genel anlamda ciddi enfeksiyon riskinin artmad ( DO: 1,22) bildirilmifltir. Ancak, tedavinin ilk 90 gününde anti-tnf grubunda anlaml bir risk art fl ( DO: 4,6) oldu u dikkatten kaçmamal d r (Tablo 1). 11 Curtis ve ark. n n yapt klar retrospektif kohort çal flmada anti-tnf kullanan 2393 RA hastas ile metotreksat kullanan 2393 RA hastas karfl laflt r lm fl ve anti-tnf grubunda enfeksiyon riski artm fl bulunmufltur ( DO: 1,9). Riskin özellikle tedavinin ilk alt ay nda daha yüksek ( DO: 4,2) oldu u görülmüfltür. 9 Yak n zamanda yap lm fl bir çal flmada sveç biyolojik kay t sistemindeki (ARTIS) anti-tnf tedavi alan 4167 RA l hasta ile sveç yatan hasta kay t sistemindeki herhangi bir nedenle hastaneye yat r lan RA l hasta ve enfeksiyon nedeniyle hastaneye yatan hastalar analiz edilmifltir. 12 Bu analiz sonucunda anti- TNF tedavi alt ndaki RA hastalar nda birinci y lda enfeksiyon riski orta derecede artarken ( DO: 1,43), ikinci y lda ( DO: 1,15) ve üçüncü y lda ( DO: 0,82) tedavi süresinin uzamas yla azalma e iliminde olmufltur. 12 Amerika ve Avrupa kökenli biyolojik kay t sistemlerinden elde edilen verilere göre enfeksiyon DO de erleri Tablo 1 de özetlenmifltir Çal flmalar aras ndaki çeliflkili sonuçlar n nedeninin çal flmaya dahil edilen hastalar aras ndaki farkl l klar, ciddi enfeksiyon tan m ndaki farkl l klar ya da risk süresi ve izlem süresindeki farkl l klar olabilece i ileri sürülmüfltür. Gözlemsel çal flmalarda kontrol gruplar aras ndaki farkl l klara ba l farkl göreceli risk art fllar elde edilebilece i de unutulmamal d r. Örne in Alman ve ngiliz biyolojik kay t sisteminde anti-tnf tedavi alan gruplardaki ciddi enfeksiyon oranlar birbirlerine benzerlik göstermesine ra men, kontrol gruplar aras nda fark vard r. Bu nedenle Alman kay t sisteminde ciddi enfeksiyon riskinde iki kat risk art fl saptan rken, ngiliz çal flmas nda anlaml risk art fl olmam flt r. 7,10 Bu farkl l klara ra men, tedavi süresi göz önünde bulundurularak göreceli risk hesab yap ld nda, çal flmalar n hepsinde tedavinin ilk aylar nda enfeksiyon riskinin yüksek oldu u, daha sonraki aylarda giderek azald hatta normale döndü ü görülmektedir (fiekil 1) Anti-TNF tedavi alt nda ciddi enfeksiyon geliflen hastalar n tedavilerinin kesilmesi ve daha uzun dönemde analize dahil edilmemeleri, zamanla ortaya ç kan risk azalmas n aç klayabilir. Birden fazla gözlemsel çal flmada ve biyolojik kay t sisteminde göreceli oranlar farkl l k gösterse de, mutlak oranlar benzerdir. Alman biyolojik kay t sisteminde (RABBIT) ciddi enfeksiyon s kl ETA kullanan hastalarda 6,4/100 hastay l, INF kullananlarda 6,2/100 hasta-y l d r. 6 INF ve ADA ile yap lm fl randomize kontrollü çal flmalar n meta-analizinde ciddi enfeksiyon 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 9

16 BioExPERT Cilt 1, Say 2 nsidans oran 5.0 (% 95 GA) Risk tahmini için izlem periyodu 4.0 Yazar (referans) 3.0 Dixon ve ark. [11] Curtis ve ark. [9] Bongartz ve ark. [6] 2.0 Askling ve ark. [12] Listing ve ark. (a=inf, b=eta) [10] Schneeweiss ve ark. [8] fiekil 1. Ciddi enfeksiyon riski üzerine tedavi süresinin etkisi. oranlar benzer bulunmufltur (5,7/100 hastay l ). 10 ngiliz kay t sisteminde tüm biyolojik ajanlar için bu oran 5,3/100 hasta-y l d r. 7 En s k görülen bölgelere göre spesifik fliddetli enfeksiyonlar ASYE ler, bakteriyel cilt ve cilt alt doku enfeksiyonlar, kemik ve eklem enfeksiyonlar ve sepsistir. Anti-TNF tedavi kullanan RA, ankilozan spondilit ve psöriatik artritli hastalarda ASYE ler bölgelere göre spesifik enfeksiyonlar içinde en s k görülenidir. 15 RA l hastalarla yap lan genifl serili randomize kontrollü çal flmalarda ve bu çal flmalar n meta-analizinde anti-tnf tedavi alan hastalarda pnömoni ve di er ciddi ASYE lerin y ll k insidans n n 2 3/100 hasta oldu u gözlenmifltir. 7,10 Dixon ve ark. n n yay nlad klar BSRBR biyolojik kay t sistemine dahil edilen anti-tnf kullanan 9882 RA hastas ile DMARD kullanan 2883 RA hastas n n karfl - laflt r ld prospektif çal flmada anti-tnf ve DMARD kullanan hastalar aras nda ciddi AS- YE insidans (s ras yla 21/1000 hasta-y l ve 24,6/1000 hasta-y l ) bak m ndan farkl l k görülmemifltir ( DO: 0,79). Ancak ciddi ASYE insidans INF (25,1/1000 hasta-y l, DO vs ETA: 1,56) ve ADA (24,9/1000 hasta-y l, DO vs ETA: 1,53) kullanan hastalarda ETA (16,4/1000 hasta-y l ) kullanan hastalara göre daha yüksek bulunmufltur. 7 Alman kay t sistemi RABBIT den elde edilen verilere göre alt ve üst solunum yolu enfeksiyonlar ve ciddi alt solunum yolu enfeksiyonlar n n s kl n n ETA ve INF kullanan hastalarda kontrol grubuna oranla anlaml biçimde artt bildirilmifltir. 10 RA l hastalarda mortalite art fl na yol açt göz önünde bulunduruldu unda AS- YE lerin h zl ve etkili biçimde tedavi edilmeleri gerekir. Hastalara anti-tnf tedavi bafllamadan önce pnömokok afl s uygulanmal d r. Yüksek riskli hastalarda pnömokok afl s %64 84 oran nda koruyucu bulunmufltur. 16 Ancak afl ya ra men pnömokok enfeksiyonlar aç s ndan uyan k olunmal d r. ngiliz biyolojik kay t sistemi BSRBR ve Alman kay t sistemi RABBIT den elde edilen veriler anti-tnf tedavisi alan hastalarda ciddi Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

17 Cilt 1, Say 2 cilt ve yumuflak doku enfeksiyonlar n n s kl - n n artt na iflaret etmektedir. 7,10 Bakteriyel enfeksiyonlar n (selülit, erizipel ve follikülit) y ll k insidans ETA kullanan hastalarda 1,5/100 hasta-y l, INF kullanan hastalarda 1,2/100 hasta-y l olarak hesaplanm flt r. Anti- TNF kullanan hastalarda viral ve mantar cilt enfeksiyonlar n n s kl DMARD kullanan hastalara benzer bulunmufltur. 10 BSRBR ve RABBIT biyolojik kay t sistemlerinde anti- TNF tedavi alan RA l hastalarda idrar yolu, kemik ve eklem enfeksiyonlar n n s kl artm flt r. 7,10 TNF inhibitörleri ile tedavi olan hastalarda Legionella, Listeria spp. ve Salmonella gibi hücre içi veya f rsatç enfeksiyonlar n s kl n n da artt bildirilmifltir. 7,17 Fransa da anti-tnf tedavi kullanan hastalarda Legionella enfeksiyon riskinin genel popülasyona göre 20 kat artt görülmüfltür. 17 Anti-TNF tedavi alan hastalarda bakteriyel enfeksiyonlar n riskini araflt ran çok say da çal flma olmas na karfl n, viral enfeksiyonlar n s kl n inceleyen çok az say da çal flma mevcuttur. Strangfeld ve ark. n n yapt klar prospektif kohort çal flmada y llar aras nda RABBIT biyolojik kay t sistemine dahil edilmifl anti-tnf kullanan 3266 RA l hasta ile DMARD kullanan 1774 RA l hasta Herpes Zoster (HZ) enfeksiyonu riski aç s ndan karfl laflt r lm flt r. 18 Monoklonal antikorlarla (INF/ADA) tedavi edilen hastalarda HZ insidans 11,1/1000 hasta-y l, ETA ile tedavi edilen hastalarda ise 8,9/1000 hasta-y l olarak bulunmufltur. Yafla, hastal k fliddeti ve steroidler ile tedaviye göre düzeltilmifl risk oran (RO, hazard ratio) monoklonal antikorlar için 1,82, ETA için 1,36 ve tüm anti-tnf ler için 1,63 bulunmufltur. Bu sonuçlara göre monoklonal antikorlarla TNF-α blokaj HZ enfeksiyon riski ile iliflkili gözükmektedir. Buna karfl l k reseptör füzyon proteini olan ETA ile TNF blokaj ile HZ için risk art fl en az ndan daha düflüktür. 18 Özetle ilk yay nlanan baz Amerika kökenli çal flmalar, anti-tnf ajan kullan m ile artm fl bir enfeksiyon riskini rapor etse de, Avrupa kökenli gözlemsel çal flmalardan elde edilen raporlar bu konudaki endifleleri bir miktar rahatlatm flt r. Genel anlamda artm fl bir ciddi BioExPERT enfeksiyon riski yok gibi gözükmekle birlikte ARTIS ve BSRBR de tedavinin ilk aylar nda artm fl bir risk olmas dikkat çekicidir. Yay nlanan tüm verilerin dikkatli analizi de erken dönemde artm fl enfeksiyon riskini do rulamaktad r. Baz çal flmalardan elde edilen sonuçlar monoklonal antikorlarla ETA ya oranla, baz enfeksiyon türlerinde olas bir artm fl risk oldu una iflaret etmektedir. Tüberküloz Anti-TNF tedavilerle yap lan randomize klinik çal flmalarda Tbc enfeksiyonu s kl oldukça düflüktür. Ancak ilaç ruhsat al p pazara verildikten sonra anti-tnf ilaçlarla Tbc geliflimi aras nda güçlü bir iliflki oldu u anlafl lm flt r Gómez-Reino ve ark. n n yapt klar bir çal flmada spanya da 2000 y l nda INF ile tedavi edilen hastalarda Tbc s kl n n 20 kat artt bildirilmifltir. 21 Solubl TNF reseptör füzyon proteini ETA ile tedavi edilen hastalarda Tbc ve di er granülomatöz enfeksiyonlar n görülme s kl monoklonal TNF antikorlar INF ve ADA ya göre daha düflük bulunmufltur. Bu sonuç, ilaçlar n farkl etki mekanizmalar na sahip olmalar ile aç klanabilir. 22 spanya biyolojik kay t sisteminden elde edilen verilere göre anti-tnf kullanan hastalarda saptanan Tbc olgular n n %65 i akci er d fl, %25 i yayg n hastal a sahipti. 19 Benzer sonuçlar di er çal flmalarda da elde edilmifltir. 19,20 Bu nedenle anti-tnf tedavi alt nda izlenen hastalar atipik semptom ve bulgular gösterse de Tbc aç s ndan dikkatli biçimde de erlendirilmelidir. Dixon ark. n n yapt klar çal flmada Nisan 2008 e kadar BSRBR biyolojik kay t sistemine dahil edilen anti-tnf alan RA l hasta 3,2 y l (ortanca) süre ile izlenmifl ve 40 Tbc olgusu saptanm flt r. 23 On üç olguda Tbc, tedavi kesildikten sonra geliflmifltir. Olgular n 25/40 nda (%62) ekstra-pulmoner Tbc, 11 inde ise yayg n Tbc görülmüfltür. Tbc oranlar hasta-y l bafl na tüm anti-tnf ler için 95, ADA için 144, INF için 136 ve ETA için 39 idi. ADA ve INF kullanan hastalarda ETA ile karfl laflt r ld nda Tbc riski (yafl, cinsiyet ve girifl y l na göre ayarlanm fl insidans oranlar s ras yla 4,2 ve 3,1) artm fl olarak bulunmufltur. Ayr ca, ekstra-pulmoner 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 11

18

19

20 BioExPERT Cilt 1, Say 2 Arthritis Rheum 2007; 56: Listing J, Strangfeld A, Kary S, et al. Infections in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Arthritis Rheum 2005; 52: Dixon WG, Symmons DPM, Lunt M, Watson KD, Hyrich KL. Serious infection following anti-tumor necrosis factor α therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2007; 56: Askling J, Fored CM, Brandt L, et al. Time-dependent increase in risk of hospitalisation with infection among Swedish RA patients treated with TNF antagonists. Ann Rheum Dis 2007; 66: Jacobsson LTH, Turesson C, Gülfe A, et al. No increase of severe infections in RA patients treated with TNFblockers. Ann Rheum Dis 2005; 64 (Suppl III): Wietske K, Creemers MC, Fransen J, et al. A Higher rate of serious infections in patients treated with TNF alpha blocking agents. Arthritis Rheum 2006; Abstract Strangfeld A, Listing J. Bacterial and opportunistic infections during anti-tnf therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2006; 20: Butler JC, Breiman RF, Campbell JF, et al. Pneumococcal polysaccharide vaccine efficacy. An evaluation of current recommendations. JAMA 1993; 270: Tubach F, Ravaud P, Salmon-Ceron D, et al. Emergence of Legionella pneumophila pneumonia in patients receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists. Clin Infect Dis 2006; 43: e95-e Strangfeld A, Listing J, Herzer P, et al. Risk of Herpes Zoster in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf-α agents. JAMA 2009; 301: Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor alphaneutralizing agent. The New England Journal of Medicine 2001; 345: Gardam MA, Keystone EC, Menzies R, et al. Antitumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management. The Lancet Infectious Diseases 2003; 3: Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, et al. Treatment of rheumatoid arthritis with tumor necrosis factor inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk-a multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48: Ehlers S. Tumor necrosis factor and its blockade in granulomatous infections: differential modes of action of infliximab and etanercept? Clinical Infectious Diseases 2005; 41: S199-S Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Drug-specific risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-tnf therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR). Ann Rheum Dis 2010; 69: Tubach F, Salmon D, Ravaud P, et al. Risk of tuberculosis is higher with anti-tumor necrosis factor monoclonal antibody therapy than with soluble tumor necrosis factor receptor therapy. Arthritis Rheum 2009; 60: Askling J, on behalf of the ARTIS Study Group. Risk for tuberculosis following treatment of rheumatoid arthritis with anti-tnf therapy- The Swedish Experience Ann Rheum Dis 2009; 68 (Suppl3): Mohan VP, Scanga CA, Yu K, et al. Effects of tumor necrosis factor alpha on host immune response in chronic persistent tuberculosis: possible role for limiting pathology. Infection and Immunity 2001; 69: Hamdi H, Mariette X, Godot V, et al. Inhibition of antituberculosis T-lymphocyte function with tumour necrosis factor antagonists. Arthritis Res Ther 2006; 8: R Carmona L, Gómez-Reino JJ, Rodriguez-Valverde V, et al. Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis Rheum 2005; 52: Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

21 Cilt 1, Say 2 BioExPERT Anti-TNF Kay t Sistemlerinde Maliniteler Dr. Gökhan Keser Romatoid artrit (RA), ankilozan spondilit (AS) ve psoriatik artrit gibi sistemik inflamatuar romatolojik patolojilerin patogenezlerinde tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) oldukça önemli oldu u için, anti-tnf ajanlar olarak bilinen biyolojik ajanlar bu hastal klar n tedavisinde oldukça etkili olmufllar ve yepyeni bir dönem bafllatm fllard r. Etanercept, infliksimab ve adalimumab günümüzde en yayg n kullan lan anti-tnf ajanlard r. TNF-α blokaj inflamasyonu bask lamakta oldukça etkin bir yöntem olmas na karfl l k, baz riskleri de beraberinde getirmektedir. TNF-α ismini bile tarihsel dönemde keflfedilen anti-tümör etkinli inden alan bir sitokindir ve TNF-α inhibisyonunun teorik olarak kanser riskini artt rabilmesi kaç n lmaz bir olas l kt r. Bu olas l n ne kadar gerçek pay tafl d, yani anti-tnf ajanlar n malinite riskini gerçekten art r p art rmad klar önemli bir tart flma konusu olmufltur. Özellikle anti-tnf ajanlar n RA da kullan mlar söz konusu oldu u zaman, bu tart flma daha da karmafl k bir hale gelmifltir. Çünkü anti-tnf ajanlardan ba ms z olarak, RA seyrinde genel kanser görülme s kl nda bir art fl oldu u epidemiyolojik çal flmalarda zaten gösterilmifltir. RA olgular nda özellikle hematopoetik, akci er ve deri kanserlerinde hafif art fl oldu u ve özellikle hastal k aktivitesinin fliddetli seyretti i RA da lenfoma riskinin artt bildirilmifltir. RA tedavisinde tart flmas z en yayg n kullan lan temel etkili ilaç olan metotreksat n (MTX) bile lenfoma ve malinite riskini art rabilece i öne sürülmüfltür. Ancak günümüzdeki bilgi birikimi ve genel görüfl, RA dan ba ms z olarak, sadece MTX kullan m na ba l artm fl bir lenfoma riskinin olmad yönündedir. 1 Tekrar konumuz olan anti-tnf ajanlara dönersek, bu ajanlar n kullan ld RA olgular nda görülen malinitelerin yorumlanmas çok kolay de ildir. Temel tart flma noktas, bu malinitelerin ne kadar n n RA daki artm fl malinite riskini yans tt, ne kadar n n ise anti- TNF ajan nedeniyle ortaya ç kt konusudur. RA da malinite riskinin, hastal k aktivitesi fliddetli olgularda daha yüksek olmas ve anti- TNF ajanlar n da, öncelikle bu hastalara verilmesi kar fl kl daha da art rmakta ve malinite gelifliminde sinerjik etkiyi akla getirmektedir. Gerçekten de, Baecklund E ve ark., hastal k aktivitesi fliddetli olan RA olgular nda, uygulanan tedaviden ba ms z flekilde, artm fl inflamatuar aktiviteye ba l olarak lenfoma geliflim riskinin artt n bildirmifltir. 2 Anti-TNF ajanlar n günlük uygulamada malinite riskini gerçekten art r p artt rmad konusunda daha sa l kl karar verebilmek için, çeflitli ülkelerin gelifltirdi i, biyolojik ajan kullanan hasta verilerinin kaydedildi i ulusal kay t sistemlerine göz atmak yararl olacakt r. Bu k - sa derlemede de, öncelikle Wolfe ve ark. n n NDB olarak bilinen Birleflik Devletler Romatizmal Hastal klar Veri Bankas n n verilerini kullanarak yapt klar yay nlar. Ard ndan, sveç (ARTIS), ngiliz (BSRBR), Alman (RABBIT) ve Frans z (RATIO) biyolojik kay t sistemlerinin verileri gözden geçirilmifltir. Ancak, bu verilerin daha kolay anlafl lmas n ve yorumlanabilmesini sa lamak için, temel baz bilgilerin hat rlat lmas nda yarar vard r. Belirli bir hastal k grubunda, genel topluma göre kanser s kl nda bir art fl olup olmad - na, S O olarak bilinen Standardize nsidans Oranlar ile karar verilir. Bir hastal k grubundaki herhangi bir risk faktörünün, örne- in konumuz olan biyolojik ajan kullan m n n, kanser s kl n art r p art rmad ise OO olarak k saltaca m z Odds Ratio ya da Olas l k Oran ile ifade edilir. Pratik bir yaklafl mla, OO ile risk faktörünün sabit oldu- u ve hastal k geliflenlerin geliflmeyenlere oran n n hesapland söylenebilir. Göreceli Risk olarak çevirebilece imiz (GR) Relative Risk de ise, hastal k gelifliminin sabit oldu u ve bu risk faktörünü tafl yarak hasta 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 15

22 BioExPERT Cilt 1, Say 2 olanlar n, risk faktörünü tafl madan hasta olanlara oran n n söz konusu oldu unu belirtebiliriz. Gerek S O, gerekse OO veya GR de erleri 1 say s ndan ne kadar yüksek ise, risk o kadar artm fl demektir. Sonuçlar daima %95 güven aral (Confidence Interval) [%95 GA] ile birlikte verilir. Tablo 1 de, anti-tnf ajanlarda lenfoma riskini araflt ran çeflitli çal flmalar n insidans, S O ve GR verileri, Wolf un çal flmas nda özetlendi i flekilde toplu olarak verilmifltir. 3 Wolfe ve ark. ilk kez 2004 de NDB kay tlar n kullanarak hasta y l üzerinden, anti-tnf kullanan hastalardaki malinite verilerini yay nlam flt r. Ayn grubun 2007 de yay nlanan çal flmalar ise, 2004 deki verilerin hasta ve hasta-y l na geniflletilmifl ve güncellenmifl fleklini içermektedir ve bu derlemede daha güncel olan 2007 verileri kullan lacakt r. Yazarlar bu çal flmalar yla, anti-tnf tedavisinin RA da lenfoma riskini artt r p art rmad konusuna fl k tutmay hedeflemifltir. Saptanan veriler, SEER olarak bilinen ve Surveillance Epidemiology End-Results kelimelerinin bafl harflerinden oluflan, Birleflik Devletler Ulusal Kanser Enstitüsü nün genel toplumdaki kanser s kl n yans tan veri bankas sonuçlar ile karfl laflt r lm flt r. Biyolojik kay t sistemlerindeki hastalar n, kay t sisteminde kald klar sürelerin birbirinden farkl olmas, sonuçlar etkileyebildi i için, Wolfe grubunun bu çal flmas nda koflullu regresyon analizi uygulanm flt r. Böylece, ayn zaman dilimindeki hastalar n birbiriyle karfl laflt r lmas mümkün olmufl; ilaca maruz kalma süresi, hastal k fliddeti ve çeflitli demografik de iflkenlerin mümkün oldu unca dikkate al nmas sa lanm flt r. 3 4 Özetle RA olgular nda MTX ve biyolojik ajan kullan m s kl %68 ve %55,3 olarak saptanm fl ve RA da lenfoma insidans hasta y l için 105,9 (%95 GA: 86,6 129,5) bulunmufltur. SEER verileri ile karfl laflt r ld nda, RA da lenfoma geliflmesi için S O de eri 1,8 (%95 GA: 1,5 2,2) olarak bildirilmifltir. Bundan sonraki basamakta, anti-tnf alan ve almayan RA hastalar lenfoma riski aç s ndan karfl laflt r lm fl ve OO 1,0 (%95 GA: 0,6 1,8) bulunmufltur. Sonuç olarak, RA da anti-tnf kullan m n n lenfoma riskinde ek bir art fla neden olmad ve bu sonuçlar n infliksimab veya etanercept verileri ayr ayr incelendi inde de de iflmedi i belirtilmifltir. 3 Tablo 1. Anti-TNF tedavisi ile bildirilen lenfoma insidans, S O ve göreceli risk (GR) de erleri. 3 Yazar Çal flma Çal flma Lenfoma Hasta Hasta S O GR Y l türü say s say s izlem y l hasta y l (%95 GA) (%95 GA) insidans (%95 GA) Wolfe ve Gözlemsel ,9 1, Michaud (69 142) (1,3 2,7) Askling Gözlemsel ,9 --- (yatan hasta (1,7 2,1) kohortu) Askling Gözlemsel ,0 0,8 (erken RA (1,0 3,5) (0,4 1,4) kohortu) Askling Gözlemsel ,9 1,1 (anti-tnf (1,3 5,5) (0,6 2,1) kohortu) Geborek Gözlemsel ,5 4,9 (3.7 26,9) (0,9 26,2) Franklin Gözlemsel ,0 (44,4 2,9 184,2) (1,3 5,6) Wolfe ve Gözlemsel ,9 (86,6 1,8 1,0 Michaud 129,5) (1,5 2,2) (0,6 1,8) Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

23 Cilt 1, Say 2 Wolfe grubunun ayn y l içinde yay nlad klar ikinci bir çal flmada ise, araflt r lan malin hastal k spektrumu, sadece lenfomadan, tüm kanserleri içerecek flekilde geniflletilmifltir. 4 Bu çal flmada da, ayn flekilde NDB Veri Bankas n n 1998 ile 2005 aras kay tlar kullan lm fl ve saptanan veriler SEER veri bankas sonuçlar ile karfl laflt r lm flt r. Anti-TNF ajan ile kanser iliflkisi gündeme geldi inde, bu ajanlar kullan rken tedavinin erken döneminde kanser saptanan bir RA hastas nda, asl nda bu kanserin tedavi öncesinde var olup olmad - ve kay t sisteminden ç kt nda kanser olmayan bir hastada bir süre sonra kanser geliflip geliflmeyece i sorular ile karfl lafl lmaktad r. Bunlar n çözümü için, bu çal flmada da koflullu regresyon analizi kullan lm fl ve hastalar n kay t sistemine girmelerinden sonraki ilk 6 ayl k dönem ve de erlendirmeden ç kmadan önceki son 6 ayl k dönem koflullu de iflken olarak kabul edilmifltir. Hasta yafl, cinsiyeti, e itim düzeyi, sigara öyküsü, RA fliddeti ve prednizon kullan m ise sonuçlar etkileyebilecek temel de iflkenler olarak belirlenmifltir. 4 Bu çal flmada 6597 tanesi anti-tnf tedavisi gören, toplam RA hastas nda, en az 1 y l izlem sonucunda geliflen kanserler araflt - r lm flt r. Bulunan sonuçlar yafla, cinsiyete, sosyo-ekonomik duruma, tütün kullan m na, RA fliddetine ve prednizon kullan m na göre düzeltilmifltir. Görüldü ü gibi, RA olgular nda biyolojik ajan kullanma s kl yaklafl k yar yar yad r (%49). Toplam 623 melanom d fl deri kanseri ve 537 genel kanser saptanm flt r. RA olgular nda S O (%95 GA) de erleri tüm kanserlerde 1,0 (1,0 1,1), meme kanserinde 0,8 (0,6 0,9), kolon kanserinde 0,5 (0,4 0,6), akci er kanserinde 1,2 (1,0 1,4) ve lenfomada 1,7 (1,3 2,2) bulunmufltur. Biyolojik tedavinin sadece melanom d fl deri kanserleri ve melanom için artm fl risk oluflturdu u ve OO (%95 GA) de erlerinin s ras yla 1,5 (1,2 1,8) ve 2,3 (0,9 5,4) oldu u bildirilmifltir. Sonuç olarak Wolfe grubunun bu çal flmas nda, biyolojik tedavinin RA da sadece deri kanseri riskini artt rd ; iç organ tümörlerinde veya lenfoproliferatif malinitelerde risk art fl yapmad ve bu sonuçlar n farkl anti-tnf ler için de iflmedi i bildirilmifltir (Tablo 2). 4 BioExPERT Anti-TNF ajanlar n RA da malinite riskini artt r p artt rmad ile ilgili olarak sveç ulusal verilerine göz at ld nda, Askling ve ark. n n ilki 2005 de 5, ikincisi 2009 da yay nlanm fl 6 ve üçüncüsü ayn y l sözel bildiri olarak sunulmufl 7 üç farkl çal flmas dikkat çekmektedir. lk çal flmada solid kanser s kl ; di er iki çal flmada ise s ras yla malin lenfomalar n ve deri kanserlerinin s kl araflt r lm flt r. 5 7 Askling ve ark. n n 2005 de yay nlad klar ilk çal flmada, sveç Ulusal Kanser Kay t Sistemi kullan larak sveç toplumu kökenli üç farkl RA kohortunda solid kanser verileri araflt r lm flt r y llar aras nda hastaneye yatan toplam RA hastas prevalent RA kohortunu olufltururken, y llar aras nda hastal k süresi bir y ldan daha k sa süreli olan 3703 erken RA olgusu incident RA kohortunu oluflturmufltur. Üçüncü RA kohortu ise, y llar aras nda anti-tnf tedavisi verilen 4160 RA olgusundan oluflmufltur. 5 Hastanede yatan RA kohortunda tüm solid kanserler göz önünde bulunduruldu unda, kanser riskinin hafif artm fl oldu u gösterilmifltir. Bireysel kanser riskleri irdelendi inde; sigara ile iliflkili kanserlerde %20 50, melanom d fl deri kanserlerinde %70 risk art fl gözlenirken; meme ve kolorektal kanserlerde s ras yla %220 ve %225 azal fl saptanm flt r. Solid kanser görülme s kl, di er iki RA ko- Tablo 2. Anti-TNF ajan kullan m ve kanser iliflkisini yans tan OO de erleri (NDB Kay t Sistemi). 4 OO (%95 GA) p Cilt d fl ndaki tüm 1,0 (0,8 1,2) 0,8 maliniteler Gö üs 0,9 (0,5 1,3) 0,6 Prostat 0,9 (0,4 1,9) 0,7 Akci er 1,1 (0,7 1,8) 0,6 Mesane 0,5 (0,1 1,5) 0,2 Non-Hodgkin lenfoma 0,7 (0,3 1,5) 0,3 Lösemi 1,2 (0,5 3,1) 0,7 Kolon 0,8 (0,3 1,7) 0,6 Melanom 2,3 (0,9 5,4) 0,07 Melanom d fl deri 1,5 (1,2 1,8) < 0,001 kanserleri 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 17

24 BioExPERT Cilt 1, Say 2 hortunda da benzer bulunmufltur. Sonuç olarak, anti-tnf tedavisi alan RA olgular nda artm fl bir solid kanser riski olmad sonucuna ulafl lm flt r. 5 Bu RA kohortlar ndaki malinite verileri Tablo 3 de özetlenmifltir. 5 Ayn çal flmada, RA olgular nda sigara ile iliflkili solid kanser s kl nda art fl oldu u gözleminden yola ç k larak, sigara içilmesinin RA da kanser riskini daha da artt rd ve sigaray b rakman n en az ndan koruyucu bir önlem olabilece i de öne sürülmüfltür. 5 Askling ve ark. taraf ndan 2009 y l nda yay nlanan ikinci çal flmada, ARTIS olarak bilinen sveç Biyolojik Kay t Sistemi ve sveç Kanser Kay t Sistemi verileri kullan lm flt r ve 2006 y llar aras nda anti-tnf tedavisi gören 6604 RA hastas n n verileri incelenmifl ve kontrol grubu olarak da, benzer zaman aral nda kiflilik bir topluluk kullan lm flt r. Anti- TNF olgular nda hasta y l izlem süresinde toplam 26 lenfoma geliflirken, anti-tnf almayan olgularda hasta y l izlem süresinde 336 lenfoma ve kontrol grubunun kifli y l izlem süresinde 1568 lenfoma geliflmifltir. Bu çal flmada, anti-tnf grubunda, hiç anti-tnf kullanmam fl RA olgular na ve genel topluma göre lenfoma geliflme göreceli riski s ras yla 1,35 (%95 GA: 0,82 2,11) ve 2,72 (%95 GA: 1,82 4,08) olarak bulunmufltur. 6 Asl nda bu çal flman n en önemli ve çarp - c sonuçlar ndan birisi, hiç anti-tnf almam fl RA olgular na ve genel topluma göre saptanan artm fl lenfoma riskinin neredeyse tamam ndan, döneminde anti-tnf bafllanm fl RA olgular n n sorumlu olmas d r. lginç olarak, 2002 den itibaren ilk kez anti- TNF bafllanan RA olgular nda, tedavinin süresinden ve anti-tnf ajan n tipinden ba ms z olarak, lenfoma riskinde bir art fl olmam flt r. Bu durum belki, anti-tnf ajanlar n RA tedavisinde ilk kullan lmaya baflland y llarda, lenfoma riskinin zaten yüksek oldu- u, çok daha aktif ve a r RA olgular nda kullan lmalar na ba l olabilir. Hekimlerin zaman içinde anti-tnf verilecek hasta seçiminde daha dikkatli olmalar da di er bir faktör olabilir. Sonuç olarak, bu çal flmaya göre, anti-tnf ajanlar, RA da zaten görülme s kl - artm fl olan lenfoma geliflimini daha fazla art rmamaktad rlar. 6 Ayn grup 2009 y l nda, anti-tnf tedavisinde deri kanseri riski ile ilgili çal flma sonuçlar n da bildirmifltir ile 2006 y llar aras nda, 6604 tanesi anti-tnf tedavisi alan RA olgusu olmak üzere, toplam RA olgusunun verileri incelenmifltir. Anti-TNF grubunun izlem döneminde toplam 15 malin melanom ve 17 skuamöz hücreli deri kanseri gözlenirken, biyolojik tedavi almam fl RA olgular nda bu say lar 155 ve 366 olarak bildirilmifltir. Sonuç olarak, anti-tnf grubunda malin melanom ve skuamöz hücreli deri kanseri için göreceli riskler s ras yla 1,7 (%95 GA: 1,0 2,9) ve 1, 2 (%95 GA: 0,8 2,0) olarak bulunmufltur. Anti-TNF tedavisi süresine göre deri kanseri geliflimi göreceli risk de erleri Tablo 4 de özetlenmifltir. 7 Özetle, anti-tnf tedavisinde malin melanom geliflim s kl nda art fl e ilimi vard r. Skuamöz hücreli deri kanseri riskinde genelde art fl gözlenmemekle birlikte, anti-tnf tedavisinin erken döneminde hafif bir art fl dikkat çekmektedir. Bu durum belki de, bu hastalar n daha yak ndan izlenmesine ve artm fl fark ndal a ba l d r. 7 Yine sveç den gelen ve SSATG isimli Güney sveç Kay t Sistemi verilerini temel alan di- er bir çal flmada, Geborek ve ark ile 2002 y llar aras nda anti-tnf tedavisi alan 757 Tablo 3. sveç den 3 farkl RA kohortunda çeflitli maliniteler için S O de erleri. Hastanede yatan RA Erken RA olgular Anti-TNF alan RA olgular (n=53.067) (n=3703) olgular (n=4160) n S O (%95 GA) n S O (%95 GA) n S O (%95 GA) Tüm maliniteler ,05 (1,01 1,08) 138 1,1 (0,9 1,3) 67 0,9 (0,7 1,2) Melanom 120 1,19 (0,99 1,42) 4 0,9 (0,2 2,2) 1 0,3 (0,0 1,8) Melanom d fl deri 374 1,66 (1,50 1,84) 5 0,7 (0,2 1,6) 11 3,6 (1,8 6,5) kanserleri Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

25 Cilt 1, Say 2 BioExPERT Tablo 5. Frans z RATIO çal flmas nda farkl anti-tnf ajanlarda lenfoma riski için S O sonuçlar. Non-Hodgkin Lenfoma Hodgkin Lenfoma Etanercept 0,69 [0,28 1,65] p=0,40 2,78 [0,70 11,13] p=0,15 nfliksimab/adalimumab 3,43 [2,34 5,04] p<0,0001 6,86 [2,86 16,48] p<0,0001 ve almayan 800 RA olgusunun verilerini 2005 y l nda yay nlam fllard r. 8 Verileri göreceli olarak, di er çal flmalardan daha eski olan ve daha az say da hastay içeren bu çal flmada, anti-tnf ajanlar n RA da zaten var olan artm fl genel tümör riskini daha da artt rmad klar, ancak belki lenfoma riskini art rabilecekleri ve bu konuda dikkatli olunmas gerekti i bildirilmifltir. 8 Watson ve ark. taraf ndan ngiliz BSR Biyolojik Kay t Sistemi verileri kullan larak yap lan di er bir çal flmada, anti-tnf ajan kullananan RA olgular nda, temel etkili ilaç kullanan RA olgular na göre yeni malinite geliflimi riskinde bir art fl olmad belirtilmifltir. 9 Ancak özgeçmiflinde malinite öyküsü olan RA hastalar nda durum daha farkl d r. Bu hastalarda yafl, cinsiyet, hastal k fliddeti ve sigara öyküsüne yönelik düzeltmeler yap lsa bile, ilerde yeni bir malinite geliflmesi riski, anti- TNF bafllanan grupta, temel etkili ilaç alan gruba göre anlaml yüksek bulunmufltur. Yeni kanser geliflme insidans s kl k oranlar ( SO) (Incidence Rate Ratio), bu gruplarda s ras yla 2,5 ve 1,2 olarak bildirilmifltir. 9 Zaten, günlük uygulamada da, romatologlar n ço u malinite öyküsü olan hastalara kolay kolay anti-tnf tedavisi bafllamamaktad r. RABBIT ad yla bilinen Alman Prospektif Biyolojik Kay t Sistemi verilerini yans tan ve Strangfeld ve ark. taraf ndan yap lan di er bir çal flmada biyolojik tedavi alan 3445 ve almayan 1836 hastan n verileri incelenmifltir. 10 Bu çal flma sonuçlar na göre, biyolojik tedavi ajanlar n n solid tümör geliflimini etkilemedikleri ve hatta eski malinite öyküsü olan olgularda nüks malinite aç s ndan da, biyolojik tedavi alan ve almayan gruplar aras nda anlaml bir fark olmad bildirilmifltir. Ancak, öyküsünde malinite olan hastalara, daha sonra biyolojik tedavi verilme e iliminin daha düflük olmas n n da muhtemelen bu sonuçlara katk s vard r. 10 Son olarak, 2010 y l nda yay nlanan RATI- O isimli Frans z Biyolojik Kay t Sistemi verilerini kullanarak, Mariette X ve ark. taraf ndan gerçeklefltirilen 3 y ll k ulusal prospektif çal flman n sonuçlar ndan da bahsedilecektir. 11 Bu çal flmada de iflik bir konuya el at larak, farkl anti-tnf ajanlar n lenfoma riskleri karfl laflt r lm flt r ile 2006 y llar aras nda, hangi endikasyona ba l olursa olsun, anti-tnf kullanan hastalar aras ndan lenfoma geliflen olgular çal flmaya dahil edilmifltir. Olgu kontrol analizi amac yla, lenfoma geliflmifl her anti-tnf hastas için, lenfoma gelifltirmemifl iki anti-tnf hastas kontrol olarak al nm flt r. Anti-TNF kullanan olgulardaki lenfoma s kl -, Frans z toplumunda yap lan bir lenfoma insidans çal flmas verileri ile karfl laflt r lm flt r. Sonuçta 31 tanesi non-hodgkin olmak üzere, toplam 38 lenfoma olgusuna ulafl lm flt r. S O de erleri adalimumab [4,1 (2,3 7,1)] veya infliksimab [3,6 (2,3 5,6)] alan hastalarda, etanercept [0,9 (0,4 1,8)] alan hastalara göre daha yüksek bulunmufltur. Anti-TNF ajan kullan m süreleri, yafl ve cinsiyet için gerekli istatistiksel düzeltmeler yap lm flt r. Sonuç olarak, anti-tnf tedavi gören hastalardaki 2 3 katl k lenfoma art fl riskinin, fliddetli inflamatuar hastal klarda görülen ile benzer oldu u vurgulanm flt r. Ancak daha önemlisi, anti- TNF ajanlarda lenfoma riskinin, monoklonal grupta, çözünür reseptör gruba göre daha yük- Tablo 4. ARTIS verilerine göre anti-tnf kullanan hastalarda kullan m süresine göre deri kanseri görülmem s kl. 7 Kanser bölgesi Tamam <1 y l 1 3 y l +4 y l Tüm bölgeler 1,0 (0,9 1,2) 1,1 (0,8 1,4) 1,0 (0,8 1,2) 1,0 (0,8 1,3) Malin melanom 1,7 (1,0 2,9) 0,5 (0,1 3,5) 2,5 (1,4 4,8) 1,1 (0,3 2,5) Skuamöz hücreli deri kanseri 1,2 (0,8 2,0) 2,1 (0,8 5,1) 1,2 (0,6 2.3) 0,9 (0,3 2,4) 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 19

26 BioExPERT sek oldu u bildirilmifltir (Tablo 5). Farkl anti-tnf ajanlar aras nda lenfoma geliflim riskinin farkl oldu unu bildirilen ilk çal flma olmas nedeniyle, bu sonuçlar oldukça önemli ve çarp c d r. 11 Kaynaklar 1. Wolfe F, Michaud K. Lymphoma in rheumatoid arthritis: the effect of methotrexate and anti-tumor necrosis factor therapy in 18,572 patients. Arthritis Rheum Jun;50(6): Baecklund E, Iliadou A, Askling J, et al: Association of Chronic Inflammation, Not Its Treatment, With Increased Lymphoma Risk in Rheumatoid Arthritis Arthritis Rheum 2006; 54(3): Wolfe F, Michaud K: The Effect of Methotrexate and Anti Tumor Necrosis Factor Therapy on the Risk of Lymphoma in Rheumatoid Arthritis in 19,562 Patients During 89,710 Person-Years of Observation. Arthritis Rheum 2007; 56(5): Wolfe F, Michaud K: Biologic Treatment of Rheumatoid Arthritis and the Risk of Malignancy: Analyses From a Large US Observational Study. Arthritis Rheum 2007; 56(9): Askling J, Fored C M, Brandt L, et al: Risks of solid cancers in patients with rheumatoid arthritis and after treatment with tumour necrosis factor antagonists Ann Cilt 1, Say 2 Rheum Dis 2005;64; Askling J, Baecklund E, Granath F, et al: Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas: relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis 2009; 68; Askling J ve ARTIS Çal flma grubu: Anti-TNF therapy and risk of skin cancer. Data from the Swedish Registry. Ann Rheum Dis 2009; 68(Suppl3): Geborek P, Bladström A, Turesson C, et al: Tumour necrosis factor blockers do not increase overall tumour risk in patients with rheumatoid arthritis, but may be associated with an increased risk of lymphomas. Ann Rheum Dis 2005;64: Watson KD, Dixon WG, Hyrich KL, et al: Influence of anti-tnf therapy and previous malignancy on cancer incidence in patients with rheumatoid arthritis. Results from the BSR Biologics Register (BSRBR). Rheumatology 2006: 45 (suppl 1):i10, OP Strangfeld A, Hierse F, Rau R, et al: Risk of incident or recurrent malignancies among patients with rheumatoid arthritis exposed to biologic therapy in the German biologics register RABBIT. Arthritis Res Ther. 2010;12(1):R5 11. Mariette X, Tubach F, Bagheri H, et al: Lymphoma in patients treated with anti-tnf: results of the 3-year prospective French RATIO registry. Ann Rheum Dis 2010; 69: Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

27 Cilt 1, Say 2 BioExPERT Biyolojik Kay t Sistemlerinde Kardiyovasküler Olaylar ve Mortalite Verileri Dr. Süleyman Özbek Romatoid artrit (RA) tüm dünya nüfusunun yaklafl k olarak %1 inin etkilendi i, yaflam kalitesini önemli derecede k s tlayan ve yaflam süresini de normal sa l kl insanlara göre ortalama 10 y l k saltan sistemik inflamatuvar bir hastal kt r. 1 Ülkemizde görülme s kl yaklafl k olarak %0,5 dir. 2 Hastal n tan mlay c klinik özellikleri eklemlere ait olmak ile birlikte olufl mekanizmas ve arac etkenlerden de aç kça anlafl laca gibi tam olarak bir sistemik inflamatuvar hastal kt r. Hastal n kendi klinik özelliklerinin bir parças olmas na karfl n ve genellikle a r, kötü gidiflli, iyi tedavi edilememifl hastalarda görülen eklem d fl organ tutulumlar komplikasyon olarak isimlendirilir. Hastalara yaklafl mda inflamatuvar artrit klini i birincil önceli e sahiptir. Ancak, RA hastalar n n ölümlerinin %50 sinden fazlas nda kardiyovasküler olaylar sorumludur. 3,4 Bir meta-analizde, olgunun yer ald 24 çal flma de erlendirilmifl, RA hastalar nda kardiyovasküler ölüm riski %59 bulunmufltur. 5 RA hastalar n n miyokard infarktüsü nedeniyle sa l kl kontrollere göre 3 kat daha fazla hastaneye yatt bildirilmifltir. 6 Bundan ayr olarak RA hastalar nda erken ölüm kavram ndan da büyük ölçüde kardiyovasküler hastal k sorumlu görülmektedir. RA hastalar nda kardiyovasküler morbidite tip II diabetes mellitus hastal ile eflittir. 7 Kardiyovasküler hastal k riskinin nedenleri aras nda tüm dünyada kabul gören hipertansiyon, hiperlipidemi ve sigara içimi gibi ateroskleroz için geleneksel riskler ve kronik inflamasyon varl yer al r. Kronik inflamasyon tan m içerisinde yerini bulan dolaflan immün kompleksler, sitokinler, C reaktif protein, platelet aktivasyonu ve fibrinojen yüksekli i ile iliflkili hiperkoagülabilite ve eritrosit sedimentasyon yüksekli i ile kendini gösteren akut faz yan t, endotelde yap sal ve fonksiyonel de iflikliklerle bafllayan h zlanm fl ateroskleroz dan sorumludur. 8,9,10,11 nsülin direncinin bozulmas ve pankreatik beta hücrelerinin yetersizli i iskemik kalp hastal n n s k görüldü ü diyabet hastalar ndaki h zlanm fl aterosklerozun nedeni olarak suçlan r. nflamasyon da insülin direncini ve pankreatik beta hücrelerinin fonksiyonunu bozar. 12,13 RA hastalar nda metabolik sendrom s kl artabilir. Erken RA l 88, uzun süreli 66 RA hastas ile 85 kontrol hastas n n yer ald Chung ve ark. n n yapt çal flmalarda metabolik sendrom erken RA hastalar nda %31, uzun süreli RA hastalar nda %42 s kl nda bulunurken kontrol grubunda %11 dir. 14,15 Metabolik sendrom görülen hastalar n bilgisayarl tomografilerinde koroner kalsifikasyon skoru da yüksek bulunmufltur. Hipertansiyon, sigara kullan m, yafl, diyabet ve hiperkolesterolemi tüm dünyada ateroskleroz için risk faktörü olarak kabul edilir. Bu risk faktörlerinin hepsi RA hastalar nda da artm fl kardiyovasküler morbidite ve ölümden sorumlu olacakt r. Egzersiz, kardiyovasküler hastal k ve ona ba l ölüm riski için koruyucu etkiye sahiptir. RA hastalar hastal klar n n tan mlay c özelliklerinden dolay etkilenen ve k s tlanan eklemlerine ba l hareketsiz yaflam nedeniyle egzersizin kardiyovasküler hastal k için yarataca olumlu etkiden yararlanamazlar. Hastal n temel bulgusu olmakla beraber bir risk faktörü olarak sayabilece imiz CRP düzeyi kalp hastal olan RA hastalar nda RA olmayan kalp hastalar na göre belirgin derecede yüksektir. 16 RA hastalar nda aterosklerotik karotis plaklar büyüktür, bu yayg n bir aterosklerozu düflündürür. Ultrasonografik olarak karotis plaklar n varl, hastal k süresi ile uyumlu bulunmufltur. 17 Kortikosteroidler RA hastalar nda yayg n olarak kullan lmaktad r. Lipid metabolizmas, glukoz tolerans, insülin yap m ve direnci, 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 21

28 BioExPERT kan bas nc ve obeziteye olan etkileri nedeniyle kortikosteroid kullanan hastalarda kardiyovasküler hastal k riskini artar. 18,19,20 Di er yandan, kortikosteroidler inflamasyonu bask - layarak tam tersine ateroskleroz riskini azaltabilirler. 21,22 Kortikosteroidlerin kardiyovasküler risk etkisi tek bir faktörle düflünülmemelidir. Uzun süre düflük doz kortikosteroid ile tedavi alanlarda kardiyovasküleri risk artar. Kortikosteroid kullanan 603 RA hastas nda kardiyovasküler risk artm fl olarak bulunmufltur. 23,24 Metotreksat (MTX), tüm dünyada tek ya da di er ilaçlar ile beraber kombinasyon halinde RA tan s konulmufl bütün hastalar n tedavisinde kullan lmaktad r. Adeta RA MTX eksiklik hastal d r denilecek kadar s k! RA hastalar nda MTX tedavisinin kardiyovasküler hastal k riski yak n zamanda bir derlemede genifl bir flekilde tart fl lm flt r. 25 Derlemede incelenen çal flmalardan ç kar lan sonuç cümlelerini flöyle özetleyebiliriz: MTX, RA hastalar nda kardiyovasküler ölüm riskini azaltmaktad r. MTX, kullan lan dozdan ba ms z olarak RA hastalar nda kardiyovasküler morbiditeyi azaltmaktad r; erken dönemde bafllanan kiflilerde hastal n eklem bulgular üzerine yararl etkisi kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri ile uyumludur. MTX kullanan hastalarda konjestif kalp yetersizli i ve miyokard infarktüsü riski azalabilir. MTX kullanan hastalarda lipid profili ve kan bas nc, insülin direnci etkilenmemektedir. Burada yararl etkilerin nedeni MTX tedavisinin inflamasyonu bask lamas na atfedilebilir. Geleneksel kardiyovasküler risk faktörleri üzerine gösterilebilmifl etkisi olmamas na karfl n, MTX tedavisi alan hastalarda elde edilen RA klini inde düzelme sonucunda hastalar n egzersiz tolerans - n n artmas do al olarak onun kardiyovasküler risk azalt c etkisine katk da bulunabilir. Hiperhomosisteinemi genel toplumda ölüm, inme ve kalp yetersizli i ile beraber kardiyovasküler hastal k art fl ile iliflkilidir. MTX, homosistein-metionin yolunu inhibe eder, buna ba l olarak düflük doz MTX kullanan hastalarda homosistein düzeyinde art fl görülür. Bu durum beraber kullan lan folik asit ya da folinik asit ile azalt labilir. Cilt 1, Say 2 Klinik olarak RA hastalar ile RA olmayan kardiyovasküler sistem hastalar n n yak nmalar benzerdir. Ancak, RA hastalar nda kardiyovasküler olay öncesi haberci olarak tarif edebilece imiz öncü belirtiler, örne in eforla gelen gö üs a r s bu hastalar n düflük egzersiz kapasitesi nedeniyle ya da s k kullan lan a r kesici ilaçlar yüzünden daha sessiz olabilir. Bu arada, gö üs a r s yapabilecek birçok nedenle beraber RA hastalar nda geliflebilecek interstisiyel akci er hastal na ba l pulmoner hipertansiyon ve aortit de ak lda bulunmal d r. RA hastalar nda kardiyovasküler risk yönetimi için EULAR öneriler gelifltirdi. 26 Dokuz Avrupa ülkesinden 18 üyenin yer ald bir komite y llar aras nda tüm literatürü gözden geçirerek RA, ankilozan spondilit (AS) ve psöriatik artrit (PsA) hastalar nda kardiyovasküler risk için afla daki 10 adet görüfl/öneri gelifltirdi: 1. RA, kardiyovasküler hastal k için artm fl bir yüksek risk ile birliktedir. Bu AS ve PsA içinde geçerli olmakla birlikte henüz bilgi eksikli i vard r. (Kronik inflamasyon belirteçleri RA da kardiyovasküler morbidite ve mortalite için güçlü bir yol göstericidir.) 2. Hastal k aktivitesinin baflar l kontrolü düflük kardiyovasküler risk ile birliktedir. ( nflamasyon ile ateroskleroz aras ndaki iliflki kardiyovasküler hastal k için birbirinin yerine kullan lacak kadar iç içe geçmifltir. Pek çok çal flma erken ve etkili anti-romatizmal ilaçlarla (anti-tnf α ilaçlar ve MTX gibi) tedavinin kardiyovasküler riskin düflmesini sa lad n göstermektedir. Etkin tedavi ile hareketli yaflam k s tl l klar n ortadan kalkmas hipertansiyon-obezite ve diyabet gibi önemli kardiyovasküler risklerin ortadan kalkmas için de yararl olacakt r. MTX folik asit düzeyini düflürmek yoluyla hiperhomosisteinemiyi indükler. Endotel için toksik etkiye sahiptir, prokoagüland r ve kardiyovasküler risk faktörüdür. Bu yüzden MTX e ba l hiperhomosisteinemiyi önlemek için folik asit deste i önerilir, bunun kardiyovasküler riske etkisi aç kça bilinmemektedir) Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

29 Cilt 1, Say 2 RA için anti-tnf α tedavi alan hastalarda kardiyovasküler risk durumunu araflt ran pek çok çal flmada tedavi ile inflamasyonun ve hastal k aktivitesi bask land nda bununla uyumlu olarak kardiyovasküler risk de azalmaktad r. 27,28 Yeni kardiyovasküler olay geliflme s kl anti-tnf α kullanan hastalarda daha düflüktür. 29 Bu etki, anti-tnf α ilaçlar ile tedaviden yarar gören hastalar ile s n rl d r. Bu çal flmalardan bir baflkas nda anti-tnf α ilaçlar n kortikosteroid ve non-steroid antiinflamatuar ilaç (NSA ) kullan m n azaltarak kardiyovasküler sisteme fayda sa layaca sonucu ç kar lmaktad r Kardiyovasküleri risk araflt ran uluslararas k lavuzlar bütün RA hastalar için kullan lmal, bunun yan s ra AS ve PsA hastalar içinde düflünülmelidir. Risk ölçümleri DMARD tedavileri aras nda de iflim s ras nda da tekrarlanmal d r. (Ölçümler yüksek risk bulunduran hastalarda her y l tekrarlanmal d r. Klinik olarak inaktif ve düflük risk tafl yan hastalarda 2 3 y lda bir tekrarlanabilir. RA vizitlerinde kan bas nc ölçümü ve tokluk lipidleri izlenmelidir). 4. Risk skor modelleri RA hastalar için 1,5 ile çarp larak uyarlanmal d r. Bu çarp m flu 3 durumdan 2 si varsa yap lmal d r: 1 10 y ldan daha uzun hastal k süresi, 2 RF veya Anti-CCP pozitifli i, 3 Eklem d fl organ tutulumu varl. BioExPERT 5. Total kolesterol/hdl kolesterol oran kullan lmal d r. (Dislipidemi, yani özellikle düflük HDL kolesterol düzeyi ve yüksek miktarda total kolesterol düzeyi ile LDL-kolesterol ve trigliserit genel popülasyonda kardiyovasküler risk art fl ile bir aradad r. Özellikle T-Kol/HDL-kolesterol oran kardiyovasküler hastal k geliflmesi için oldukça önemli bir ön belirteçtir. nflamatuvar artrit hastalar nda özellikle artm fl hastal k aktivitesi olan hastalarda düflük HD-kolesterol düzeyi yüksek T- Kol/HDL-Kol oran yla birliktedir. Buna karfl n, DMARD ilaçlar (kortikosteroidleri de ekleyebiliriz) erken RA hastalar nda lipid profiline olumlu etki yaparlar. Anti-TNF ilaçlar tedavinin ilk birkaç ay nda hafif bir T-Kol ve HDL-Kol art fl na neden olabilirler ayn zamanda T-Kol/HDL-Kol oran n da düzeltirler. Bu iki durum birbirinden ayr de erlendirilmelidir, bu farkl l k hastal k aktivitesinde, beraber kullan lan ilaçlar ile diyet ve fizik aktivite farkl l klar ndan kaynaklanabilir). 6. Ulusal k lavuzlar (kardiyovasküler risk de erlendirmesinde) göz önünde bulundurulmal. (E er ülkenin ulusal k lavuzu yoksa SCORE kullanmalar önerilebilir). 7. Statinler, ACE-inhibitörleri ve/veya AT-II blokerler güçlü anti-inflamatuvar etkilerinden dolay tercih edilmelidir. (Atorvastatinin RA hastalar nda hastal k aktivitesinde orta derecede bir azalmaya ek olarak önemli oranda T-Kol ve LDL-Kol azaltan etkisi gösterilmifltir. LDL-Kol düzeylerinde düflme kardiyovasküler risk de erlendirilmesinde en basit ön belirteçtir ve kardiyovasküler riskte bir azalmaya iflaret eder. Statinlere benzer flekilde ACE inhibitörleri ve AT-II blokerler de RA da endotel fonksiyonu ve inflamatuvar belirteçlerde olumlu etkiye sahiptir. Bu yüzden antihipertansif tedavi gerekti inde bu ilaçlar önerilebilir. Ama yine de bu konuda daha fazla bilgiye gerek vard r). 8. Cox-2 inhibitörlerin (COXIB) ve di er NSA lerin kardiyovasküler risk üzerine etkileri aç kça bilinmemekte ve yeni çal flmalara gerek duyulmaktad r. (NSA ile COXIB lerin kardiyovasküler risk art r c etkileri uzun zamand r bilinmektedir. Yararl oldu u zannedilen birçok indirekt etkiye ra men kardiyovasküler hastal olan ya da kardiyovasküler risk tafl yan hastalarda bu ilaçlar kullan l rken dikkat edilmelidir). 9. Kortikosteroidler: mümkün olan en düflük doz. (Kortikosteroidler lipid profilini bozmak, glukoz tolerans n bozmak, insülin yap m ve rezistans n etkilemek ve obeziteye yol açmak yoluyla kardiyovasküler riski art - r r. Öte yandan kortikosteroidler anti-inflamatuvar etkiyle kardiyovasküler hastal k ve ateroskleroz riskini de azaltabilirler. Bu karfl t et Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 23

30 BioExPERT kilerin sonunda geleneksel kardiyovasküler riski olan hastalarda daha önemli olarak net etki: kortikosteroidler kardiyovasküler risk tafl rlar. Mutlak kullan lacaksa en düflük doz tercih edilmelidir. Düflük doz kortikosteroidlerin kardiyovasküler risk art fl nda önemli etkilerinin olabilece i henüz aç k de ildir. Köprü tedavi yaklafl m uzun süreli kullan m n getirece i yan etkiler aç s ndan ak lda bulundurulmal d r. Mümkün olan en k sa sürede mümkün olan en düflük doz seçene i kortikosteroidler için en do ru cümle olabilir. 10. Sigara: b rak lmal. (Her romatolog sigara kullan m n b rakmas n hastalar na kuvvetle önermelidir). Örnek Olgu Altm fl üç yafl nda romatoid artrit hastas kad n, total kolesterol 7,5 mmol/l, HDL-kolesterol 1,5 mmol/l. Sigara kullanmakta. Bu hastan n 10 y l içerisinde ölümle sonlanabilecek kardiyovasküler risk %7 dir. E er hastan n IgM-RF si pozitif ise ve hastal k süresi 10 y ldan fazla ise 1,5 ile çarp laca ndan risk %10,5 olacakt r. 26 Cilt 1, Say 2 Kay t sistemlerinde biyolojik tedavi alan RA hastalar nda kardiyovasküler olaylar Artm fl inflamasyonun aterosklerozu h zland rd bilindi i için, RA hastalar nda anti- TNF tedavi ile inflamasyonun bask lanmas ile RA hastalar nda görülen ve genel nüfusa göre artm fl oldu u bilinen kardiyovasküler olaylar n biyolojik tedavi ile azal p azalmayaca baz kay t sistemlerinde araflt r lm flt r. sveç deki lokal bir kay t sistemindeki (SSATG) anti-tnf alan RA hastalar, biyolojik almayan RA kohortu ile karfl laflt r lm flt r. 29 Bu çal flmada de erlendirilen toplam olgu say s 983 olup, 531 tanesi ETA ve INF alan hastalard r. lk defa ortaya ç kan kardiyovasküler olaylar için yafl ve cinsiyete göre düzeltilmifl insidans anti-tnf-grubunda 14,0/1000 hasta y l (%95 GA: 5,7 22,4), biyolojik tedavi almayanlarda ise 35, 4/1000 hasta y l (%95 GA: 16,5 54,4) olarak bulunmufltur. flgörmezlik, yafl ve cinsiyet için düzeltme yap ld ktan sonra anti-tnf alanlar ve almayanlar karfl laflt r ld nda KVO olay için insidans oran 0,46 (%95 GA: 0,25 0,85, p=0,013) olarak hesaplanm flt r (Tablo 1). Tablo 1. Güney sveç Kay t Sisteminde (SSATG) anti-tnf tedavi alan ve almayan RA hastalar nda kardiyovasküler olaylar için yafl ve cinsiyete özgü düzeltilmifl insidans oranlar. Anti-TNF Tedavi Evet Hay r Olaylar Kifli-y l Olaylar Kifli-y l Erkek, yafl grubu ,1 1 19, ,7 0 54, , , , , , ,3 Kad n, yafl grubu , , , , , , , , ,9 Toplam , ,7 Yafl ve cinsiyete özgü düzeltilmifl 14,0 (5,7 22,4) 35,4 (16,5 54,4) insidans oranlar /riskteki 1000 kifli-y l (%95 GA) Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

31 Cilt 1, Say 2 BSRBR (British Society for Rheumatology Biologics Register) kay t sisteminde anti-tnf tedavi alan RA hastalar nda inflamasyonun kontrolü ile miyokard infarktüsü (M ) insidans nda bir azalma olup olmad araflt r lm flt r. 28 Bu kay t sisteminin analizinde anti-tnf tedavi alan RA kohortunda kifli-y l nda 63 MI, DMARD kohortunda ise 2893 kifli-y l nda 17 MI gözlenmifltir. MI insidans 1000 hasta-y l için anti- TNF alanlarda 5,8, DMARD alanlarda 5,9 olarak hesaplanm flt r. Bafllang çtaki risk faktörlerine göre düzeltme yap ld ktan sonra da gruplar aras nda anlaml bir fark saptanmam flt r. Ancak, anti-tnf tedaviye ilk 6 ay içinde yan t verenlerde görülen M olaylar (3,5 olay/1000 hasta y l ) tedaviye yan t vermeyenlere göre daha az bulunmufltur (9,4 olay/1000 hasta y l ). Yan t verenler, yan t vermeyenler ile k yasland nda düzeltilmifl insidans oran 0,36 d r (%95 GA: 0,19 0,69). Alman biyolojik ilaç kay t sistemi olan RABBIT e dahil olmufl hastalarda yeni ortaya ç kan veya önceden var olup kötüleflen kalp yetersizli i olaylar için hastal kla ve tedavi ile ilgili risk faktörleri araflt r lm flt r. 30 Kay t sistemine girmeden önce kardiyovasküler hastal olan ile olmayan hastalarda 3 y ll k kalp yetersizli i insidans oranlar s ras yla %2,2 ve %0,4 olarak bulunmufltur. Klasik kardiyovasküler risk faktörleri için düzeltme yap ld ktan sonra, DAS28 i daha yüksek olan hastalarda kalp yetersizli i geliflme riski daha yüksek olarak hesaplanm flt r (HR: 1,47 [%95 GA: 1,07 2,02], p=0,019). Sadece bafllang ç özelliklerine göre düzeltme yap ld nda, anti-tnf alanlarda kardiyovasküler riskte istatistiksel olarak anlaml olmayan bir e ilim saptanm flt r [RO: 0,70 (%95 GA: 0,27 1,84)]. Özetle, kay t sistemlerinden elde edilen bulgular anti-tnf ajanlar n RA hastalar nda artm fl bir KVO riskine yol açt n düflündürmemektedir. Buna karfl l k 2 gözlemsel çal flman n (SSATG ve BSRBR) sonuçlar biyolojik tedaviye yan t verenlerde azalm fl bir kardiyovasküler risk oldu unu iflaret etmektedir. BioExPERT Kay t sistemlerinde biyolojik tedavi alan RA hastalar nda mortalite Kay t sistemlerinde anti-tnf tedavisinin genel mortaliteye etkisi de araflt r lm flt r. Güney sveç kay t sisteminde (SSATG) 1999 veya sonras nda anti-tnf ile tedaviye bafllanm fl RA hastalar ve 1997 de kurulmufl toplum tabanl RA hastalar kohortu analize dahil edilmifltir. 29 Kombine kohortta yer alan toplam 1430 hastan n 921 i çal flma süresince Anti- TNF ile tedavi edilmifltir. Ölüm nedeni için ulusal kay t sistemi ile ba lant l olan toplam kohortta 7077 kifli-y l içerisinde 188 ölüm saptanm flt r. Yafl, cinsiyet, engellilik ve bafllang çtaki komorbiditeye göre düzeltilmifl RO, anti-tnf ile tedavi edilenlere karfl l k edilmeyenlerde 0,65 (%95 GA: 0,46 0,93) olarak bulunmufltur. Mortalite için bulunan RO biyolojik tedavi alan kad nlarda erkeklere göre anlaml olarak daha düflük olarak saptanm fl (RO: 0,52, %95 GA: 0,33 0,82), erkeklerde ise anlaml bir fark bulunmam flt r (HR: 0,95, %95 GA: 0,52 1,71). spanyol kay t sistemi BIOBADASER deki anti-tnf ile tedavi edilen 4459 hasta, harici bir RA kohortu (n=789) olan EMECAR ile KV olaylar, malignite ve enfeksiyonlar n insidanslar yan s ra genel popülasyona göre standardize mortalite oranlar bak m ndan da karfl laflt r lm fllard r. 27 Kohortlar tedavi edilme olas l aç s ndan efllefltirmek için e ilim skorlar kullan lm flt r. EMECAR a göre BI- OBADASER mortalite oranlar tüm ölüm nedenleri için 0,32 (0,20 0,53), KV olaylar için 0,58 (0,24 1,41), enfeksiyon için 0,52 (0,21 1,29) ve maligniteye ba l ölümler için 0,36 (0,10 1,30) olarak hesaplanm flt r. Anti- TNF ile tedavi edilen hastalardaki mortalite oran, ayn yafl ve cinsiyet için genel popülasyon ile benzer, fakat anti-tnf ile tedavi edilmeyen RA hastalar na göre anlaml olarak daha düflük bulunmufltur. Özetle SSATG kay t sisteminde kad nlarda, BIOBADASER kay t sisteminde her iki cinsiyette de anti-tnf ile tedavi edilen RA hastalar nda kontrol grubuna k yasla tüm nedenlere ba l mortalite oran azalm fl olarak bulunmufltur. Ancak, biyolojik tedavi alan ve almayan RA gruplar ndaki hastal k aktivitesi ve 2010 Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 25

32 BioExPERT fliddetindeki farkl l klar düzeltmek için çeflitli yöntemlerin kullan ld n ve bu yöntemlerin sonuçlar etkileyebilece ini unutmamak gerekir. Örne in, BSRBR deki hastalarda biyolojik tedavi alan ve almayan hastalar n mortalite aç s ndan karfl laflt rmas nda kovaryantlar n dengelenmesi için farkl düzeltme yaklafl mlar kullan ld zaman anti-tnf kullan m n n mortalite için hesaplanan GR: 0,4 (%95 GA: 0,16, 0,91) ila 1,3 (%95 GA: 0,8 2,25) aras nda bulunmufltur. 31 Kaynaklar 1. Gabriel SE, Crowson CS, Kremers HM, et al. Survival in rheumatoid arthritis: a population-based analysis of trends over 40 years. Arthritis Rheum 2003;48: Nurullah Akkoç çal flmas 3. Snow MH, Mikuls TR. Rheumatoid arthritis and cardiovascular disease: the role of systemic inflammation and evolving strategies of prevention. Curr Opin Rheumatol. 2005;17: Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1994;37: Avina-Zubieta, JA, Choi, HK, Sadatsafavi, M, et al. Risk of cardiovascular mortality in patients with rheumatoid arthritis: A meta-analysis of observational studies. Arthritis Rheum 2008; 59: Maradit-Kremers, H, Crowson, CS, Nicola, PJ, et al. Increased unrecognized coronary heart disease and sudden deaths in rheumatoid arthritis: a population-based cohort study. Arthritis Rheum 2005; 52: van Halm, V. P., Peters, M. J., Voskuyl, et al. Rheumatoid arthritis versus type 2 diabetes as a risk factor for cardiovascular disease: a cross-sectional study. Ann Rheum Dis 2009;68; Van Doornum, S, McColl, G, Wicks, IP. Accelerated atherosclerosis: An extraarticular feature of rheumatoid arthritis?. Arthritis Rheum 2002; 46: Wong M, Toh L, Wilson A, et al. Reduced arterial elasticity in rheumatoid arthritis and the relationship to vascular disease risk factors and inflammation. Arthritis Rheum. 2003;48: Nagata-Sakurai M, Inaba M, Goto H, et al. Inflammation and bone resorption as independent factors of accelerated arterial wall thickening in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48: Hannawi S, Haluska B, Marwick TH, et al. Atherosclerotic disease is increased in recentonset rheumatoid arthritis: a critical role for inflammation. Arthritis Res Ther. 2007;9:R Dessein, PH, Joffe, BI. Insulin resistance and impaired beta cell function in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006; 54: Chung, CP, Oeser, A, Solus, JF, et al. Inflammationassociated insulin resistance: differential effects in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus define potential mechanisms. Arthritis Rheum 2008; 58:2105. Cilt 1, Say Chung, CP, Oeser, A, Raggi, P, et al. Increased coronary-artery atherosclerosis in rheumatoid arthritis: relationship to disease duration and cardiovascular risk factors. Arthritis Rheum 2005; 52: Chung, CP, Oeser, A, Solus, JF, et al. Prevalence of the metabolic syndrome is increased in rheumatoid arthritis and is associated with coronary atherosclerosis. Atherosclerosis 2008; 196: Solomon, DH, Curhan, GC, Rimm, EB, et al. Cardiovascular risk factors in women with and without rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004; 50: Roman, MJ, Moeller, E, Davis, A, et al. Preclinical carotid atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2006; 144: Da Silva JAP, Jacobs JWG, Kirwan JR, et al. Safety of low dose glucocorticoid treatment in rheumatoid arthritis: published evidence and prospective trial data. Ann Rheum Dis. 2006;65: Dessein PH, Joffe BI, Stanwix AE, et al. Glucocorticoids and insulin sensitivity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31: Panoulas VF, Douglas KMJ, Stavropoulos-Kalinoglou A, et al. Long-term exposure to medium-dose glucocorticoid therapy associates with hypertension in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford). 2008;47: Hallgren R, Berne C. Glucose intolerance in patients with chronic inflammatory diseases is normalized by glucocorticoids. Acta Med Scand. 1983;213: Boers M, Nurmohamed MT, Doelman CJA, et al. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62: Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2004;141: Davis, JM III, Kremers, HM, Crowson, CS, et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: A population-based cohort study. Arthritis Rheum 2007; 56: Westlake SL, Colebatch AN, Baird J, Kiely P, Quinn M, Choy E, Ostor AJ, Edwards CJ. The Effect of Methotrexate on Cardiovascular Disease in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Systematic Literature Review. Rheumatology (Oxford) Feb;49(2): Epub 2009 Nov M JL Peters, D PM Symmons, D McCarey, B AC Dijkmans, P Nicola, T K Kvien, I B McInnes, H Haentzschel, M A Gonzalez-Gay, S Provan, A G Semb, P Sidiropoulos, G Kitas, Y M Smulders, M J Soubrier, Z Szekanecz, N G Sattar and M T Nurmohamed.EULAR evidence-based recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis published online 22 Sep Loreto Carmona, Miguel Ángel Descalzo, Eva Perez- Pampin, Dolores Ruiz-Montesinos, et al. All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 2007;66: Dixon W. G., Watson K. D., Lunt M., et al. Reduction in Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r.

33 Cilt 1, Say 2 BioExPERT the Incidence of Myocardial Infarction in Patients With Rheumatoid Arthritis Who Respond to Anti Tumor Necrosis Factor Therapy. Arthritis Rheum Vol. 56, No. 9, September 2007, pp Jacobsson, LT, Turesson, C, Gulfe, A, et al. Treatment with Tumor Necrosis Factor Blockers Is Associated with a Lower Incidence of First Cardiovascular Events in Patients with Rheumatoid Arthritis. J Rheumatol 2005;32: Listing J, Strangfeld A,Kekow J, et al. Does Tumor Necrosis Factor α Inhibition Promote or Prevent Heart Failure in Patients With Rheumatoid Arthritis? Arthritis Rheum Vol. 58, No. 3, March 2008, pp Jacobsson, L. T., C. Turesson, et al. (2005). Treatment with tumor necrosis factor blockers is associated with a lower incidence of first cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 32(7): Dixon, W. G., K. D. Watson, et al. (2007). Reduction in the incidence of myocardial infarction in patients with rheumatoid arthritis who respond to anti-tumor necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Arthritis Rheum 56(9): Listing, J., A. Strangfeld, et al. (2008). Does tumor necrosis factor alpha inhibition promote or prevent heart failure in patients with rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 58(3): Jacobsson, L. T., C. Turesson, et al. (2007). Treatment with TNF blockers and mortality risk in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 66(5): Carmona, L., M. A. Descalzo, et al. (2007). All-cause and cause-specific mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated with tumour necrosis factor antagonists. Ann Rheum Dis 66(7): Lunt, M., D. Solomon, et al. (2009). Different methods of balancing covariates leading to different effect estimates in the presence of effect modification. Am J Epidemiol 169(7): Sigma Publishing. Tüm haklar sakl d r. 27

34

35

36 Anti-TNF ajanların romatoid artrit ve ankilozan spondilit gibi ba lıca inflamatuar romatizmal hastalıkların tedavisinde klinik uygulamaya girmesiyle birlikte romatolojide bir devrim gerçekle mi ve biyolojik ajanlar dönemi ba lamı tır yılında Amerika da ruhsat alarak pazara verilen ilk anti-tnf olan etanerceptin (Enbrel) klinik uygulamaya girmesinden sonraki 10 yıllık sürede yayınlanmı olan ve aralarında ilacın ruhsat almasına temel te kil eden ba lıca çalı maların da oldu u yakla ık 50 makale BioExpert dergisinin ilk sayısında gözden geçirilmi ti. BioExpert in bu sayısında ise biyolojik ilaçların kullanılması ile elde edilen klinik etkinli in ve ortaya çıkan yan etkilerin takibi için dünyanın çe itli ülkelerinde olu turulmu olan biyolojik kayıt sistemlerinden üretilen önemli çalı malar gözden geçirilmi tir. Prof. Dr. Nurullah Akkoç EN-S28-09/