ÇOCUKLUK ÇAĞINDA TROMBOZ VE TEDAVİSİ

Transkript

1 ÇOCUKLUK ÇAĞINDA TROMBOZ VE TEDAVİSİ Can Balkan Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı, İzmir Hemostazis Hemostaz mekanizması damarlarda dolaşan kanın sıvı durumda tutulmasını sağlar. Hemostatik denge terazisinin bir kefesinde pıhtılaştırıcı (prokoagülan) ve fibrinolizi inhibe edici (antifibrinolitik) güçler, diğer kefesinde ise pıhtılaşmayı inhibe edici (antikoagülan) ve fibrin eritici (profibrinolitik) güçler bulunur. Prokoagülan ve/veya antifibrinolitik aktivite arttığında ya da antikoagülan ve/veya profibrinolitik mekanizmalar yetersiz kaldığında terazinin ibresi tromboza eğilim yönüne kayar (Şekil-1). Trombüs oluşumu venleri, arterleri, kalp boşluklarını ya da mikrodolaşımı (arteriyol, venül ve kapiller) ilgilendirebilir. Kan akımının hızlı olduğu arterlerde beyaz trombüs den, akımın yavaş olduğu, dolayısıyla stazın kolay geliştiği venlerde kırmızı trombüs den söz edilir. Bunun içindir ki; arteriyel trombozun profilaksisinde trombosit agregasyonunu engelleyen aspirin gibi antiagregan ilaçlar, venöz trombozun profilaksisinde ise fibrin oluşumunu önleyici antikoagülanlar (heparin, warfarin) tercih edilir (Şekil-2). Virchow Triadı Tromboz patogenezinde ünlü Alman patolog Rudolf Virchow un 1856 da ortaya attığı triad günümüzde de geçerliliğini korumaktadır: 1. Damar duvarında zedelenme (endotel lezyonu) 2. Kan akımında yavaşlama (staz) 3. Kan bileşimindeki değişiklikler Hemostaz dengesinin bozulması anlamına gelen bu değişiklikler günümüzde hiperkoagülabilite ya da pretrombotik durum sözcükleri ile de belirtilir. Son yıllarda, moleküler genetik yöntemlerinin venöz tromboz etiyopatogenezinde sağladığı yeni bilgiler Virchow triadının bu üçüncü öğesi Şekil 1. Hemostaz dengesi. Şekil 2. Arteriyel ve venöz tromboz oluşumu. 81

2 Şekil 3. Tromboz etiyopatogenezi. ile ilgilidir. Venöz tromboz oluşumunda kan akımında staz ve hiperkoagülabilite ön planda rol oynarken, arteriyel tromboz oluşumunda, damar endotel lezyonları (ateroskleroz) ve başta trombositler olmak üzere kanın bileşimindeki değişiklikler önem taşır. Günümüzde ise tromboz oluşumu ile ilgili bilgiler oldukça artmış ve artmaya devam etmektedir (Şekil 3). Eski yunanca thrombos pıhtı, philein sevmek anlamına gelir. Trombofili tromboza eğilim ile eş anlamda kullanılır. Burada genellikle venöz tromboza eğilim söz konusudur. Bazı trombofili nedenleri (örneğin; antifosfolipid sendromu, hiperhomosisteinemi) venöz tromboz yanında, arteriyel tromboza da yol açabilir. Tromboz oluşumu için risk faktörleri Günümüzde hiperkoagülabilite nedenleri temel olarak kalıtsal ve edinsel risk faktörleri olarak ele alınmaktadır: Ne zaman trombofili varlığı düşünülmelidir? 1. Genç yaşta (<45), özellikle çocuklarda VTE görülmesi trombofili lehine bir bulgudur. Kalıtsal risk faktörleri Faktör V-Leiden / APC rezistansı Protrombin gen mutasyonu (G20210A) MTHFR gen mutasyonu (C677T) AT eksikliği PC eksikliği PS eksikliği Plazminojen eksikliği Azalmış t-pa aktivitesi Disfibrinojenemi Heparin kofaktör-ii eksikliği Hiperhomosisteinemi Artmış fibrinojen, F VIII, IX, XI aktivitesi Artmış TAFI aktivitesi 2. Tekrarlayan VTE: Anamnezde geçirilmiş VTE öyküsünün bulunması trombofiliyi düşündürmelidir. Eski bir çalışmada ilk DVT olayından sonra 3 ay süre ile oral antikoagülan kullananlar uzun süre izlenmiş, VTE nüksü sıklığının ikinci yılın sonunda %17.5, beşinci yılın sonunda %24.6, sekizinci yılın sonunda %30.3 olduğu saptanmıştır. Nükslerin yaklaşık yarısı kontrlateral ekstremitede gözlenmiştir. Bu verilere göre VTE i altında çoğu kez hiperkoagülabilitenin yattığı kronik bir hastalık olarak tanımlamak hiç de yanlış olmaz. 82 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi

3 Edinsel risk faktörleri Yaş Diyabetik anne bebeği Travma Antifosfolipid sendromu IV kateter APC-R (F V-Leiden dışında) Cerrahi SLE: Antikardiyolipin antikor Termal hasar Lupus antikoagulan İmmun kompleksler Hiperviskozite sendromları Enfeksiyon (HIV, Varisella, ) Myeloproliferatif hast. Ağır dehidratasyon KML Şok Esansiyel trombositemi İmmobilizasyon PNH Kanser Hiperlökositoz L-asparajinaz tedavisi Disproteinemiler Oral kontraseptif Multipl myeloma Siyanotik kalp hastalığı Waldenstrom makroglobulin. Gebelik Kriyoglobulinemi Nefrotik sendrom Orak hücreli anemi Karaciğer hastalığı Faktör II, VII, IX, X kompleksi 3. Aile öyküsü: VTE olgularının yaklaşık %30 u familyaldir. 4. Alışılmadık yerleşim gösteren VTE: Alt ekstremiteler ve pelvis dışında yerleşim gösteren olgular (örn. beyin venöz sinüsleri, mezenterik ven, portal ya da hepatik ven trombozu). 5. Masif VT: Örneğin femoral ya da iliyak venlerdeki trombozun hızla, hatta uygun dozlarda uygulanan antikoagülan tedaviye karşın, yukarıya doğru ilerlemesi. 6. Gebeliklerde tekrarlayan VTE ya da fetus kayıpları. 7. Spontan neonatal tromboz: Bazı doğal pıhtılaşma inhibitörlerinin (örn. Protein C) homozigot eksikliklerinde yenidoğanda purpura fulminans ya da DIC görülmesi. 8. Oral antikoagülan tedaviye bağlı deri nekrozu: Protein C ve S eksikliklerinde görülebilir. 9. Gezici yüzeyel tromboflebitler 10. Açık risk yaratan edinsel faktörlerin yokluğu Testler için doğru zaman nedir? Akut trombotik atak sırasında PC, PS ve Antitrombin düzeylerinin düşük bulunacağı unutulmamalıdır. Enfeksiyonlar sırasında antifosfolipid antikorlarda geçici pozitiflik saptanabileceği hatırlanmalıdır. Enflamasyon sürecinde FVIII aktivitesi ile lipoprotein (a) düzeylerinin artabileceği, serbest PS Trombofili ve laboratuvar Trombofili varlığının araştırılmasında önerilen 1. aşama testler: Faktör V-Leiden Mutasyonu Protrombin G20210A Mutasyonu Antitrombin Eksikliği Protein C Eksikliği Protein S Eksikliği Hiperhomosisteinemi Artmış Lipoprotein (a) Antifosfolipid Antikorları Artmış FVIII aktivitesi Trombofili varlığının araştırılmasında önerilen 2. aşama testler: Disfibrinojenemi Artmış FIX ve FXI aktivitesi düzeylerinin azalabileceği göz önünde bulundurulmalıdır. Nefrotik sendromlu olgularda PC ve PS düzeylerinin düşeceği, lipoprotein (a) düzeylerinin artabileceği unutulmamalıdır. Kompleks doğumsal kalp hastalıklarında (tek ventrikül gibi) PC, PS ve Antitrombin düzeylerinin düşebileceği hatırlanmalıdır. ALL tanılı hastalarda uygulanan L-asparaginaz tedavisinin antitrombin seviyelerini düşüreceği unutulmamalıdır. Kronik karaciğer hastalıklarında PC, PS ve Antitrombin düzeylerinin düşeceği göz önünde bulundurulmalıdır. Warfarin tedavisi alan hastalarda PC ve PS düzeyleri düşmektedir. Heparin tedavisi altındaki hastalarda ise antitrombin düzeyleri düşmektedir. Nutrisyonel bozukluklarda homosistein düzeyleri artmaktadır. Hamilelik sırasında PS düzeyleri daha düşük bulunmaktadır. Literatüre göre kalıtsal trombofilide çocuklardaki durum Yenidoğan ve prematürlerde bazı prokoagulan (F II, VII, IX, X) ve antikoagulan (PC, PS, AT) düzeyleri belirgin olarak düşüktür. Bu değişik denge ile bir bakıma YD bebekler hem kanama hem de tromboza karşı korunmaktadır. Çocuklardaki tromboz etiyolojisinde çoğunlukla birden fazla etken rol oynamaktadır. Çocuklardaki venöz/arteriyel trombozların %13-78 inde trombofili varlığı söz konusudur. Median yaşın 2.3 ay olduğu bir Kanada çalışmasında 171 non-serebral VTE olgusu içinde santral venöz kateter (SVK) oranı %77 83

4 olup protrombotik risk faktörü %13 olarak saptanmıştır. Bu oranlar normal populasyondan farklı değil iken; median yaşın 6 yıl olduğu bir Alman çalışmasında 285 non-serebral VTE olgusu içinde SVK oranı %18 olup protrombotik risk faktörü ise %78 olarak saptanmıştır. Kateter ilişkili tromboz çocuklardaki trombozun önemli bir nedeni de SVK uygulamalarıdır. Bunların büyük bir kısmı subkliniktir; şişlik, ağrı ve ödem olmaz. Prospektif çok merkezli bir kohort çalışmasında ALL tanılı 85 çocuğun 29 unda (%34) ilk ay içinde SVK ilişkili VTE atağı görülmüştür. Bu hastaların hiçbirinde Faktör V-Leiden veya Protrombin Mutasyonu saptanmamıştır. YD larda umblikal katetere bağlı trombozlar ile genetik protrombotik mutasyonlar arasında bir ilişki bulunmamıştır. Alman tromboz kayıt sistemlerine göre kalıtsal trombofili varlığı SVK ilişkili semptomatik VTE riskini arttırmaktadır. Bütün bu sonuçlar; YD larda ve daha büyük çocuklarda SVK nın tromboz için başlı başına bir risk olduğunu göstermektedir. Pediatrik stroke Pediatrik stroke olgularının %20-50 sinde protrombotik durumların varlığı söz konusudur. Çocuklarda tekrarlayan stroke atakları genellikle; PC eksikliği, hiperlipoprotein (a), Faktör V-Leiden ve protrombin mutasyonları ile ilişkilidir. Hangi trombozlu pediatrik hastalar test edilmelidir? Çoğu zaman doktorlar; hangi hastaya, ne zaman ve hangi testlerin yapılması gerektiği konusunda zor durumda kalırlar. Elde edilen sonuçların nasıl yorumlanacağı, hangi tedavinin başlanacağı ve ne kadar sürdürüleceği ise arkadan gelen soruları oluşturmaktadır. Bu konuda bazı kılavuzlar yayınlanmış olsa da tam bir uzlaşı yoktur. Manco-Johnson ve arkadaşları, gerek venöz gerekse arteriyel trombozlu olsun, tüm pediatrik hastaların genetik protrombotik durumlar bakımından full panel ile değerlendirilmesi gerektiğini söylemektedirler. Çünkü birden fazla edinsel risk faktörü bulunsa bile tromboz atağı yaşayan çocuklarda kalıtsal risk faktörlerinin bulunma olasılığı yüksektir. Ailesel Tromboz Öyküsü Olan Asemptomatik Çocuğun Değerlendirilmesi Sağlıklı çocuklarda venöz tromboz insidansı 0.07 / dir. Bu nedenle aile öyküsü olan fakat klinik olarak asemptomatik durumdaki bir çocuğun full panel ile taranması büyük bir maliyeti gerektirmektedir. VTE öyküsü olan aile bireyi hayatta ise trombofili testleri öncelikle o kişide yapılmalıdır. Bulunacak mutasyonlar yönünden çocuk test edilmelidir. Anne/babası genç yaşta masif pulmoner emboli gibi bir nedenle ex olmuş çocuklar öncelikle test edilmelidir. Antitrombotik tedavi çocukluk çağında en yaygın olarak kullanılan antitrombotik ajanlar heparin, LMWH ve warfarindir. Bu ajanların her birinin kullanımında anlamlı derecede kısıtlayıcı unsurlar bulunmaktadır. Örneğin erişkinlerde yapılan çalışmalarda heparinin farmakokinetiği kişiden kişiye, hatta aynı kişide farklı zamanda değişiklikler göstermektedir. Özellikle 6 yaşından küçük çocuklarda düşük antitrombin düzeyleriyle ilişkili olarak ortaya çıkan relatif heparin direnci bu durumu daha da kompleks hale getirmektedir. Yaşamın ilk 6 ayındaki antitrombin düzeylerinde meydana gelen hızlı değişiklikler bu durumu ayrıca güçleştirmektedir. Farmakokinetiği klasik heparin ile kıyaslandığında daha stabil olmasına karşın LMWH lerin subkutan yolla uygulanıyor olmaları ve tedavi periyodunda 12 saat aralıklarla verilmesi gerekliliği çocuk hastaların yaşam konforu bakımından olumsuzlukları oluşturmaktadır. Biyolojik ürün olmasına rağmen LMWH lerin farmakokinetiği sentetik bir ürün olan fondaparinux ile kıyaslandığında daha az tahmin edilebilir bulunmuştur. İlave olarak, heparinden derive edilmiş olmaları nedeniyle LMWH ler hastalık kontaminasyon riski taşımaktadırlar. Benzer şekilde warfarin veya diğer K vitamini antagonistlerinin çocuklarda kullanımında birçok zorluklar bulunmaktadır. Bunlar genellikle tablet formundadırlar ve solüsyon formlarının yapılması ve stabilitelerinin sağlanması güçtür. Bu nedenle her kullanımda aynı dozun tutturulamamasıyla ilişkili olarak farklı sorunlar yaşanmaktadır. Çocukların erişkinlere göre daha sık antibiyotik tedavisi alıyor olmaları warfarin metabolizmasında farklılıklar yaratmaktadır. Özellikle infantlarda güvenilir terapötik INR değerleri elde edilmesi son derece güç olmaktadır. 84 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi

5 Metabizma Yarı-ömür Doz Monitorizasyon Argatroban %100 karaciğer 45 dk 0.75 μg/kg/dk x APTT Bivalirudin %75 proteoliz %25 renal 25 dk mg/kg bolus mg/kg/saat x APTT Fondaparinux %100 renal 18 saat 0.1 mg/kg/gün mg/l (dozdan 4 saat sonra) Son yıllarda özellikle erişkinlerde kullanılmak üzere pek çok yeni antitrombotik ajan geliştirilmiştir. Bunların bir kısmı pediyatrik yaş grubu araştırmalarını da tamamlamış olup (bivalirudin ve argatroban gibi) bir kısmı araştırmalarına devam etmektedir (fondaparinux, rivaroxaban gibi). Bunların bazılarının (örn. argatroban) pediyatrik dozajları onaylanmış olsa da konuyla ilgili çalışmalar halen devam etmektedir. Aşağıdaki tabloda bazı yeni geliştirilmiş antikoagülanların farmakolojik özellikleri verilmiştir. Yapılan in-vitro çalışmalar; her ikisi de trombini inhibe ederek etki gösteren heparin ve lepirudine yanıtta yaşla ilişkili farklılıklar olduğunu, ancak Faktör Xa inhibisyonu ile etki gösteren danaparoid ve fondaparinux için böyle bir farklılık olmadığını ortaya koymaktadır. Yeni antikoagülan araştırmaları sayesinde farmakodinamik özellikleri daha stabil olan, daha etkili ve daha güvenilir ürünler elde edilmesi yönünde hızla yol alınmaktadır. Bu amaçla özellikle çocukları da kapsayan, standart ajanlarla karşılaştırmalı, randomize çalışmalara gereksinim bulunmaktadır. Kaynaklar 1. Schafer AI. Hypercoagulable states: molecular genetics to clinical practice. Lancet 1994; 344: Revel-Vilk SK, Kenet G. Thrombophilia in children with veneous thromboembolic diseases. Thromb Res 2006; 118: Ehrenforth S, Junker R, Koch HG, et al. Multicentre evaluation of combined prothrombotic defects associated with thrombophilia in childhood. Childhood Thrombophilia Study Group. Eur J Pediatr 1999; 158: Mitchell LG, Andrew M, Hanna K, Abshire T, et al. A prospective cohort study determining the prevalence of thrombotic events in children with acute lymphoblastic leukemia and a central venous line who are treated with L-asparaginase: results of the Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with Acute Lymphoblastic Leukemia Treated with Asparaginase (PARKAA) Study. Cancer 2003; 97: Turebylu R, Salis R, Erbe R, et al. Genetic prothrombotic mutations are common in neonates but are not associated with umbilical catheter-associated thrombosis. J Perinatol 2007; 27: Nowak-Göttl U, Dübbers A, Kececioglu D, et al. Factor V Leiden, protein C, and lipoprotein (a) in catheter-related thrombosis in childhood: a prospective study. J Pediatr 1997; 131: Mackay MT, Monagle P. Perinatal and early childhood stroke and thrombophilia. Pathology 2008; 40: Manco-Johnson MJ, Grabowski EB, Hellgreen M, et al. Laboratory testing for thrombophilia in pediatric patients. On behalf of the Subcommittee for Perinatal and Pediatric Thrombosis of the Scientific and Standardization Committee of the International Society of Thrombosis and Haemostasis (ISTH). Thromb Haemost 2002; 88: Tormene D, Simioni P, Prandoni P, et al. The incidence of venous thromboembolism in thrombophilic children: a prospective cohort study. Blood 2002; 100: Wu O, Robertson L, Twaddle S, et al. Screening for thrombophilia in high-risk situations: systematic review and cost-effectiveness analysis. The Thrombosis: Risk and Economic Assessment of Thrombophilia Screening (TREATS) study. Health Technol Assess 2006; 10: Young G. New anticoagulants in children: A review of recent studies and a look to the future. Thromb Res 2011; 127: