Yaygın Hastalıklarda Genetik Yaklaşım

Transkript

1 GENETİKTE YENİ AÇILIMLAR Yaygın Hastalıklarda Genetik Yaklaşım Ajlan Tükün XVIII. DÜZEN LABORATUVARLARI KLİNİK BİYOKİMYA GÜNLERİ Ankara,

2 Riskim nedir?

3 Risk Sınıflaması Risk Düzeyi Düşük Girişim Standart korunma önerileri Aile öyküsü Orta ( Ailesel ) Kişisel korunma önerileri Yüksek/Genetik Genetik değerlendirme için sevk ve kişisel korunma önerileri

4 HastalığaYatkınlıkta Genetik Danışmanlık Pedigri analizi ve risk tahmini Aile öyküsüne göre kişisel riski Genetik test seçenekleri ve mutasyon riski Genetik testin artıları/eksileri ve sınırları Kişiselleştirilmiş riske dayalı inceleme Korunma seçenekleri ve Destekler

5 KANSER

6 Meme Kanserinde Genel Risk Faktörleri Genel popülasyon riski %10-12 Cinsiyet %99 olgu kadın Yaş %77 50 yaş sonrası tutulum Menarş yaşı 9 yaş ş altı RR:1.2 Menapoz yaşı 50 yaş üstü RR:2.0 Nulliparite RR:2.0 Meme biyopsisi öyküsü Biyopside atipik hiperplazi tanısı Obesite/hormon replasmanı/oral kont. Majör etkili kanser yatkınlık geni taşıyıcılığı RR BRCA-1:5-8 BRCA-2:

7 Kalıtsal lt l Kanser Olgularında l Danışmanlığın ğ Temel Amaçları Görece riskleri belirleme Efektif riskleri belirleme İlişkili genlerin mutasyonlarının bireyde taşıma olasılığını kestirme Kanser oluşumuna genetik yatkınlık k olup olmadığını ğ belirleme l (sporadik/kalıtsal) Bireyin kendisi için en uygun kararı vermebilmesine yardımcı olma Yaşam süresini ve/veya kalitesini maksimize edecek klinik uygulama karar sürecine katkıda bulunma

8 Olgu kalıtsal mı? Ailenin bir tarafından iki 1. derece akrabada tutulum Ailede bir kuşaktan a fazla a tutulum uu Erken yaşta tutulum İki taraflı/çoklu primer tümör varlığı Nadir/sıradışı kanserler (erkekte meme ca.) Tanımlı bir kanser sendromu ile uyumlu tümörlerin varlığı

9 Kalıtsal Meme/Over Kanseri BRCA2%2-35 %2-3.5 BRCA1 %3.5-6 Diğer %1-3 Sporadik %90 Antoniou, ve ark. Breast Cancer Res, 2006

10 BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarının takibi Mammografi Klinik meme muayenesi Hastanın kendisini kontrol muayenesi Profilaktik mastektomi Profilaktik kemoterapi (Tamoxifen) Magnetik rezonans görüntüleme (MRI) Meme kanseri 40 yaşından ya da en erken hastalığa yakalanan aile üyesinden 5 yaş önce başlayarak yıllık 18 yaşından sonra yılda 1-2 kez, mastektomi sonrası 6 ayda 1 kez 18 yaşından ş sonra ayda bir kez Taşıyıcılar arasında meme kanseri sıklığını düşürdüğüiçin seçenek olarak tartışılabilir. Taşıyıcılar arasında meme kanseri sıklığını düşürdüğü için seçenek olarak tartışılabilir. Yüksek duyarlılığına rağmen kötü/iyi huylu ayıtımındaki özgüllüğü görece olarak daha düşük olduğu için çok yüksek riskli hastalar için özel merkezlerde yapılması önerilebilir. Ancak önerildiği takdirde yapılması uygun bulunmaktadır.

11 BRCA1/2 mutasyon taşıyıcılarının takibi Over kanseri Transvajinal US yaşından ya da en erken hastalığa lğ yakalanan aile üyesinden 5 yaş önce başlayarak yıllık Serum CA-125 Profilaktik salpingoooferektomi Menapoz sonrası yılda 1 kez yaşından ya da çocuk sahibi olmanın tamamlanmasından sonra seçenek olarak düşünülebilir. Profilaktik kemoterapi (oral kontraseptifler) Over kanseri için koruyucu özellik taşımasına rağmen meme kanseri için hafif artmış risk taşıdığından her hasta için ayrı değerlendirilmelidir.

12 Aile Öyküsü I II III 50 yaş 69 yaş 2 35 yaş 32 yaş 47 yaş Over Ca Meme Ca 40 yaş, Tanı 34 yaş C a? Endometriyum Ca Kolon Ca OLGU I 40 yaş, ş bekar Over kanseri Tanı yaşı: 34 yaş Başvuru : Genel Cerrahi Başvuru nedeni: Koruyucu mastektomi Tıbbi Genetik konsültasyonu M. I. Lös Akc 62y OLGU II 33 yaş, evli Başvuru nedeni: meme kanseri riski FAP 5 13y Fbks+Tyr 28 yaş, bekar kardeşte İnvazif Duktal Meme kanseri Duktal Meme C Lösemi Akciğer Ca İntrakraniyel kitle PCOS 36y PCOS 33 y FAP Kemik Ca Fibrokistik H + Tiroid Nodül 28y 26y Dc Me İKr ktle

13 BRCAPRO (CaGene4.3)

14 MUTASYON RİSKİ BRCAPRO (%) MEME KANSERİ BRCAPRO (%) Olgu I BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2 45 yaş 60 yaş hayat boyu pop 40 yaş y Over CA y OVER CA aile öyküsü

15 MUTASYON RİSKİ BRCAPRO (%) MEME KANSERİ RİSKİ BRCAPRO (%) BRCA1 BRCA2 38 yaş 58 yaş hayat boyu pop Olgu II BRCA1 BRCA2 BRCA2 38 yaş 58 yaş hayat boyu pop 33 yaş y aile öyküsü

16 OLGU I SAPTANAN TANIMLANMIŞ MUTASYON BRCA1 ekzon 11 A1186 G ( heterozigot ) MUTASYON RİSKİ MEME KANSERİ BRCAPRO BRCAPRO (%) (%) Olgu I BRCA1 BRCA2 BRCA1 BRCA2 45 yaş 60 yaş hayat boyu pop 40 yaş y Over CA y OVER CA aile öyküsü y OVER CA aile öyküsü + Mutasyon y OVER CA aile öyküsü + Mutasyon

17

18

19 ALZHEIMER HASTALIĞI

20

21

22

23 HİPERTANSİYON

24 ACE Plazma Anjiotensin i II düzeyi I/D DD: plazma anjiotensin i II en üzerinde etkili yüksek Aldosteron sentaz ADD1 (α-adduccin) Deoksikortikosterondan Aldosteron sentezi Na/K pompasının düzenlenmesinde rol oynayan iskelet proteini -344 C>T -344 T alleli SF1 bağlanmasını 4 kez arttırır ve hipertansiflerde daha yaygın Gly460Trp 460Trp alleli renal tubuler Na geri emilimini arttırır Anjiotensinojen Met235Thr TT plazma anjiotensinojen %20 yüksek AGTR1 A1166C 1166C alleli, AngII nin intrarenal ve peripheral p aktivitesini arttırır CYP-7A1 (Cholesterol 7 alpha hydroxylase) Safra asiti sentezi ve kolesterol katabolizmasında anahtar enzim A204C Daha yüksek LDL-kolesterol düzeyi ApoB (Apolipoprotein i B-100; LDL-receptor-binding domain Arg3500Gln LDL nin hücre içine i alımında Familial Defective olarak LDL nin protein düşme ile yüksek plazma LDL apolipoprotein B geni) komponenti düzeyi ApoE (Apolipoprotein E Familial Disbetalipoproteinemia geni) LDL-receptor-binding domain olarak LDL nin protein komponenti E2:112cys, 158cys E3 (wt):112cys, 158arg E4:112arg, 158arg LDL düzeyi değişiklikleri CETP (Cholesteryl ester HDL den LDL ye kolesterol G279A (Taq I) LDL/ VLDL kompozisyon transfer protein) taşır. B1/B1 (G/G) değişiklikleri ve atherogenicity

25 KORONER ARTER HASTALIĞI

26 CYP-7A1 (Cholesterol 7 alpha hydroxylase) ApoB (Apolipoprotein B- 100; Familial Defective apolipoprotein B geni) ApoE (Apolipoprotein E Familial Disbetalipoproteinemi a geni) CETP (Cholesteryl ester transfer protein) safra asiti sentezi ve kolesterol katabolizmasında anahtar enzim LDL-receptor-binding domain olarak LDL nin protein komponenti LDL-receptor-binding domain olarak LDL nin protein komponenti HDL den LDL ye kolesterol taşır. ABCA1 (ATP binding Kolesterol ve fosfolipid cassette transporter 1) Apo A-I e akışış HDL sentezinde hız kısıtlayıcı A204C Arg3500Gln E2:112cys, 158cys E3 (wt):112cys, 158arg E4:112arg, 158arg G279A (Taq I) B1/B1 (G/G) Arg219Lys Daha yüksek LDL-kolesterol düzeyi LDL nin hücre içine alımında düşme ile yüksek plazma LDL düzeyi 1/20 erken KAH LDL düzeyi değişiklikleri E4/E4 te MI riski E3/E3 ten %42 fazla E2/E2 de risk yok E2< E3< E4 LDL/ VLDL kompozisyon değişiklikleri ve atherogenicity Lys aleli KAH için koruyucu PON 1 (Paraoxonase 1) PAI 1 (Plasminogen activator inhibitor I) Glycoprotein III HDL partiküllerine bağlanan antioksidan Endojen fibrinolitik aktivitenin başlıca inhibitörü Platelet membranı üzerinde fibrinojen reseptörü Gln192Arg Wt:-675 GGGGG Mt:-675 GGGG Leu33Pro (C1565T) PL A1/A2 PL A2/A2 HDL nin antioskidan özelliklerinde azalma koagulasyon ve platelet agregasyonunda artma 4G/4G: MI için 2 kat artmış risk platelet agregasyonunda artma MTHFR Ala 222 Val Hiperhomosissteinemi

27 Tesekkür Ederim