GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 GENETİK HASTALIKLAR

Transkript

1 İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 GENETİK HASTALIKLAR 4 DOWN SENDROMU. 5 NUKAL TRANSLUSENSİ 8 PRENATAL TANIDA BİYOKİMYASAL YÖNTEMLER FETAL DOLAŞIM VE DUKTUS VENOZUS 16 İKİNCİ TRİMESTER ULTRASONU. 23 İNVAZİV DİAGNOSTİK TESTLER. 24 GEREÇ VE YÖNTEMLER. 27 BULGULAR.. 37 TARTIŞMA 67 SONUÇLAR TÜRKÇE ÖZET 86 İNGİLİZCE ÖZET 88 KAYNAKLAR EKLER

2 GİRİŞ Fetal anomalilerin taranması, yüksek rezolüsyonlu ultrasonografi (USG) cihazlarının gelişmesi ve kullanılması ile ilk trimestere kadar inmiştir. Fetal yapıların USG ile ayrıntılı olarak incelenmesi sonucunda, birçok kromozomal ve yapısal anomalilerin bebek anne karnında iken saptanıp, ileri tetkik ve tedavilerinin yapılması mümkün hale gelmiştir. İlk kullanılmaya başlanan trizomi tarama yöntemi, 1970 li yılların başında itibaren anne yaşıdır. Bu yolla trizomi 21 li gebelerin ancak %30 u tespit edilebilmektedir. Anne yaşına ek olarak, 1980 li yıllarda, üçlü tarama testi kullanılmaya başlandı. Gebeliğin haftalarında, alfa-fetoprotein (AFP), Human chorionic gonadotropin (hcg) ve unconjugated estriol (u-e3) den oluşan noninvazif bir tarama testi ile Down sendromu (DS) tespit oranı, yanlış pozitiflik oranı %5 de kalarak, %70 e çıkmıştır (1). Sonraki yıllarda, gebeliğin erken döneminde risklerin belirlenip, tanıya yönelmenin önemi ortaya çıkmıştır ve 1980 lilerin sonunda maternal serumda, DS lilerde ilk trimesterde ölçülen pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) nın düşük (2) ve serbest beta-hcg (serbest β-hcg) nin yüksek olduğu (3) tespit edilmiştir. Nukal translusensi (NT), 1990 larda anne yaşı ile kombine edilerek kullanılmaya başlanmıştır ve bu şekilde trizomiden etkilenmiş fetusların yaklaşık %80 i tespit edilebilmektedir (4). Son yıllarda, özellikle renkle kodlanmış Doppler sonografinin geliştirilmesi ile birlikte, tarama programlarına, Duktus venozus (DV) Doppler akımının sonografik incelenmesi de alınmaya başlanmıştır. 1

3 Biz de çalışmamızda, polikliniğimize ilk trimesterde başvuran gebeleri, DS açısından tarama programına alıp, geleneksel tarama testlerine DV Doppler akımını da ekleyerek invaziv girişim hızını değerlendirmeyi amaçladık. 2

4 GENEL BİLGİLER Canlı doğumların yaklaşık %3 ünde konjenital anomali bulunur. Bu anomalilerin yaklaşık yarısı doğumda teşhis edilirken, kalan yarısı daha sonraki çocukluk döneminde, pek azı ise erişkin dönemde saptanır. Fetal anomalilerin çoğu, hiçbir risk faktörü tespit edilmeyen gebelerde saptanmaktadır. Günümüzde modern maternal ve fetal tıp biliminin temel amaçlarından biri, bu anomalilerin prenatal dönemde tanısının konması ve önlemlerin alınmasını içermektedir. Son 20 yıl içinde USG nin geçirdiği teknik evrim ve bu yöntemi kullanan hekimlerin bilgi ve tecrübelerindeki artış ile, antenatal dönemde pek çok anomalinin tanınması mümkün olmuştur. Gebeliğin haftalarında, AFP, hcg ve u-e3 den oluşan noninvazif bir tarama testinin de gündeme gelmesi ile önemli bir yol alınmıştır. Bu test ile DS tespit oranı, yanlış pozitiflik oranı %5 lerde tutularak %70 e çıkmıştır. Bu yöntemin en büyük dezavantajı, yalancı pozitifliğe bağlı olarak, bir DS li vakayı tespit etmek için 60 tane amniyosentezin yapılması gerekliliğidir (1). Kesin prenatal tanı için şart olan bu yöntemin %0,5-1 gebelik kaybına yol açması, hasta ve hekim için çekincelerin başında gelmektedir. İkinci trimester biyokimyasal DS taraması normal olan bir gebe, haftalar arasında anomali açısından ikinci düzey ultrasonografi ile fetal anatomi değerlendirilmesine tabii tutulur. Bu aşamada bulunan herhangi bir anomali, çoğu zaman direkt prenatal genetik inceleme için endikasyon oluşturur. Riskli gebe grubunun, bu yöntemler ile yapılan takip ve işlemleri sonucunda ancak ikinci trimesterin ileri dönemlerinde prenatal tanı sonuçları elde edilir. Halbuki; zamanla gebe ve fetusu arasında gelişen kuvvetli bağ ve ileri gebelik haftalarında yapılacak sonlandırma 3

5 işlemlerinin teknik zorlukları ve komplikasyon oranlarındaki artışları nedeniyle, gebeliğin erken döneminde risklerin belirlenip, prenatal tanıya yönelmenin önemi ortaya çıkmıştır. GENETİK HASTALIKLAR Genetik hastalıklar geçişlerine göre üçe ayrılır: 1. Tek gen veya Mendeliyen hastalıklar 2. Poligenik veya multifaktöriyel hastalıklar 3. Kromozomal, sayısal ve yapısal anomaliler. Tek Gen veya Mendeliyen Hastalıklar Tek gen mutasyonuna bağlı hastalıklar, otozomal dominant, otozomal resesif, X e bağlı dominant ve X e bağlı resesif kalıtım olmak üzere başlıca 4 kalıtım şeklini gösterir. Tek gen mutasyonu ile ortaya çıkan kromozom anomalileri canlı doğumların yaklaşık %1 inde görülür. 1- Otozomal resesif kalıtım: Anne ve babanın taşıyıcı olduğu durumlarda ortaya çıkar. Çocukların %50 si taşıyıcı, %25 i normal ve %25 i hastadır. Her iki cinsiyette de eşit oranda görülür. Çocuklarda hastalığın görülme sıklığını etkileyen faktörlerden birisi akraba evlilikleridir. Kistik fibrozis, fenilketonüri bu türden kalıtsal hastalıklardır. 2- Otozomal dominant kalıtım: Anne ve babanın her ikisinde de hastalık vardır. Çocukların %50 si hasta, %50 si normaldir. Hastalık her nesilde ortaya çıkar. En kolay tanınan hastalık grubudur. Sorun, hastalığın ileri yaşlarda ortaya çıkmasıdır. Marfan sendromu, akondroplazi bu gruba giren kalıtımsal hastalıklardır. 3- X e bağlı resesif kalıtım: Mutant gen X kromozomunda bulunur ve bu geni taşıyan annelerin yalnız erkek çocuklarının %50 sinde hastalık görülür. Bu erkek çocukların kızlarının tümü mutant gen taşıyıcısıdır. Glikoz-6-fosfat dehidrogenaz eksikliği, hemofili A, hemofili B bu hastalıklara örnek olarak verilebilir. 4- X e bağlı dominant kalıtım: Otozomal dominant kalıtıma benzer, mutant gen nesilden nesile geçer. Hasta babanın tüm kızları hasta, erkek çocukları ise sağlamdır. Multifaktöriyel hastalıklar Birden fazla genin mutasyonuyla ortaya çıkar. Örnekleri arasında; nöral tüp defekti, yarık damak-dudak, kalça çıkığı yer alır. 4

6 Multifaktöriyel geçişli hastalıklara, yenidoğanların yaklaşık %1 inde rastlanır. Bunlar normal kromozom yapısına sahip olduğu halde, mutasyona maruz kalan gen lokusu tek değildir, farklı genler etkilenmiştir. Sonuçta tek bir organ sistemiyle sınırlı malformasyonlar ortaya çıkar. Bunlara örnek olarak; anensefali, spina bifida, nöral tüp defekti, renal agenezi, diafragmatik herni gibi hastalıklar verilebilir. Sonraki doğumda bu hastalıkların tekrarlama riski %1-5 arasındadır (5). Kromozomal, Sayısal ve Yapısal Anomaliler Birden fazla anatomik anomalinin olması ve bununla birlikte zeka geriliği, dış genital organ anomalilerin bulunması halinde kromozomal bozukluklar düşünülmelidir (6,7). Çalışma konumuz, sayısal kromozomal anomalilerinden biri olan Trizomi 21 (DS) ile yakından ilişkili olduğundan, bu sendrom kısaca tanımlanacaktır. DOWN SENDROMU (TRİZOMİ 21) İlk defa Langdon Down tarafından 1866 yılında tarif edilen, 21 numaralı kromozomun trizomik olması sonucu oluşan bir kromozom hastalığıdır. Bu hastalığa sahip kişilerin fenotipik görünüşü, Mongol ırkına benzediği için mongolizm tanımı ile anılmaktadır. Genel populasyonda 1/600-1/800 canlı doğumda rastlanırken bunların büyük bir kısmının ailesinin kromozomlarında anormallik öyküsü yoktur (8). DS li çocuk doğurma riski ilerleyen anne yaşı ile artar. Tablo 1 de gösterildiği gibi 30 yaşındaki bir kadının DS li çocuk doğurma olasılığı 1/895 iken, 35 yaşındaki bir kadında bu oran 1/356 ya, 40 yaşındaki bir kadın için ise 1/128 e çıkmaktadır (9). Ayrıca DS li gebeliklerin çoğu erken gebelikte intrauterin ölüm ve abortus ile sonuçlandığından, ilerleyen gebelik haftası ile DS li çocuk doğurma olasılığı da düşmektedir (9). 5

7 Tablo 1: Anne yaşı ve gebelik haftasına göre DS görülme sıklığı (9) Gebelik haftası Anne Yaşı /983 1/1068 1/1140 1/1200 1/1295 1/ /870 1/946 1/1009 1/1062 1/1147 1/ /576 1/626 1/668 1/703 1/759 1/ /229 1/249 1/266 1/280 1/302 1/ /140 1/152 1/163 1/171 1/185 1/ /108 1/117 1/125 1/131 1/142 1/ /82 1/89 1/95 1/100 1/108 1/ /62 1/68 1/72 1/76 1/82 1/ /47 1/51 1/54 1/57 1/62 1/ /26 1/29 1/30 1/32 1/35 1/ /15 1/16 1/17 1/18 1/19 1/23 DS li kişilerin sitogenetik tiplerinin bilinmesi, hem hastaya kesin tanı konulması hem de bu sendromlu çocukların ailelerine verilecek genetik danışma açısından önem taşır. Down sendromunun sitogenetik alt tipleri: Regüler tip (Trizomi 21)[(47 XY+21, 47 XX+21)]: Tüm hastaların %94 ünü oluşturur. Mayotik bölünmede 21. kromozomun ayrılmaması (non-disjunction) olarak tanımlanır. Bu vakalar sporodiktir ve anne yaşı ile doğrudan ilgilidir. Translokasyon tipi [(46 XY, t(13q21q)]: Tüm hastaların %3,6 sını oluşturur. Fazla olan 21. kromozom sıklıkla D grubu (13,14,15.), nadiren G grubu (21,22.) kromozomlardan birisi ile karşılıklı yer değiştirir (translokasyon). Mozaik tip: Tüm hastaların %2,4 ünü oluşturur. Normal hücre dizileri yanında trizomik hücre dizilerinin yer aldığı DS tipleridir. Down sendromunun klinik özellikleri: DS de mental retardasyon derecesi ile sitogenetik yapı arasında tam bir ilişki görülmemektedir. DS li çocukların zeka düzeyi yaklaşık olarak IQ dir. Ortalama boyları ise cm arasındadır. Erken çocukluk döneminde obeziteye sık rastlanır ve bazı vakalara hipogonadizm eşlik eder (10). DS yenidoğan dönemindeki belirgin klinik özelliklerinin yanı sıra artık prenatal dönemdeki belirgin özellikleri ile de tanınır hale gelmektedir. 6

8 DS de prenatal dönemde USG de rastlanan anomaliler şunlardır (11-13): a- Kraniyofasial anomaliler: NT artışı, kistik higroma, makroglossi. b- Merkezi sinir sistemi anomalileri: Koroid pleksus kisti, ventrikülomegali. c- Kardiyovasküler sistem anomalileri: Atriyal septal defekt (ASD), ventriküler septal defekt, korda tendinea kalsifikasyonu. d- Gastrointestinal sistem anomalileri: diyafragma hernisi, özefagus-duodenal atrezi, imperfore anüs. e- Ürogenital sistem anomalileri: pyelektazi. f- İskelet sistem anomalileri: brakisefali, kısa femur, kısa humerus, klinodaktili, sindaktili. g- Non immun hidrops fetalis, polihidroamniyos, intrauterin gelişme geriliği. Down sendromlu çocuğu olan ailelerde tekrarlama riskleri: Trizomik (regüler) DS li çocuğu olan 18 yaşında bir annenin, 30 yaşın altında tekrar gebe kalması halinde, kendi yaş grubu içinde riski olmayan kadınlara göre tekrar bu hastalığa sahip çocuk doğurma riski %2 artmıştır. Fakat aynı anne 33 yaşından sonra tekrar hamile kalırsa yaşa bağlı riski de artmaktadır. Ailesinde DS li çocuğu olan kişilerin gebeliklerinde, ileri yaşta olmasalar bile amniyosentez yapılmalıdır (10). Eğer ebeveynlerden birisi D/G veya G/G translokasyon taşıyıcısı ise her gebeliğinde anne adayına 16. gebelik haftasında amniyosentez yapılmalıdır. Bu ailelerde 4 olasılık vardır; %25 normal, %25 translokasyonlu Down, %25 monozomik fetuslar (abortus ile sonuçlanır), %25 dengeli translokasyon olacaktır. Tekrarlayan düşüklerde aile ağacına bakıldığında, bu gebelerde boş kese (blighted ovum) veya DS li çocuk doğurma sıklığı fazladır. Bu tip aileler mutlaka prenatal tanı programına alınmalıdır (10). Down sendromunda prognoz: DS'lilerde, ilk yaşlarda çok belirgin olmayan zeka geriliği, giderek belirgin duruma gelir. Konuşma ve yazmayı geç de olsa öğrenebilirler. Zekaları eğitimden yarar görebilecek düzeydedir. Genellikle arkadaş canlısı, mutlu, taklitçi, ritim ve müzik yeteneği olan çocuklardır. Erken yaşlarda başlanan özel gelişim ve eğitim programları ile çocuğun sosyal gelişimine yardımcı olunarak, iyi sonuçlar alınabilir. DS'li çocukların hipotonüsü yaşla birlikte gittikçe azalır. Büyüme ilk 8 ayda oldukça yavaştır, kemik yaşı geridir, daha sonraki 7

9 yıllarda kemik gelişimi normalleşir. Erişkin boyu normale oranla kısadır. Ergenlik genellikle gecikir. Kızlar çoğunlukla fertil, erkekler infertildir. DS'lilerde yaşam süresi genellikle eşlik eden malformasyonlar nedeni ile kısadır. Ölümlerin çoğu hayatın ilk yılında konjenital kalp anomalilerine bağlı olarak meydana gelir. Günümüzde yaşam süre ve kalitesini kısıtlayan konjenital anomalilerin düzeltilmesi ve gelişmiş antibiyotik kullanımı ile DS'li olguların yaşam süresi uzatılmıştır (14). Aileye ve topluma getireceği ek yük düşünülürse böyle bir bireyin doğumdan önce tanısının konulup gerekli genetik danışmanlığın verilmesi mümkün hale gelmiştir. Bu amaçla prenatal dönemde DS nin kesin tanısının konulabildiği invaziv girişim öncesi kullanılabilecek çeşitli tarama yöntemleri geliştirilmiştir. Erken gebelik döneminde fetal anomali taramasında kullanılan başlıca yöntemler: Birinci trimester fetal USG, NT, PAPP-A ve serbest β-hcg yi içeren anne serum biyokimyasıdır. Son yıllarda, özellikle renkle kodlanmış Doppler USG nin geliştirilmesi ile birlikte, tarama programlarına, DV Doppler akımının sonografik incelenmesi de alınmaya başlanmıştır. NUKAL TRANSLUSENSİ Langdon Down, 1866 da trizomi 21 li bebeklerin cildinde, vücutları için lüzumsuz bir fazlalık olduğunu bildirmiştir lerde, ciltteki bu fazlalığın, gebeliğin ikinci trimesterinde USG ile teşhis edilebileceği gösterilmiş ve cilt kıvrımı (skin fold) olarak adlandırılmıştır. Bundan 10 yıl sonra, USG ile haftalık tüm fetusların boynunun arkasında hipoekoik bir alan tanımlanmıştır ve bu şekilde bu alan NT adını almıştır. Trizomi 21 li olguların çoğunda NT artışı bildirilmiştir (15). Birinci trimester kromozom anomali taramasında, anne yaşı ile birlikte fetal NT kalınlığı kombine edildiğinde, %5 invaziv girişim hızı ile DS li gebeliklerin %77 sinin yakalanabileceği saptanmıştır (16). Daha sonra, ileri anne yaşı nedeniyle fetal karyotipleme yapılan fetuslarda NT ölçümleri alınarak, bu alanda günümüze uzanacak olan bilgilerin temelleri atılmıştır. Bu çalışmalardan birinde, Pandya ve ark. (17) trizomi 21 li fetusların %80 inde NT kalınlığının 95. persantilin üzerinde olduğu saptamıştır. Yüksek riskli gebelerde yapılan bu taramalarda, önemli bir nokta da hesaplanan kromozomal anomali prevalanslarının, anne yaşı ve NT ölçümüne bağlı olmasıdır (18). NT, anne yaşı ve maternal serum PAPP-A ve serbest β-hcg seviyeleri birlikte kullanılırsa, testin kromozomal anomalileri yakalama yüzdesi %90 ları bulmaktadır (19). Bu bilginin sonucu olarak, son yıllarda USG ile trizomi 21 taraması yaygın olarak yapılmaktadır. 8

10 İlerleyen teknoloji sayesinde, anne kan biyokimyası test sonuçları kısa süre içinde alınır ve bu sayede gebelerin bu testi yaptırabilecekleri ve sonucu hızlı bir şekilde alabilecekleri OSCAR (One-Stop Clinics for Assesment of Risk) modeli merkezler oluşturulmuştur. OSCAR da gebelik haftasında, anne yaşı, gebelik haftası, daha önce kromozomal anomalili doğum yapıp yapmadığı, NT ölçümü, anne serumunda serbest β-hcg ve PAPP-A ölçümlerine göre kromozomal anomali bulunma olasılığı hesaplanmaktadır. Riskli çıkan gebeye, eğer aile de isterse, aynı gün koryon villus biyopsisi ile örnekleme yapılmaktadır (Şekil 1), (20). Şekil 1: OSCAR da prenatal tanıda izlenen yollar (20). NT, gebelerin %95 inde transabdominal olarak ölçülebilir, az bir kısmında (örneğin obez gebelerde) transvajinal USG gerekebilir. Sagital planda yapılan NT ölçümü, normal gebelik sürecinde gebelik haftası ilerledikçe, baş-popo mesafesinin (crown rump length, CRL) artışı ile birlikte artar (18,21). NT kalınlığı, söz konusu gebelik haftası için oluşturulan 95. persantil değerinin üzerinde ise fetusta kromozomal veya yapısal anomali riski ve letalite oranı artar. NT si artmış ve kromozomları normal olan fetusların yaklaşık % 15 inde yapısal bir anomali olduğu gözlenmiştir (22,23). Normal karyotipli, NT kalınlığı artmış fetuslarda, izole kardiyak bozukluk, diyafragmatik herni, omfalosel, fetal akinezi sendromu, iskelet sistemi displazisi, metabolik hastalıklar, intrauterin fetus ölümü, yapısal anomaliler ve nadir genetik sendromların riski artmıştır. 9

11 NT Patogenezi: Özellikle artmış NT olmasına rağmen, gebelik sonuçlarının bazı vakalarda normal çıkması veya nadir olan sendromların sonradan teşhisi, NT artışının patofizyolojik açıklamasını daha da güçleştirmektedir (24). NT artışından sorumlu olduğu düşünülen mekanizmalar şunlardır: 1- Fetal kalp yetersizliği: Kalp anatomisinde patolojiye neden olan yapısal bozukluklara, hipoproteinemiye, anemiye, yer kaplayan oluşumlara (örneğin sakrokoksigeal teratomlar) sekonder olarak fonksiyonel kalp yetersizliği gelişebilir. Trizomi 21 ve 18 de görülen aortanın istmusunda daralmaya bağlı gelişen assendan aortadaki izafi genişleme, vücudun üst kısmına giden kan akımının artmasıyla ödem gelişimine zemin hazırlayabilir (25). İncelenen fetuslarda aortik istmus darlığının miktarı ile fetal NT boyutları arasında pozitif yönde korelasyon olduğu görülüp, bu da daha ciddi darlıklarda daha yüksek NT değerlerinin beklenmesine neden olmaktadır. Aortik arktaki daralmaya sekonder olarak fetal baş ve boyuna giden kan akımının artması NT kalınlığındaki artmanın mekanizmalarından biri olarak düşünülmüştür. Yüksek miktarda kanlanma, fetal baş ve boyunda cilt altı ödem gelişimine neden olmaktadır. NT nin ilerleyen gebelik haftası ile birlikte boyutlarındaki azalma aortik arkın gelişimsel farklılığından kaynaklanmaktadır. Subklaviyen arterin aortik istmustan önce seyretmesi nedeniyle üst ekstremelerde ödem oluşumu gözlenmektedir. Öte yandan artmış NT li fetuslarda üst ekstremitelerde ödem sık görülmeyen bir durumdur (23). 2- Baş-boyunda venöz konjesyon olması: Diafragma hernilerinde, iskelet displazilerinde veya konjenital kistik adenomatoid akciğer malformasyonlarında mediastinal kompresyon sonucu venöz dönüşe direnç oluşur ve buna bağlı olarak da baş ve boyunda konjesyon gelişebilir. 3- Ekstrasellüler matriks yapısında oluşan değişiklikler: Ekstrasellüler matriksi oluşturan kollajen veya hiyalüronik asit miktarlarında artış, NT artmasında da rol oynayabilir. Trizomi 21 de büyük oranda su tutabilen hiyalüronik asit artmıştır. Ayrıca 21, 18 ve 13 numaralı kromozomların ekstrasellüler matriks proteinlerinin kodlanmasındaki rolü ve bu kromozomların aşırı ekspresyonunun neden olacağı ekstrasellüler matriks proteinlerinin kompozisyonlarının değişmesinin de etiyolojide rol oynadığı öne sürülmektedir. Kollajen VI nın üç zincirinden ikisini kodlayan genler 21. kromozom üzerinde bulunmaktadır (24). Trizomik yapısı nedeniyle kollajen VI ekspresyonu da artmıştır. Kollajen hidrofilik bir glikozaminoglikan olan hiyalüronana bağlanır. Trizomi 21 li fetusların cildinde normalden 10

12 çok daha fazla miktarda hiyalüronan olduğu saptanmıştır (24). Bu nedenle artmış NT nin oluşum mekanizmasında interstisyel bir ödemin rol oynadığı öne sürülmektedir. Ayrıca yine 21. kromozom tarafından kodlanan ve hiyalüronanı süperoksit radikallerine karşı koruyan superoksit dismutaz enzim geninin aşırı ekspresyonu sonucu, hiyalüronan miktarı dokularda da artar. Özellikle boyun bölgesinde ödem olması, bu bölgede cildin altındaki dokulara daha zayıf tutunmasıyla açıklanabilir. 4- Lenfatik sistemin gelişim bozuklukları: Embriyolojik hayatta birbirinden ayrı olarak gelişen venöz ve lenfatik sistemin doğal bağlantı noktalarında olan gelişim bozuklukları (hipoplazi ve ageneziler) NT artışının nedeni olabilirler. Normal lenfatik sistem gelişimi incelendiğinde, jugular lenfatik keselerin erken dönemdeki venlerden kaynaklandığı ve daha sonra büyük, ardışık lenf nodlarına dönüştüğü ve jugular ven ile bağlantı kurdukları görülür. Bu gelişim normal insan embriyosunda 10. gebelik haftasında tamamlanır. Bu basamaklarda olan herhangi bir yapısal veya fonksiyonel gecikme veya bozukluk, fetal boyunda ödem şeklinde ortaya çıkabilir. Örneğin; Turner sendromunda lenfatik damar sayısı azalmıştır (24). 5- Fetal enfeksiyonlar: Enfeksiyon sonucunda gelişen lenfatik drenajda bozulmanın, aneminin veya kardiyak disfonksiyonun, NT etiyolojisinde rol oynayabileceği öne sürülmektedir. Özellikle parvovirüs enfeksiyonunda, miyokardial disfonksiyona bağlı kardiyak yetmezlik ve buna bağlı gelişen hidrops ile ensede ödem görülebilir (26). Artmış olan NT, genetik anomali varlığına rağmen, 14. gebelik haftasından sonra spontan gerileyebilmektedir ve bu fenomenin sebebi halen tam olarak açıklığa kavuşturulamamıştır (24). Trizomi 21 li fetusların %70 inde 11. gebelik haftasında NT de artış var iken, bu oran 20. haftada %30 oranında gözlemlenmiştir (4). NT de kalınlık ilerleyerek nukal ödeme veya kistik higromaya da dönüşebilir. NT de artma şeklinde tespit edilen kistik higromaların %75 inde kromozomal anomali saptanırken, bunların %95 ine Turner sendromu eşlik etmektedir (27). NT artışına sebep olan diğer kromozomal anomaliler arasında trizomi 21, 18, 13 ve triploidiler yer almaktadır. Fetusun prognozu ve kromozom anomalisi taşıyıp taşımadığı hakkında yol gösteren NT ölçümünün, tarama testi olarak kullanılabilmesi için, bu testi uygulayan doktorlar arasında değişkenliği en aza indirgemek amacıyla, ölçümlerin aynı standartlarda uygulanması gerekir. Ayrıca aynı kişi tarafından da NT ölçümü tekrarlandığında, elde edilen sonuçların aynı veya birbirine çok yakın olması gerekir. NT ölçümünün standardizasyonu Fetal Medicine Foundation tarafından doğru ölçüm kriterleri ile belirlenmiştir. 11

13 NT ölçümü yapabilmek ve güvenilir sonuçlar alabilmek bu konuda alınmış eğitim ile daha iyi hale gelmektedir. CRL artışına paralel olarak, NT kalınlığı da arttığından, gebelik yaşının tam olarak saptanması da ölçümler açısından önem taşımaktadır. DS nin prenatal tanısında tarama yöntemi olarak kullanılan NT ye anne serum biyokimyasının eklenmesi ile DS li fetus tespit etme oranı artmaktadır. Bu amaçla kullanılan parametreler ikili ve üçlü test adı altında toplanmaktadır. PRENATAL TANIDA BİYOKİMYASAL YÖNTEMLER Prenatal tanıda biyokimyasal testler, birinci veya ikinci trimesterde yapılabilmektedir ve sırasıyla ikili tarama testi ve üçlü tarama testi olarak adlandırılmaktadır. Bu testlerin değerlendirilmeye alınması ise, ya her testin bitiminde ki buna ardışık (sequential) test denirya da bütün testler sonuçlandıktan sonra ki buna da integre test denir- yapılmaktadır. Prenatal genetik tanının kesin konabilmesi için, invaziv girişim gereklidir. Ancak erken amniyosentez, koryon villus örneklemesi gibi ilk trimesterde yapılan invaziv girişimlerin yaygınlaşması ve daha duyarlı tarama testlerinin gereksinimi ile ilk trimester tarama testlerine yönelim artmıştır. Son zamanlarda, serbest β-hcg ve PAPP-A ile, gebeliğin erken döneminde uygulanabilecek tarama testleri ile ilgili yeni gelişmeler olmuştur. Üçlü Tarama Testi İkinci trimesterde DS nin prenatal taraması, anne adayının serumundaki çeşitli belirteçler ile birlikte, yaklaşık 15 yıldır kullanılmaktadır. Tarama testlerinde kullanılan belirteçlerin düzeyi, normal populasyonun ortanca değerlerinin katları olarak ifade edilmektedir (MoM, multiples of median). Her gebelik haftası için normal gebelerden ortalama alınarak elde edilen serum düzeyi 1 MoM olarak kabul edilmektedir (28). Maternal serumda AFP, hcg ve u-e3 ölçümüne dayanan üçlü tarama testi, gebeliğin haftalarında uygulanmaktadır. 1- AFP: AFP, %4 ü karbonhidrat olan ve 590 aminoasitten oluşan bir glikoproteindir. AFP geni 4. kromozomun uzun kolundadır. İntrauterin hayatta asıl yapım yeri karaciğerdir. 12. haftaya kadar yolk sakta da yapılır. Bunun dışında gastrointestinal sistem, böbrek ve plasentadan da salgılandığı ileri sürülmektedir. AFP nin fonksiyonu tam olarak bilinmemekle birlikte, fetus kanında steroid hormon taşıyıcısı olarak görev yaptığı düşünülmektedir (28). Fetal serum AFP düzeyi birinci trimester sonunda en yüksek seviyeye ulaşır ve sonraki haftalarda düşmeye başlar. AFP amniyotik sıvıya fetal idrar ile geçer. Maternal serum AFP 12

14 düzeyi 32. haftaya kadar yavaş yavaş yükselir, sonradan düşer. Fetal serum AFP, yaklaşık olarak amniyotik sıvı AFP nin , maternal serum AFP nin ise katıdır (28). Maternal serum AFP, bir tarama testidir gebelik haftalarında, normal gebelikler ile nöral tüp defektli fetusu olan gebelikler arasındaki fark en fazladır. Nöral tüp defekti taramasında tek başına kabul gören başlıca maternal serum AFP kesişim değeri 2,5 MoM ve üstüdür (28). DS de ise yeterli miktarda AFP karaciğer tarafından sentezlenemediği için maternal serum AFP, amniyotik sıvı AFP ve fetal serum AFP düzeyleri düşüktür (29). 2- Human Koryonik Gonadotropin: Hemen hemen tüm insan dokularında yapılan ve karbonhidrata bağlanan bir peptiddir. Bu peptid yalnız plasentada glikozillenerek yarılanma ömrü uzatılır. Karbonhidrat komponenti ve özellikle zincirin sonunda bulunan siyalik asit, bu molekülü yıkımdan korur. Biyolojik aktivitesi luteinizan hormon (LH) ile çok benzer olup, her ikisi de plazma membranındaki LH/hCG reseptörlerine bağlanarak etkilerini gösterirler. Plazma yarı ömrü 24 saat olup, yarılanma ömrü 2 saat olan LH ya göre çok uzundur. Doksaniki aminoasitten oluşan alfa ve 145 aminoasitten oluşan beta olmak üzere, birbirine bisülfid bağları ile bağlanmış iki subüniti vardır. Alfa subünit geninin lokalizasyonu 6p21 üzerindedir ve TSH, FSH ve LH alfa subüniti ile aynıdır (30). Beta subünitleri aminoasit dizilimleri ile açık bir şekilde birbirinden ayrılır ve lokalizasyonu 19q13.3 geni üzerindedir (31). Alfa ve beta zincir yapımları ayrı ayrı meydana gelir. Beta zincirini kodlayan 19. kromozom üzerinde 8 gen mevcuttur; 7 tanesi beta-hcg yi, biri beta-lh ı kodlar, fakat ß-hCG genlerinden sadece üçü belirlenebilmiştir. hcg nin alfa ve beta subüniteleri, mikrozomal endopeptidlerin parçalandığı büyük moleküllü prekürsörlerden sentezlenir. İntakt hcg bir kez oluştuktan sonra, hızlı bir şekilde hücreden salınır, fakat bu aşamadaki mekanizmaların nasıl düzenlendiği henüz bilinmemektedir (32). Bu molekülün yapımının tamamlanmasını sınırlandıran olayın, beta subünit sentez oranı olduğu düşünülmektedir (32). Normal plasentadaki trofoblastlar, mol hidatiform ve koryokarsinomdaki dokular intakt hcg için serbest alfa ve beta subünitleri sentezlemektedirler, fakat plasenta ve plazmada aşırı miktarda alfa subüniti mevcut olmasına karşın, plazmada sadece az miktarda serbest beta subüniti bulunur. Plasentanın sinsityotrofoblastlarından sentezlenen hcg sitotrofoblastlardan salınır. İnvaziv trofoblastik maligniteler gibi çok çeşitli malign tümörler de, anlamlı derecede yüksek 13

15 düzeyde hcg üretebilirler. Erkeklerde ve gebe olmayan kadınlarda öncelikle ön hipofiz bezi olmak üzere, diğer dokulardan çok az miktarda hcg salgılanır. Bununla birlikte kan veya idrarda hcg tespit edilmesi hemen her zaman gebeliğin göstergesidir (33). Birinci trimesterde sinsityotrofoblastlardaki hcg nin alfa ve beta subünitlerinin m-rna miktarı termdeki miktarına göre fazladır. Bu durum belki de, anormal fetusları belirlemede plazmadaki hcg miktarı ölçümünün tarama metodu olarak kullanılabileceğini düşündüren önemli bir noktadır (34). Sitotrofoblastlarda veya intermediate trofoblastlarda hcg nin alfa ve beta subünitelerinin m-rna larının bulunması, trofoblastlarda tam farklılaşma olmadan hcg nin salındığını akla getirir. Sitotrofoblastlar plasentadan birinci trimesterin sonunda kaybolur, fakat sitotrofoblastların tekrar ortaya çıktığı gestasyonel diabet gibi bazı yüksek riskli gebeliklerde, plazmada hcg miktarının arttığı düşünülmektedir (35). Anne kanında ve idrarda hcg nin çeşitli formları vardır. Bazı formları enzimatik yollar ile bazı formları ise hcg molekülünün hücrede yapım aşamasında oluşur. Korpus luteumun devamını sağlamak için ovulasyonun sekizinci gününde hcg LH ın yerini alır ve yedinci haftaya kadar bu görevi devam eder ve bu şekilde progesteron üretiminin devamlılığı sağlanır. Anne kanında beklenen adet gününde 100 IU/lt iken, maksimum düzeylere (yaklaşık IU/lt ye) gebelik haftasında ulaşır, halbuki haftada düzeyi IU/lt ye düşer (28). 3- Estriol: Kolesterol, fetal adrenal kortekste dehidroepiandrostenedion sülfat (DHEASO4) a çevrilir, bu da fetal karaciğerde 16-alfa OH-DHEA-SO4'a ve sonuçta plasentanın sülfataz enzimi ile estriole dönüşür. Maternal serum u-e3'ün, gebeliğin 8. haftasında çok düşük düzeylerde olduğu, 10. gebelik haftasından sonra artmaya başlayarak 32. gebelik haftasına kadar lineer bir artış gösterdiği, gebeliğin son 8 haftasında da artışın iki kat daha fazla olduğu gösterilmiştir (28). Estriol' ün %90'ı bağlı, %10'u ise serbest yapıdadır. u-e3, böbrek ve kan yoluyla vücuttan uzaklaştırılır. Önceleri fetusun iyilik halini belirlemek için 24 saatlik anne idrarı standart metot olarak kullanılmaktayken, bugün ise immünolojik metotlar bu yöntemin yerini almışlardır. Uteroplasental kan akımının azalması sonucu oluşan fetal hipoksemi, fetal ACTH da artışa neden olarak, adrenal androjen salınımını uyarır. Androjen öncüllerinin artması sonucu maternal estrojen de artar. Bu hormonun annede yapım hızı ile böbrekten atılım miktarı, idrardaki miktarını belirler. Fakat estrojen yapım ve yıkımındaki herhangi bir basamağı etkileyen ilaç ve hastalıklarda hormon düzeyi değişmektedir (36). Maternal estriol düzeyini etkileyen ilaçların bazıları kortikosteroid ve antibiyotiklerdir. Kortikosteroidler plasentadan 14

16 çok az geçtiklerinden, fetal adrenal korteksteki estriol öncüllerinin oluşumunu baskılamaları için ancak yüksek dozlarda kullanılması gerekmektedir. Maternal gastrointestinal sistem florasını etkileyen antibiyotikler, enterohepatik sirkülasyonu etkileyerek maternal total estriol düzeylerini azaltır. Total kan estriolu azalmakla birlikte, serbest estriol etkilenmez. DS'li gebeliklerde u-e3 ün, maternal serum düzeylerinin normal gebeliklerden daha düşük olduğu ve bunun da DS'li fetusların, karaciğer ve/veya adrenal immatüritesinden kaynaklandığı gösterilmiştir (36). Plasentanın, feto-maternal geçişte rolü olduğu kadar, gebeliğe özgü hormonların salgılanmasında da görev aldığı bilinmektedir. DS'de plasentanın gelişimi çok iyi anlaşılamamıştır. Ancak yapılan çalışmalar DS'li fetusların plasentasında sitotrofoblast formasyonunda bozulma ve gecikmeyi göstermişlerdir (37). Bu nedenle plasentadaki bu anormallikler gebeliğe özgü hormonların sentez ve salgılanmalarında değişiklik ile kendini gösterir (37). İkili Tarama Testi Prenatal genetik tanının kesin konabilmesi için, invaziv girişim gereklidir. Erken amniosentez, koryonik villus örneklemesi (chorionic villus sampling,cvs) gibi ilk trimesterde yapılan invaziv girişimlerin yaygınlaşması ve daha duyarlı tarama testi gereksinimi sonucunda ilk trimester tarama testlerine yönelim artmıştır. Anne yaşı, NT, PAPP-A ve serbest β-hcg arasında direkt bir ilişkinin olmaması, bu parametrelerin bir arada kullanılmasına olanak tanımıştır. Özellikle günümüzde serum biyokimyasının, aynı gün içerisinde, güvenilir ve tekrarlanabilir bir şekilde belirlenebilmesi ve yine ultrasonun aynı gün içinde yapılması ile çok hızlı bir şekilde kişinin kromozom anomalili bir fetus taşıma riski belirlenebilmektedir. İlk trimesterde maternal kanda PAPP-A ve serbest β-hcg düzeyleri araştırılır. 1- PAPP-A: Gebelikte trofoblast hücrelerinden salınan büyük molekül ağırlıklı bir glikoproteindir. Biyofonksiyonu tam olarak bilinmemektedir. Gebelik ilerledikçe anne serum PAPP-A seviyesi artar. İlk defa 1992 de Wald ve ark.(38) tarafından birinci trimesterde PAPP-A nın DS li gebeliklerde normalden düşük olduğu ileri sürülmüştür. Yine aynı yıl içinde Cuckle ve ark. (39) tarafından normal populasyon değerleri hesaplandığında 1 MoM olarak alındığında, DS li gebeliklerde MoM olduğu doğrulanmıştır. Trizomi 21 li ve normal gebelikler arasındaki bu fark, ilerleyen gebelik haftası ile birlikte azalmaktadır (39). 15

17 İlk trimesterde, DS yi de içeren kromozom anomali taramasında PAPP-A düşüklüğü saptanması sebebiyle, testin duyarlılığını artırmak amacıyla Grudzinskas ve ark. (40) 1997 de PAPP-A yı serbest β-hcg ve NT ile kombine kullanmışlar, %5 yanlış pozitiflik oranı (YPO) ile birlikte %85 saptama oranı (SO) bulmuşlardır. İlginç olarak, maternal serum PAPP-A seviyesinin düşük olması genelde ciddi kromozom anomalileri ile ters orantılıdır. Orta derecede sex kromozom anomalilerinde, ortalama 0.72 MoM, DS de 0.40 MoM (41), trizomi 13 ve 18 gibi ağır trizomilerde ise sırasıyla 0.25 ve 0.17 MoM olarak tespit edilmiştir (42,43). PAPP-A ile ilgili yapılan ölçümlerde göz önünde bulundurulması gereken bir nokta, ölçülen PAPP-A seviyesinin sigara içimi ve fetal cinsiyet ile etkilenmiş olmasıdır. Sigara içenlerde, PAPP-A seviyesinde %15 lik bir azalma olması nedeniyle, yaş, PAPP-A ve serbest β-hcg den oluşan tarama testinde, DS tespit oranında % 5 lik bir azalma yapılan bir çalışmada bildirilmiştir (44). Ayrıca dişi fetuslarda PAPP-A ve serbest β-hcg seviyeleri hem normal hem de trizomili fetuslarda, erkek fetuslara göre artmış olarak bulunmuştur. Yalnız NT nin erkek fetuslarda dişi fetuslara göre daha düşük olduğu da bildirilmiştir (45). Diğer taraftan gebelik haftalarında fetal cinsiyetin tayini %70-90 oranında doğru olarak yapılabildiğinden, bu şartlar altında fetal cinsiyete göre serum biyokimya sonuçlarında düzeltme yapmaya gerek olmadığı veya böyle bir düzeltmenin cinsiyet tayinindeki hata payı da göz önüne alındığında, çok büyük bir anlam taşımayacağı ve hesaplanan risk değerlerinde yanlış sonuçlara neden olabileceği öne sürülmektedir. 2- Serbest β-hcg: Gebelik yaşının ilerlemesi ile serbest ß-hCG düzeyi maternal serumda artar. Yıkım yeri böbrekler olup, son yıkım ürünü beta cor hcg dir. HCG yerine serbest beta subüniti ölçümü daha uygun ve ucuzdur. Anne serum serbest β-hcg seviyesi 10. gebelik haftasından sonra azalmaya başlar. DS den etkilenmiş gebeliklerde hcg düzeyi artar. Gebelik haftası ilerledikçe bu artış da devam eder (46). FETAL DOLAŞIM VE DUKTUS VENOZUS Fetal kan dolaşımı erişkinden oldukça farklıdır. Fetal dolaşımın anlaşılması için fetuse özgü anatomik farklılıkların anlaşılması gerekir. Fetal gelişim ve olgunlaşma için gerekli olan besin maddeleri ve oksijen plasentadan fetusa tek bir umbilikal ven (UV) den iletilir ve bu nedenle mide-bağırsak boşluğundan 16

18 emilmesi gerekli değildir. Ek olarak, fetal kalp odacıkları, seri değil, paralel çalışır, bu da kalbe ve beyne vücudun diğer kısımlarından daha fazla oksijenlenmiş kan gönderilmesini sağlar. İntrauterin hayatta akciğerlerin görevini plasenta üstlenmiştir ve gaz alışverişi burada olur. Plasentadan UV aracılığıyla fetusa gelen kan %80 oranında oksijenle doymuştur. Bu nedenle fetal kanın oksijenlenmek için akciğerden geçmesine gerek yoktur ve sağ ventrikülden atılan kanın büyük kısmı akciğerlere uğramaz (47). Oksijenlenmiş kan fetusa UV tarafından taşınır ki bu karın boşluğunun içine umbilikal halkadan girer ve abdominal duvarın ön yüzü boyunca yükselerek karaciğere ulaşır. Fetal dolaşımda saf arteryel kan taşıyan tek damar UV dir. Diğer bütün damarlar karışık veya saf venöz kan taşırlar. Vena cava inferior (VCİ), hepatik ven, DV fetal kalbe venöz dönüş akımında önemli bir rol oynar. Plasental dolaşımdan iyi oksijenize kan DV dan akar. Plasentadan gelen oksijenlenmiş kanı taşıyan UV karaciğerin sol lobuna dal verdikten sonra DV olarak yoluna devam eder. DV, UV nin ana dalıdır ve direkt olarak VCİ ye girmek için karaciğerin içinden geçer. Portal venle birleşen bir sağ dal verir. Böylece karaciğer sağ lobunu da besler. Sol hepatik ven, VCİ de iyi oksijenlenmiş DV kanı ile birleşir ve foramen ovaleye yönelir. Sonuçta oksijen açısından en zengin olan kan sol ventriküle ulaşmış olur. Bu kanla karotid dolaşımı oluşur ve vücudun üst kısımları ile beyin beslenir. Foramen ovaleden geçen kan akımı kardiyak outputun yaklaşık 1/3 üdür. DV den karaciğerin sağ kısmına giden kan portal venle birleştiği için sağ hepatik ven kanı, sola göre daha az oksijenizedir. Sağ hepatik ven kanı VCİ ile birleşir. Böylece oksijen kapsamı daha da düşer. Sonuçta oluşan kan akımı sağ ventriküle ve triküspit kapağa yönelir (Şekil 2) (48,49). DV, fetal kanın UV den ayrıldıktan sonra geçtiği 3 fizyolojik şanttan birincisi olup intrauterin hayatta 2 cm uzunluğunda, 2 mm kalınlığında ince bir vendir ve doğumdan sonra kapanır. DV çapı, UV çapının ortalama üçte biri kadardır. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar, umbilikal kanın %60 ının DV yoluyla karaciğeri geçerek direk olarak torasik VCİ ye döküldüğünü gösterir. Foramen ovale yi geçerek sol kalbe ve en sonunda aortaya ulaşır. DV deki kan akımı ile beyin gibi vital organlar iyi oksijenlenmiş kan ile desteklenir. Aynı düzen insan fetusunda da bulunabilir (50). Doğumu takiben 34 gün içinde UV ve DV oblitere olarak ligamentum teres ve ligamentum venosumu, umbilikal arterler ise karın ön duvarındaki umbilikal ligamentleri oluştururlar. Duktus arteriozusun anatomik olarak kapanması 2-3 haftayı, foramen ovalenin anatomik olarak kapanması ise 5-6 ayı bulur (50). 17

19 Şekil 2: Fetal dolaşım (49). DOPPLER SONOGRAFİ Son yıllarda teknolojik ilerleme sayesinde USG ile görüntüleme kalitesi artmıştır. Artık günümüzde renkli görüntüleme (color flow imaging) yaygınlaşmış, Doppler gibi yeni görüntüleme yöntemleri oluşturulmuştur. Bu yeni yöntemler yardımıyla maternal-fetal dolaşımdaki en küçük değişiklikler ve en ince ayrıntılar ölçülebilir duruma gelmiştir. Sonuçların yanlış değerlendirilmemesi için Doppler sinyallerini etkileyen faktörlerin iyi bilinmesi gerekmektedir. Doppler USG nin etkin bir şekilde kullanılabilmesi için şu komponentlerin iyi anlaşılması gerekmektedir: Doppler USG nin kapasitesi ve sınırları, akım hızı dalga şekillerini etkileyen parametreler, arter ve venlerdeki kan akımıdır (51). Kan akımının USG ile gösterilmesi, kan akım hareketinin ölçülmesi ile elde edilir. Kan akımını yakalayabilmek için transduserden bir seri ses dalgası gönderilir. Sinyalin alıcıya dönüşü ile hareketli olan dokulardan gelen ekolar birbirinden farklı, sabit dokulardan ise hep aynı eko alınır (Şekil 2). 18

20 Şekil 3: Doppler etkisi (52) Doppler sinyalinin büyüklüğü şunlara bağlıdır: (51) 1. Kan akım hızı; hız artınca Doppler frekansı da artmaktadır. 2. Ultrason frekansı; yüksek ultrason frekansları, Doppler frekanslarını da arttırır. Düşük ultrason frekansları B modda olduğu gibi, daha iyi penetrasyon gücüne sahiptir. Akıma karşı duyarlı ya da daha iyi penetrasyon sağlanacak şekilde bir frekans seçilmelidir. 3. İnsonasyon açısı; gönderilen Doppler sinyali kan akımına paralelleştikçe Doppler frekansı da artar. Kan akım yönü ile Doppler demeti arasındaki açı azalmaktadır. Doppler kullanımındaki en önemli nokta budur (51). Kan akım ve hız dalga formlarının belirlenmesindeki var olan bu zorluklardan dolayı genellikle periferik damar ağında, düşük ve yüksek rezistanslı paternleri ayırmak amacıyla, akım hızı dalga formları Doppler indeksleri şeklinde yorumlanmıştır. Yaygın kullanımdaki üç indeks arasında, sistolik/diyastolik oran (S/D oranı), pulsatilite indeksi (PI) ve rezistans indeksi (RI) yer alır (52). 19

21 Şekil 4: Doppler indeksleri (52). Doppler USG nin özellikle yüksek riskli gebeliklerin takibinde yaygın olarak kullanımı, ilk olarak 1977 de Fitzgerald ın feto-maternal dolaşımı Doppler USG ile değerlendirmesinin ardından olmuştur (53). Bu alandaki klinik yaklaşım esas olarak fetal arteryel damar incelenmesini ön plana çıkarmıştır. Bununla birlikte son yıllarda Doppler sonografik incelemeler, fetusun kalp-damar dolaşımındaki ve venöz damar sistemindeki fizyolojik ve patofizyolojik değişimlerine odaklanmıştır. Fetal venöz sistemin ayrıntılı incelenmesi temel olarak ultrason cihazlarının teknik gelişimi ve özellikle de renkli Doppler USG nin geliştirilmesi sonucunda olmuştur. Son zamanlarda özellikle DV nin Doppler USG ile incelenmesi mevcut bilimsel araştırmaların ilgi noktası haline gelmiştir. Duktus venozus da Doppler İncelemeleri DV, fetal kan dolaşım sistemindeki üç spesifik şanttan ilkini oluşturmaktadır. Oksijenden zengin kanın dolaşımında DV önemli bir role sahiptir. Torakal VCİ da iki farklı akım yönü (streamlining effect) hayvan deneyleri ile gösterilmiştir (54). Koyun fetusları ile yapılan incelemelerde, umblikal venden gelen oksijenize kanın %50 sinin DV den geçtiği saptanmıştır. Bu damardaki daralma sebebiyle, kan akımı belirgin derecede hızlanır ve vena kava inferior sol yanına yönelerek foramen ovale aracılığı ile sol atrium ve oradan sol ventriküle doğru atılmaktadır. Bu yol ile beyin ve kalbe giden kan akımı en uygun şekilde sağlanmaktadır. Kiserud ve ark. (55) tarafından benzer bulgular renkli Doppler USG aracılığı ile insan fetusunda da gösterilebilmiştir DV kan akım profilinin bulunması renkli Doppler USG ile mümkündür. DV tüm prekardiyal venler içinde, fetal myokard hemodinamisi ve fonksiyonu hakkında en güvenilir ve tekrarlanması kolay Doppler akım spektrumlarını vermektedir. Diğer venler ile karşılaştırıldığında DV nin en önemli özelliği tanı koydurucu potansiyele sahip olan tek ven 20

22 olmasıdır. Diğer venler kapiller sistem ile bağlantıda iken, DV tek geniş ven olan UV ile bağlantılıdır. DV normal Doppler akım eğrisi, kalp siklusu sırasında devamlı trifazik bir ileri akım göstermektedir. Akım hızları, venöz sistemdeki en hızlı akım olarak bilinir ve streamlining effect ten sorumlu tutulmaktadır. DV deki akım hızları, gebelik haftası, fetal kalp atım hızı, fetal solunum ve vücut hareketlerine bağımlıdır. Solunum hareketinin yoğunluğuna bağlı olarak inspirasyon sırasında, akım hızı normalin 2-3 katına çıkabilir. DV deki kan akımı, ventriküler sistol (S dalgası) ve diyastolde (D dalgası) yüksek hız, atriyal kontraksiyon (A dalgası) sırasında ileri akım varlığı ile tanımlanır. Kardiyak anomali varlığına bağımlı olmaksızın, kalp yetersizliğinde DV de A dalgası derinleşir veya ters akım görülür (56). Gebeliğin haftalarında, NT de artış saptanan fetuslarda DV kan akımını inceleyen bir çalışmada, kromozom anomalisi saptanan 63 fetusun 57 sinde (%90,5), normal kromozomlu 423 fetusun sadece 13 ünde (%3,1) atriyal kontraksiyon sırasında A dalgasında akım kaybı ya da ters akım olduğu bildirilmiştir (57). Bu bulgular, gebelik haftalarında kromozomal anomalili fetusların çoğunluğunda kalp yetersizliği belirtileri olduğunu gösterir. Yine aynı çalışmada kardiyak anomali saptanmayan, ancak armış NT ve DV Doppler akımında anormallik saptanan trizomi 21 li 13 haftalık bir fetusda, 15. gebelik haftasında mevcut anormal A akım paterninin ve artmış NT nin gebeliğin geç dönemlerinde düzeldiği gözlemlenmiştir (57). Şekil 5 de DV Doppler kan akımının 12 haftalık normal bir fetusda trifazik dalga formu görülmektedir. Kan akımında ilk tepe noktası ventriküler sistol sırasında (S), ikincisi ventriküler diyastol sırasında (D) oluşur. A fazı ventriküler diyastol sonu atriyal kontraksiyonu gösterir (58). 21

23 Şekil 5: Duktus venozus kan akımının 12 haftalık normal bir fetusda trifazik dalga formu (58). Down sendromunda Duktus venozus kan akımı DS de karakteristik dalga paterni iki tepeli akım şeklinde görülür, fakat bazen de A dalgasında kaybolma veya ters akım görülebilir. Normal gebeliklerde gestasyonel yaşın artması ile yeni damar oluşumu (anjiyogenez) artar, koryonik villus ve plasental damarlanma da artar. Bunun sonucu olarak da plasental vasküler rezistans giderek azalır. Trizomik fetusdaki vasküler yapıların etkilenmesi ise vaskülarizasyonda gelişimsel bir gecikmeye bağlı olabilir. Atriyal kontraksiyon esnasında DV kan akımındaki azalma, end diyastolik basıncın ve arka yükün artmasına işaret edebilir. Çünkü DV kan akımındaki değişiklikler gebeliğin ileri dönemlerindeki yüksek venriküler arka yük ile benzerlik gösterir. Her ikisinde de ileri sürülen mekanizma aynıdır. DV kan akımı ilerlemiş fetal hipoksiden etkilenebilir. Fetal hipoksi sırasında myokardiyal iskemi yerleşmiştir. Hipokside fetal şant olan DV kan akım volümü %50 den %70 e kadar çıkar. Aynı zamanda ventriküllerin gevşeyememesi ventriküler dolumda dirence neden olur, bunun sonucu olarak da venriküler ön yük artar (59). Venöz sistemde kan akımına ters yönde olan pulsasyonlar olur. Kromozomal anomalilerde fetal hipoksi genelde beklenen bir durum olmasına karşın, DS nin fetal hipoksi derecesi net aydınlatılamamıştır (60). NT nin gelişmesine neden olan etkenlerden birisi de konjenital kalp hastalıklarıdır. Fakat DS erken dönemde gebeliğin sonlandırmasına gidildiği için, yayınlarda bu konu ile ilgili yeterli patolojik veriye rastlanmamaktadır. DS lilerin yarısında kardiyak defekt 22

24 görülebilir. Fakat anormal DV kan akımı DS lilerin yarısından daha fazlasında görülür. Bu nedenle bunun nedeni konjenital kalp defektleri hipotezine bağlanmamaktadır. Foramen ovale yoluyla sol atriuma kan akışı olmasına rağmen, kalbin sağ tarafını ilgilendiren konjenital kalp anomalilerinde anormal DV kan akımı vardır (55). Sonuç olarak gebeliğin erken dönemindeki DS li fetuslarda DV kan akımı anormal olabilir. Bu bulgunun tarama testi olarak nasıl kullanılabileceği konusunda net bir bilgi oluşmamıştır. DV kan akımı ile NT birbirinden bağımsız değişkenler olduğu için, her ikisi de fetal anomali taramasında kullanılabilir. Bu konuda daha ileri çalışmalara ihtiyaç olduğu vurgulanmıştır (61). İKİNCİ TRİMESTER ULTRASONU Kromozomal anomalilere genellikle yapısal anomaliler de eşlik edebilir ve USG ile görüntülenerek saptanabilir. DS de, brakisefali, hafif ventrikülomegali, nukal ödem, ASD, duodenal atrezi, ekojenik barsaklar, ekstremitelerde kısalık, klinodaktili gibi yapısal anomaliler 2. trimesterde USG ile daha iyi değerlendirilebilir hale gelir (62). Fetusda saptanan anomali sayısı arttıkça, kromozomal anomali riski de artmaktadır (63). Şekil 6: USG de saptanan kromozomal anomali sayısına göre değişen kromozomal anomali insidansı (63). 23

25 İNVAZİV DİAGNOSTİK TESTLER Tarama testleri sonunda yüksek riskli gruba giren, daha önce kromozomal anomalili gebelik hikayesi olan veya ailenin arzusu nedeniyle karyotipleme isteyen gebelere invaziv diagnostik testler uygulanır. Bu testler CVS, amniyosentez ve kordosentezdir. Koryonik Villus Örneklemesi İlk olarak, 1968 de Hahnemann ve Mohr (64) 12 hastada 6 mm çapında bir alet kullanarak, transservikal yolla trofoblast hücrelerine körlemesine biyopsi girişiminde bulunmuşlardır. Doku kültürü başarıyla alınmış olmasına rağmen, olguların yarısının sırayla düşük yaptığı gözlenmiştir. Bu alanda histeroskopinin kullanımı yine Hahnemann tarafından 1974 yılında gerçekleştirilmiş ve yine büyük oranda fetal kayıp ile sonuçlanmıştır (65). Teknolojinin gelişimi ve USG nin kullanımı ile 1984 den sonra ultrasonografi eşliğinde transabdominal CVS yapılmaya başlanması ile birlikte, günümüze kadar olan dönemde prenatal tanı amaçlı CVS çalışmalarında önemli bir yol kat edilmiştir. CVS, gebeliğin erken döneminde uygulanması ( haftalarda), fetusa doğrudan müdahale olmaması, fetal zarlara hasar vermemesi ve özellikle DNA çalışmaları için önemli miktarda materyal elde edilmesi nedeni ile tercih edilmektedir. Ancak, klasik amniyosenteze oranla göreceli olarak daha zor olması, alınan hücrelerin tamamının fetal hücreler olmaması, materyalin mozaisizm sorunu nedeni ile sitogenetik inceleme için ideal olmaması bu yöntemin dezavantajlarıdır. Amniyosentez ile CVS yi relatif olarak güvenirliliğini karşılaştıran çalışmaların birinde (66), CVS sonrasında %7,6 oranında fetal kayıp ve amniyosentez sonrasında ise %7 oranında fetal kayıp bildirilmiştir (66). CVS de amniyosenteze göre % 0.6 oranında fazla fetal kayıp meydana gelmiş olmasına rağmen istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (66) yılında Firth ve ark. nın (67) gebeliğin günlerinde 289 vakada yaptıkları CVS örneklemelerinde %1 gibi dikkate alınacak bir oranda ciddi ekstremite anomalilerine rastlanması, bu anomali sıklığı ile CVS arasında ciddi bir ilişki olduğununun düşünülmesine neden olmuştur. Ardından Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ), CVS sonrası meydana gelen bu limb reduction defect (LRD) lerini kaydetmeye başlamıştır. ACOG (The American College of Obtetricians and Gynocologists) tarafından da desteklenen, DSÖ nün kaydettiği geniş serilik bir araştırma sonucunda, CVS in sekizinci gebelik haftasından sonra yapıldığı takdirde LRD ile ilişkisinin olmadığı görüşü bildirilmiştir (68). 24

26 CVS in fetal ekstremite defektlerine yol açtığını düşündüren muhtemel mekanizmalar arasında; fetal periferal dolaşımda perfüzyon bozukluğuna neden olan zedelenme, vazospazm veya uterin damarlarda oluşan kompresif etki sayılabilir. Tüm bu mekanizmalar travma ile ilgilidir. Bundan dolayı gerekmedikçe 10. haftadan önce CVS önerilmemektedir (68). Amniyosentez Amniyosentezin ilk kullanımı 1880 lerde polihidroamniyozlu gebelerde sıvı fazlalığını azaltmak amacıyla olmuştur (69). Fetal kromozom analizinde amniyosentezin kullanımı, hücre kültür ve karyotip tayini tekniklerinin laboratuar gelişimi ile başlamıştır. Amniyotik sıvıdan kültür elde edilmesi ilk olarak 1966 da Steele ve Breg (70) tarafından uygulanmıştır. Prenatal tanıda kullanılması ve ilk trizomi 21 kültürü Valenti ve ark. (71) tarafından 1968 yılında yapılmıştır. İlk pratikler transvajinal olarak uygulanmış, daha sonra yerini transabdominal uygulamaya bırakmıştır lı yıllarda amniyosentez körleme yapılırken, 1970 li yıllardan sonra ultrasonografinin kullanıma girmesi ile amniyosentez girişimi görerek ve daha bilinçli yapılan bir döneme girmiştir li yıllarda amniyosentez sonrası fetal kayıp oranı %2,4-5,2 iken, günümüzde bu oran %1 e inmiştir (72). Fetal kayıp, transplasental yapılan amniyosentezlerde, anne AFP seviyesinin yüksek olduğu durumlarda ve koyulaşmış amniyotik mayi varlığında daha sıktır. Amnyiosentezin major komplikasyonları; maternal ve fetal enfeksiyon, abortus veya erken doğum eylemidir. Ayrıca plasental travmaya, perforasyona ve feto-maternal kanamaya neden olabilir. Amniyosentez öncesi plasenta lokalizasyonun bilinmesi bu riski azaltır. 1- Erken amniyosentez: Gebeliğin haftası arasında yapılmaktadır. CVS in dezavantajları saptandıkça ve ilk trimesterde tanı koyma isteği arttıkça, amniyosentez daha erken haftalarda yapılmaya başlanmıştır. CVS e göre erken amniyosentezde daha fazla fetal kayıp olmaktadır. Erken amniyosentez 1980 li yıllarda, %3-6 fetal kayıp oranı ile uygulanmıştır (73). Fakat erken amniyosentezin üstünlüğü maternal kontaminasyonların daha az olması ve mozaik yapılara daha az rastlanılmasıdır. 2- Geç amniosentez: Gebeliğin 24. haftasından sonra yapılan amniyosentezdir. Günümüzde daha çok koryoamniyonit tanısında kullanılmaktadır. Kordosentez Kordosentez materyali 1972 den itibaren 10 yıl boyunca fetoskop yolu ile elde edilmiştir. İlk kez Daffos ve ark. (74) tarafından 1983 yılında, yüksek rezolüsyonlu USG nin 25

27 de gelişmesi sayesinde, USG eşliğinde perkütan göbek kordonu örneklemesi gerçekleştirilmiştir. Anne açısından riskleri daha az olmakla birlikte oluşabilecek fetal komplikasyonlar daha ciddidir. Fetal bradikardi ve asistoli, hemoroji, kordon hematomu, feto-maternal hemoraji, prematüre membran rüptürü, prematüre doğum, ablasio plasenta ve fetal kayıp bunlar arasında sayılabilir. (75). Yirmisekizinci gebelik haftasından önce fetal kayıp oranı %1,4 iken, 28. haftadan sonra kayıp oranı %2,8 e çıkmaktadır (76). 26

28 GEREÇ VE YÖNTEMLER Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Antenatal Bakım Birimine Aralık 2003-Aralık 2004 tarihleri arasında ardışık olarak başvuran, haftalık 213 tekiz gebe çalışmaya alındı. Spontan abortus yapan gebeler ve doğum sonuçlarına ulaşılamayanlar çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya alınan bütün gebelerin doğum sonuçları kaydedilip, yenidoğan dönemleri özellikle DS açısından takip edildi. Çalışma için Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurul unun onayı alınmış olup (Ek 1), gebelere çalışma hakkında bilgi verilmiş ve bilgilendirilmiş olur formu imzalatılmıştır (Ek 2). Tüm gebelerin yaşı, son adet tarihleri ve sigara kullanıp kullanmadıkları kayıt edildi, boy ve kiloları ölçüldü, vücut kitle indeksleri (VKİ leri) hesaplandı. Özgeçmişlerinde diabet, akraba evliliği, daha önceki gebeliklerinde anomalili doğum öyküleri sorgulandı. Olgularımızda DS nin prenatal taramasında sırasıyla izlenen yollar şunlardı: 1) Gebeliğin haftalarında USG ile CRL, NT ve DV PI ölçümü, 2) Birinci trimester biyokimyasal tarama testi (ikili tarama testi), 3) İkinci trimester biyokimyasal tarama testi (üçlü tarama testi), 4) İkinci trimesterde USG ile ayrıntılı olarak fetusun incelenmesi. 5) Her tarama testi sonrası, sonucu yüksek riskli olan olgulara invaziv diagnostik testlerden amniyosentezin önerilmesi, kabul edenlere uygulanması (ardışık test). 27

29 CRL VE NUKAL TRANSLUSENSİ ÖLÇÜMÜ Ultrasonografik fetal değerlendirme, Shimadzu FDU 2200 (Japan) marka Doppler USG cihazı ve 3.5 mhz lik elektronik transdüser ile yapıldı. CRL ve NT, gebelerin tümünde transabdominal olarak ölçüldü. NT ölçümü, FMF e bağlı çalışan Fetal Tıp Derneği tarafından erken gebelik ultrasonu sertifikası (Ek 3) alındıktan sonra, standart kriterler gözetilerek tek kişi tarafından yapıldı. Ölçüm sırasında zaman zaman USG cihazının son görüntüyü hafızaya alabilme fonksiyonu (cine) kullanıldı ve her ölçüm için, yaklaşık 5-30 dakika zaman ayrıldı, ortalama üç ölçüm alındı ve bunlardan en büyüğü, ölçülen fetusa ait NT olarak kayıt edildi. NT ölçümünün standardize edilmesi için FMF tarafından, uygulanan ölçüm kriterleri aşağıdadır: NT ve CRL ölçümü için fetus sagital planda görüntülenmelidir. Baş-popo mesafesi minimum mm olmalıdır. Bu ölçüm için en uygun gebelik haftası 11 hafta ile 13 hafta 6 gün arasıdır. 14. gebelik haftasından sonra fetusun pozisyonu vertikal ölçüm almayı zorlaştırır. Transabdominal ölçüm ile transvajinal ölçüm arasında sonuçlar benzerdir. Görüntü büyütülerek ekranın ¾ ünü kapsayacak şekilde ölçüm alınmalıdır. Fetal cilt ile amniyon zarı birbirinden ayırt edilmelidir, çünkü bu gebelik haftasında, her ikisi de ince membran görüntüsü şeklindedir. Bu nedenle fetusun spontan hareketi beklenmeli ve ölçüm fetus amniyondan uzaklaşınca yapılmalıdır. Cilt ile servikal spinanın arasındaki mesafe ölçülmelidir. Birden fazla ölçüm alınarak, bu ölçümlerden en büyük olanı NT kalınlığı olarak belirtilmelidir. NT ölçümü fetus nötral pozisyonda iken alınmalıdır. Aşırı hiperekstansiyonda NT ölçümü ortalama 0,6 mm ye kadar artmakta ve fleksiyonda ise yine ortalama 0,4 mm ye kadar azalabilmektedir. Umbilikal kordon, olguların %5-10 unda fetusun boynunun etrafında olabilir ve bu da NT ölçümünde yanlışlığa yol açabilir. Aşağıdaki şekil NT ölçümünde dikkat edilmesi gereken noktaları göstermektedir: 28

30 Şekil 7: Tüm resimlerde fetusa ait sagital görüntüler izlenmektedir. Resim (a) ve (b) de büyütme doğru ölçüm için çok yetersizdir. Doğru büyütme, fetusun nötral pozisyonda olduğu ve amniyotik membranın fetal ciltten net olarak ayrıldığının gözlendiği (c) ve (d) de görülmektedir. Resim (e) de umblikal kordon, boynun etrafında bulunmakta, bu nedenle de NT daha kalın ölçülmektedir. Doğru ölçüm tekniği (f) de gösterilmiştir (20). Gebelik süresince, sagital planda ölçülen CRL deki artışa paralel olarak, NT kalınlığı da artar. Bu nedenle, gebelik yaşının tam olarak saptanması önem taşımaktadır (77). Yüzbin gebede yapılan ölçümlerde, NT nin medyan değeri 11. gebelik haftasında 1,2 mm iken, 13 hafta 6 günlük gebelikte 1,9 mm ye çıkmaktadır. CRL ye göre NT ölçümlerinin 5, 25, 50, 75 29

31 ve 95. persantilleri Şekil 8 de gösterilmiştir. Bu gebelik haftalarında 3,5 mm 99. persantile karşılık gelmektedir (Şekil 8). Şekil 8: Baş-popo mesafesine göre fetal NT referans aralıkları (20) DUKTUS VENOZUS DOPPLER ÖLÇÜMÜ DV Doppler ölçümü gebeliğin haftalarında yapıldı. Doppler öncesi ve sonrası fetal kalp atımları kayıt edildi. Doppler ölçümü parametreleri fetal hareketten etkilendiğinden, fetus hareketsiz iken yapıldı. DV ve akım profilinin bulunmasında iki boyutlu real-time görüntü ile birlikte renkli Doppler kullanıldı. Venöz damar sistemi hakkında hızlı bir oryantasyon sağlayabilmek için öncelikle UV nin intrahepatik akım yolu bulundu. Ölçüm özellikle sağ paramedian sagital düzlemde yapıldı. İntrahepatik UV nin uzantısında DV başlangıcı saptandı. DV girimindeki akım hızı, çıkımındaki hızdan yüksek olduğundan ölçümler duktus girişinden yapıldı. Optimal bir akım eğrisi elde edilmesi için Doppler açısı 30 nin altında tutuldu. Renk kodlaması yardımı ile UV ile DV arasındaki kan akım hızları belirgin olarak ortaya kondu. Duktus venozus içindeki 3-4 kat hızlı kan akım hızları Aliasing etkisi olarak da bilinen renk dönüşümüne neden olur. Akım sinyallerinin kaydı için Doppler penceresi direkt olarak DV başlangıç noktasına (renk dönüşümünün olduğu nokta) yerleştirildi. Doppler penceresi bu sırada sadece damarı örtecek genişlikte tutuldu. Bu şekilde yakın komşuluktaki hepatik venler ve UV ye ait akımların artefaktlarının oluşması önlendi (78). 30

32 Erken gebelikte prenatal tanıda DV kan akımının yerini araştırdığımızdan, A dalgasında akım kaybı olup olmadığına özellikle dikkat edildi (Şekil 9). Ayrıca DV akımının mutlak ölçümleri tekrarlandı. Bu koşullarda, son ölçümü yapmadan önce arka arkaya alınmış en az üç uniform morfolojide dalga paterni ölçüm için seçildi. Şekil 9: Duktus venozusta sırasıyla normal ve anormal A dalgası (bkz. ok işareti) görülmektedir (58). İKİLİ VE ÜÇLÜ TARAMA TESTLERİ Üniversitemizde DS için, anne serumunda tarama testi 10 yıldan beri devam etmektedir. Bu tarama yöntemi öncelikle AFP, hcg ve u-e3 ü kapsayan üçlü tarama testi ile başlamıştır. Daha sonra artan gereksinimler bu testleri gebeliğin daha erken döneminde yapma ve prenatal tanı alanındaki bilimsel gelişmeleri uygulama avantajını yaratmıştır. Kişinin üçlü tarama profilini yorumlamada istatistik açıdan en uygun yol, anne yaşını ve her bir serum belirtecinin seviyesinden DS riskini tahmin etmek ve bunu daha önce 31

33 belirlenen sabit bir risk sınırı (cut off) ile mukayese etmektir. Eğer saptanan risk, bu risk sınırının üzerinde ise testin sonucu tarama testi pozitif, diğer taraftan saptanan risk, risk sınırının altında ise tarama testi negatif olarak kabul edilir. Bu yaklaşım öngörülen yanlış pozitiflik oranı (tarama testi pozitif sonuçlu, fakat DS negatif olan gebelerin yüzdesi, YPO) ile DS yi en büyük saptama oranı (SO) nı verir ve saptanan bu risk, genetik danışmada kullanılır. Bu risk sınırını seçmek, testi uygulayan kişilere göre değişebilir, çünkü DS den etkilenmiş ve etkilenmemiş gebelikler arasında net bir sınır değer yoktur. Birçok merkez, DS nin bir kısmı erken gebelikte düşük ile sonlanabileceği için, terme ulaşabilecek DS gebelikleri için 1/250 yi risk sınırı olarak kabul etmiştir. Üniversitemizde de yapılan ikili ve üçlü tarama testlerinde 1/250, risk sınırı olarak kullanılmaktadır. Şekil 10: Üçlü tarama testinde risk 1/250 nin altındadır. Şekil 11: Üçlü tarama testinde risk 1/250 nin üstündedir. 32

34 Şekil 12: İkili tarama testinde risk 1/250 nin altındadır. Şekil 13: İkili tarama testinde risk 1/250 nin üstündedir. Biyokimyasal analizde, çalışma yöntemi olarak Chemiluminescent immunoassay system, ikili tarama testi için IMMULITE 2000, üçlü tarama testi için IMMULITE 1000 cihazları kullanılarak sonuçlar elde edildi. İkili tarama testi için anne serumunda PAPP-A ve serbest β-hcg değerlerine, üçlü tarama testi için AFP, hcg ve u-e3 değerlerine bakıldı. Her olguda ölçümünü yaptığımız parametreleri, prenatal DS risk hesabı yapan hazır bilgisayar paket programı PRİSCA versiyon e veri olarak girerek, programın kendi belirlediği eşik değerler üzerinden matematiksel risk sonuçları elde edildi. Yine aynı sonuçlar genelde, gestasyonel yaşa göre MoM (multiples of the median) şeklinde alındı. Ancak bazı istatistiklerde ikili tarama testinde kullanılan belirteçlerin işlenmemiş değerleri de kullanıldı. İkili test için risk sınır değerini 1/250 alarak (bu değer 35 yaşındaki 12 haftalık bir gebenin trizomi 21 riskidir), üçlü tarama testi için risk sınır değerini 1/250 alarak (bu değer 35 33

35 yaşındaki 16 haftalık gebenin trizomi 21 riskidir), DS riski yüksek ise, gebe öncelikle bu testlerin tarama amaçlı kullanıldığı konusunda bilgilendirildi. Hastaya invaziv diagnostik testler anlatıldı, eğer hastanın ve ailesinin onayı alınmışsa invaziv test olarak amniyosentez uygulandı. Ayrıca ileri anne yaşı ( 35yaş), daha önce fetal anomalili bebek öyküsü olan, ailesinde kromozomal anomalili bebeği olan ve ikinci trimester USG de risk saptanan gebelere de yine prenatal tanı amacıyla invaziv girişim önerildi Günümüzde bu parametrelerin ölçümleri, farklı laboratuarlarda üretilen çok çeşitli kitler ile yapılmaktadır. Farklı teknik ve yöntem uygulamaları, doğal olarak ölçümü yapılan parametreleri dolayısı ile medyan değerleri de etkilemektedir. Herhangi bir toplum için normal ortanca değerleri oluşturulurken; gebeliğinde bir hastalığı (HT,DM) veya önceki doğumunda DS ve nöral tüp defekti hikayesi olmayan anne adayının, sağlıklı ve normal çocuk doğurmasını takiben, o gebeliğe ait, gebelik haftasına uyarlanmış, maternal serum parametreleri ortanca oluşturacak değerler kullanılır. Bu sonuçlar, ortanca değerin katları olarak (MoM) değerlendirilmektedir. İKİNCİ TRİMESTER ULTRASONU Kromozomal anomalilere genellikle yapısal anomaliler de eşlik edebilir ve USG ile görüntülenerek saptanabilir. Aynı zamanda hidrosefali, holoprozensefali, multikistik renal displazi ve ağır hidrops gibi major anomalileri tespit edebileceğimiz gibi hiperekojen barsaklar, kalpte ekojenik odaklar, koroid pleksus kistler gibi minör anomaliler de görüntülenebilir. Çalışmamızda ikinci trimestere kadar takip edilen gebeler, gebelik haftalarında ayrıntılı USG ile incelendi. Ayrıntılı ultrasonografi bu konuda deneyim sahibi olan uzman doktorlar tarafından yapılmıştır ve USG süresi yaklaşık her hasta için ortalama 20 dakikadır. Major ve minör anomalilerden en az birisi saptandığında, gebeye ileri inceleme ve kesin tanı için invaziv diagnostik test olan amniyosentez önerilmiştir. AMNİYOSENTEZ Amniyosentez, gebeliğin haftaları arasında kromozom anomalisi açısından riskli olan hastalara uygulandı. Ultrason ile önce uterus, plasenta ile ekleri ve fetus değerlendirildi. Plasentanın bulunmadığı bir yer seçilip, fetus ve zarların zarar görmemesine özen gösterildi. Bu sırada 20 veya 22 G iğne kullanıldı ve steril şartlarda 20 cc sıvı aspire 34

36 edildi. Alınan sıvı yine steril bir biçimde kültür ve diğer laboratuar çalışmalarının yapılacağı ortama gönderildi. Sonuçlar 3 hafta sonra kliniğimize bildirildi. İstatiksel Değerlendirme İstatiksel değerlendirme Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Halk Sağlığı Anabilim Dalı nın katkılarıyla gerçekleştirildi. Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı Bilgi İşlem Merkezi ndeki Minitab Inc İstatistik paket programı (Lisans numarası: WCP ) kullanılarak yapıldı. DS riskini bulmada en sık kullanılan metot, DS açısından etkilenmiş ve etkilenmemiş gebeliklerde, serum belirteç seviyelerinin frekans dağılımlarına, çok değişkenli Gaussian modelini uyarlamaktır. Bu modelden olasılık oranı (likelyhood ratio=lr) hesaplanır ve anne yaşını DS riskine oranlayan eğriye uygulanır. Anne yaş eğrisinin parametreleri daha önce yayınlanmış yaş, yaşa özgü doğum sıklığı serilerinden elde edilen bileşik sonuçlardaki regresyon analizlerinden elde edilir. Aynı özelliklerle belirteç dağılım parametreleri DS gebelikleri ile ilgili yayınlanmış sonuçların meta analizlerinden elde edilir. Risk hesaplamasında kullanılan istatistiksel modelleme tekniği aynı zamanda tarama sonuçlarını öngörmede de kullanılır. Ancak bu işlemlerin yapıldığı çalışmaların çoğunda normal gebeliğin yanında en az 50 hatta 100 DS olgusu ele alınmakta ve medyan değerleri normal populasyon ile kıyaslanıp, Gauss eğrileri çizilmekte ve gerek normal populasyonun gerekse DS taşıyan gebeliklerin söz konusu parametrelerininin ortalama ve standart sapmaları hesaplanmaktadır (79). Bizim çalışmamızın verileri yeterli sayıda olmadığı için, çalışmamıza Gaussian modeli uyarlanarak lojistik regresyon analizi yapılamadı. Çalışmamızda ikili tarama testinin duyarlılık, seçicilik, olumlu ve olumsuz öngörü değerleri hesaplandı. Duyarlılık, bir testin gerçek hasta olgular arasında hasta olanları yakalayabilme gücüdür. Seçicilik ise bir testin gerçek sağlamlar arasında sağlamları yakalayabilme gücüdür. Duyarlılık ve seçiciliğin her ikisi de yükseldikçe, tarama testinin geçerliliğinin arttığı kabul edilir. Sadece duyarlılık yüksek ise, geçerliliğin patolojik olanları ayırma amacıyla kullanılması, sadece seçicilik yüksekse geçerliliğin sağlam olanları ayırmakta kullanılmasının uygun olacağı düşünülür. Ancak bir testin geçerli sayılması için hem duyarlı hem de seçici olması beklenir (80). Öngörü, bir testin bulguları içinde gerçeğin yansıtılma gücünü belirtir. Uygulanan testin olumlu ve olumsuz dedikleri içinde gerçek olumlu ve olumsuzların oranını verir. Öngörünün zayıf yönü değişkenliğidir. Öngörü prevalans ile değişir. Prevalans, toplam olgu sayısı değiştirilmeden düşürülürse duyarlılık ve 35

37 seçicilikte önemli bir fark görülmezken, olumlu öngörü oranı çok büyük oranda azalır, olumsuz öngörü değerinde ise dikkat çekici bir yükselme olmaktadır (80). Çalışmamızda değişkenlerin normal populasyona uygunluğu Kruskal-Wallis Varyans Analizi kullanılarak elde edilmiştir. İstatiksel analizde, normal dağılıma uygunluk gösteren ölçümlerde elde edilen değişkenlerin karşılaştırılması söz konusu ise parametrik student t testi ve iki parametre arasındaki ilişkiyi ortaya koymada Pearson Korelasyon testi yapılmıştır. Normal dağılıma uygunluk göstermeyen ölçümlerde elde edilen değişkenlerin karşılaştırılmasında ise Mann Whitney U testi ve iki parametre arasındaki ilişkiyi ortaya koymada Spearman Korelasyon testi kullanılmıştır. Değerlendirmede kullanılan tüm istatiksel analizlerde anlamlılık sınırı p< 0,05 ve p< 0,01 olarak kabul edildi. 36

38 BULGULAR Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Antenatal Bakım Birimine Aralık 2003-Aralık 2004 tarihleri arasında ardışık başvuran, haftalık 213 tekiz gebe çalışmaya alındı. Spontan abortus yapan gebeler ve doğum sonuçlarına ulaşılamayanlar çalışma dışı bırakıldı. Olgularda ölçümü yapılan bütün parametrelerin ve bu parametrelerin MoM değerlerinin minimum, maksimum, ortalama ve standart sapmaları hesaplanmıştır. Olguların Demografik Özellikleri ve Yaş Dağılımları Tablo 2 de görüldüğü gibi çalışmaya alınan 213 olgunun yaş ortalaması 27,8±4,9 (min:18, maks:43) idi. Hastaların ortalama VKİ değeri 23,6±4 (min:17,2, maks:39,5) kg/m² idi. Sigara içenlerin sayısı n=24 (%11), içmeyenler ise n=189 (%89) idi. İlk USG yapılan gebelik haftası son adet tarihi (SAT) ne göre ortalama 12,4±0,72 (min:11, maks:14), USG ye göre 12,3±0,7 (min:11, maks:14) idi. Olguların gebelik süresi ortalaması 38±1,5 (min:27, maks:42) hafta idi. Doğumların 135 i (%64,3) sezeryan ile, 76 sı (%35,7) normal doğum ile gerçekleşti. Bebeklerin ortalama doğum ağırlığı 3278±445 g (min:1090, maks:4260) idi. Yenidoğanların 1. ve 5. dk apgarları minimum 6 ve 8, maksimum 10 idi. Olgularımızdan doğan çocukların 117 tanesi (%56) erkek, 94 tanesi (%44) kız idi. Kız çocukların ortalama doğum ağırlığı 3199±435 g, erkek çocukların ortalama doğum ağırlığı 3345±443 g idi. 37

39 Doğan bebeklerin cinsiyetine göre değerlendirilen parametrelerden sadece doğum kiloları ile cinsiyet arasında pozitif yönde bir korelasyon saptandı. Erkek bebeklerin doğum ağırlığı kızlara göre daha fazla idi ve aralarındaki fark istatiksel olarak anlamlı idi (p=0,017). Tablo 2: Olguların demografik özellikleri. N Minimum Maksimum Ortalama SS Anne yaşı ,8 4,9 VKİ ,2 39,5 23,6 4 SAT GH (hafta) ,4 0,72 USG GH (hafta) ,3 0,7 Doğum zamanı ,1 1,5 (hafta) Bebeğin ağırlığı (g) (SS: Standart Sapma, VKİ: Vücut kitle indeksi, SAT: Son adet tarihi, USG: Ultrasonografi, GH: Gebelik haftası) Aşağıda olguların yaşlara göre dağılımı görülmektedir (Şekil 14). Çalışmaya alınan 213 gebenin %38 inin yaş aralığında, yani DS açısından düşük riskli grupta olduğu görülmektedir. Gebelerin 193 ü (%90,6) 35 yaş altında, 20 si (%9,4) ise 35 yaş ve üzerinde idi. İleri anne yaşı ( 35 yaş) nedeniyle bu 20 gebeye amniyosentez önerildi. İnvaziv girişimi kabul eden 10 olgunun hiçbirinde DS saptanmadı. Doğuma kadar takip edilen amniyosentezi kabul etmeyen yaş riski olan olgular ise sağlıklı anomalisiz bebek doğurdular. 38

40 < >40 Anne yaşı Şekil 14: Olguların yaşlara göre dağılımı Fetusa ait Ultrason ile Ölçülen Parametreler 1. CRL ve NT Ölçümleri: Gebelerin yapılan ilk ultrasonografik değerlendirmelerinde fetusa ait CRL (mm), NT (mm), DV Doppler incelemesinde PI ölçümleri ve Doppler öncesi (1) ve sonrası (2) FHR (atım/dk) leri kayıt edilmiştir. Aşağıdaki tabloda 213 fetusa ait ultrason ile ölçümü yapılan parametreler görülmektedir (Tablo 3). Tablo 3: Olgularda fetusa ait parametrelerin ölçüm değerleri. N Minimum Maksimum Ortalama SS CRL ,5 9,1 NT 213 0,59 3,6 1,16 0,3 PI 212 0,62 1,31 1,05 0,13 FHR FHR ,4 (SS: Standart Sapma, CRL: Crown rump length, NT: Nukal translusensi, PI: Pulsatilite indeksi, FHR: Fetal heart rate) 39

41 Fetusların USG ile ölçülen ortalama CRL değerleri 58,5±9,1 mm (min:40, maks:81), gebelik haftasında ölçülen ortalama NT değerleri 1,16±0,3 mm (min:0,59, maks:3,6) idi. DV Doppler akımını kullanarak ölçümü yapılan PI değerlerinin ortalaması 1,05±0,13 (min:0,62, maks:1,31) idi Çalışmaya alınan ve amniyosentez sonucu DS olarak gelen bir hastamızın DV Doppler incelemesi yapılamamıştır. Bu nedenle Doppler incelemesi 212 olguda değerlendirilmiştir. Olgularımızda DV kan akımının değerlendirilmesinde özellikle A dalgasına dikkat edildi ve hiçbir hastada A dalga negatifliği veya yokluğu tespit edilmedi. Doppler öncesi ve sonrası ölçülen fetal kalp atımları (FHR 1:162±8, FHR 2:164±7,4) arasında istatiksel olarak anlamlı ve güçlü bir korelasyon mevcuttu (R=0,869,p<0,01). Amacımız Doppler akımının FHR üzerine etkisi olup olmadığını araştırmaktı ve görüldü ki, Doppler öncesi ölçülen fetusların kalp atımları, Doppler yapıldıktan hemen sonra istatiksel olarak anlamlı bir şekilde artmakta idi. Birinci trimesterde yapılan USG de ölçülen NT lerin gebelik haftalarına göre 5, 50 ve 95. persantilleri aşağıdadır (Tablo 4). Tablo 4: NT (mm) nin gebelik haftalarına göre 5. persantil, 50. (ortanca) ve 95. persantil değerleri. Gebelik haftası N 5.p 50.p 95.p 11-11,4 22 0,72 0,83 1,56 11,5-11,9 37 0,73 1,04 1, ,4 53 0,76 1,10 1,48 12,5-12,9 61 0,91 1,25 1, ,4 27 0,85 1,29 2,80 13, ,86 1,42 1,64 Tablo 4 de görüldüğü gibi NT nin 11. gebelik haftası ile 14. gebelik haftası arasında gebelik haftası arttıkça 50. persantil değerleri de artmaktadır. Gebeliğin 11. haftasında NT nin 50. persantil değeri 0,83 mm iken 14. haftada 1,42 mm ye kadar çıkmaktadır. Dolayısıyla NT için eğer bir risk sınırı belirlenecek ise her gebelik haftası için persantil değerleri çıkarılması gerekir. Çünkü fetal NT gebelik haftası ilerledikçe artmaktadır. Gebeliğin 13-13,4. haftasında NT nin 95. persantil değerinin diğer ölçümlere göre daha yüksek olduğu görülmektedir. 40

42 Bunun nedeni, tespit edilen iki DS li olgulardan birinin 13. gebelik haftasında olması ve NT kalınlığının da 3,6 mm olmasıdır. 4,00 3,00 NT 2,00 1,00 R Sq Linear = 0,207 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 USGW Şekil 15: NT nin gebelik haftasına göre dağılım grafiği. 4,00 3,00 NT 2,00 1,00 R Sq Linear = 0,209 40,0 50,0 60,0 70,0 80,0 90,0 CRL Şekil 16: NT nin CRL ye göre dağılım grafiği. CRL ölçümü asıl dikkate alınması gereken ve USG ye göre gebelik haftasını belirleyen fetusa ait ölçümdür. Bu nedenle USG ye göre gebelik haftası yerine CRL ölçümleri kullanılabilir. Gebelik süresince, sagital planda ölçülen fetal CRL deki artışa paralel olarak, NT kalınlığının da lineer olarak arttığı gözlenmiştir (R=0,209,p> 0,05) (Şekil 16). 2. Duktus venozus Doppler akımının incelenmesi. DV Doppler kan akımının PI değerlerinin 212 olguda her gebelik haftası için 5, 50 ve 95. persantilleri hesaplanmıştır. Tablo 5 de görüldüğü gibi PI değerleri gebelik haftalarında hesaplanan her persantilde plato çizmektedir. Bu nedenle ölçülen PI, her gebelik haftası için ayrı ele alınmasına gerek kalmamıştır. Çalışmaya alınan ve DV Doppler çalışması yapılan toplam 212 olgu göz önüne alındığında, 12 sinin DV PI değerinin 95. persantilin 41

43 (1,26) üzerinde olduğu görülür. Bunların ikisinde (%17) intrauterin gelişme geriliği tespit edilmiştir. Tablo 5: Duktus venozus dalga akım formlarından PI nin gebelik haftalarına göre 5. persantil, 50. (ortanca) ve 95. persantil değerleri. Gebelik haftası N 5.p 50.p 95.p 11-11,4 22 0,66 1,02 1,27 11,5-11,9 37 0,78 1,08 1, ,4 53 0,83 1,03 1,26 12,5-12,9 61 0,79 1,06 1, ,4 27 0,88 1,13 1,28 13, ,77 1,08 1,26 1,40 1,20 pi 1,00 0,80 R Sq Linear = 0,009 0,60 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 USGW Şekil 17: DV PI nin gebelik haftasına göre dağılım grafiği. PI nin gebelik haftasına göre dağılım grafiğinden de anlaşılacağı üzere, PI değerinin gebelik haftasına göre değişimi anlamlı çıkmamıştır (R=0,009,p>0,05) (Şekil 17). 42

44 Biyokimyasal parametreler Çalışmaya alınan 213 gebenin hepsine ikili tarama testi uygulandı, yalnız 185 ine üçlü tarama testi yapıldı. Olgularda ölçümü yapılan biyokimyasal parametreler ikili ve üçlü tarama testi olarak incelenmiştir. Tablo 6: İkili tarama testi uygulanan olgularda ölçülen biyokimyasal parametreler. N Minimum Maksimum Ortalama SS PAPP-A (MoM) 213 0,18 2,4 0,82 0,41 β hcg (MoM) 213 0,11 8,74 1,61 1,31 (SS: Standart Sapma, PAPP-A: Pregnancy associated plasma protein A, β hcg: Beta Human chorionic gonadotropin, MoM: Multiples of Median) Tablo 7: Üçlü tarama testi uygulanan olgularda ölçülen biyokimyasal parametreler N Minimum Maksimum Ortalama SS AFP (MoM) 185 0,16 2,77 1,04 0,36 hcg (MoM) 185 0,23 3,92 1,16 0,57 u-e3 (MoM) 185 0,16 4 1,19 0,45 (SS: Standart Sapma, AFP: Alfa-fetoprotein, hcg: Human chorionic gonadotropin, u-e3: Unconjugated estriol, MoM: Multiples of Median) İkili tarama testi, gebeliğin haftasında maternal kanda PAPP-A ve serbest β-hcg seviyelerine bakılarak incelenmiştir. PAPP-A nın ölçülen ortalama değeri 0,82±0,41 (min:0,18, maks:2,4) MoM, serbest β-hcg nin ortalama değeri ise 1,61±1,31 (min:0,11, maks:8,74) MoM idi. Üçlü tarama testi ise gebeliğin haftasında maternal kanda AFP, hcg ve u-e3 seviyelerine bakılarak incelenmiştir. AFP (MoM), hcg (MoM) ve u-e3 (MoM) ün sırasıyla ölçülen ortalama değerleri, 1,04±0,36 (min:0,16, maks:2,77), 1,16±0,57 (min:0,23, maks:3,92), 1,19±0,45 (min:0,16, maks:4) idi. İkili tarama testinde maternal kanda ölçülen PAPP-A nın gebelik haftalarına göre 5, 50 ve 95. persantilleri aşağıdadır (Tablo 8). PAPP-A değeri 5. persantilin altında olan 10 olgu mevcuttu. 43

45 Tablo 8: PAPP-A (MoM) nın gebelik haftalarına göre 5. persantil, 50. (ortanca) ve 95. persantil değerleri. Gebelik haftası N 5.p 50.p 95.p 11-11,4 22 0,42 0,87 2,16 11,5-11,9 37 0,31 0,88 1, ,4 53 0,34 0,75 1,55 12,5-12,9 61 0,22 0,70 1, ,4 27 0,24 0,66 1,25 13, ,29 0,60 1,33 Tablo 8 de görüldüğü gibi PAPP-A nın her gebelik haftası için ölçülen 5. persantil değerleri hesaplandığında, çalışmaya alınan 213 olguda PAPP-A nın 5. persantilin altında olan toplam 10 gebe olduğu görülmektedir. 2,50 2,00 1,50 PAPPA 1,00 0,50 R Sq Linear = 0,032 0,00 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 USGW Şekil 18: PAPP-A nın gebelik haftasına göre dağılım grafiği. Şekil 18 de görüldüğü gibi gebelik haftası arttıkça PAPP-A (MoM) değerleri lineer olarak azalmaktadır fakat bu azalma istatiksel olarak anlamlı değildir (R= 0,032,p> 0,05). İkili tarama testinde maternal kanda ölçülen bir diğer parametre serbest β-hcg dir ve 95. persantilin üzerinde serbest β-hcg değerine sahip toplam 9 olgu mevcuttu. 44

46 Tablo 9: Serbest β-hcg (MoM) nin gebelik haftalarına göre 5. persantil, 50. (ortanca) ve 95. persantil değerleri. Gebelik haftası N 5.p 50.p 95.p 11-11,4 22 0,26 1,22 5,04 11,5-11,9 37 0,41 1,14 6, ,4 53 0,48 1,33 3,15 12,5-12,9 61 0,52 1,35 5, ,4 27 0,55 1,28 5,09 13, ,67 1,22 2,81 10,00 8,00 6,00 bhcg 4,00 2,00 R Sq Linear = 0,003 0,00 11,0 11,5 12,0 12,5 13,0 13,5 14,0 USGW Şekil 19: Serbest β-hcg nin gebelik haftasına göre dağılım grafiği. Serbest β-hcg (MoM) nin gebelik haftasına göre dağılım grafiğine bakıldığında (Şekil 19) gestasyonel yaşın artması ile birlikte serbest β-hcg (MoM) değerindeki artış çok anlamlı görülmemiştir (R=0,003,p>0,05). Olgularda Ölçümü Yapılan Parametrelerin Birbiri ile Korelasyonu Olgularda ölçümü yapılan parametrelerin birbiri ile korelasyonu Pearson ve Spearman Korelasyon analizi ile yapıldı. Normal dağılıma uygunluk gösteren çalışmamızdaki tüm parametreler (anne yaşı, CRL, NT, PI, u-e3, hcg, AFP, bebeklerin doğum tartısı) Pearson Korelasyon testi ile karşılaştırıldığında, CRL (mm) ile NT (mm) arasında istatiksel olarak 45

47 anlamlı pozitif yönde bir ilişki saptandı (R=0,457,p=0,000). CRL ile u-e3 (MoM) arasındaki ilişki de istatiksel olarak anlamlı idi (R=0,153,p=0,037). DV PI değerleri ile bebeklerin doğum tartıları arasında negatif yönde istatiksel olarak anlamlı bir korelasyon bulundu (R=0,171,p=0,013). Üçlü tarama testinde maternal serumda bakılan belirteçlerden u-e3 (MoM) ile hcg (MoM) arasında negatif yönde (R=-0,205,p=0,005), u-e3 ile AFP (MoM) arasında pozitif yönde (R=0,152,p=0,039) ve hcg ile AFP arasında pozitif yönde (R=0,254,p=0,000) istatiksel olarak anlamlı bir korelasyon saptandı (Tablo 10). Tablo 10: Normal dağılıma uygunluk gösteren parametrelerin arasındaki ilişki. Yaş CRL NT u-e3 hcg AFP PI (yıl) (mm) (mm) (MoM) (MoM) (MoM) Yaş (yıl) 1 CRL (mm) 0,028 1 NT (mm) 0,093 0,457** 1 Doğum kilo (g) PI -0,038 0,087-0,100 1 u-e3 (MoM) -0,075 0,153* 0,013-0,045 1 hcg (MoM) 0,035-0,071 0,153* 0,013-0,045 1 AFP (MoM) 0,064 0,096-0,024 0,136 0,152* 0,254** 1 Doğum kilo (g) -0,076-0,007 0,004-0,171* 0,107-0,093-0,133 1 (Pearson Korelasyon analizi, * p<0,005, ** p<0,001) (CRL: Crown rump length, NT: Nukal translusensi, PI: Pulsatilite indeksi, u-e3: Unconjugated estriol, hcg: Human chorionic gonadotropin, AFP: Alfa-fetoprotein, mm: milimetre, MoM: Multiples of Median, g: gram) 46

48 Normal dağılıma uygunluk göstermeyen parametreler Spearman Korelasyon testi ile karşılaştırıldığında, PAPP-A (IU/mL) ile VKİ (kg/m²) arasında istatiksel olarak negatif yönde zayıf ama anlamlı bir ilişki saptandı (R=-0,313;p=0,000). PAPP-A ile ilk trimester fetal USG de CRL ye göre ölçülen gebelik haftası arasında anlamlı bir ilişki bulundu (R=0,425, p=0,000). Serbest β-hcg (IU/mL) ile USG ye göre saptanan gebelik haftası arasında nagatif yönde istatiksel olarak anlamlı bir ilişki saptandı (R=-0,185, p=0,007). İlk trimesterde yapılan USG de Doppler öncesi ölçülen FHR (FHR 1) ile USG haftası arasında negatif yönde orta güçte (R=-0,451, p=0,000), FHR 1 ile PAPP-A arasında negatif yönde zayıf (R=-0,187, p=0,006) ve FHR 1 ile Doppler sonrası ölçülen FHR (FHR 2) arasında pozitif yönde güçlü (0,844, p=0,000) istatiksel olarak anlamlı bir ilişki bulundu (Tablo 11). Tablo 11: Normal dağılıma uygunluk göstermeyen bazı parametrelerin arasındaki ilişki. Doğum VKİ USG PAPP-A β-hcg FHR FHR zamanı (kg/m²) (hafta) (IU/mL) (IU/mL) 1 2 (hafta) VKİ (kg/m²) 1 USG (hafta) 0,012 1 PAPP-A (IU/mL) -0,313** 0,425** 1 β-hcg (IU/mL) -0,071-0,185** 0,054 1 FHR 1 (atım/dk) 0,025-0,451** -0,187** 0,081 1 FHR 2 0,844 0,032-0,387** -0,171* -0,003 (atım/dk) ** 1 Doğum zamanı (hafta) -0,156* -0,030 0,012-0,115 0,015 0,080 1 (Spearman Korelasyon analizi, * p<0,05, ** p<0,01) (VKİ: Vücut kitle indeksi, USG: Ultrasonografi, PAPP-A: Pregnancy associated plasma protein A, β-hcg: Beta Human chorionic gonadotropin, FHR: Fetal heart rate, kg: kilogram, m²: metrekare, IU: International Unit, ml: mililitre, dk: dakika) 47

49 Çalışmamızda sigara içenlerin sayısı n=24 (%11), içmeyenler ise n=189 (%89) idi (Şekil 20). Sigara kullanımı ile PAPP-A (IU/mL), serbest β-hcg (IU/mL) ve NT (mm) değerlerinin karşılaştırılmasında PAPP-A ve serbest β-hcg nonparametrik değerler olduğu için Mann Whitney U testi, NT parametrik bir değer olduğu için student t testi kullanıldı. Sigara kullanımı ile PAPP-A nın ve serbest β-hcg nin Mann Whitney U testi ile değerlendirilmesinde, istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05). Sigara kullanımı ile NT nin student t testi ile değerlendirilmesinde, istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (t=-0,412, p=0,681). 24, 11% Sigara içen Sigara içmeyen 189, 89% Şekil 20: Olguların sigara içme oranları. Doğan bebeklerin cinsiyeti ile PAPP-A (IU/mL) ve serbest β-hcg (IU/mL) Mann Whitney U testi ile değerlendirilmesinde, istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (p>0,05). Doğan bebeklerin cinsiyeti ile NT nin student t testi ile değerlendirilmesinde, istatiksel olarak anlamlı bir fark bulunmamıştır (t=-0,172, p=0,864). 94; 45% Kız Erkek 117; 55% Şekil 21: Olguların cinsiyetlerine göre oranları. 48

50 Tarama Testi Riskli Olan Gebelerin Değerlendirilmesi Birinci trimester serum biyokimyasal tarama testlerinde, PAPP-A için 0,40 MoM un altındaki, serbest β-hcg için ise 1,91 MoM un üstündeki değerler riskli olarak kabul edildi (81). Tablo 12: Birinci trimester serum biyokimyasal tarama testlerinde kabul edilen eşik MoM değerlerine göre olgu sayıları (n=213). Sayı % PAPP-A (0,40 MoM un altı) 23 10,8 serbest β-hcg (1,91 MoM un üstü) (PAPP-A: Pregnancy associated plasma protein A, β-hcg: Beta Human chorionic gonadotropin, MoM:Multiples of Median) Buna göre toplam hastalarımızın %10,8 inde eşik değerlerin altında PAPP-A, %23 ünda ise eşik değerlerin üstünde serbest β-hcg değerleri bulundu. PAPP-A nın eşik değeri kıstas alındığında yanlış pozitiflik oranı %10 dur. Serbest ß-hCG nin eşik değeri kriter alındığında yanlış pozitiflik oranı %22 dir. PAPP-A nın eşik değerin altında olan 23 olguyu incelediğimizde; 1. Olguların 17 sinde (%74) gebelik sonuçlarında herhangi bir anormallik yoktu. 2. İki gebenin amniyosentez sonucu DS olarak geldi ve medikal abortus uygulandı. 3. Amniyosentez uygulanan bir hastanın sonucu, fenotipi etkilediği bilinmeyen 9. kromozomda perisentrik translokasyon tespit edildi, fakat bebekte bir anormallik saptanmadı. 4. İki gebenin takibi sırasında inrauterin gelişme geriliği tespit edildi. 5. Bir gebenin takibi sırasında gebelik hipertansiyonu gelişti. Serbest β-hcg nin 1,91 in üzerinde olan 49 olguyu incelediğimizde; 1. Olguların 37 sinde (%75) gebelik sonuçlarında herhangi bir anormallik yoktu. 2. Bir gebenin Amniyosentez sonucu DS olarak geldi ve medikal abortus uygulandı. 3. Takip edilen 5 (%10) olguda intrauterin gelişme geriliği tespit edildi, bu gebelerden birinde aynı zamanda PAPP-A değeri de eşik değerin altında idi. 49

51 4. Bir olgunun doğum sonrası ölen bebeğinde kardiak anomali (Aort koarktasyonu) tespit edildi. 5. İki olgunun gebelik takibinde gestasyonel diabet gelişti. 6. Bir gebenin takibinde preeklampsi gelişti. 7. İki olgu erken doğum tehdidi nedeniyle takip edildi. İkili ve üçlü tarama testleri için 1/250 risk sınırı olarak belirlendi ve olgu sayıları riskin olup ( 1/250) olmamasına (<1/250) göre ayrıldı (Tablo 13,14). Tablo 13: Tüm olgulardaki (n=213) ikili tarama testinde DS risk sonuçları. Tüm olgulardaki ikili DS risk sonuçları Sayı % Yok (<1/250) ,3 Var ( 1/250) 10 4,7 (DS: Down sendromu) Tablo 14: Üçlü Tarama testi yapılan tüm olgulardaki (n=185) DS risk sonuçları. Tüm olgulardaki üçlü DS risk sonuçları Sayı % Yok (<1/250) ,7 Var ( 1/250) 8 4,3 (DS: Down sendromu) İkili Üçlü İkili+Üçlü Risk<1/250 Risk 1/250 Şekil 22: İkili, üçlü ve ikili+üçlü taramanın risk sınırına göre dağılımları. 50

52 Takip ettiğimiz 213 hastanın, ikili tarama testi sonuçlarına göre 10 u (%4,7) yüksek riskli gebelik olarak tespit edildi. Olgularımızdan sadece 185 kişiye üçlü tarama testi uygulandı ve 8 i (%4,3) bu biyokimyasal tarama testine göre DS açısından yüksek riskli olarak tespit edildi. Her iki teste bakıldığında yüksek riskli gruba giren hastaların yüzde değerleri birbirine çok yakındır (%4,7 ve %4,3). Ancak ikili tarama testi ile iki DS li olgu saptanmışken, üçlü tarama testinin invaziv girişim oranı ikili tarama testine çok yakın olmasına rağmen yakaladığı DS li olgu çalışmamızda olmamıştır. Hem ikili test hem de üçlü test riski 1/250 nin üstünde olan 2 gebe mevcuttu. Her iki gebeye de yüksek riskleri nedeniyle invaziv girişim önerildi, fakat her ikisi de girişimi kabul etmediler. Doğum sonrasında bebeklerde herhangi bir kromozomal anomaliyi düşündürecek bir bulgu yoktu. Aşağıdaki tabloda ikili tarama testi risk sınırı 1/250 ve üstü alındığında, testin duyarlılığı (sensitivitesi), seçiciliği (selektivitesi), olumlu ve olumsuz öngörü değerleri (PPD- NPD) görülmektedir (Tablo 15). Tablo 15: İkili tarama testinin duyarlılığı, seçiciliği, olumlu ve olumsuz öngörü değerleri. % Duyarlılık 100 Seçicilik 95 Olumlu Öngörü 20 Olumsuz Öngörü 100 Çalışmamızda ikili tarama testinin duyarlılık ve seçiciliğine baktığımızda her ikisinin de oldukça yüksek olduğunu görmekteyiz. İkili tarama testi hem sağlam olanları hem de hasta olanları ayırmada kullanılabilir. Çalışmamızda ikili tarama testi için olumlu öngörü değeri %20, olumsuz öngörü değeri ise %100 olarak tespit edildi (Tablo 15). Yani eğer test sonucu negatif gelirse o zaman bu fetusun gerçekten sağlam olduğu ancak eğer testin sonucu pozitif olarak gelirse bu olguların ikili tarama testi için %20'sinin gerçekten kromozomal anomalili olduğu söylenebilir. Olumlu öngörünün çok düşük, olumsuz öngörünün ise çok yüksek olması DS li 51

53 olgu sayılarının çok düşük olmasından kaynaklandığı düşünülmektedir. Ancak duyarlılık ve seçiciliğin, öngörü değerlerine göre daha geçerli ve güvenli olduğu kabul edilirse, çalışmamızda ikili tarama testinin DS li olguların taranmasında istatiksel olarak anlam teşkil eden bir test olduğunu söyleyebiliriz. Amniyosentez Endikasyonları Şimdiye kadar hesapladığımız risklerin toplamına göre bazı hastalara prenatal tanı amaçlı invaziv girişim (amniyosentez) uygulandı, bazı gebeler ise bu girişimi önerildiği halde kabul etmediler. Bu işlemin endikasyonlarının dağılımı Tablo 16 ve 17 de görülmektedir. Tablo 16: Amniyosentezin (n=24) endikasyonlara göre dağılımı. Sayı % İleri anne yaşı İkili tarama testinde yüksek risk 5 21 Üçlü tarama testinde yüksek risk 6 25 Ayrıntılı USG de risk 2 8 Rekürren abortus 1 4 (USG: Ultrasonografi) Tablo 17: Amniyosentez önerilen hastaların (n=18) endikasyonlara göre dağılımı. Sayı % İleri anne yaşı İkili tarama testinde yüksek risk 5 28 Üçlü tarama testinde yüksek risk 2 11 Ayrıntılı USG de risk 1 5 (USG: Ultrasonografi) Endikasyonu olan ve onay veren 24 hastaya (%11,3) amniyosentez uygulandı. Bu gebelerin dışında olan 18 (%8,4) kişiye, endikasyonları (ileri anne yaşı, ikili-üçlü tarama testinde yüksek risk ve ayrıntılı USG de risk) olması nedeniyle amniyosentez önerildi, yalnız 52

54 invaziv işlemi kabul etmediler. Eğer bu hastalara da işlem yapılmış olsaydı, toplam 42 (%19,7) amniyosentez yapmış olurduk. İkinci trimesterde uygulanan ayrıntılı USG de iki hastada DS riski açısından minör kriterler olarak bilinen bulguların saptanması üzerine amniyosentez uygulandı (Tablo 16). Birinde; kalpte sağ ve sol ventrikülde hiperekojen fokus ve bir diğer hastada bilateral koroid pleksus kisti mevcuttu. Amniyosentez uygulanan hiçbir olgumuzda herhangi bir komplikasyon (kanama, infeksiyon, abortus, ölü doğum v.b.) gelişmedi. Amniyosentez sonuçlarından ikisinde DS tespit edildi. Down Sendromlu Olguların Değerlendirilmesi Çalışmaya alınan 213 olgunun ikisinde Amniyosentez sonucu DS olarak gelmesi üzerine her iki gebeye medikal abortus uygulandı. Tablo 18: Amniyosentez sonucu DS olan iki hastanın parametreleri. DS li olgular Yaş CRL (mm) NT (mm) PAPP-A (MoM) Serbest β- hcg (MoM) DV PI İkili test riski ,9 3,6 0,39 2,31 0,98 1/ ,7 1,6 0,2 1,7 Ölçülemedi 1/114 (DS: Down sendromu, CRL: Crown rump length, NT: Nukal translusensi, PAPP-A: Pregnancy associated plasma protein A, β-hcg: Beta Human chorionic gonadotropin, DV: Duktus venozus, PI: Pulsatilite indeksi, mm: milimetre, MoM: Multiples of Median) Tablo 18 de görüldüğü gibi her iki gebe de risk sınırı olan 35 yaşın altında, yaşa göre düşük riskli grupta idi. Aynı zamanda amniyosentez uygulanan her iki hasta da gebelik haftasını belirleyen CRL değerleri yaklaşık olarak aynıydı. İlk hastanın ölçülen NT si oldukça yüksek saptanmış olup (3,6 mm), CRL ye göre hesaplanan gebelik haftasına göre NT değeri 95. persantilin üzerindedir. Bu iki olguda da ölçülen PAPP-A MoM değerleri, risk sınırı olarak kabul edilen değerden (0,40 MoM) düşüktü. İlk hastanın serbest β-hcg değeri risk sınırı olarak kabul edilen değerden (1,91 MoM) yüksekti. İkinci olgunun DV Doppler 53

55 incelemesi yapılamadı. Yalnız ilk olgunun DV Doppler incelemesinde atriyal kontraksiyon sırasında izlenen A dalgası normaldi ve PI değeri 0,98 ( 95. persantil) olarak ölçüldü. Her iki olguda da ikili tarama testinde yüksek risk tespit edildi ( 1/250). Yapısal Anomali Tespit Edilen Gebelerin Değerlendirilmesi Çalışmaya alınan ve gebeliğin sonuna kadar takip edilen iki hastada doğum sonrası kalp anomalisi tespit edildi. Birinde; aort koarktasyonu mevcuttu ve postpartum opere edildikten birkaç gün sonra bebek kaybedildi. Diğerinde; sekundum tipi ASD ile birlikte duodenal atrezi tespit edildi ve yenidoğan dönemindeki takibinde duodenal atrezi nedeniyle opere oldu, aynı zamanda 1 yaşında da ASD nedeniyle operasyon planlandı. Her iki hastamız da 35 yaşın altında, VKİ leri 25 ve sigara içmeyen grupta idi. Her iki fetus da USG ye göre 11 haftalık idi. NT, PAPP-A, DV PI leri gebelik haftalarına göre 95. persantilde saptandı. İlk hastanın serbest β-hcg değeri 95. persantilin üzerinde, diğerinin ise 95. persantilde idi. Bebekler 39. gebelik haftasında NSD ile doğurtuldu. Tablo 19 da olguların demografik ve klinik özellikleri, Tablo 20 de olguların biyokimyasal özellikleri yer almaktadır. 54

56 Tablo 19: Çalışma grubunun demografik ve klinik özelliklerinin dökümü. Ad Olgu Prot No Yaş VKİ Sigara SAT USG FH FH D. D. kilo CRL NT PI AS Soyad GH GH R 1 R 2 şekli (g) Cins 1 Ü.D ,9 Yok 13,3 13,0 67,0 1,28 1, Yok S 2380 E 2 C.C ,2 Yok 11,6 11,7 49,0 0,73 1, Yok S 3110 K 3 Z.K ,0 Yok 12,4 12,6 61,0 0,73 1, Yok N 3190 K 4 A.U ,2 Yok 13,9 13,4 73,0 1,09 1, Yok N 3300 E 5 S.M ,1 Yok 11,7 11,1 43,0 0,73 1, Yok S 3370 K 6 E.U ,5 Yok 12,6 12,9 65,0 0,91 1, Yok S 2760 K 7 E.A ,0 Yok 13,6 13,9 77,0 1,10 1, Yok N 3740 E 8 S.K ,5 Yok 13,6 13,0 68,6 1,15 1, Yok S 3590 K 9 Z.D ,0 Yok 12,3 12,9 64,4 1,47 1, Yok S 4010 E 10 N.Y ,5 Yok 12,3 11,0 45,5 0,93 0, Yok N 2820 K 11 S.B ,1 Yok 13,3 12,9 66,0 1,60 0, Ön S 3860 E 12 H.T ,2 Yok 11,4 11,4 45,6 0,82 0, Yok N 3130 K 13 Z.A ,3 Var 12,4 12,0 53,9 1,11 0, Yok S 3350 E 14 T.Ü ,0 Yok 12,3 12,3 56,0 0,91 1, Yok S 3500 K 15 Z.D ,0 Yok 12,6 12,6 59,0 0,91 1, Yok S 3690 E 16 S.E ,8 Var 11,9 12,9 52,8 1,46 1, Yok N 3300 E 17 Ö.M ,4 Yok 12,4 12,4 59,0 1,09 1, Var N 3200 K 18 M.A ,7 Yok 12,6 12,3 56,0 1,50 0, Yok N 3500 E 19 S.K ,0 Yok 12,6 11,1 44,0 0,73 1, Var S 2410 E 20 L.V ,8 Yok 12,0 12,9 66,0 1,56 1, Yok N 3450 K 21 F.G ,5 Yok 12,6 12,9 64,0 1,59 0, Yok S 3180 K 22 D.A ,2 Yok 13,0 13,3 70,0 0,80 1, Yok N 3090 K 23 M.E ,7 Yok 12,6 11,6 46,0 1,50 0, Yok S 2730 K 24 S.K ,8 Yok 13,4 13,0 67,0 1,40 0, Var N 3360 K 25 Y.A ,9 Yok 12,9 12,0 54,0 1,28 1, Yok N 3160 E 26 N.Y ,3 Yok 12,3 12,7 63,0 0,93 1, Yok S 3550 K 27 E.Ç ,2 Yok 12,9 12,0 55,0 0,59 1, Yok S 3070 E 28 E.A ,1 Yok 13,4 11,6 47,0 1,09 1, Yok S 3240 E 29 A.K ,3 Yok 12,9 12,0 54,0 1,09 0, Var S 3120 E 30 G.Ö ,2 Yok 12,4 12,6 59,0 1,56 1, Yok S 3640 E 31 N.G ,2 Yok 12,4 12,9 65,0 0,93 1, Yok S 3650 E 32 Z.Ç ,2 Yok 13,9 13,9 78,0 1,29 1, Ön N 4000 E 33 N.B ,0 Yok 13,1 12,9 61,2 0,91 0, Var S 3550 E 34 N.G ,9 Yok 12,1 12,7 62,5 0,93 1, Yok S 2640 K 55

57 Tablo 19 un devamı 35 N.A ,2 Yok 13,9 13,4 73,0 0,98 0, Yok S 3300 E 36 A.K ,5 Yok 11,9 11,6 46,6 0,75 1, Yok S 3470 E 37 S.S ,4 Yok 11,7 11,7 49,9 0,82 1, Yok S 3190 E 38 G.A ,5 Yok 11,7 11,1 44,3 1,16 0, Var S 3130 K 39 M.A ,2 Yok 12,9 12,4 58,0 0,94 1, Yok S 2900 K 40 P.A ,2 Yok 12,9 11,9 50,9 1,05 0, Yok S 3760 K 41 M.A ,8 Yok 13,9 13,7 75,8 1,28 1, Yok N 3090 E 42 S.G ,0 Yok 12,6 12,9 64,6 1,22 1, Yok S 3020 K 43 D.Ö ,8 Yok 11,6 12,0 54,9 0,95 1, Yok S 3150 E 44 Z.T ,9 Yok 11,6 11,6 47,2 0,95 1, Yok N 2790 K 45 M.E ,2 Yok 12,4 12,6 59,9 1,28 1, Var S 2900 K 46 S.Ö ,2 Yok 12,4 12,3 55,9 1,09 1, Yok S 3500 E 47 P.K ,1 Yok 12,6 12,9 66,3 0,91 0, Yok N 3450 E 48 S.Ç ,2 Yok 12,4 12,0 52,8 0,99 1, Yok S 3260 E 49 M.D ,1 Yok 12,4 12,3 56,0 0,95 1, Yok N 3150 K 50 Z.Ü ,0 Yok 12,0 12,0 54,6 1,11 1, Yok S 4100 K 51 S.D ,4 Yok 12,4 12,3 58,1 1,22 0, Yok N 3850 K 52 F.Ş ,8 Yok 13,4 13,7 76,3 1,11 1, Yok N 3480 E 53 S.K ,4 Yok 12,4 12,9 65,2 1,11 1, Var N 2830 E 54 N.K ,7 Yok 11,9 11,9 51,6 1,50 1, Ön S 2880 K 55 C.S ,9 Yok 13,4 12,9 65,0 1,50 1, Var S 3190 E 56 G.Ç ,4 Yok 11,9 12,0 54,1 0,95 1, Yok S 3300 K 57 B.K ,7 Yok 12,4 11,9 51,6 1,09 1, Yok S 3400 K 58 S.A ,1 Yok 11,7 12,0 54,6 1,05 1, Var N 3310 K 59 N.Y ,0 Yok 11,7 11,9 51,6 1,09 1, Yok S 3600 K 60 F.Ş ,2 Yok 12,1 11,9 51,6 1,05 1, Yok S 3850 E 61 H.A ,0 Yok 12,3 12,0 54,6 1,11 1, Yok S 4260 E 62 Ş.Y ,8 Yok 12,0 11,4 45,8 1,17 1, Yok S 3100 E 63 G.S ,7 Yok 12,4 11,7 50,3 0,83 0, Yok N 2750 K 64 N.K ,1 Var 12,4 11,9 51,8 1,05 1, Yok S 2980 E 65 N.T ,2 Yok 13,3 13,0 68,8 1,47 0, Yok N 3580 E 66 N.Ö ,1 Yok 11,7 11,1 43,2 1,15 1, Var S 2460 E 67 N.B ,0 Var 11,9 11,9 51,4 1,10 1, Yok S 3770 E 68 Y.K ,5 Yok 12,1 12,7 62,6 0,98 0, Yok N 3390 E 69 N.Ç ,3 Yok 12,3 12,0 52,4 1,39 1, Yok S 3100 K 70 H.E ,2 Var 13,3 13,4 71,6 1,47 1, Yok N 3360 K 71 G.Ü ,4 Yok 12,3 12,0 52,5 0,91 0, Yok S 3460 E 72 F.D ,3 Yok 12,4 12,1 56,3 0,79 1, Yok S 3260 E 56

58 Tablo 19 un devamı 73 B.T ,0 Yok 12,7 12,9 65,0 1,28 1, Yok N 2670 K 74 A.A ,7 Yok 12,6 12,6 61,9 1,31 1, Yok N 3000 E 75 Z.Ç ,5 Yok 12,7 13,6 74,7 1,42 1, Yok N 3250 E 76 Z.Y ,2 Var 13,4 13,4 71,9 1,29 1, Yok S 3050 E 77 S.Y ,9 Yok 13,1 13,3 71,3 1,47 1, Yok N 2780 K 78 N.E ,5 Yok 12,1 11,9 51,8 1,39 1, Yok N 2120 K 79 A.Ç ,9 Var 14,0 13,6 74,8 1,29 0, Yok S 2700 E 80 İ.A ,2 Yok 12,3 12,6 60,5 0,95 1, Yok N 3130 K 81 Ü.Ö ,1 Yok 12,3 11,7 48,5 0,83 1, Var S 4010 E 82 T.E ,5 Yok 11,9 12,6 59,7 1,20 1, Yok S 2970 K 83 G.K ,5 Yok 11,9 12,3 57,0 1,20 0, Yok N 3450 K 84 B.Ö ,0 Yok 12,9 12,7 62,9 1,00 1, Yok S 3150 E 85 S.A ,1 Yok 11,9 11,9 52,1 0,95 1, Yok N 1960 E 86 F.Y ,2 Yok 12,9 12,0 53,7 1,10 1, Yok N 3480 K 87 Ç.D ,6 Yok 12,9 12,0 52,9 0,93 1, Yok S 3500 E 88 G.Ç ,2 Yok 11,9 11,9 51,6 1,04 0, Var S 3890 E 89 A.Ş ,6 Yok 13,9 13,0 69,4 1,47 0, Yok N 2730 K 90 A.K ,0 Yok 11,0 11,3 45,0 1,62 1, Yok S 3850 E 91 N.B ,8 Yok 12,3 12,9 63,6 1,48 1, Var S 3350 E 92 F.G ,0 Yok 11,9 12,9 52,0 1,15 1, Yok S 2400 E 93 Z.İ ,5 Yok 11,4 11,7 49,0 0,71 1, Yok S 4010 E 94 N.Ş ,7 Yok 11,0 11,4 46,3 0,82 1, Ön S 3160 E 95 N.A ,9 Yok 11,1 12,0 53,0 1,20 0, Yok N 3430 K 96 T.D ,3 Yok 11,9 12,9 63,5 1,11 1, Yok S 3650 E 97 Ö.Ç ,8 Yok 11,6 12,4 58,9 1,37 1, Yok N 3000 E 98 F.A ,1 Yok 13,4 13,4 71,8 1,46 1, Yok N 3250 E 99 A.Y ,2 Yok 12,0 12,6 61,4 1,06 1, Yok N 3200 E 100 G.S ,4 Yok 12,0 12,0 53,3 1,10 1, Yok S 2900 K 101 A.B ,6 Yok 11,3 11,1 41,1 0,78 1, Yok S 3370 E 102 F.Ö ,6 Yok 11,2 11,1 44,0 0,79 0, Yok S 3100 K 103 E.Ö ,4 Yok 11,0 11,0 40,8 0,79 0, Yok S 3750 E 104 G.S ,3 Var 11,6 11,1 43,9 1,11 1, Yok S 3020 E 105 S.K ,8 Yok 12,0 11,6 48,0 1,07 1, Yok S 3340 E 106 E.Y ,7 Yok 12,0 11,1 43,2 0,75 1, Yok N 2760 E 107 F.D ,7 Yok 12,4 12,0 52,8 1,02 1, Yok N 2640 K 108 S.G ,5 Yok 12,6 12,9 63,8 1,99 1, Yok S 3670 K 109 Z.S ,2 Yok 12,1 12,3 57,3 1,47 0, Var S 2880 K 110 S.B ,3 Var 12,9 12,9 64,0 1,29 1, Var N 3500 E 57

59 Tablo 19 un devamı 111 E.O ,5 Yok 12,6 13,0 67,0 0,93 1, Var S 2740 E 112 B.G ,9 Yok 12,4 12,3 57,2 1,70 0, Yok S 3400 E 113 F.G ,9 Yok 13,4 12,1 55,6 0,86 1, Yok S 3310 K 114 P.U ,6 Yok 12,4 11,0 40,0 0,78 0, Ön N 3800 K 115 Y.K ,3 Yok 12,0 12,0 54,1 0,91 1, Yok S 3400 K 116 Y.Ö ,4 Yok 12,0 12,9 64,1 1,09 1, Var S 3070 E 117 G.E ,1 Yok 11,1 11,1 42,8 0,98 0, Yok S 3200 E 118 Y.Y ,9 Yok 11,3 11,7 50,1 1,04 1, Yok N 3850 E 119 F.B ,7 Yok 11,7 12,6 60,2 0,96 1, Yok N 3550 K 120 Y.K ,2 Var 13,3 11,0 42,3 1,04 1, Yok S 3350 K 121 N.K ,0 Yok 12,4 12,7 63,0 1,25 0, Yok N 3000 K 122 N.Y ,1 Yok 12,0 11,6 47,4 1,22 0, Yok N 3000 E 123 M.U ,3 Yok 12,0 12,6 62,0 1,11 0, Yok N 3350 K 124 S.A ,4 Yok 13,4 12,9 63,8 1,63 1, Yok N 3400 E 125 P.K ,0 Yok 11,0 11,0 42,2 1,07 0, Yok N 3490 E 126 A.U ,5 Yok 12,4 12,9 65,2 1,71 1, Yok N 2400 E 127 Z.A ,5 Yok 12,4 11,6 47,5 0,86 1, Yok S 2200 K 128 S.Ö ,9 Yok 13,0 12,9 65,9 1,47 1, Yok S 3800 K 129 H.H ,2 Yok 13,3 13,6 73,8 1,47 1, Yok S 3150 E 130 N.K ,0 Yok 11,9 12,0 53,6 1,41 0, Yok S 3290 E 131 S.A ,6 Var 13,9 13,3 71,2 1,20 1, Yok N 3100 K 132 M.O ,4 Yok 11,9 11,9 51,6 1,48 0, Yok S 3660 E 133 Ü.K ,0 Yok 12,1 12,6 60,2 1,41 0, Yok S 3070 K 134 M.S ,8 Yok 12,0 12,3 57,7 1,11 1, Yok S 2590 K 135 M.Ü ,5 Var 11,0 11,9 51,6 1,05 1, Yok S 3000 K 136 S.Y ,5 Yok 11,6 12,6 60,6 1,11 1, Yok S 3570 E 137 S.K ,3 Var 11,7 12,6 64,2 1,30 1, Ön S 3310 K 138 N.Y ,2 Yok 13,6 13,6 74,1 1,64 1, Yok N 3110 E 139 A.E ,6 Var 12,3 12,3 58,2 1,28 0, Yok S 3750 E 140 E.K ,0 Yok 12,3 13,0 69,1 1,29 1, Yok S 1090 K 141 A.D ,6 Var 11,9 11,9 50,8 0,93 1, Ön S 3750 K 142 N.K ,5 Yok 11,9 12,1 56,0 0,91 1, Yok S 3100 K 143 G.K ,6 Yok 11,6 12,0 54,9 0,78 0, Yok S 3750 E 144 B.G ,3 Yok 13,4 12,9 64,9 1,47 1, Yok S 3500 E 145 M.U ,6 Yok 11,6 12,9 65,2 1,09 1, Yok S 3410 K 146 A.Y ,0 Yok 12,9 12,3 57,7 1,22 1, Yok N 2630 E 147 Y.P ,4 Yok 11,9 11,9 50,5 1,04 1, Yok N 3800 E 148 E.K ,1 Yok 14,0 14,0 81,0 1,50 1, Yok S 3560 K 58

60 Tablo 19 un devamı 149 Y.T ,5 Yok 11,0 11,7 48,8 1,11 1, Yok S 2730 E 150 C.Ü ,7 Yok 12,3 12,3 58,2 0,82 1, Yok N 3720 E 151 D.B ,9 Yok 13,1 11,7 45,7 1,25 1, Yok S 2850 K 152 A.K ,5 Yok 12,3 13,4 71,5 1,28 1, Ön S 3430 K 153 M.A ,2 Yok 11,3 11,1 44,4 0,84 0, Yok S 4230 E 154 V.Ç ,2 Yok 13,7 13,9 78,8 1,50 1, Yok S 2830 K 155 Ö.M ,4 Yok 11,4 12,9 63,7 1,25 1, Yok S 2550 K 156 A.S ,3 Yok 11,3 11,7 50,4 0,98 1, Yok S 3850 K 157 A.P ,4 Yok 11,7 11,9 51,8 1,06 1, Yok N 3370 E 158 A.K ,7 Yok 13,9 12,0 54,5 1,36 0, Yok S 3610 K 159 M.Y ,5 Yok 12,9 13,4 72,9 1,47 1, Yok S 3400 K 160 F.Ş ,6 Yok 12,9 12,4 59,0 0,94 1, Yok S 2700 E 161 Ş.B ,0 Yok 11,6 12,7 63,4 1,27 1, Yok S 3170 K 162 G.E ,9 Yok 12,9 13,4 72,3 1,25 1, Yok S 3200 K 163 Ö.E ,7 Yok 12,0 11,9 52,3 1,16 1, Yok S 3060 E 164 C.A ,3 Yok 12,9 12,0 55,2 1,03 1, Yok S 3460 E 165 A.U ,4 Yok 12,6 11,0 41,6 0,74 1, Yok N 3300 K 166 S.A ,3 Yok 13,1 13,6 74,5 1,56 1, Yok S 2930 E 167 S.K ,6 Yok 13,9 12,6 60,6 0,96 0, Yok N 3370 E 168 N.U ,3 Yok 14,0 12,6 60,2 1,15 0, Yok S 3340 E 169 A.Ü ,7 Yok 11,4 11,7 46,6 0,79 0, Yok S 2770 E 170 M.E ,0 Yok 11,9 11,1 44,1 0,72 1, Yok S 3110 K 171 N.K ,7 Yok 11,7 11,9 50,5 0,78 0, Yok S 2760 K 172 S.A ,0 Yok 12,4 13,4 71,7 1,47 0, Yok N 3220 E 173 Ö.Ç ,3 Yok 13,6 13,7 75,6 1,63 0, Yok S 3600 K 174 A.E ,0 Yok 12,0 12,6 60,0 1,17 0, Yok S 4200 E 175 A.A ,7 Yok 11,4 12,0 54,7 0,70 0, Yok S 3900 E 176 N.Ö ,0 Yok 12,3 12,6 61,9 1,48 1, Yok N 3610 E 177 E.İ ,4 Yok 12,1 12,4 58,5 1,39 1, Yok S 3580 E 178 A.B ,7 Yok 11,7 12,4 59,0 1,16 0, Yok N 3900 E 179 H.B ,2 Var 12,6 12,0 52,9 0,84 0, Yok S 3040 E 180 Ç.K ,4 Var 13,1 13,1 68,8 1,50 1, Yok N 3900 E 181 B.Ö ,2 Yok 11,7 11,7 48,0 0,94 1, Yok S 3600 K 182 N.K ,7 Yok 12,1 12,0 69,7 1,30 0, Yok N 3240 K 183 A.K ,2 Yok 12,9 12,6 61,4 1,09 1, Yok S 3490 K 184 N.C ,7 Var 13,6 13,7 75,8 0,86 1, Yok N 3450 E 185 F.E ,8 Yok 11,9 11,7 49,1 1,40 0, Yok S 3650 E 186 S.G ,0 Var 13,0 12,9 65,7 1,15 1, Yok S 4000 E 59

61 Tablo 19 un devamı 187 A.Ö ,5 Yok 12,6 12,9 65,0 1,43 1, Yok S 3240 E 188 Z.B ,1 Yok 12,3 12,9 64,7 1,64 0, Yok S 3200 K 189 H.Ç ,1 Yok 12,9 12,4 58,8 1,46 1, Yok S 3600 E 190 Ö.A ,4 Var 12,4 12,3 58,1 1,11 1, Yok S 3290 K 191 S.Ö ,2 Yok 12,9 11,9 50,5 0,94 0, Yok N 3130 E 192 D.D ,8 Yok 12,7 13,1 70,0 1,20 1, Yok S 3400 K 193 N.N ,3 Yok 12,9 13,0 67,0 1,29 0, Yok S 3890 K 194 H.K ,5 Var 12,4 12,9 67,0 1,28 1, Yok S 2980 E 195 Y.O ,4 Yok 13,0 12,9 65,0 1,11 1, Yok N 3040 E 196 A.Ö ,2 Var 12,1 12,1 55,9 1,30 0, Ön S 3820 E 197 S.Ö ,9 Yok 13,9 12,6 61,7 1,50 0, Yok N 2850 K 198 S.T ,0 Var 13,0 12,9 63,1 1,33 0, Var S 3400 K 199 B.A ,5 Yok 12,7 12,3 57,9 1,31 0, Yok N 3370 E 200 S.Y ,5 Yok 12,1 12,1 55,7 1,40 0, Yok N 3850 E 201 A.A ,0 Yok 13,0 13,0 66,7 1,26 1, Yok S 3200 E 202 C.A ,6 Yok 12,4 12,9 66,3 1,26 0, Var N 2300 E 203 S.A ,7 Var 13,0 12,9 64,0 1,29 1, Yok N 3520 K 204 T.A ,3 Yok 12,7 12,6 59,5 1,25 0, Yok N 3690 E 205 Ş.İ ,1 Yok 13,0 13,0 66,5 1,17 0, Yok N 3500 K 206 F.A ,1 Yok 12,6 12,0 52,9 1,37 0, Yok S 2700 E 207 E.E ,9 Yok 13,1 13,0 68,5 1,43 1, Yok S 3010 K 208 L.K ,6 Yok 13,0 12,9 63,5 1,37 0, Yok N 3800 K 209 H.A ,0 Yok 13,0 12,7 65,4 1,33 1, Yok S 3100 E 210 A.E ,5 Yok 12,3 11,9 51,0 1,04 0, Yok N 3800 K 211 G.E ,6 Yok 12,3 12,3 56,6 0,84 0, Yok S 2950 K 212 F.G ,6 Yok 13,0 13,0 69,0 3,60 0, Var/ DS 213 İ.Ö ,0 Yok 13,0 13,0 66,7 1, Var/ DS (VKİ: Vücut kitle indeksi, SAT: Son adet tarihi, USG: Ultrasonografi, CRL: Crown rump length, NT: Nukal translusensi, PI: Pulsatilite indeksi, FHR: Fetal heart rate, AS: Amniyosentez, Ön: Önerildi, D: Doğum, S: Sezeryan ile doğum, N: Normal vajinal doğum, Cins: Cinsiyet, E: Erkek, K: Kız, GH: Gebelik haftası, DS: Down sendromu) 60

62 Tablo 20: Çalışma grubunun biyokimyasal özelliklerinin dökümü. Olgu Ad Prot No PAPP β-hcg β-hcg İkili AFP hcg u-e3 Üçlü PAPP Soyad IU/ml IU/ml (MoM) (MoM) test risk MoM MoM (MoM) test risk 1 Ü.D ,30 24,30 0,62 1,18 1/6778 1,21 1,57 0,64 1/ C.C ,65 30,30 0,31 0,99 1/1827 0,49 0,49 0,91 1/ Z.K ,20 25,60 2,07 1,04 1/ ,09 1,04 0,85 1/ A.U ,70 19,80 0,34 1,05 1/1307 0,86 0,70 1,80 1/ S.M ,93 23,30 0,48 0,65 1/ ,80 1,61 1,03 1/ E.U ,50 53,00 0,48 2,25 1/1307 0,87 2,05 1,54 1/50 7 E.A ,60 27,90 0,56 1,47 1/ ,88 1,15 1,51 1/ S.K ,70 22,70 0,96 1,09 1/50 0,79 0,92 1,75 1/ Z.D ,90 30,50 1,17 1,37 1/6197 1,07 1,25 1,67 1/ N.Y , ,01 5,29 1/ ,95 2,20 1,45 1/ S.B ,30 12,10 0,38 0,51 1/ ,68 0,29 1,37 1/ H.T ,10 46,30 0,72 1,46 1/1120 1,16 1,27 1,16 1/ Z.A ,60 22,10 0,97 0,72 1/1323 0,50 0,44 2,27 1/ T.Ü ,30 26,00 0,71 0,94 1/4365 0,77 1,14 2,32 1/ Z.D ,40 21,10 0,83 0,80 1/ ,18 0,82 2,77 1/ S.E ,20 20,50 0,82 0,70 1/ Ö.M ,80 27,90 0,98 1,00 1/ ,77 0,86 0,83 1/ M.A ,90 22,40 1,46 0,56 1/ S.K ,50 64,40 1,34 1,65 1/ ,88 1,91 1,11 1/ L.V ,90 27,80 2,29 1,23 1/ ,88 1,16 1,08 1/ F.G ,60 43,50 0,78 5,88 1/609 1,16 2,27 1,29 1/ D.A ,50 67,80 0,94 3,26 1/4883 1,13 2,67 0,42 1/ M.E ,70 30,40 0,69 0,84 1/5413 1,28 0,92 1,14 1/ S.K ,80 23,00 0,71 1,16 1/1878 0,68 1,45 0,53 1/ Y.A ,30 47,20 0,70 1,66 1/ N.Y ,90 30,40 1,11 1,34 1/ ,67 0,73 1,28 1/ E.Ç ,50 35,10 0,78 1,42 1/ ,45 1,49 1,32 1/ E.A ,70 24,40 0,60 0,69 1/9064 1,26 0,32 0,84 1/ A.K ,10 28,90 0,85 1,06 1/4296 1,19 2,24 0,48 1/ G.Ö ,80 34,00 0,57 1,38 1/861 0,74 0,70 0,93 1/ N.G ,40 23,00 0,73 0,92 1/5452 0,96 0,58 1,89 1/ Z.Ç ,30 11,40 0,78 0,73 1/ N.B ,10 62,10 0,85 2,57 1/3942 0,93 2,60 0,67 1/ N.G ,10 26,90 0,60 1,00 1/ ,53 0,87 0,51 1/ N.A ,20 16,10 0,97 0,89 1/ ,40 1,63 1,40 1/

63 Tablo 20 nin devamı 36 A.K ,30 47,50 1,56 1,46 1/ ,77 0,77 1,18 1/ S.S ,60 25,90 0,76 0,77 1/ ,58 0,77 1,69 1/ G.A ,81 8,20 0,42 0,23 1/ M.A ,40 25,80 0,82 0,67 1/ P.A ,93 3,50 0,35 0,11 1/ ,66 1,45 0,90 1/ M.A ,40 26,40 0,82 1,46 1/3165 1,90 1,01 1,08 1/ S.G ,20 11,70 0,78 0,52 1/ ,04 0,88 0,88 1/ D.Ö ,90 14,90 0,49 0,51 1/ Z.T ,90 19,10 1,36 0,58 1/ ,07 0,73 0,93 1/ M.E ,50 42,10 0,73 1,68 1/ S.Ö ,50 11,00 1,25 0,41 1/ ,08 0,69 0,54 1/ P.K ,20 67,20 1,59 3,06 1/6662 1,47 0,82 1,37 1/ S.Ç ,30 63,20 0,66 2,09 1/693 1,44 1,66 0,59 1/ M.D ,00 23,50 0,49 0,84 1/8932 1,30 0,88 1,69 1/ Z.Ü ,30 26,90 1,35 0,99 1/ ,10 1,08 0,57 1/ S.D ,30 47,00 0,58 1,96 1/1965 1,29 2,50 0,91 1/ F.Ş ,60 15,90 0,48 0,88 1/7374 1,10 0,75 1,40 1/ S.K ,30 73,70 1,35 3,19 1/2608 1,78 2,96 0,96 1/ N.K , ,90 6,68 1/50 0,76 1,74 0,28 1/50 55 C.S ,10 28,90 0,53 1,26 1/ G.Ç ,60 38,10 0,56 1,35 1/5765 1,16 0,72 1,32 1/ B.K , ,57 4,64 1/4399 0,83 1,82 1,04 1/ S.A ,20 17,80 0,77 0,63 1/ ,62 0,66 0,87 1/ N.Y , ,02 8,74 1/238 1,05 1,35 0,94 1/ F.Ş ,60 33,00 1,27 1,20 1/8722 0,64 1,14 1,16 1/ H.A ,60 27,40 0,62 1,11 1/5041 0,99 1,22 1,32 1/ Ş.Y ,30 24,20 0,91 0,67 1/ ,66 1,29 0,89 1/ G.S ,00 18,00 0,46 0,61 1/9071 0,86 0,23 0,91 1/ N.K ,80 23,30 0,93 0,77 1/ ,21 1,02 1,45 1/ N.T ,50 28,70 0,56 1,28 1/4538 0,82 1,31 0,95 1/ N.Ö ,30 49,70 1,96 1,45 1/ ,36 1,24 0,88 1/ N.B ,30 18,50 0,93 0,58 1/ ,95 0,39 1,50 1/ Y.K ,10 50,90 1,24 2,05 1/ ,49 0,52 1,05 1/ N.Ç ,80 26,50 1,44 1,12 1/ H.E ,30 18,80 0,97 0,92 1/ ,82 0,92 1,49 1/ G.Ü ,60 50,60 1,23 1,78 1/5160 0,61 0,87 0,91 1/ F.D ,60 48,20 0,84 1,77 1/9696 0,40 0,98 1,27 1/ B.T ,50 38,30 0,70 1,62 1/5184 1,07 1,17 0,97 1/

64 Tablo 20 nin devamı 74 A.A ,70 24,60 0,62 0,97 1/5409 0,93 1,49 1,17 1/ Z.Ç ,20 46,70 1,33 2,35 1/9678 1,60 2,11 2,00 1/ Z.Y ,50 15,10 0,71 0,82 1/ ,22 0,77 0,99 1/ S.Y ,20 25,50 0,66 1,29 1/6377 1,47 2,09 1,47 1/ N.E ,00 36,90 1,77 1,40 1/9003 0,47 0,86 1,01 1/ A.Ç ,00 13,20 0,59 0,67 1/ ,88 0,55 0,98 1/ İ.A ,40 44,60 1,81 1,69 1/ ,24 1,36 2,30 1/ Ü.Ö ,50 64,60 1,67 2,26 1/6869 0,93 2,70 0,79 1/ T.E ,83 31,70 0,18 1,16 1/225 1,35 1,09 0,96 1/ G.K ,00 16,60 0,35 0,69 1/2687 0,95 1,11 0,95 1/ B.Ö ,80 39,70 0,84 1,64 1/9916 0,84 0,91 1,10 1/ S.A ,30 20,60 1,06 0,74 1/ ,71 0,46 1,36 1/ F.Y ,80 23,00 0,86 0,78 1/ ,16 1,96 0,16 1/ Ç.D ,20 26,30 1,33 1,00 1/ ,58 0,55 0,58 1/ G.Ç ,50 64,20 1,48 2,11 1/ A.Ş ,10 29,30 0,56 1,56 1/2725 1,03 1,86 0,73 1/ A.K ,00 32,90 1,27 0,92 1/4352 0,43 1,41 0,96 1/ N.B ,10 31,70 0,27 1,35 1/ F.G ,00 25,70 0,87 0,91 1/ Z.İ ,40 23,90 1,07 0,76 1/ ,29 2,26 1,80 1/ N.Ş ,50 17,70 0,99 0,48 1/ ,13 0,72 1,64 1/ N.A ,30 37,80 0,41 1,23 1/1783 0,58 0,63 1,46 1/ T.D ,40 17,40 0,84 0,78 1/ ,02 0,71 1,19 1/ Ö.Ç ,40 34,50 0,39 1,36 1/ F.A ,30 25,90 1,03 1,29 1/ ,06 1,36 1,21 1/ A.Y ,50 33,10 0,90 1,25 1/ ,21 1,33 1,12 1/ G.S ,10 24,90 0,27 0,74 1/502 0,86 1,13 0,86 1/ A.B ,60 57,20 0,91 1,41 1/ ,88 1,10 1,53 1/ F.Ö ,50 35,30 0,84 1,01 1/6701 1,42 1,50 0,90 1/ E.Ö ,88 34,90 0,50 0,90 1/6851 0,76 1,62 1,19 1/ G.S , ,78 3,65 1/1019 1,09 1,79 1,29 1/ S.K ,30 47,70 0,88 1,46 1/6847 0,88 1,50 1,14 1/ E.Y ,10 32,70 0,45 0,86 1/5621 1,17 0,79 1,61 1/ F.D ,00 57,20 0,84 1,79 1/4446 0,91 1,32 1,02 1/ S.G ,40 33,40 0,72 1,36 1/2317 0,84 1,62 1,42 1/ Z.S , ,79 6,97 1/207 1,14 1,50 1,16 1/ S.B ,20 46,80 0,62 2,27 1/ E.O ,30 42,30 0,48 1,72 1/638 1,85 3,92 1,75 1/376 63

65 Tablo 20 nin devamı 112 B.G ,40 13,60 0,75 0,51 1/ F.G ,50 52,30 0,73 2,11 1/3211 0,77 1,19 0,68 1/ P.U ,64 47,80 0,45 1,31 1/1736 0,45 1,46 1,09 1/ Y.K ,60 42,20 0,75 1,41 1/9391 1,03 1,33 1,27 1/ Y.Ö ,10 53,80 0,26 2,40 1/ G.E ,40 27,70 0,79 0,80 1/ ,10 1,69 0,93 1/ Y.Y ,67 25,30 0,30 0,86 1/2129 1,63 0,61 1,26 1/ F.B ,30 43,60 0,71 1,77 1/4608 1,16 1,31 1,07 1/ Y.K ,90 29,60 1,69 0,81 1/ ,27 1,62 0,80 1/ N.K ,70 38,40 0,70 1,66 1/903 0,58 0,55 1,63 1/ N.Y ,82 13,50 0,54 0,45 1/ M.U ,10 36,90 0,43 1,66 1/1074 1,50 1,87 1,07 1/ S.A ,90 11,60 0,39 0,54 1/3463 2,06 0,82 1,26 1/ P.K ,70 40,70 0,92 1,14 1/ ,52 1,28 1,53 1/ A.U ,00 49,20 1,93 2,28 1/6010 1,09 1,45 0,96 1/ Z.A ,83 72,80 0,39 2,36 1/935 1,50 1,67 0,93 1/ S.Ö ,80 47,10 0,68 2,11 1/1340 0,76 1,25 0,86 1/ H.H ,40 22,90 0,68 1,22 1/2106 1,61 1,14 1,31 1/ N.K ,30 32,80 1,03 1,13 1/ ,04 0,90 1,02 1/ S.A ,40 22,70 0,47 1,02 1/5927 0,77 0,56 1,20 1/ M.O ,00 29,40 0,46 1,23 1/2302 0,91 0,69 1,57 1/ Ü.K ,70 24,20 0,70 0,99 1/7445 0,69 1,17 1,23 1/ M.S ,20 36,20 0,59 1,33 1/2983 1,44 0,39 0,77 1/ M.Ü ,50 41,70 0,99 1,38 1/3708 0,65 0,82 0,87 1/ S.Y ,40 28,50 0,62 1,16 1/7746 1,71 1,11 1,50 1/ S.K ,60 52,90 1,07 2,33 1/1464 1,88 0,97 1,36 1/ N.Y ,60 41,30 0,60 2,21 1/1727 0,82 1,98 0,88 1/ A.E ,30 36,80 1,02 1,34 1/5854 0,88 0,42 1,59 1/ E.K ,10 40,00 1,27 2,04 1/8936 1,23 1,04 1,46 1/ A.D ,60 27,40 0,86 0,97 1/2355 1,02 0,80 1,30 1/ N.K ,20 65,50 2,40 2,33 1/7264 1,57 0,93 1,89 1/ G.K ,50 32,70 0,89 1,57 1/ ,90 0,50 1,30 1/ B.G ,80 47,40 0,91 2,02 1/ M.U ,50 73,40 0,54 3,19 1/ A.Y ,90 39,60 0,43 1,39 1/1913 1,33 1,45 1,65 1/ Y.P ,10 38,10 0,80 1,20 1/ ,81 0,63 0,83 1/ E.K ,50 18,30 0,6 1,03 1/ ,53 0,65 1,53 1/ Y.T ,80 57,00 0,92 1,89 1/2263 1,33 1,50 0,94 1/729 64

66 Tablo 20 nin devamı 150 C.Ü ,00 40,30 1,02 1,46 1/ ,84 0,86 1,26 1/ D.B ,72 45,10 0,63 1,50 1/3689 0,75 1,06 1,11 1/ A.K ,30 58,30 0,30 3,03 1/ M.A , ,91 4,06 1/3571 1,15 1,85 1,05 1/ V.Ç ,40 51,40 0,74 2,91 1/1239 0,76 0,75 1,23 1/ Ö.M ,80 65,40 0,72 2,58 1/1253 0,75 1,19 0,73 1/ A.S ,70 26,50 0,67 0,87 1/6649 1,60 0,98 1,16 1/ A.P ,10 61,20 0,70 2,02 1/4197 1,25 1,07 1,00 1/ A.K ,40 67,50 1,78 2,23 1/ ,56 0,90 0,95 1/ M.Y ,20 53,60 0,94 2,78 1/ F.Ş ,30 25,30 0,50 0,92 1/ ,77 0,56 1,41 1/ Ş.B ,50 26,30 0,47 1,19 1/2197 1,12 0,95 4,04 1/ G.E ,30 20,30 0,49 1,04 1/8814 1,30 0,66 1,92 1/ Ö.E ,80 32,60 1,16 1,14 1/ ,23 1,66 1,15 1/ C.A ,60 22,90 0,43 0,75 1/ ,02 1,28 1,13 1/ A.U ,10 52,70 0,54 1,38 1/7848 0,70 1,40 0,79 1/ S.A ,30 26,40 0,55 1,47 1/ S.K ,20 64,40 1,06 2,61 1/3852 1,11 1,05 1,14 1/ N.U ,73 32,30 0,18 1,23 1/261 0,70 1,24 0,67 1/ A.Ü ,98 78,30 0,45 2,52 1/1703 0,89 1,82 1,04 1/ M.E ,70 70,60 0,99 2,05 1/6480 0,71 1,53 1,00 1/ N.K ,70 25,10 1,11 0,83 1/ ,21 0,63 1,32 1/ S.A ,80 22,30 1,24 1,05 1/ ,05 0,27 2,38 1/ Ö.Ç ,80 13,40 0,29 0,71 1/2600 0,54 0,37 0,97 1/ A.E ,00 13,90 0,46 0,64 1/5321 1,10 1,02 1,65 1/ A.A ,83 40,80 0,31 1,47 1/1614 0,75 0,73 1,13 1/ N.Ö ,90 47,10 0,67 2,08 1/2853 1,72 1,28 1,23 1/ E.İ ,30 42,30 1,15 1,55 1/ ,13 0,89 1,40 1/ A.B ,80 21,10 1,91 0,91 1/ ,87 0,60 1,43 1/ H.B ,00 36,50 0,82 1,36 1/ ,99 0,49 0,76 1/ Ç.K ,40 39,20 0,32 1,86 1/801 1,08 1,00 1,51 1/ B.Ö ,10 27,90 0,55 0,92 1/ ,53 0,44 1,94 1/ N.K ,90 34,80 0,68 1,60 1/8062 1,51 0,95 2,12 1/ A.K ,80 30,10 0,63 1,32 1/9049 1,12 0,95 1,14 1/ N.C ,60 20,80 0,95 1,13 1/ F.E ,80 30,80 0,82 1,05 1/8920 0,82 0,80 0,94 1/ S.G ,75 10,75 0,34 0,52 1/ ,85 0,25 0,83 1/ A.Ö ,20 38,50 0,57 1,76 1/2538 0,84 1,17 1,06 1/

67 Tablo 20 nin devamı 188 Z.B ,00 62,70 1,12 2,61 1/380 1,57 1,10 1,60 1/ H.Ç ,10 30,00 0,63 1,34 1/ Ö.A ,90 21,70 0,55 0,82 1/ ,58 0,83 0,89 1/ S.Ö , ,49 4,28 1/898 0,80 0,85 1,06 1/ D.D ,50 20,60 0,57 1,01 1/8662 1,52 0,76 1,20 1/ N.N ,20 20,70 0,58 1,00 1/5026 0,78 0,64 1,11 1/ H.K ,00 20,00 0,49 0,80 1/ ,63 0,58 1,23 1/ Y.O ,20 15,60 0,50 0,69 1/5921 1,14 0,52 1,20 1/ A.Ö ,80 47,40 0,63 1,77 1/667 1,23 0,84 1,81 1/ S.Ö ,90 26,60 0,81 1,22 1/4255 1,34 0,87 1,11 1/ S.T ,70 24,60 1,19 1,01 1/ ,78 1,74 0,74 1/ B.A ,10 15,00 1,18 0,61 1/ ,78 1,26 1,03 1/ S.Y ,80 46,60 0,58 1,70 1/3295 0,92 1,17 1,88 1/ A.A ,40 55,70 1,11 2,40 1/9098 0,74 1,03 1,39 1/ C.A , ,22 6,81 1/ S.A ,70 68,60 0,67 3,15 1/1356 0,67 0,87 0,96 1/ T.A , ,98 8,70 1/509 2,77 3,04 0,55 1/ Ş.İ , ,76 6,32 1/1231 1,06 1,27 1,03 1/ F.A ,00 10,10 0,40 0,35 1/2973 0,83 1,08 0,67 1/ E.E ,00 7,60 0,85 0,37 1/ ,58 0,29 0,88 1/ L.K ,40 22,60 0,58 0,96 1/ ,87 0,98 1,23 1/ H.A ,70 72,30 0,41 3,23 1/610 0,88 1,79 0,74 1/ A.E ,30 51,30 0,92 1,69 1/ ,80 1,24 1,39 1/ G.E , ,60 5,08 1/628 0,87 1,88 1,05 1/ F.G ,40 47,10 0,39 2, İ.Ö ,66 34,00 0,20 1, (PAPP-A: Pregnancy associated plasma protein A, β-hcg: Beta Human chorionic gonadotropin, MoM: Multiples of Median, IU: International unit, ml: Mililitre, u-e3: Unconjugated estriol, hcg: Human chorionic gonadotropin, AFP: Alfafetoprotein) 66

68 TARTIŞMA Down sendromu, kromozom anomalileri içinde doğumda en sık rastlanan ve zeka geriliklerinin genetik nedenleri arasında en sık karşılaşılanıdır. Bu sendromun tedavisi yoktur. Birçok konjenital malformasyon bu hastalığa eşlik eder ve bu nedenden dolayı DS li olguların özel bakım ve eğitime ihtiyaçları vardır. Böyle bir çocuğa sahip olmak, aileye birçok sosyal, psikolojik ve ekonomik bir yük getirebilir. DS nin prenatal dönemde tespiti için CVS, amniyosentez, kordosentez ile karyotip incelenmesi gibi bir takım invaziv testler kullanılmaktadır. Fakat bu invaziv testlerin fetal morbidite ve mortalitesinin yüksek olması nedeniyle invaziv olmayan tarama testlerine yönelim artmıştır. Fetal anomalilerin taranması, yüksek rezolüsyonlu ultrasonografi cihazlarının gelişmesi ve kullanılması ile ilk trimestere kadar inmiştir. Fetal yapıların ultrason ile ayrıntılı olarak incelenmesi sonucunda, birçok kromozom ve yapısal anomalilerin bebek anne karnında iken saptanıp, ileri tetkik ve tedavilerinin yapılması mümkün hale gelmiştir. Kullanılan tüm testlerin amacı, DS için yüksek riskli gebeleri belirleyip, invaziv test oranını en aza indirmektir. Riskli hasta grubunun, bu yöntemler ile yapılan takip ve işlemleri sonucunda ancak ikinci trimesterin ileri dönemlerinde prenatal tanı sonuçları elde edilir. Gebelerin zamanla fetusları arasında gelişen kuvvetli bağ ve ileri gebelik haftalarında yapılacak sonlandırma işlemlerinin teknik zorlukları ve komplikasyon oranlarındaki artış nedeniyle, gebeliğin erken döneminde risklerin belirlenip tanıya yönelmenin önemi ortaya çıkmaktadır. Trizomi 21 taramasında en duyarlı metodun, anne yaşı, gebelik haftalarında anne serum serbest β-hcg ve PAPP-A ya ek olarak fetal NT kalınlığının birlikte 67

69 kullanımının, %5 invaziv girişim oranıyla %90 oranında bu anomaliyi tanımladığına dair güçlü kanıtlar vardır (82). Bizim çalışmada amacımız, invaziv girişim oranını düşürmek amacıyla, birinci trimester fetal anomali taramasına fetal DV Doppler kan akımı ölçümünün eklenmesinin etkisini araştırmaktı. DS için çeşitli tarama yöntemleri geliştirilmiş olup, bunlardan ilki ileri anne yaşı olmuştur. Bu tarama stratejisi, 1968 den bu yana, özgün ve bağımsız olarak seçilen sınır değer 35 yaş ve üstü gebeleri hedeflemiştir. Bu gruptaki gebelere amniyosentez yapılarak DS tanısı amaçlanmıştır (83). Ancak 35 yaş ve üstü gebeler, genelin sadece %5 ini oluşturmaktadır. Ayrıca sadece yaşa bağlı kalınarak invaziv girişim yapılmış olursa, anomalili fetus doğurma ihtimalinin yaklaşık %85 olduğu daha genç gebeler göz ardı edilmiş olunur (84). Chew ve ark. (85) 1995 yılında DS li bebeklerin %70 inin 35 yaş altı düşük riskli annelerden doğduğunu yayınladılar. Çalışmamızda ikili tarama testinde yüksek risk nedeniyle yapılan amniyosentez sonucunda iki DS li olgu tespit edilmiştir. Her iki gebe de 35 yaşın altında yani düşük riskli grupta idi. Dolayısıyla eğer sadece yaşa göre invaziv girişim yapılmış olsaydı, bu iki DS li olgu atlanacaktı. Ayrıca çalışmamızda sadece ileri anne yaşı nedeniyle 213 olgunun 20 sine (%9,3) invaziv girişim önerildi ve kabul eden 10 (%4,7) olguya amniyosentez uygulandı. Bu 10 fetusun karyotipleme sonucu normal olarak geldi. İşlemi kabul etmeyen ve gebeliğinin sonuna kadar takip edilen diğer ileri anne yaşı nedeniyle yüksek riskli grupta olan gebeler normal, anomalisiz bebek doğurdular. Pajkrt E ve ark. (86) 1998 yılında NT kalınlık ölçümünün düşük riskli gebe populasyonunda DS yi saptama etkinliğini araştırmış ve takip ettikleri 1473 gebeliğin sonuçlarını yayınlamışlardır. Bu çalışmada dokuz DS li olgu tespit edilmiştir (%0,6). Eğer tarama sadece anne yaşı ile yapılmış olsaydı, DS li dokuz fetustan yalnız altısı (%67) %24 lük bir invaziv girişim uygulanmasına karşılık tespit edilebilecekti. NT ölçümünde 3 mm ve üzeri tarama testi pozitif olarak kabul edilmiş olsaydı, %2,2 lik bir invaziv girişim oranına karşılık %67 DS li olgu tespit edilebilecekti. NT kalınlığının gebelik haftasına göre düzeltilmiş değeri yaş ile kombine edilerek kullanıldığında ise seçilen risk sınırına göre farklı saptama oranları elde edilmiştir. Risk sınırı 1/100 olarak alındığında %8,1 invaziv girişim oranına karşılık %78 lik SO mevcutken, 1/300 üstünde riski olanlara invaziv test yapıldığında %19,1 lik bir invaziv girişim oranına karşılık %100 lük SO elde edilmiştir. Bu sadece anne yaşına göre yapılması gereken invaziv girişim oranını azaltmaktadır. Yani bu çalışmada 68

70 normal bir obstetrik populasyonda DS taraması için NT ölçümünün etkin bir yöntem olduğu belirtilmiştir. Bizim çalışmamızda da DS li olgulardan birinin NT kalınlığı 3,6 mm ölçülmüş olup, ikili tarama testine NT kalınlığı da eklendiğinde risk oranını 1/173 den >1/50 ye yükseltmiştir. Bizim çalışmamıza göre de NT ölçümü ilk trimester tarama testinde en etkin yöntem olarak bulunmuştur. Snijders ve ark. (4) 1998 yılında 22 merkezli gebenin takip edildiği çalışmaların sonuçlarını yayınladılar. Bu çalışmada anne yaşı ve NT kalınlık ölçümlerinden hesaplanan DS risk sınırı 1/300 olarak alınmıştır. DS riski normal gebenin 7907 sinde (%8,3), 326 DS li gebenin 268 inde (%82,2) ve başka kromozomal anomalisi olan 325 gebenin 253 ünde (%77,9) yüksek bulunmuştur. Anne yaşı ile NT nin kombine edilmesiyle %5 YPO ile %77 SO bildirmişlerdir. Bu çalışmanın sonucunda, bu metot ile etkilenmiş olguların %80 inin tespit edilebileceği ancak bu testle bile etkilenmiş bir gebeliği tespit edebilmek için 30 invaziv girişim yapmanın gerekli olduğu belirtilmiştir. Tercanli ve ark. nın (87) 2002 de yayınladıkları 1980 gebelik seride, NT ve anne yaşı kombinasyonunun, risk sınır değeri 1/400 alındığında, DS için %9,6 lık yanlış pozitiflik oranı ile %93,3 lük SO ya sahip olduğunu bildirmişlerdir. Aynı çalışmada geleneksel ileri anne yaşı kullanılmış olsaydı, %25 lik YPO ile %73,3 DS li olgu tespit edilecekti. Eğer aynı seride anne yaşı >38 alınsa idi, %8,9 luk YPO ile %46,7 DS li olgu bulunacaktı. Buna göre invaziv girişim oranı ileri anne yaşına NT kalınlığı da eklendiğinde düşmektedir. Bu çalışmanın sonucunda, ilk trimesterde NT ölçümünün DS taramasına eklenmesinin esas yararının, kabul edilebilir bir YPO ya karşılık çok yüksek SO ya ulaşılması olduğu belirtilmiştir. Brizot ve ark. nın (88) 2001 de yayınlanan 2996 gebelik bir çalışmalarında da anne yaşı ile NT kalınlık ölçümünün kombine olarak kullanılmasının kromozom anomalilerini taramada etkin bir yöntem olduğunu belirtmişlerdir. Bu çalışmada 10 trizomi 21 ve 12 diğer kromozomal anomalili olmak üzere toplam 22 kromozomal defektli fetus tespit edilmiştir. Riski l/300'den yüksek olan 222 (%7,4) gebe mevcut olup, bu grupta 10 DS vakasının 9'u (%90) ve 12 diğer kromozom anomalili vakanın 9'u (%75) bulunmuştur. Bu çalışmada %5,8 vakada NT nin 95. persantilin üstünde olduğu ve DS'li olguların %70'inin de bu grupta olduğu yayınlanmıştır. Charasson ve ark. (89) 1997 yılında NT kalınlığının 3 mm'den büyük olmasının %50 sensitivite, < %5 yalancı pozitiflik ve > %1 pozitif öngörü değerinin olduğunu yayınladılar. NT kalınlığı > 3 mm olup kromozomal analizi normal olanlarda yapısal anomalilerin ve fetal 69

71 kayıpların daha fazla olduğunu, özellikle NT nin 5 mm olanlar için bu komplikasyonların daha fazla olduğunu belirtmişlerdir. Bizim çalışmamızda 2 DS li olgulardan birinin NT ölçümü 3,6 mm ( 95. persantil) idi. İkili tarama testinde yüksek risk olması sebebiyle bu olguya amniyosentez uygulandı. Ancak ikili tarama testinde risk saptanmamış olsaydı bile, bu gebe NT kalınlığında artış sebebiyle yine amniyosentez için adaydı. Çalışmaya aldığımız 213 olgudan yalnız birinde NT nin 3 mm olması göz önünde bulundurularak, sadece NT kalınlığında artış tarama testi olarak kullanılsaydı, taramanın duyarlılığı %50, seçiciliği %100, olumlu öngörü değeri %100 ve olumsuz öngörü değeri de %99 olarak hesaplanırdı. Yalnız çalışmaya alınan olgu ve pozitif olgu sayısının az olmasının bu sonuçları etkilemiş olabileceğini düşünmekteyiz. Audibert ve ark. (90) 38 yaş altında olan 4308 gebenin olduğu seride DS nin antenatal taramasında NT ve üçlü tarama testini ele almışlardır. NT ölçümü 3 mm veya üzerinde olan ve üçlü tarama testinde riski l/250'nin üstünde olan tüm gebelere amniyosentez önerilen çalışmada 12 DS (%0,28) olgusu prenatal olarak tespit edilmiştir. Bu 12 DS li olgunun yedisinde (%58) NT kalınlığı 3 mm veya üzerinde ve üçlü tarama testinde riski bulunan 10 olgunun altısında (%60) risk 1/250 veya üzerinde idi. NT ölçümü 3 mm'nin altında olan beş DS li olgudan dördü takip eden serum tarama yöntemi ile tespit edildi. Bu sonuçlar değerlendirildiğinde NT, üçlü tarama testi ve NT ile üçlü tarama testinin kombine edildiğinde sensitiviteleri sırasıyla, %75, %60 ve %90 olarak bildirildi. Bu çalışmanın sonucunda araştırmacılar ilk trimester NT ölçümünün üçlü tarama testi ile birleştirilmesinin DS li olguları SO yu arttırdığını belirttiler. Schuchter ve ark. (91) 9342 tekiz gebelikte ilk trimesterde NT ölçümü ve ikinci trimesterde üçlü test kombinasyonu ile yaptıkları tarama sonuçlarını yayınladılar. NT si 3,5 mm ve üzerinde olan gebelere CVS önerdiklerini ve NT ölçümü 2,5-3,4 mm arasında olup üçlü tarama test sonucu l/250'den yüksek geldiyse ve yaşları 35 üzerinde ise amniyosentez önerdiklerini, bu kombine metodla %7,2'lik YPO ya karşılık, SO nın %98 (18/19) olduğunu bildirdiler. Eğer sadece ileri anne yaşı kullanılmış olsaydı %10,7'lik bir YPO ya karşılık ancak 9 vaka (%47) tespit edilebilecekti. Bu veriler ilk trimesterde NT ile ikinci tirmesterde yapılan üçlü tarama testinin kombine kullanılmasının DS taraması için yüksek SO ve düşük YPO na sahip olduğunu düşündürmektedir. Michailidis ve ark. (92) 7447 gebelik serilerinde 23 DS olgusunun 20'sini antenatal olarak tespit edebildiklerini ve %8,5 invaziv girişim hızı ile %87'lik bir SO elde ettiklerini yayınladılar. Etkilenen fetusların %74'ü ilk trimester ultrasonografisi ile tespit edilebilirken 70

72 ilk trimester ultasonografisinin (NT ölçümü) tespit edemediği DS olgularının yarısını ise ikinci trimesterde uygulanan üçlü tarama testi ile tespit edilebileceğini yayınladılar. Bu da %4,2'lik bir invaziv girişim oranına karşılık taramanın duyarlılığını %90,5'a çıkardı. Tarama sonucu negatif olan gebelere sadece ileri anne yaşı nedeniyle amniyosentez yapılmasının ise hiçbir yeni etkilenmiş fetusu tespit edemediğini göstermişlerdir. Bu çalışmanın sonucunda araştırmacılar, ilk trimester NT ölçümünün DS li olguların prenatal tanısı için etkin bir tarama yöntemi olduğunu, üçlü taramanın ise ilk trimester USG ile tespit edilemeyen yeni olguları tespit edebileceğini belirtmişlerdir. Ancak tanı için ikinci trimestere kadar beklemenin tanıdaki gecikme ve artmış maliyet nedeniyle uygun olmadığını ve biyokimyasal taramanın ilk trimestere kaydırılmasının daha iyi olacağını önermişlerdir. Bizim çalışmamızda DS li olgular birinci trimester taraması ile saptandı ve ardından üçlü tarama testi yapılmadan medikal abortus ile sonlandırıldı. Üçlü tarama testi yaptığımız 185 olgunun 8 inde (%4,3) DS riski 1/250 olarak saptanmış olup, altı gebeye amniyosentez uygulandı, iki gebe ise invaziv işlemi kabul etmedi. Amniyosentez sonuçları normal geldi ve takip ettiğimiz diğer iki gebenin ise sağlıklı, anomalisiz bebekleri oldu. Sonuçta üçlü tarama testi pozitif olan vakaların hiçbirinde DS saptanmadı, yalnız DS li olguların üçlü tarama testleri olmadığından, bu testin hasta olanları seçmedeki etkinliği yani duyarlılığı konusunda yorum yapılamamaktadır. Çalışmamızda 213 olgunun hepsine ikili tarama testi uygulandı ve 10 unun (%4,6) yüksek riskli (risk sınırı 1/250) olduğu görüldü. DS nin kesin tanısı için kullanılan amniyosentez bu riskli olguların yarısına uygulandı, yarısına işlemi kabul etmedikleri için uygulanamadı. İşlemi kabul etmeyen olgular gebeliklerinin sonuna kadar takip edildi ve anomalisiz normal bebek doğurdukları kayıt edildi. Amniyosentez uygulanan diğer beş olgunun ise ikisinde karyotipleme sonucu trizomi 21 olarak geldi. Bizim çalışmamızda ikili tarama testinin duyarlılığı %100, seçiciliği %95, olumlu ve olumsuz öngörüleri ise sırasıyla %20 ve %100 olarak hesaplandı. Çalışmamızda ikili tarama testinin duyarlılık ve seçiciliğine baktığımızda her ikisinin de oldukça yüksek olduğunu görmekteyiz. Öyleyse ikili tarama testi hem sağlam olanları hem de hasta olanları ayırmada kullanılabilir diyebiliriz. Olumlu öngörünün çok düşük, olumsuz öngörünün ise çok yüksek olması DS li olgu sayılarının çok düşük olmasından kaynaklandığını düşünmekteyiz. Ancak duyarlılık ve seçiciliğin, öngörü değerlerine göre daha geçerli ve güvenli olduğu kabul edilirse, çalışmamızda ikili tarama testinin DS li olguların taranmasında istatiksel olarak anlam teşkil eden bir test olduğunu söyleyebiliriz. 71

73 İlk defa Wald ve ark. (93) 1997 de birinci trimesterde hem USG yi hem de biyokimyasal taramayı birleştirmiş ve kombine test olarak adlandırmışlardır. Bu yönde yapılan ilk çalışmalarda SO %80 ve üzerinde bulunmuştur (82,93-96) Fakat kombine testi kullanan bu çalışmaların bazılarında daha önce yayınlanmış veriler (retrospektif) (93,95), veya bazı çalışmalarda yeni vakalardan ziyade DS li olguların depolandığı kaynaklar da kullanılmıştır (96). Bunların dışında bazı çalışmalarda düşük riskli olarak kabul edilemeyecek populasyonların verileri kullanılarak DS SO elde edilmiştir (82). Sonuçta tüm bu dezavantajlar nedeniyle, bu çalışmalarda SO ların kesin değil, yaklaşık değerler olduğu düşünülebilir. Schuchter ve ark. (97) 2002 de yayınlanan çalışmalarında ise 4939 seçilmemiş gebelerde DS taramasında ilk trimesterde kombine testi kullanmışlar ve bu periyot esnasında tespit edilen 14 DS li gebelik dışında, 12 sini bu kombine test ile saptamışlardır. DS li olmayan gebelikleri olan 246 olguda YPO yu %5 olarak tespit etmişler ve bunun da düşük riskli populasyonda DS li gebeliklerin tespit edilmesinde kombine testi en uygun test haline getireceğini belirtmişlerdir. Eğer DS taramasında basitçe yaşa bağlı protokol kullanılmışsa bu da SO larının artmış olmasına neden olmuş olabileceğini, yalnız bu sayede invaziv girişim oranının da artacağını bildirmişlerdir. Bu çalışmaya göre araştırmacılar, DS SO nun, kombine test kullanılarak ve YPO sabit kalmak şartıyla, belirgin bir şekilde arttırılabileceğini vurgulamışlardır. Crossley ve ark. (98) 2002 de gebelik haftasında rutin antenatal kliniğe başvuran gebenin DS prenatal taramasında USG (NT ölçümü) ve anne serum biyokimyasını kombine olarak kullanmışlardır. NT ölçümü %72,9 olguda yapılmış, kan örneği %98,4 olgudan alınmıştır. Çalışmada 45 DS li olgu tespit edilmiş ve bunların (median NT değeri 1,65 MoM) 37 sinde NT, 42 sinde kan örneği, hem NT hem de kan örneği 34 olguda elde edilmiştir. Anne yaşı ile NT kombine edildiğinde %5 YPO ile %54 SO, serbest β-hcg ve PAPP-A ile kombine edildiğinde %55 SO, NT, serbest β-hcg ve PAPP-A (risk sınırı 1/250 alındığında) %82 SO bulmuşlardır. Çalışma grubu içindeki etkilenen bütün gebeler göz önünde bulundurulduğunda, NT nin bütün olgularda ölçülmediği düşünüldüğü takdirde SO nun %62 ye düştüğü bildirilmiştir. Sonuçta serum biyokimyasal belirteçlerin NT ile kombine edildiğinde, erken gebelikte DS li olguların %80 inden fazlasının saptanabileceği gösterilmiştir. Bununla birlikte, NT ölçümünün büyük ölçüde USG yi yapan kişiye bağlı olduğunu, bu nedenle eğitimin çok önemli olduğunu, ölçümün kalitesinin dışardan kontrol edilmesi ve doğru ölçüm için yeteri kadar zaman ayrılması gerektiğini, yoksa testin 72

74 performansının suboptimal sonuçlanacağını bildirmişlerdir. Bu çalışmada anne yaşı ile NT kombine edildiğinde, %5 YPO ile %54 SO elde edilmiştir ki, birçok başka çalışmaya göre bu oldukça düşük bir orandır. Snijders ve ark. (4) gebenin takip edildiği 22 merkezli yaptıkları çalışmada ise anne yaşı ile NT yi kombine ettiklerinde %5 YPO ile %77 DS li olguyu saptamışlardır. DS prenatal taraması bu gün artık ultrasonografik olarak NT ölçümü ve biyokimyasal olarak da plasental hormonlardan PAPP-A ya ve serbest β-hcg ye dayanır. NT ölçümünün DS yi SO %39 ve %100 arasında değişmektedir. Bu farklılığın sebebi, toplumdan topluma değişen ya da invaziv test gereksinimi duyulan vakalardaki belirlenen risk sınır değerlerinin standart olamamasından kaynaklanmaktadır. Yaşanan bu sıkıntı 1998 de Snijders (4) tarafından giderilmeye çalışılmış ve den fazla NT ölçümü yapılıp, CRL ile anne yaşı kombine edilmiştir. Anne yaşı ve NT ölçümlerinden hesaplanan risk sınırını 1/300 alarak, DS li olguları %5 YPO ile %77 SO nın belirlenebileceği rakamlar elde etmiştir. DS için PAPP-A ve serbest β-hcg den oluşan biyokimyasal tarama testi sadece NT öçümü içeren test ile karşılaştırıldığında daha düşük SO na sahiptir. Wald ve ark. (99) 1995 te yalnız biyokimyasal testi kullanarak %5 YPO ile %62 SO, Haddow ve ark (100) 1998 de %5 YPO ile %63 SO elde etmişlerdir. Bu araştırmacılar ile Snijders in SO ları karşılaştırıldığında onların hesaplamalarının spontan abortus olan DS li olguları yüksek oranda içermesi ve böylece SO da düşük değerler elde edilmiş olabileceği düşünülmektedir (101). Benn (102) 2002 de ilk trimesterde DS tarama metodu olarak maternal serum belirteçlerine NT yi kombine ederek kullanmanın DS SO nun çok daha yüksek olduğunu belirtmiştir. Ayrıca ilk trimesterde bu kombine testi kullanarak yüksek riskli gebelere sitogenetik inceleme yapma şansı olduğunu da eklemiştir. Teorik olarak ilk trimester tarama testlerinin ikinci trimester taraması ile birleştirilmesi (integre test) ile daha iyi sonuçları beraberinde getirdiğini belirtmiştir. Ancak yüksek riskli gebelerin bir kısmında spontan abortus olma ihtimali nedeniyle ikili ve üçlü tarama sonuçlarının her zaman birleştirebilmenin mümkün olmadığını belirtmiştir. İntegre tarama testinde hastanın riski ancak ikinci trimester sonuçları beklenerek elde edilir. Benn bu çalışmasında integre test ile teorik olarak DS li olguların %94 oranında saptanabileceğini hesaplamıştır. Eğer NT bu kombinasyonun dışına çıkarılırsa bu oranın %85 e düşeceğini belirtmiştir. Ancak bu şekilde yapılan çalışmalar yüksek NT değerlerine sahip fetusların, ikinci trimestere ulaşamadan spontan abortus ile kaybedileceği gerçeğini göz ardı edilmemesi gerektiğini, bu nedenle DS yakalama oranında integre tarama testi sonuçlarının bir bakıma gerçeği değil de, tahmini değerleri yansıttığını 73

75 bildirmiştir. Aynı zamanda integre test, birinci trimesterde yüksek riskli olup CVS uygulanan ya da ikinci trimesterde amniyosentez uygulanan hastaları içermediğinden, eğer bu gebeler de integre test içinde değerlendirilirse testin YPO nun artacağını belirtmiştir (102). Birinci trimester testi olarak USG ve serum marker kombinasyonunun tarama yöntemi oarak kullanılması, erken dönemde gebelik terminasyonu gibi olanaklar sağladığı ve ikinci trimester tarama sonuçlarından daha parlak olduğu için üstün gözükmektedir. (102). Ancak birinci trimester taramasının da bir takım dezavantajları vardır. Öncelikle pek çok gebe kadının prenatal bakımı ikinci trimestere yakın zamanda başlamaktadır ve şu an için mevcut klinik pratik anlayış ile riskli gebelerin üst düzey feto-maternal ünitelere refere edilmeleri halen gecikerek yapılmaktadır. Ayrıca birinci trimester taraması riskli olan kadınların çoğuna CVS yapılmaktadır. Aksi taktirde gebe kadınların amniyosenteze kadar bekletilmeleri onlarda ek bir gerginliğe neden olmaktadır. Önemli noktalardan biri de normal karyotipli NT si yüksek olan bazı gebelerde, gebeliğin ilerleyen dönemlerinde ancak ortaya çıkan kardiyak defekt ve diğer anomaliler gibi durumlar ortaya çıkabildiğinden, birinci trimester taraması normal gebelik olduğunu garanti etmektense, uzunca zaman sürecek bir belirsizlik ortamı da yaratmaktadır. İkinci trimesterde kullanılan maternal serum AFP ve bu dönemde yapılan USG gibi metotlar fetusta yapısal anomalileri göstermesi açısından halen ihtiyaç duyulan tarama yöntemleridir (102). Birinci trimester tarama testinin yüksek maliyeti ve kendi haline bırakılırsa ikinci trimestere kadar kalmayıp, spontan abort ile sonuçlanan gebelere fazladan invaziv girişim yapmanın getireceği ek mali zarar da değerlendirilmelidir (102). Ancak integre test ile bu bahsedilen pek çok soruna çözüm bulunmakla birlikte, birinci trimester sonunda riskli kabul edilen bir gebeyi ikinci trimester sonuna kadar bekletmek gibi kabul edilmesi zor bir durumla da karşı karşıya kalınmaktadır (102). Tüm bunlara ek olarak, Wald ve ark. nın (103) yaklaşık gebede yaptıkları çalışmada integre test ile DS SO nı istatisksel olarak hesaplamış ve %5 YPO ile SO %94 olarak bulmuşlardır. Aynı sonuçlar prospektif şekilde yapılan diğer başka çalışmalarla elde edilse dahi, integre testin bir ay ara ile yapılan iki aşamalı bir test olması, bazı gebelerin bu konuda uyumlu olmaması ve testin ikinci aşamasında fetus hakkında bilgiler veren USG nin yapılma zorunluluğunun bulunmaması bu testin kabul görmesi konusunda sıkıntılar yaşanmasına neden olmaktadır. Aynı zamanda integre test ile yüksek SO elde edilmesi nispeten yüksek YPO yu da beraberinde getirmektedir (104,105). Bunun dışında gebelerin takiplerinin başlangıcında mevcut tarama yöntemlerinden hangilerini tercih edecekleri 74

76 sorulduğunda, %97 gibi yüksek oranlarda birinci trimester tarama metotları ile takip edilmek istediklerini gösteren çalışmalar vardır (106). Nicolaides DS nu tespit etmek amacıyla yapılan testlerin SO larını karşılaştırarak 2004 te yayınladığı derlemede en yüksek DS SO %85 ile %90 oranında NT ile PAPP-A ve serbest ß-hCG nin birlikte kombine kullanılması ile elde edildiğini saptamıştır (104). Bir diğer prenatal tarama yöntemlerinden biri olan ardışık (sequential) test, maternal yaş, ilk trimester tarama testleri ve ikinci trimester serum AFP, hcg, u-e3 den oluşmaktadır. Ancak bu tarama programında ilk trimester tarama test sonuçları yüksek riskli olarak rapor edilirse, prenatal invaziv tanı yöntemleri kullanılmaktadır. Eğer üçlü test yüksek riskli gelirse, daha geç dönemde invaziv metotlara başvurulmaktadır (84). Ardışık testin DS li gebelikleri % 98 oranında saptadığı görülmekle birlikte, %17 oranında da gereksiz invaziv girişim yapılmasına neden olmaktadır (107). Halen kullanılmakta olan prenatal tarama testlerinin birbirleri karşılaştırmalı olarak maliyetleri hesaplandığında ardışık testin mevcut tarama yöntemleri arasında maliyeti en düşük tarama testi olarak saptanmış olması bu teste olan ilgiyi giderek arttırmaktadır (84). Birinci trimester tarama yöntemlerini kullanmanın bir avantajı da maternal serum belirteçlerinden olan PAPP-A nın, gebelikte trofoblast hücrelerinden salınarak, gebeliğin devamında plasental fonksiyon ile ilgili önceden bilgi verebilmesidir. Her gebelik haftasında plasenta volümü farklıdır. Plasenta volümü dolaylı olarak PAPP-A değerini etkileyebilir. Plasenta volümü ile anne serum parametreleri arasındaki korelasyon, tarama metodlarının yeniden gözden geçirilmesini gerektirebilir. Metzenebauer ve ark. (108) yaptıkları çalışmada plasenta volumünün etkisini objektif olarak değerlendirebilmek için PAPP-A nın CRL ye oranını kullanmışlardır. PAPP-A ile ilgili yapılan ölçümlerde göz önünde bulundurulması gereken bir nokta da, ölçülen PAPP-A seviyesinin sigara içimi ve fetal cinsiyet ile etkilenmesidir. DS nin prenatal taramasında kullanılan belirteç seviyelerine sigara kullanımının etkisi ilk defa Spencer tarafından çalışılmış ve sadece üçlü tarama testi serum belirteçleri değerlendirilmiştir (109). Sigara içen grupta içmeyen gruba göre DS SO yu %10 daha düşük, YPO yu ise sadece %2 daha düşük saptamıştır. Spencer (44) 3117 gebenin olduğu seride yaptığı bir çalışmada sigara içenlerde, PAPP-A seviyesinde %15 lik bir azalma olması nedeniyle, yaş, PAPP-A ve serbest β-hcg den oluşan tarama testinde DS tespit oranında %5 lik bir azalma olduğunu bildirmiştir. Aynı çalışmada ikinci trimesterde ölçülen serbest β-hcg seviyesinin anne 75

77 adayının sigara kullanması ile %10-14 azaldığını yalnız bu azalmanın ilk trimester için geçerli olmadığını belirtmiştir (44). Niemimaa ve ark.nın (110) 2003 de sigara kullanımın PAPP-A, serbest β-hcg ve NT ye etkisini inceleyen, sadece normal tekiz gebelerin olduğu çalışmalarında, 3115 gebede NT ve 4436 gebede maternal serum değerlerini incelemişlerdir. Sigara kullanan anne adaylarında PAPP-A nın belirgin olarak azaldığı, NT nin ise arttığını gözlemlemişlerdir. DS açısından yüksek riskli gruba giren gebelerde sigara kullanımının da göz önünde bulundurulması gerektiğini vurgulamışlardır. Sonuç olarak sigara içenlerde PAPP-A nin düzeltilmiş medyan değerinin %20 oranında azaltılarak her kadın için riskin düzeltilebileceğini bildirmişlerdir. Bizim çalışmamızda sigara kullanımının birinci trimester tarama testindeki parametrelere etkisine baktığımızda sigara kullanımı ile PAPP-A (IU/ml), serbest β-hcg (IU/ml) ve NT (mm) arasında istatiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmamıştır (p> 0,05). Literatürlerden farklı olarak bulduğumuz bu sonucun, sigara kullanan gebe sayısının çalışmamızda sigara kullanmayanlara oranla çok daha düşük olmasından kaynaklandığını düşünmekteyiz. Sigaraya bağlı plasentadan salınan ve prenatal tarama testlerinde kullanılan belirteçlerin konsantrasyonlarındaki değişimin nedeni hala açıklanamamıştır. Anne ile fetus arasındaki bağlantıyı sağlayan plasentanın yapısında sigara kullanımı ile hasar oluşabileceği öngörülmektedir (111). Anne adayının sigara içmesi, uterus invazyonunu sağlayan trofoblast farklılaşmasına engel olur. Bu etki nedeniyle gebeliğinde sigara içen kadınların fetuslarında intrauterin gelişme geriliği gözlenmektedir (112). Çalışmamızda 213 olgudan 23 ünde (%10,8) PAPP-A nın 0,40 MoM olduğu tespit edildi ve bunların ikisi DS li olgulardı. Gebelikleri sonuna kadar takip edilen diğer 21 olgunun 18 sinde herhangi bir patoloji saptanmadı. İki gebenin takibinde intrauterin gelişme geriliği (%9,5), birisinde (%4,7) ise gebelik hipertansiyonu gelişti. İntrauterin gelişme geriliği tespit edilen diğer 5 vakada ise PAPP-A değerleri normaldi. Dolayısıyla bizim çalışmamızda, plasental fonksiyonu gösteren faktörlerden birisi olan intrauterin gelişme geriliği ile PAPP-A düşüklüğü arasında bu tanıyı öngörecek bir ilişki saptanmamıştır. Çalışmamızda ikili tarama testindeki belirteçleri değerlendirirken, annenin VKİ ile bu parametrelerin etkilenip etkilenmediğine de bakıldı. Smith ve ark. nın (113) 2004 te birinci trimesterdeki 7934 gebe ile yaptıkları çalışmanın sonucunda, anne yaşı, etnik kökeni, annenin boyu ve VKİ ile düşük PAPP-A değerleri arasında anlamlı bir ilişki saptamamışlardır. 76

78 Bizim çalışmamızda PAPP-A (IU/mL) ile VKİ (kg/m²) arasında istatiksel olarak negatif yönde zayıf ama anlamlı bir ilişki bulundu. (R= -0,313;p= 0,000). DS taramasında anne serum belirteçlerine cinsiyetin etkisi birkaç yayında çalışılmıştır. Yalnız DS YPO da fetal cinsiyetin etkisine bakan tek bir çalışma mevcuttur. Mueller ve ark.'nın (114) 2005 de vakalık serilerinde fetal cinsiyetin DS nin maternal serum taramasında YPO ya etkisine bakılmıştır. Kız bebek doğuran kadınlarda maternal serum AFP düzeyi belirgin olarak azalmış, hcg düzeyi belirgin olarak artmış tespit etmişlerdir. Maternal serum u-e3 ise her iki cinsiyette de benzer düzeylerde bulunmuştur. DS taramasında YPO da cinsiyetler arasında anlamlı farklılık bulunmamıştır. Spencer (115) 2000 de etkilenmemiş ve 90 DS olgusunu fetal cinsiyetlere gruplandırarak incelemiştir. Etkilenmemiş gebeliklerde kız fetuslerin maternal AFP düzeyinin daha düşük, serbest β-hcg düzeylerinin belirgin olarak artmış olduğu bulunup, DS li gebeliklerde cinsiyetler arası böyle bir farklılık tespit edilmemiştir. Spencer (45) 2000 de 2923 normal ve 203 trizomi 21 li gebenin bulunduğu çalışmada kız ya da erkek fetus varlığında fetal NT, maternal serum PAPP-A ve serbest ß-hCG ölçümlerinin farklı sonuçlandığını göstermişlerdir. Kromozomları normal olan kız fetusların erkek fetuslara göre PAPP-A değerinin %10, DS li kızların PAPP-A değerinin ise %13 daha yüksek olduğu bulunmuştur. Buna karşılık DS li ve normal gebeliklerde kız fetusların NT kalınlığının erkek fetuslara göre daha düşük olduğu saptanmıştır. Kız fetuslardaki mevcut bu durumun, DS tarama testlerinde SO da %1-2 oranında düşüklüğe neden olacağı yönünde görüş bildirilmiştir. Bizim çalışmamızda fetal cinsiyetin birinci trimester tarama testindeki parametrelere etkisine baktığımızda, erkek ve kız fetusların PAPP-A (IU/ml), serbest ß-hCG (IU/ml) ve NT (mm) değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı bir farklılık saptanmamıştır (p> 0,05). Zaten gebelik haftalarında fetal cinsiyetin tayini ancak %70-90 oranında doğru olarak yapılabilmektedir. Bu şartlar altında fetal cinsiyete göre serum biyokimya sonuçlarında düzeltme yapmaya gerek olmadığını veya böyle bir düzeltmenin cinsiyet tayinindeki hata payı da göz önüne alındığında, çok büyük bir anlam taşımayacağını ve hesaplanan risk değerlerinde yanlış sonuçlara neden olabileceğini düşünmekteyiz. Yapılan bazı çalışmalarda ise PAPP-A düşüklüğünün spontan abortusların öngörüsünde kullanılabileceği bulunmuştur. Çalışmamızda spontan abortus yapan olgular ise baştan çalışmadan çıkarılmışlardı. 77

79 Westergaard ve ark. (116) 1983 de gebelikte PAPP-A nın düşük konsantrasyonlarının ardışık spontan düşükleri öngördüğünü bildirmişlerdir. Yaptıkları çalışmada gebeliğin ilk yarısında vajinal kanaması olan 51 hastada maternal kanda PAPP-A değerini ölçmüşlerdir. Gebeliğin devam edemediği olgularda PAPP-A konsantrasyonlarının tutarlı bir biçimde düşük olduğunu görmüşlerdir. Gebelik kaybı öngörüsünde PAPP-A düşüklüğünün öngörü değerini %58, duyarlılığını %91,9, seçiciliğini ise %95,1 olarak saptamışlardır. Bununla birlikte, eğer fetal kalp atımını USG ile göstermişlerse, gebeliği normal devam edenler ile edemeyenler arasındaki PAPP-A değer düşüklüğünü de belirgin olarak farklı bulmuşlardır. Bu da PAPP-A nın abortus ile sonuçlanabilecek vakalarda tanı amaçlı kullanılabileceğini göstermiştir. Son 10 yılda trizomi 21 tarama programları ile etkilenen fetusları saptama oranları önemli ölçüde artmıştır. DS prenatal taramasında aslında istenilen durum, amniyosentezin ya da CVS in tanı amacı olarak kullanılmasından ziyade bu tür invaziv metotların doğrulama yöntemi olarak kullanılabileceği yeni yaklaşımlar ve tarama araçları geliştirmek olmalıdır. Biyokimyasal ve ultrasonografik yaklaşım ile etkilenen fetusların 2/3 ü tanı almaktadır. Bununla birlikte bu tarama metotları ile kromozomal anomalisi olmayan normal populasyonunun %5 i invaziv testlere tabii tutulmaktadır. Ancak saptama oranlarının arttırılması ve yanlış pozitiflik oranlarının azaltılması için yeni yaklaşımlara ihtiyaç duyulmuş olup, fetal DV nin değerlendirilmesi bu anlamda oldukça önem kazanmıştır. DV nin maternal yaş, NT ve anne serum belirteçleri ile kombine kullanımı Trizomi 21 riski yüksek gebeliklerin taranmasında kullanılır hale gelmiştir. Borell ve ark. (61) 1998 de trizomi 21 li fetuslarda gebeliğin ilk yarısında DV kan akımına bakmış ve NT ile ilişkisini değerlendirmiştir. Bu çalışmada gebelik haftalarında 534 fetus değerlendirilmiş ve DV de atrial kontraksiyon esnasında akım hızına, PI ye ve diastol/sistol-sistol sonu hızının fetal karyotip ile değerlendirmesi yapılmıştır. Çalışmada 11 DS li fetus saptanmış ve bunların %73 ünde (8/11) DV PI değeri 95. persantilin üzerinde olduğu görülmüştür. Anormal DV PI erken dönemde DS de yüksek bulunmuş (%5 YPO ile) ve sonuçları NT ile karşılaştırmışlardır. PI risk sınırı değerini 1,26 olarak almışlardır. DV kan akımı DS lilerin çoğunda bozulmuş olarak saptanması nedeniyle, DS de erken dönemde kardiyak disfonksiyon bulunabileceği düşünülmüştür. Fakat DV kan akım bozukluğunun NT ile ilişkisinin netleşmediğini 1998 yılında yaptıkları bu çalışmada vurgulamışlardır. 78

80 Borell ve ark. (117) 2005 de yaptıkları çalışmada ise DS tarama protokolüne DV Doppler çalışmasını eklemişler ve 3706 normal ve 25 DS li olguyu gebelik haftalarında incelemişlerdir. Eş zamanlı NT kalınlığına bakılmış ve maternal biyokimyasal tarama testleri kullanılmıştır. PI yi DS li gebeliklerde normal gebeliklere oranla 1,70 kat daha yüksek bulmuşlardır. Diğer belirteçler ile PI arasında anlamlı bir korelasyon bulamamışlardır. NT ye PI nin eklenmesi ile DS SO nun, %76 dan %85 e çıktığını, maternal serum belirteçleri eklenince %88 den %92 ye çıktığı bulmuşlardır. DV PI eklendiği zaman YPO yu NT ye eklendiğinde, %15 den %4,8 e, serum belirteçlerine eklenince %3,2 den %1 ye düştüğünü saptamışlardır. Kromozomal anomalili fetuslarda DV kan akımında artış ile birlikte atriyal kontraksiyon sırasında A dalgasında kaybolma ya da ters dönmesi de görülebilmektedir. Murta ve ark. nın (58) 2002 de yayınladıkları 372 fetusu inceledikleri çalışmalarında, 29 kromozomal anomalili fetus saptamışlar ve bunların 27 sinde (%93) DV Doppler akımında anormallik tespit etmişleridir. Bunların 25 inde (25/27) A dalgasında akım ters dönmüş, 2 sinde (2/27) ise A dalgası kaybolmuştur. Bununla birlikte DV kan akımı esnasında A dalgasında oluşan bu durum çalışmaya alınan 343 kromozom anomalisi olmayan fetusun yalnızca 7 sinde (%1,7) görülmüştür. DV Doppler çalışmaları DS tarama programına eklenebilir. Fazladan maliyet, zaman kaybı ve tecrübe gerektirebilir. Fakat NT için kullanılan USG cihazı ile Doppler çalışmaları yapılabilir ve dk zaman ayrılırsa, DV PI ye bakılabilir. Fakat burada en önemli nokta kişinin bu konudaki tecrübesidir. Erken dönemde DS tarama belirteci olarak DV kan akımına bakılması birkaç çalışmada bildirilmiştir. Bütün araştırmacılar DS lilerin çoğunda anormal kan akımı tespit etmişlerdir (15, ). Fakat anomalisi olmayan fetuslarda DV de anormal kan akımı % 2-21 arasında değişmiştir. buradaki %21 oranının nedeni kardiyak anomalisi nedeniyle yüksek riskli kabul edilen gebeliklerde saptanmasıdır. Ancak tüm anomalili vakalar bir kenara bırakılırsa da bu oran %17 civarında bulunmaktadır. Antolin ve ark. nın (118) 1371 gebe ile yaptıkları prospektif bir çalışmada 20 kromozomal anomalili gebelik (%1,5) ve 9 DS li gebelik tespit etmişlerdir. DV PI velositesi 95. persantilin üzerinde olanların %18,3 nde kromozomal anomali saptamışlardır. DV kan akımı ile artmış NT arasında kromozomal anomaliler ve normal gebeliklerde aralarında bir ilişki bulmamıştır. NT ölçümüne DV kan akımlarının eklenmesinin kromozomal anomali SO nı arttırır. Bu yaklaşım ile kromozomal anomalilerin %55 ni, otozomal trizomilerin %69 unu saptadığını ve %1 den az invaziv girişim uyguladığını belirtmişlerdir. 79

81 Mavrides ve ark. nın (119) haftalarda 256 gebe ile 1,5 yıl boyunca yaptıkları bir prospektif çalışmada 46 (%18) anomalili fetus saptamışlardır. Bu kromozomal anomalilerden 37 sinde (%81) artmış NT saptanmış, bunların da yaklaşık 21 (%57) sinde anormal DV kan akımı (atriyal kontraksiyon esnasında A dalgası yokluğu veya ters A dalgası) bulunmuştur. Kromozomal anomalili bu 46 fetusların da 27 (%59) sinde anormal DV kan akım bulguları saptanmıştır. Sonuçta anormal DV kan akımları ile kromozomal anomali arasında güçlü bir ilişki saptanmıştır. Anormal kan akımı, fetal kromozomal anomali riskini 10 kat arttırır. DV ve NT nin beraber kullanımı DS SO nı %94 e kadar yükseltir. Ancak DV Doppler akımının başarılı bir şekilde ölçülmesine bağlı olduğu için, bu yöntemin tarama metodu olarak kabul görmesinin kolay olmayacağı bu çalışmada öngörülmüştür. Birinci trimesterde ilk defa USG yaptığımız ve çalışmaya aldığımız tek bir olguda NT de kalınlık saptandı. Bu gebeye NT de kalınlık ve ikili tarama testinde yüksek risk nedeniyle amniyosentez yapıldı ve sonuç DS olarak bildirildi. Yalnız bu vaka dahil olmak üzere olguların hiçbirinde DV Doppler akımında, ters A dalgası veya A dalgası yokluğu tespit etmedik. Matias ve Montenegro nun (15) yaptığı bir çalışmada, 515 gebenin 69 unda anormal karyotip bulunmuş ve normal ile anormal karyotip arasındaki en belirgin farkın da, DV de anormal akım olduğu görülmüştür. Aynı zamanda normal karyotipli fakat yine DV kan akımında anormallik saptanan 17 hastanın 7 sinde kardiyak defekt kayıt edilmiştir. Favre ve ark. nın (120) 2003 te yaptıkları bir çalışmada gebelik haftalarında 998 olguluk serilerinde, artmış NT ve DV kan akımında anormallik olan 29 gebenin (%2,9) yapısal ve kromozomal olarak normal olduğunu tespit etmişlerdir. Bu populasyonda 25 (%2,5) kardiyak anomali tespit edilmiş ve bu normal karyotipli ve kardiyak anomalili fetuslardan 9 unda (%36) hem artmış NT kalınlığı hem de anormal DV kan akım hızı dalga formları saptanmıştır. Sonuçta, kromozomal olarak normal olup, NT si artmış fetuslarda DV kan akımlarının değerlendirilmesinin altta yatan major kardiyak defekti saptama kapasitesini arttırdığını bulmuşlardır. Sık rastlanan konjenital anomalilerden olan major kardiyak anomalilerin çoğu gebeliğin 20. haftalarında uzmanlar tarafından yapılan fetal ekokardiyografi ile tanınabilir. Ancak bu noktada önemli olan prenatal dönemde kardiyak anomali açısından yüksek riskli gebelerin saptanıp, refere merkezlere yönlendirilmesidir. Kardiyak defektlerin taranması gebeliğin haftaları arasında yapılan USG ile dört boşluğun görüntülenmesi esasına dayanır, bununla birlikte 7459 gebe üzerinde yapılan bir çalışmada major kardiyak defekti 80

82 olan olguların ancak %26 lık bir kısmında anormal dört kardiyak boşluk gözlenmiştir (121). Gebeliğin haftasında bakılan artmış NT değerleri ile kardiyak defektler arasında kuvvetli bir ilişki olduğu son zamanlarda yapılan çalışmalarda saptanmıştır (77). Aynı zamanda hem kromozomal anomalili hem de normal fetuslarda artmış NT ile kardiyak defektler arasında bir ilişki vardır (122). Hyett ve ark.nın (123) 1999 yılında gebe üzerinde yaptıkları bir çalışmada, 1822 gebede CRL ye göre NT değerlerini 95. persantilin üzerinde bulmuşlardır. Çalışmaya katılan 50 gebelikte major kardiyak defekt saptanıp, bunların 18 tanesi haftalarda USG ile antenatal dönemde teşhis edilmiştir. Gebeliğin sonlandırılması veya intrauterin fetal kayıp sonrasında yapılan patolojik inceleme ile 13 olgu tespit edilip, kalan 19 kardiyak anomalili fetus canlı doğum sonrası tanı almıştır. Bu major kardiyak defektli fetusların %55 inde artmış NT kalınlığı saptanmıştır. Yapılan bu çalışmada her 1000 gebelikte 1,7 oranında major kardiyak defekt olasılığı mevcut olup, bu oranın artmış NT ile her 1000 gebede %0,8 oranında arttığı hesaplanmıştır. Saptanan kardiyak anomaliler, fallot tetralojisi, hipoplastik sol kalp, büyük arterlerin transpozisyonu, aort koarktasyonu, stenozu ve atrezisi, ASD ile VSD ve kompleks defektler olmak üzere gruplandırılmıştır. Dört boşluğun görüntülenmesi ile %26 duyarlılık oranı ile kardiyak anomali saptanırken, NT kalınlığı ile bu oran %56 ya ulaşmaktadır. Sonuçta klinik pratikte artmış NT değerlerinin saptanması fetal ekokardiyografi için bir uzmana yönlendirilmesini beraberinde getirmektedir. Çalışmamızda iki hastada doğum sonrası kardiyak anomali saptandı. Her iki fetusun yapılan tarama testlerinde NT, PAPP-A, DV PI leri gebelik haftalarına göre 95. persantilde idi. Bu iki olgunun birinde aort koarktasyonu, diğerinde sekundum tipi ASD postpartum dönemde teşhis edildi ve aort koarktasyonu olan bebek yenidoğan döneminde kaybedildi. Doğum sonrası sekundum tipi ASD tanısı konan bebeğe ise, bir yaşına geldiğinde operasyon planlandı. Her iki bebekte de kromozomal anomali tespit edilmedi. Aort koarktasyonunun patolojisi tartışmalıdır. Üç hipotez ileri sürülmüştür, bunlardan birincisi; embriyogenetik anormalliklerden kaynaklanan gerçek bir malformasyon olduğu, ikincisi; aortik duvardaki duktal dokunun duktusun kapanma zamanında istmusu daralttığı yönünde, bir diğeri ise; aortdaki kan akımını pulmoner arter ve duktus arteriyozusa çeviren bir intrakardiyak anomali tarafından oluşturulan intrauterin hemodinamik bozuklukluğun anatomik bir sonucu olduğudur. Koarktasyon postnatal bir olay olabilir ve bu, çoğu vakada prenatal tanıyı kısıtlar. İstmustan geçen kan akımı intrauterin dönemde minimal olduğu ve 81

83 desenden aort büyük miktarda duktus arteriyozus yolu ile kan aldığı için, izole koarktasyonun hemodinamiyi önemli ölçüde değiştirmesi beklenmez (124). Oldukça sık rastlanan ASD, genellikle primum ve sekundum olarak ikiye ayrılır. Primum ASD, atriyoventriküler kanal defektinin en basit formudur. En ciddi form, komplet atriyoventriküler kanal defektidir ve trizomili bebeklerin %50 sinden fazlasında bulunur. Fetusta, foramen ovale kapakçığının varlığı nedeniyle septum sekundumun bütünlüğünün değerlendirilmesi uygun olarak yapılamayabilir. Bu bölgede inutero tanımlanan izole, küçük defektlerin varlığı şüphelidir. Sekundum ASD nin tanımlananbilmesi çok güç, hemen hemen imkansızdır, ancak primum tipi ASD nin, tanısı kolaylıkla intrauterin konabilir (124). ASD, inutero kardiyak fonksiyonlarda bozulmaya neden olmaz, çünkü atriyal düzeyde geniş sağdan sola şant fetusda zaten normal olarak mevcuttur (124). Görüldüğü gibi, her iki kardiyak anomalinin intrauterin tanısını USG ile koymak oldukça güçtür. DS nin prenatal taramasında kullanılan belirteçlerden bazıları kardiyak anomali taramasında da kullanılabilmektedir. DS taramasında kullanılan testlerin değerlendirilmesini ayrıntılı olarak incelediğimizde farklı görüşlerin ortaya çıktığını görmekteyiz. Çalışmamızda DS açısından prenatal tarama programına alınan gebeler ilk trimester NT ve maternal serum biyokimyası ile birlikte taramamıza bir yenilik getirmek ve invaziv girişim oranını azaltmak amacıyla DV Doppler kan akımı ile değerlendirildi. Bu tarama testinde yüksek risk tespit edilen gebelere amniyosentez önerildi, tarama testi düşük riskli olanlar da ikinci trimester serum biyokimyası (üçlü tarama testi) ile tekrar değerlendirildi. Yine test sonucuna göre riskli olanlara invaziv girişim önerildi, test sonucu düşük riskli olanlar ve diğer tüm gebeler ikinci trimester ayrıntılı USG incelemesine alındı. Major ve minör anomalilerden en az birisi saptandığında, gebeye ileri inceleme ve kesin tanı için yine invaziv diagnostik test olan amniyosentez önerildi. Çalışmamızda izlediğimiz bu tarama metodu daha önce yapılan literatürlerde ardışık (sequential) test olarak da adlandırılmaktadır. Sonuçta gebelerin hepsine hemen hemen tüm tarama testleri sırasıyla uygulandı ve bu dönemde DS açısından risk saptandığı taktirde kesin tanı yöntemine (amniyosentez) başvuruldu. Çalışmamızda invaziv girişim oranı %11,3 idi, eğer amniyosentez önerilen tüm hastalar işlemi kabul etmiş olsaydı invaziv girişim oranı %19,7 olacaktı. Birinci trimesterde uyguladığımız kombine testin YPO %4 olarak saptandı. Bu şekilde ikili tarama testi ile tüm trizomi 21 vakalarına tanı konuldu ve % 4 lük bir invaziv girişim oranına karşılık %100 lük bir SO elde edildi. Ancak vaka sayısı arttırıldıkça, ikili tarama testi için invaziv girişim oranının ve saptama oranının literatüre yaklaşacağını düşünmekteyiz. Ayrıca bu iki DS li 82

84 gebe 35 yaşın altında olduğundan, dolayısıyla yaşa göre düşük riskli grupta bulunduğundan ve eğer ikili tarama testi yapılmamış olsaydı bu iki DS li gebeye tanı konulamamış olacağını da tekrar belirtmek gerekir. Çalışmamızda üçlü tarama testinin YPO %4,7 olarak saptandı. İkili tarama testi ile iki DS li olgu tespit edildi, ancak üçlü tarama testi ile ek DS li olguya tanı konulmadı. Bununla birlikte üçlü tarama testinde kullanılan AFP nin DS dışında nöral tüp defekti gibi diğer yapısal anomalileri saptama oranı düşünüldüğünde üçlü test halen önemini korumaktadır. İkili tarama testinin önemli bir aşaması olan NT ölçümünde dikkat edilmesi gereken bir takım hususlar vardır. NT nin USG ile belirlenmesi yüksek oranda NT yapan kişinin tecrübesine dayalı olduğundan, NT değerlendirilmesi koşulları objektif kriterler haline gelmedikçe, NT nin genel populasyon için tarama metodu olarak kullanımı sınırlı vaka ile kalacaktır. Hatta yapılan bir çalışmada etkin ellerde yapılmayan NT için USG ile DS SO %31 lere kadar düşmektedir (100). Çalışmamızda asıl amacımız DV kan akım Dopplerini de kullanarak, DS SO nın arttırılması ve bu sayede kesin tanı için invaziv girişim ihtiyacını azaltmaktı. Kromozomal anomalili fetuslarda DV kan akımında artış ile birlikte atriayal kontraksiyon sırasında A dalgasında kaybolma ya da ters dönmesi de görülebilmektedir ve yapılan bir çalışmada bu durum kromozomal anomalili fetusların %93 ünde saptanmıştır (58). Ancak yaptığımız hiçbir DV Doppler ölçümlerinde anormal A dalgası gözlenmedi. Bununla birlikte DV PI değeri ölçülen tek DS li olgumuzda bu değer 95. persantilin altında olup, anormal A dalgası bulunmamakta idi. Daha önce bahsedilen bir çalışmada (103) birinci trimester kombine test ile %0,14 gebenin riski o kadar yüksek çıkıyordu ki kombine testte de tarama pozitif olarak kalıyorlardı. Ancak bu hastaların %0,06'sı integre testten (birinci trimester NT ve serum belirteçleri ile ikinci trimester serum belirteçlerinin birlikte değerlendirilmesi) sonra tarama pozitif olarak devam etmekteydi. Gebelerin risk değerlendirilmesi ancak tüm tarama testleri sonuçlandıktan sonra yapıldığı için, bu durum integre testin dezavantajı olarak değerlendirilebilir. Bizim kullandığımız ardışık testte ise gebe, her aşama sonunda, riski açısından değerlendirildi. Böylece anne adayı 1 ay boyunca sonuç için beklememiş oldu. Yaptığımız çalışmada olgu sayısı yeterli olmasa da elde ettiğimiz bulgular, ilk trimester fetal NT ölçümü ile serum PAPP-A ve serbest β-hcg düzeylerinin ikinci trimester AFP düzeyi ile kombine olarak kullanılmasının daha avantajlı olduğunu göstermektedir. DV Doppler çalışması için ise daha ileri araştırmalara ihtiyaç olduğu düşünülmektedir. 83

85 SONUÇLAR Uzun yıllardır kromozom anomali riski yüksek gebelere invaziv test ile fetal karyotipleme önerilmektedir. İşte bu yüksek riskli gebeleri tespit etmek için tarama testleri kullanılmaktadır. Çalışmamızda, Aralık 2003-Aralık 2004 tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Antenatal Bakım Birimine başvuran, haftalık 213 tekiz gebeyi fetal anomali tarama programına alarak ve birinci trimester fetal DV kan akım Dopplerini de kullanarak, DS SO nın arttırılmasını ve bu yolla kesin tanı için invaziv girişim ihtiyacını azaltmayı amaçladık. DS nun prenatal taramasında hem mali açıdan en uygun hem de saptama oranları en yüksek test olan ardışık (sequential) test kullanıldı. Bu test ile %19,7 oranında invaziv girişim (amniyosentez) endikasyonu bulundu. Öncelikle anne yaşı ileri ( 35 yaş) olan bütün gebelere (20/213) amniyosentez önerildi. İleri anne yaş riski bulunan fetusların hiçbirinde DS saptanmadı. Gebeliğin haftalarında 213 gebenin USG ile NT ve DV PI değerlerine bakıldı. Üçlü tarama testi 185/213 olguya %4,3 yanlış pozitif oran ile uygulandı. Bu test ile yeni DS li olguya rastlanmadı. İkinci trimester ayrıntılı USG incelemesinde major veya minör anomali saptanan 3/213 gebeye amniyosentez önerildi, riskli bu grupta DS saptanmadı. Amniyosentez uygulanan hiçbir olguda kanama, enfeksiyon, fetal kayıp gibi komplikasyonlar olmadı. Bir gebede NT kalınlığı 95. persantilin üzerinde (3,6 mm) ölçüldü ve bu olgunun amniyosentez sonucu Trizomi 21 olarak geldi. NT de kalınlık saptanan bu DS li vakanın ikili 84

86 tarama testinde risk 1/50 olup, maternal kanda bakılan PAPP-A 0,39 MoM ( 5.persantil), serbest ß-hCG 2,31 MoM ( 95. persantil) değerleri bulundu. İkili tarama testinde riski yüksek (1/114) tespit edilen bir başka olgunun da yapılan amniyosentez sonucu Trizomi 21 olarak geldi. Bu gebenin ilk trimesterde yapılan USG de ölçülen NT değeri 95. persantil (1,6 mm) idi. Maternal kanda bakılan PAPP-A 0,20 MoM ( 5. persantil), serbest ß-hCG 1,7 MoM ( 95. persantil) bulundu. Çalışmamızda tanı konulan bu iki DS li olgunun anne yaşları 35 yaş olup, yaş açısından düşük riskli gruptaydılar. Çalışmamızda asıl amacımız, erken gebeliğin DV Doppler kan akımını tarama testlerine ilave ederek invaziv girişim oranını azaltmaktı. Ancak yaptığımız hiçbir DV Doppler ölçümünde anormal A dalgası (A dalgası yokluğu veya ters A dalgası) gözlenmedi. Bununla birlikte NT de kalınlık saptanan DS li olgunun ölçülen DV PI değeri 95. persantil olup, anormal A dalgası bulunmamakta idi. NT si normal olan DS li diğer olgunun ise DV Doppler çalışması yapılamadı. Tüm olgularda gebelik haftalarında uygulanan anne serum biyokimyasal testi (ikili tarama testinin) NT ile birlikte değerlendirildi, %4 yanlış pozitif oran ve %100 saptama oranı ile iki DS li olgu tespit edildi. Çalışmamızda ikili tarama testinin duyarlılığı %100, seçiciliği %95 olarak hesaplandı. 85

87 ÖZET Çalışmamızın amacı mevcut birinci trimester Down sendromu tarama protokolü olan Nukal Translusensi ve serum belirteçlerine fetal Duktus venozus Doppler çalışmalarının katkısını araştırmaktı. Prospektif olarak yapılan bu çalışmada, gebeliğin haftalarından itibaren takip edilen olguların, istatiksel analizlerinde kullanılan risk sınır değerleri daha önce yayınlanan literatürlerden elde edildi. Çalışmaya alınan 213 fetusta anne yaşı, Nukal Translusensi ile Pregnancy associated plasma protein A ve serbest beta Human koryonik gonadotropini içeren anne serum belirteçleri ve 212 fetusun Duktus venozus Doppler Pulsatilite indeksi değerleri ölçüldü, A dalgası dikkatle değerlendirildi. Ardından 185/213 olguya Alfa-fetoprotein, human koryonik gonadotropin ve Unconjugated estriol den oluşan üçlü tarama testi uygulandı. Tüm gebeler ayrıntılı Ultrasonografi ile yapısal anomali taramasına alındı. Her tarama testi sonunda risk değerlendirilmesi yapıldı (ardışık test) ve riskli bulunanlara kesin tanısı için invaziv bir metot olan amniyosentez önerildi. İkili tarama testinde yüksek risk saptanan iki gebenin amniyosentez sonucu Down sendromu olarak bildirildi. Bunlardan birinde Nukal translusensi kalınlığı 3,6 mm ( 95. persantil), Duktus venozus Doppler Pulsatilite indeksi değeri 0,98 ( 95. persantil) ölçüldü ve A dalgası normaldi. Down sendromlu diğer gebenin Nukal translusensi kalınlığı 1,6 mm ( 95. persantil) idi. Ardışık test, diğer testlere göre Down sendromu saptama oranı en yüksek tarama metotlarından olsa bile, yüksek invaziv girişim ihtiyacına neden olmaktadır. 86

88 İkili tarama testinin önemli bir aşaması olan Nukal translusensi nin belirlenmesi, standardize edilmiş kriterler ile değerlendirilmesi gerekliliğini getirdiğinden, işlemi yapan kişilerin eğitilmesini zorunlu kılmaktadır. Duktus venozus Doppler çalışması için ise daha ileri araştırmalara gerek vardır. Anahtar kelimeler: Duktus venozus, Down sendromu, ilk trimester, tarama. 87

89 THE ASSESSMENT OF DUCTUS VENOSUS DOPPLER MEASUREMENTS WITH NUKAL TRANSLUCENCY AND SERUM MARKERS FOR DOWN SYNDROME SCREENİNG IN THE FIRST TRIMESTER SUMMARY The aim of our sudy was to improve based on Nuchal translucency and serum markers Down syndrome screening methods by enclosing fetal Ductus venosus Doppler measurements. In this prospective study, the cut off values for Down syndrome risk analysis in the pregnancies followed between 11 and 14 weeks were obtained from the previous literatures. Maternal age, Nuchal translucency, Pregnancy associated plasma protein A and free beta Human chorionic gonadotropin values were measured in 213 fetuses and Ductus venosus Doppler pulsatilite index done in 212 fetuses. The existence of A wave was carefully analysed. Of cases tripple test based on Alfa-fetoprotein, Human chorionic gonadotropin and Unconjugated estriol measurements were obtained. The level II ultrasound examinations were carried out in all pregnant women in this study. The risk assessment was made after every screening test (sequential test) and then amniocentesis was offered for definitive diagnosis to those who were at high risk. After all, two Down syndrome cases were diagnosed via amniocentesis which performed in high risk population of testing. In one of these two, Nuchal translucency thickness was 3,6 mm ( 95th percentile), Ductus Venosus Doppler Pulsatilite index value 88

90 was 0,98 ( 95th percentile) and the A wave was normal. The Nuchal translucency thickness of other Down syndrome was 1,6 mm ( 95th percentile). The highest detection rate for Down syndrome was obtained by sequential test, however this may bring excessive rate in invasive procedure. Because the Nuchal translucency measurement, being one of the important step in double test, depends on examiner experience, Nuchal translucency assessment necessiates deep individual training. A further investigations are needed for the estabilishment of Ductus venosus Doppler studies in Down syndrome screening method. Key Words: Ductus venosus, Down syndrome, first trimester, screening. 89

91 KAYNAKLAR 1. Vintzileos AM, Egan JF. Adjusting the risk for trisomy 21 on the basis of second-trimester ultrasonography. AmJ Obstet Gynecol 1995;172(3): Brambati B, Macintosh MC, Teisner B, Maguiness S, Shrimanker K, Lanzani A et al. Low maternal serum levels of pregnancy associated plasma protein A (PAPP-A) in the first trimester in association with abnormal fetal karyotype. Br J Obstet Gynaecol 1993;100(4): Spencer K, Macri JN, Aitken DA, Connor JM. Free beta-hcg as first-trimester marker for fetal trisomy. Lancet 1992;339(8807): Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nikolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchaltranslucency thickness at weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998;352(9125): Gabbe SG, Niebly JR, Simpson JL. Obstetrics, normal & problem pregnancies. 3rd edition. New-York: Churchill Livingstone Inc, 1996:p Connor JM and Smith MF. Essential medical genetics. 5th ed. Oxford, Eng: Blackwell Science, 1997:p Connor JM and Smith MF. Essential medical genetics. 5th ed. Oxford, Eng: Blackwell Science, 1997:p Hill LM. The sonographic detection of trisomies 13, 18, and 21 Clin Obstet Gynecol 1996;39(4):

92 9. Snijders RJ, Holzgreve W, Cuckle H, Nicolaides KH. Maternal age-specific risks for trisomies at 9-14 weeks' gestation. Prenat Diagn 1994;14(7): Balcı S. Kromozom Hastalıkları. Beksaç MS, Demir N, Koç A, Yüksel A. (Editörler). Obstetrik Maternal Fetal Tıp & Perinatoloji de. 1. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2001.s FitzSimmons J, Droste S, Shephard TH, Pascoe-Mason J, Chinn A, Mack LA. Long-bone growth in fetuses with Down syndrome. Am J Obstet Gynecol 1989;161(5): Haddow JE. Antenatal screening for Down's syndrome: where are we and where next? Lancet 1998;352(9125): Nicolaides KH, Snijders RJ, Gosden CM, Berry C, Campbell S. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 1992;340(8821): Apak MY. Tıbbi genetik ve genetik hastalıklar. Neyzi O, Ertuğrul T.(Editörler). Pediatri de. 3. baskı. İstanbul. Nobel Tıp Kitabevi; 2002.s Matias A, Montenegro N. Ductus venosus blood flow in chromosomally abnormal fetuses at 11 to 14 weeks of gestation. Semin Perinatol 2001;25(1): Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. UK multicentre project on assessment of risk of trisomy 21 by maternal age and fetal nuchaltranslucency thickness at weeks of gestation. Fetal Medicine Foundation First Trimester Screening Group. Lancet 1998;352(9125): Pandya PP, Brizot ML, Kuhn P, Snijders RJ, Nicolaides KH. First-trimester fetal nuchal translucency thickness and risk for trisomies. Obstet Gynecol 1994;84(3): Pandya PP, Kondylios A, Hilbert L, Snijders RJ, Nicolaides KH. Chromosomal defects and outcome in 1015 fetuses with increased nuchal translucency. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5(1): Spencer K, Spencer CE, Power M, Moakes A, Nicolaides KH. One stop clinic for assessment of risk for fetal anomalies: a report of the first year of prospective screening for chromosomal anomalies in the first trimester. BJOG 2000;107(10):

93 20. Pandya P. Nukal Translusensi ve kromozomal anomaliler. In: Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJM.(Eds) (Çeviri: Ermiş BH) Gebelik haftası ultrasonu, Fetal anomalilerin tanısı.istanbul: Parthenon Publishing; 2003: Braithwaite JM, Kadir RA, Pepera TA, Morris RW, Thompson PJ, Economides DL. Nuchal translucency measurement: training of potential examiners. Ultrasound Obstet Gynecol 1996;8(3): Johnson MP, Johnson A, Holzgreve W, Isada NB, Wapner RJ, Treadwell MC, et al. First-trimester simple hygroma: cause and outcome. Am J Obstet Gynecol 1993;168(1 Pt 1): Fukada Y, Yasumizu T, Takizawa M, Amemiya A, Hoshi K. The prognosis of fetuses with transient nuchal translucency in the first and early second trimester. Acta Obstet Gynecol Scand 1997;76(10): Haak MC, van Vugt JM. Pathophysiology of increased nuchal translucency: a review of the literature. Hum Reprod Update 2003;9(2): Lembet A. Erken gebelik döneminde genetik bozuklukların saptanması. Beksaç MS, Demir N, Koç A, Yüksel A. (Editörler). Obstetrik Maternal Fetal Tıp & Perinatoloji de. 1. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2001.s Petrikovsky BM, Baker D, Schneider E. Fetal hydrops secondary to human parvovirus infection in early pregnancy. Prenat Diagn 1996;16(4): Azar GB, Snijders RJ, Gosden C, Nicolaides KH. Fetal nuchal cystic hygromata: associated malformations and chromosomal defects. Fetal Diagn Ther 1991;6(1-2): Yıldırım NB, Laleli B. Prenatal tanıda biyokimyasal yöntemler. Beksaç MS, Demir N, Koç A, Yüksel A. (Editörler). Obstetrik Maternal Fetal Tıp & Perinatoloji de. 1. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2001.s Cuckle HS, Wald NJ, Lindenbaum RH. Cord serum alpha-fetoprotein and Down's syndrome. Br J Obstet Gynaecol 1986;93(4): Gharib SD, Wierman ME, Shupnik MA, Chin WW. Maternal serum alphafetoprotein measurement: a screening test for Down syndrome. Lancet 1984;1(8383): Jameson JL, Hollenberg AN. Regulation of chorionic gonadotropin gene expression. Endocr Rev 1993;14(2):

94 32. Cole LA, Kardana A, Andrade-Gordon P, Gawinowicz MA, Morris JC, Bergert ER, et al. The heterogeneity of human chorionic gonadotropin (hcg). III. The occurrence and biological and immunological activities of nicked hcg. Endocrinology 1991;129(3): Bonduelle ML, Dodd R, Liebaers I, Van Steirteghem A, Williamson R, Akhurst R. Chorionic gonadotrophin-beta mrna, a trophoblast marker, is expressed in human 8-cell embryos derived from tripronucleate zygotes. Hum Reprod 1988;3(7): Rothman PA, Chao VA, Taylor MR, Kuhn RW, Jaffe RB, Taylor RN. Extraplacental human fetal tissues express mrna transcripts encoding the human chorionic gonadotropin-beta subunit protein. Mol Reprod Dev 1992;33(1): Stewart MO, Whittaker PG, Persson B, Hanson U, Lind T. A longitudinal study of circulating progesterone, oestradiol, hcg and hpl during pregnancy in type 1 diabetic mothers. Br J Obstet Gynaecol 1989;96(4): Altıntaş A, Demir C. Gebelik endokrinolojisi. Speroff L, Glass RH, Kase NG (Eds) (Çeviri Editörü: Erk A). Klinik Jinekolojik Endokrinoloji ve İnfetilite de.5. Baskı.İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi;1996.s Frendo JL, Muller F. Placenta and trisomy 21. Gynecol Obstet Fertil 2001;29(7-8): Wald N, Cuckle HS, Grudzinskas JG, Barkai G. First trimester concentrations of pregnancy associated plasma protein A and placental protein 14 in Down sendrome. BMJ 1992;305: Cuckle H, Lilford RJ, Teisner, Holding S, Grudzinskas JG. pregnancy associated plasma protein A in Down sendrome. BMJ 1992;305: Grudzinskas JG, Chard T. Fetal nuchal translucency test for Down's syndrome. Lancet 1997;350(9091): Canick JA, Kellner LH. First trimester screening for aneuploidy: serum biochemical markers. Semin Perinatol 1999;23(5): Brizot ML, Hyett JA, Mckie AT, Bersinger NA, Farzaneh F, Nicolaides KH..Gene expression of human pregnancy-associated plasma protein-a in placenta from. Placenta 1996;17(1):

95 43. Spencer K, Ong C, Skentou H, Liao AW, H Nicolaides K. Screening for trisomy 13 by fetal nuchal translucency and maternal serum free beta-hcg and PAPP-A at weeks of gestation. Prenat Diagn 2000;20(5): Spencer K. The influence of smoking on maternal serum PAPP-A and free beta hcg levels in the first trimester of pregnancy. Prenat Diagn 1999;19(11): Spencer K, Ong CY, Liao AW, Papademetriou D, Nicolaides KH. The influence of fetal sex in screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency, maternal serum free beta-hcg and PAPP-A at weeks of gestation. Prenat Diagn 2000;20(8): Bogart MH, Pandian MR, Jones OW. Abnormal maternal serum chorionic gonadotropin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenat Diagn 1987;7(9): Cunnigham FG, Gant NF, Leveno KJ, Giltsrap III LC, Haut JC, Wenstrom KD (Çeviri: Akman AC). Fetal büyüme ve gelişme (Çeviri Editörü: Akman AC). Williams Doğum Bilgisi nde. 21. Baskı. İstanbul. Nobel Tıp Kitapevi. 2005:s Kiserud T. Physiology of the fetal circulation. Semin Fetal Neonatal Med 2005;10(6): Tekay A, Campbell S. Doppler Ultrasonography in Obstetrics. In: Callen WC (Ed). Ultrasonography in Obstetrics and Gynecology. 4th ed.w.b Saunders Company; 2000.p Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR. Foramen ovale: an ultrasonographic study of its relation to the inferior vena cava, ductus venosus and hepatic veins. Ultrasound Obstet Gynecol 1992;2(6): Deane C. (Çeviri: Ermiş BH). Doppler ultrason: Prensipler ve uygulaması. Nicolaides KH, Rizzo G, Hecher K (Eds) (Çeviri Editörü: Ermiş BH). Plasental ve Fetal Doppler de. İstanbul: Parthenon Publishing; 2002:s Harman C (Çeviri: Yücel A, Önderoğlu L). Doppler ultrason maternal uygulamalar. Fleischer AC, Manning FA, Jeanty P, Romero R (Eds.) (Çeviri Editörü: Yüksel A). Obstetrik ve jinekolojide sonografi de. İstanbul Ulusal Tıp Kitabevi; 2000:s

96 53. FitzGerald DE, Drumm JE. Non-invasive measurement of human fetal circulation using ultrasound: a new method. Br Med J 1977;2(6100): Edelstone DI, Rudolph AM. Preferential streaming of ductus venosus blood to the brain and heart in fetal lambs. Am J Physiol 1979;237(6):H Kiserud T, Eik-Nes SH, Blaas HG, Hellevik LR.: Ultrasonographic velocimetry of the fetal ductus venosus. Lancet 1991;338(8780): Montenegro N, Matias A, Areias JC, Castedo S, Barre H.. Increased fetal nuchal translucency: possible involvement of early cardiac failure. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;10(4): Matias A, Gomes C, Flack N, Montenegro N, Nicolaides KH. Screening for chromosomal abnormalities at weeks: the role of ductus venosus blood flow. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12(6): Murta CG, Moron AF, Avila MA, Weiner CP. Application of ductus venosus Doppler velocimetry for the detection of fetal aneuploidy in the first trimester of pregnancy. Fetal Diagn Ther 2002;17(5): Kiserud T. In a different vein: the ductus venosus could yield much valuable information. Ultrasound Obstet Gynecol 1997;9(6): Extermann P, Nicolini U, Rodeck CH. Acid-base and hematologic values at blood sampling in the evaluation of trisomic fetuses: a case-control study. Obstet Gynecol 1993;81(6): Borrell A, Antolin E, Costa D, Farre MT, Martinez JM, Fortuny A. Abnormal ductus venosus blood flow in trisomy 21 fetuses during early pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1998;179(6 Pt 1): Brizot M, Noble p. Nukal translusensi ve akabinde ikinci trimester ultrasonu. In: Nicolaides KH, Sebire NJ, Snijders RJM.(Eds) (Çeviri: Ermiş BH) Gebelik haftası ultrasonu, Fetal anomalilerin tanısı. İstanbul: Parthenon Publishing; 2003;s Nicolaides KH, Snijders RJ, Gosden CM, Berry C, Campbell S. Ultrasonographically detectable markers of fetal chromosomal abnormalities. Lancet 1992;340(8821): Hahnemann N, Mohr J. Genetic diagnosis in the embrio by means of bipsy from extaembryonic membranes. Bull Eur Soc Hum Genet 1968;2:23. 95

97 65. Hahnemann N. Early prenatal diagnosis; a study of biopsy techniques and cell culturing from extraembryonic membranes. Clin.Genet 1974;6: Canadian Collaborative CVS-Amniocentesis Clinical Trial Group. Multicentre randomised clinical trial of chorion villus sampling and amniocentesis. First report. Lancet 1989;1(8628): Firth HV, Boyd PA, Chamberlain P, MacKenzie IZ, Lindenbaum RH, Huson SM. Severe limb abnormalities after chorion villus sampling at days' gestation. Lancet 1991;337(8744): Kurtay G. Prenatal tanıda koryon villus örneklemesi. Beksaç MS, Demir N, Koç A, Yüksel A. (Editörler). Obstetrik Maternal Fetal Tıp & Perinatoloji de. 1. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2001.s Jenkins TM, Wapner RJ. Prenatal diagnosis of congenital disorders. In: Creasy RK, Resnic R (Eds). Maternal- Fetal Medicine Principles and Practice. 5th ed.usa: Elsevier Inc;2004.p Steele MW, Breg WR Jr. Chromosome analysis of human amniotic-fluid cells. Lancet 1966;1(7434): Valenti C, Schutta EJ, Kehaty T. Prenatal diagnosis of Down's syndrome. Lancet 1968;2(7561): Roper EC, Konje JC, De Chazal RC, Duckett DP, Oppenheimer CA, Taylor DJ. Genetic amniocentesis: gestation-specific pregnancy outcome and comparison of outcome following early and traditional amniocentesis. Prenat Diagn 1999;19(9): Nicolaides KH, Brizot ML, Patel F, Snjders R. Comparison of chorion villus sampling and early amniocentesis for karyotyping in 1,492 singleton pregnancies. Fetal Diagn Ther 1996;11(1): Daffos F, Capella-Pavlovsky M, Forestier F. A new procedure for fetal blood sampling in utero: preliminary results of fifty-three cases. Am J Obstet Gynecol 1983;146(8): Başbuğ M. Fetal kan örneklemesi ve diğer doku örneklemeleri. Beksaç MS, Demir N, Koç A, Yüksel A. (Editörler). Obstetrik Maternal Fetal Tıp & Perinatoloji de. 1. baskı. İstanbul: Nobel Tıp Kitabevi; 2001.s Rightmire DA, Ertmoed EE. Fetal exsanguination following umbilical cord blood sampling.am J Obstet Gynecol 1991;164:

98 77. Pandya PP, Snijders RJ, Johnson SP, De Lourdes Brizot M, Nicolaides KH., Screening for fetal trisomies by maternal age and fetal nuchal translucency thickness at 10 to 14 weeks of gestation. Br J Obstet Gynaecol 1995;102(12): Huisman TW, Steward PA, Wladimiroff JW. Ductus venosus blood flow velocity waveforms in the human fetus a Doppler study. Ultrasound Med Biol 1992;18(1): Cuckle HS, Wald NJ. Biochemical screening. Curr Opin Obstet Gynecol 1990;2(2): Aksakaloğlu G. Araştırmada elde edilen hızlar.aksakaloğlu G. Sağlıkta araştırma teknikleri ve analiz yöntemleri nde. İzmir:D.E.Ü. Rektörlük Matbaası;2001.s Canick JA, Kellner LH. First trimester screening for aneuploidy: serum biochemical markers. Semin Perinatol 1999;23(5): Spencer K, Souter V, Tul N, Snijders R, Nicolaides KH. A screening program for trisomy 21 at weeks using fetal nuchal translucency, maternal serum free beta-human chorionic gonadotropin and pregnancy-associated plasma protein-a. Ultrasound Obstet Gynecol 1999;13(4): Valenti C, Schutta EJ, Kehaty T. Prenatal diagnosis of Down's syndrome. Lancet 1968;2(7561): Biggio JR Jr, Morris TC, Owen J, Stringer JS An outcomes analysis of five prenatal screening strategies for trisomy 21 in women younger than 35 years. Am J Obstet Gynecol 2004;190(3): Chew S, Anandakumar C, Ratnam SS. Maternal serum markers for Down's syndrome pregnancies. Singapore Med J 1995;36(4): Pajkrt E, van Lith JM, Mol BW, Bleker OP, Bilardo CM. Screening for Down's syndrome by fetal nuchal translucency measurement in a general obstetric population. Ultrasound Obstet Gynecol 1998;12(3): Tercanli S, Holzgreve W, Batukan C, Gerber A, Ermis H, Miny P. Screening for aneuploidy by first trimester nuchal translucency measurement: results from a prospective trial including 1980 cases in a single center in Switzerland. Ultraschall Med 2002;23(1):

99 88. Brizot ML, Carvalho MH, Liao AW, Reis NS, Armbruster-Moraes E, Zugaib M. First-trimester screening for chromosomal abnormalities by fetal nuchal translucency in a Brazilian population. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18(6): Charasson T, Ko-Kivok-Yun P, Martin F, Sarramon MF. Screening for trisomy 21 by measuring nuchal translucency during the first trimester of pregnancy. J Gynecol Obstet Biol Reprod 1997;26(7): Audibert F, Dommergues M, Benattar C, Taieb J, Thalabard JC, Frydman R. Screening for Down syndrome using first-trimester ultrasound and secondtrimester maternal serum markers in a low-risk population: a prospective longitudinal study. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18(1): Schuchter K, Hafner E, Stangl G, Ogris E, Philipp K. Sequential screening for trisomy 21 by nuchal translucency measurement in the first trimester and maternal serum biochemistry in the second trimester in a low-risk population. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;18(1): Michailidis GD, Spencer K, Economides DL. The use of nuchal translucency measurement and second trimester biochemical markers in screening for Down's syndrome. BJOG 2001;108(10): Wald NJ, Hackshaw AK. Combining ultrasound and biochemistry in firsttrimester screening for Down's syndrome. Prenat Diagn 1997;17(9): De Biasio P, Siccardi M, Volpe G, Famularo L, Santi F, Canini S. Firsttrimester screening for Down syndrome using nuchal translucency measurement with free beta-hcg and PAPP-A between 10 and 13 weeks of pregnancy--the combined test. Prenat Diagn 1999;19(4): Cuckle HS, van Lith JM. Appropriate biochemical parameters in first-trimester screening for Down syndrome Prenat Diagn 1999;19(6): de Graaf IM, Pajkrt E, Bilardo CM, Leschot NJ, Cuckle HS, van Lith JM. Early pregnancy screening for fetal aneuploidy with serum markers and nuchal translucency. Prenat Diagn 1999;19(5): Schuchter K, Hafner E, Stangl G, Metzenbauer M, Hofinger D, Philipp K. The first trimester 'combined test' for the detection of Down syndrome pregnancies in 4939 unselected pregnancies. Prenat Diagn 2002;22(3):

100 98. Crossley JA, Aitken DA, Cameron AD, McBride E, Connor JM. Combined ultrasound and biochemical screening for Down's syndrome in the first trimester: a Scottish multicentre study. BJOG 2002;109(6): Wald NJ, Kennard A, Hackshaw AK. First trimester serum screening for Down's syndrome.: Prenat Diagn 1995;15(13): Haddow JE, Palomaki GE, Knight GJ, Williams J, Miller WA, Johnson A. Screening of maternal serum for fetal Down's syndrome in the first trimester. N Engl J Med 1998;338(14): Hackshaw AK, Wald NJ, Haddow JE. Down's syndrome screening with nuchal translucency. Lancet 1996;348(9043): Benn PA. Advances in prenatal screening for Down syndrome: II first trimester testing, integrated testing, and future directions. Clin Chim Acta 2002;324(1-2): Wald NJ, Watt HC, Hackshaw AK. Integrated screening for Down's syndrome on the basis of tests performed during the first and second trimesters. N Engl J Med 1999;341(7): Nicolaides KH. Nuchal translucency and other first-trimester sonographic markers of chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 2004;191(1): Copel JA, Bahado-Singh RO. Prenatal screening for Down's syndrome--a search for the family's values. N Engl J Med 1999;341(7): de Graaf IM, Tijmstra T, Bleker OP, van Lith JM Womens' preference in Down syndrome screening.. Prenat Diagn 2002;22(7): Platt LD, Greene N, Johnson A, Zachary J, Thom E, Krantz D et al.; First Trimester Maternal Serum Biochemistry and Fetal Nuchal Translucency Screening (BUN) Study Group. Sequential pathways of testing after firsttrimester screening for trisomy 21. Obstet Gynecol 2004;104(4): Metzenbauer M, Hafner E, Schuchter K, Philipp K. First-trimester placental volume as a marker for chromosomal anomalies: preliminary results from an unselected population. Ultrasound Obstet Gynecol 2002;19(3): Spencer K. The influence of smoking on maternal serum AFP and free beta hcg levels and the impact on screening for Down syndrome. Prenat Diagn 1998;18(3):

101 110. Niemimaa M, Heinonen S, Seppala M, Ryynanen M. The influence of smoking on the pregnancy-associated plasma protein A, free beta human chorionic gonadotrophin and nuchal translucency. BJOG 2003;110(7): Demir R, Demir AY, Yinanc M. Structural changes in placental barrier of smoking mother. A quantitative and ultrastructural study. Pathol Res Pract 1994;190(7): Genbacev O, Bass KE, Joslin RJ, Fisher SJ. Maternal smoking inhibits early human cytotrophoblast differentiation. Reprod Toxicol 1995;9(3): Smith GC, Crossley JA, Aitken DA, Pell JP, Cameron AD, Connor JM, Dobbie R. First-trimester placentation and the risk of antepartum stillbirth. JAMA 2004;292(18): Mueller VM, Huang T, Summers AM, Winsor SH. The effect of fetal gender on the false-positive rate of Down syndrome by maternal serum screening.prenat Diagn 2005;25(13): Spencer K. The influence of fetal sex in screening for Down syndrome in the second trimester using AFP and free beta-hcg.prenat Diagn 2000;20(8): Westergaard JG, Sinosich MJ, Bugge M, Madsen LT, Teisner B, Grudzinskas JG. Pregnancy-associated plasma protein A in the prediction of early pregnancy failure. Am J Obstet Gynecol 1983;145(1): Borrell A, Gonce A, Martinez JM, Borobio V, Fortuny A, Coll O, et al. Firsttrimester screening for Down syndrome with ductus venosus Doppler studies in addition to nuchal translucency and serum markers. Prenat Diagn 2005;25(10): Antolin E, Comas C, Torrents M, Munoz A, Figueras F, Echevarria M, et al. The role of ductus venosus blood flow assessment in screening for chromosomal abnormalities at weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol 2001;17(4): Mavrides E, Sairam S, Hollis B, Thilaganathan B. Screening for aneuploidy in the first trimester by assessment of blood flow in the ductus venosus. BJOG 2002;109(9): Favre R, Cherif Y, Kohler M, Kohler A, Hunsinger MC, Bouffet N, et al. The role of fetal nuchal translucency and ductus venosus Doppler at weeks of 100

102 gestation in the detection of major congenital heart defects. Ultrasound Obstet Gynecol 2003;21(3): Tegnander E, Eik-Nes SH, Johansen OJ, Linker DT. Prenatal detection of heart defects at the routine fetal examination at 18 weeks in a non-selected population.. Ultrasound Obstet Gynecol 1995;5(6): Hyett JA. Increased nuchal translucency in fetuses with a normal karyotype. Prenat Diagn 2002;22(10): Hyett J, Perdu M, Sharland G, Snijders R, Nicolaides KH. Using fetal nuchal translucency to screen for major congenital cardiac defects at weeks of gestation: population based cohort study. BMJ 1999;318(7176): Pilu G, Baccarani G, Perolo A, Picchio FM, Bovicelli L. (Çeviri: Ömeroğlu R).Konjenital kalp hastalıklarının prenatal tanısı. Fleischer AC, Manning FA, Jeanty P, Romero R (Eds.) (Çeviri Editörü: Yüksel A). Obstetrik ve jinekolojide sonografi de. İstanbul Ulusal Tıp Kitabevi; 2000:s