Metabolik Sendromu ve kilo artışını yordayan etmenler. Dr. Hasan Herken Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi

Transkript

1 Metabolik Sendromu ve kilo artışını yordayan etmenler Dr. Hasan Herken Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi

2 Açıklama Araştırmacı: Lundbeck (Sertindol Çalışması Türkiye Koordinatörü ) Danışman: Konuşmacı:

3 Farmakogenetiği çalışılmış olan yeni antipsikotik ilaçların yan etkileri: Kilo alımı ve metabolik yan etkiler Kalp-damar sistemi yan etkileri Hiperprolaktinemi Agranülositoz

4 Kilo alımı ve diğer metabolik yan etkiler: Kilo alımı ve buna bağlı gelişen metabolik sendrom ve diabetes mellitus antipsikotik tedavinin önemli yan etkilerinden Özellikle tedavinin ilk yılında ortaya çıkar. Bu yan etki ilaca karşı uyuncu azaltıyor Çoğu antipsikotik ilaç ile gözlenebilmekle birlikte klozapin ve olanzapin kullanımının kilo alımına en çok yol açan atipik antipsikotikler olduğu u rapor edilmiş Antipsikotiklere bağlı kilo alımı ile ilişkili çok sayıda genetik çalışma

5 ABD de Yetişkinlerde Tanı Konulan Diyabetin Prevalansı, 1990 ABD de Yetişkinlerde Tanı Konulan Diyabetin Prevalansı, 2000 Veri yok <4% 4 6% >6% Mokdad AH, et al. JAMA 2001;286(10):

6 % 7 Kilo Al m % hasta yüzdesi Diyabet ç kan hasta % Ari Zip Ris Ser Ket Olz 0 Ris Ket Klz Olz Başlang ca göre glikozillenmiş hemoglobin düzeyindeki ortalama değişiklik (HBA1c) % HbA1c düzeyindeki değişiklik Eberle Wang K, et al 1994, Lindley C, et al 2000, Casey et al 2001 Lieberman et al CATIE

7 Kilo alımı genel bilgiler -Çalışma başlangıcında düşük kilolu olanların, -tedaviye iyi yanıt verenlerin, -beyaz ırk dışındaki ırklardan olanların, -tedavinin ilk haftalarında vücut a ğırlığında hızlı artış görülenlerin -genç yaşta antipsikotik kullananların kilo alımı için daha fazla risk altında oldukları biliniyor. Wirshing et al. J Clin Psychiatry 1999 ;60: Basson et al. J Clin Psychiatry 2001 ;62: Jones et al. J Clin Psychiatry 2001; 62:

8 Leptin düzeyi artışı: Serum leptin düzeylerinin özellikle olanzapin ve klozapin kullanımını takiben 2-8 hafta sonra arttığı ı gözlenmiştir. Leptin (-2548 G/A) ve Leptin reseptör (Q223R) genlerinde gösterilen tek nokta mutasyonları Ellingrod VL ve diğ., Psychopharmacology Bulletin. 40:57 62 (2007)

9 Leptin polimorfizmi & BMI: BMI değişikliği 6 hafta 3 Ay 9 Ay 3 çalışma daha bu veriye destekler niteliktedir. Templemana LA ve diğ., Pharmacogenetics and Genomics 15: (2005)

10 Serotonin sistemi: Serotonin sisteminin beslenme alışkanlığı ve kilo alımı ile ilişkisinden dolayı bu sistem içerisinde bulunan genetik farklılıklar ile antipsikotik kullanımına bağlı oluşan kilo alımı arasında ilişkilendirme çalışmaları yapılmıştır. Üzerinde ısrarlı pozitif bulguları bakılırsa en dikkate değer er sonuçlar 5HT2C reseptörüdür.

11 5HT 2C reseptörü: 5-HT2C nin kilo alımı ile ilişkili olduğu, 5-HT2C agonistlerinin anorektik etkilerinin bulunduğu, 5-HT2C den yoksun farelerin aşırı yediği ve bu farelerde obezite gözlendiği i bildirilmiştir. Nonogaki et al. Nat Med 1998; 4:

12 5HT 2C reseptörü: 5HT 2C reseptörü -759 C/T polimorfizminin klozapin tedavisiyle kilo alımında C aleli taşıma risk faktörü T aleli koruyucu gibi Miller DD ve diğ., American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics) 133B: (2005)

13 5HT 2C reseptörü: -759 C / T polimorfizminin olanzapin tedavisinde kilo alımında bir risk faktörü olabileceği gösterilmiş BMI değişikliği 6 hafta 3 Ay 9 Ay Templemana LA ve diğ., Pharmacogenetics and Genomics 15: (2005)

14 α 2a 2a adrenerjik reseptörü: Olanzapin ile tedavi edilen bireylerde α 2a -adrenerjik reseptörü -1291C/G polimorfizmi ile kilo alımı arasında bir ilişki gösterilmiştir. G alelini taşıyan bireylerde kilo alımı C alelini taşıyan bireylere oranla daha fazla olmuştur. 4 çalışma daha bu veriye doğrulamıştır. Park YM ve diğ., American Journal of Medical Genetics Part B (Neuropsychiatric Genetics) 141B: (2006)

15 Sinaptozom ilişkili protein SNAP 25: SNAP-25 olarak isimlendirilen sinaptozom ilişkili protein presinaptik veziküllerin önemli bir parçası olup nörotransmitterlerin salıverilmesinde rol almaktadır. SNAP-25 (sinaptozomlar ile ilişkili protein 25kDa) kilo artışı ve insülin regülasyonunda ve sinaptik sinyal iletiminde rol oynadığı ı gösterilen bir proteindir. Müller DJ ve diğ., Neuroscience Letters 379 (2005) 81 89

16 S Sinaptozom ilişkili protein SNAP-25 TT genotipine sahip olanlar daha fazla kilo alıyor. MnII kilo alımı ile ilişkisiz. Herken et al. 2008

17 Sinaptozom ilişkili protein SNAP 25 Bar Chart Bar Chart 40 pretreatment BMI normal overweight 40 posttreatment BMI normal overweight Count 20 Count T/T T/C SNAP 25 Ddell polymorphism Çalışmanın başlangıcında C/C 0 T/T T/C C/C SNAP 25 Ddell polymorphism Çalışmanın sonunda

18 PPAR 1 ve IRS 1 genleri ve kilo alımı İnsülin direnci, diyabet ve kilo alımı ile üzerinde en çok araştırma yapılan genler arasında Peroxisome Proliferator Activated Receptor (PPAR)- ve Insulin Receptor Substrate-1 (IRS 1) genleri yer almaktadır. PPAR steroid ve tiroid hormon reseptörleri ile aynı aileden olan bir hücre çekirdeği reseptörüdür. Bu reseptörün PPAR-γ1 varyantı birçok dokuda bulunurken, PPAR-γ2 özellikle yağ dokusunda bulunmakta ve yağ dokusunun farklılaşmasında rol oynamaktadır.

19 IRS 1 geni Bu genin Gly/Gly, Gly/Ala, Ala/Ala varyantları bulunmaktadır. Tip 2 diyabet ile ilişkisi iyi araştırılmış ve özellikle Gly972 Ala varyantının Tip 2 diyabet için artmış bir risk etkeni olduğu gösterilmiştir. IRS-1 gen polimorfizmi ile olanzapin e bağlı kilo alımı arasında ise Gly ve Ala aleli taşıyan bireyler arası fark bulamadık. Clausen et al. Lancet 1995; 346: Imai et al. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: Şengül ve ark.anadolu Psikiyatri Dergisi 2010; 11:18-22

20 INSIG1 ve INSIG 2 genleri İnsülini indükleyen iki gendir. Bu genlerin farklı varyantlarını taşıma ile MS geliştirme arasında ilişki bulundu, fakat doğrulanmasına gereksinim var. Liou et al Pharmagenomic Journal

21 Son yıllarda PPAR-γ geninin çeşitli varyantları keşfedilmiş ve metabolik sendrom, Tip 2 diyabet, polikistik over sendromu gibi hastalıkların patofizyolojisi üzerine etkileri araştırılmıştır. Özellikle PPAR-γ2 Pro alleline sahip olan bireylerin Tip 2 diyabet ve obezite için artmış bir riske sahip oldukları gösterilmiştir. Desvergne et al. Endoc Rev 1999; 20: Tok et al.hum Reprod 2005;20:

22 Peroxisome Proliferator Activated Receptor g2 Pro12Ala Polimorfizmi kilo alımı

23 Olanzapine tedavisine alınan 95 hasta ile yapılan çalışmada PPAR1 Geninin Pro/Ala genotip yapısına sahip olanlar daha çok kilo alıyor Mean 62 Pro/Pro Pro/Ala Preatment Weight Posttreatment Weight Peroxizome Proliferator Activated Receptor Pro12 Ala genotype

24 72 Estimated Marginal Means of MEASURE_1 70 Estimated Marginal Means PPAR1 Pro/Pro Pro/Ala 2 KILOART Her iki polimorfik yapıdaki hastalarda kilo almakla birlikte Pro/Ala genotipindeki hastalar daha fazla kilo alıyor.

25 Mean Pro/Pro Pro/Ala GLUCOS_1 GLUCOS_2 PPAR1 kilo alımı ile tedavi öncesi ve sonrası glukoz ortalamaları

26 Count 0 Pro/Pro Pro/Ala PPAR1 Kilo alımı için özellikle riskli grup (Pro/Ala) bizde yaklaşık %15 civarında (95 hastadan 12 si)

27 Tümör nekrozis faktör α: Klozapin kullanan hastalarda tümör nekrozis faktör α (TNFα) -308 G/A promotor bölge polimorfizminin bir risk olabileceği belirtilmesine rağmen istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunamamıştır.

28 G protein alt ünitesi β 3: Bir diğer aday gen olan ikincil ulak G-protein alt ünitesi β-3 3 C825T polimorfizmi ile korelasyon çalışmaları G-protein ß3 alt ünitesinin C825T polimorfizminin antipsikotiklere bağlı kilo alımı ile ilişkisinin araştırıldığı 3 çalışmanın (2 klozapin ve 1 olanzapin) sadece birinde TT genotipine sahip bireylerin daha fazla kilo aldığı saptanmıştır. Bishop et al. Med Sci Monit 2006;12: Wang et al. Pharmacogenet Genomics 2005; 15: Tsai et al. Neuropsychobiology 2004; 50: 37-40

29 Sitokrom enzim sistemi ve kilo alımı Olanzapin kullanan hastalarda CYP2D6 PM *3 ve *4 (yavaş metabolizör) aleline sahip olanların daha çok kilo aldığı saptanmıştır. Lane ve arkadaşaları ise CYP2D6 188-C/T polimorfizimi ile risperidon a bağlı kilo alımı arasındaki ilişkiyi araştırmışlar CC genotipine sahip olanların daha az kilo aldığını bildirmişlerdir. Ellingrod et al. Psychiatr Genet 2002; 12: Schafer et al. Am J Psychiatry 2001; 158: Lane et al. J Clin Psychopharmacol 2006; 26:

30 Kilo alımı & genetik literatür çıkarımı: Leptin ve reseptörü, serotonin reseptör, α 2 adrenerjik reseptör polimorfizmleri ile yeni antipsikotiklere bağlı kilo alımı arasında ilişki varlığı kabul ediliyor. Metabolizma ile ilişkili diğer gen polimorfizmleri için farklı sonuçlar bulunmuştur. Klinik çalışm aların sayısının artırılm ası, daha geniş hasta popülasyonlarının dahil edilm esi gerekm ektedir. A day gen polim orfizm lerinin sayısı artırılm alı.

31 Metabolik yan etkiler: metabolik yan etkiler (diabetes mellitus, ketoasidoz, hiperglisemi, dislipidemi...) yeni antipsikotiklerde de gözleniyor. Klozapin ve olanzapin ile daha fazla Yeni antipsikotik ilaçların birkaçı hariç benzer bulguların gözlendiği i olgular rapor edilmiştir.

32 MTHPR enzimi folat ve homosistein metabolizmasında rol alır. MYHPR geninin A1298C polimorfizmi ile metabolik sendrom gelişimi arasında ilişki saptandı. CC genotipine sahip olanlar 2.4 kat fazla MS geliştirme riskine sahipler. Winkel et al Schizoph. Res

33 Metabolik yan etkiler: Antipsikotik tedaviye bağlı kilo alımının farmakogenetiği i ile ilişkili çalışmalar olmasına rağmen diğer metabolik sorunlarla genetik polimorfizmler arasındaki ilişkiyi inceleyen çalışma sınırlıdır.

34 Sonuç: Yeni antipsikotiklerin yan etkilerinin genetik mekanizmasını aydınlatmaya yönelik yapılan polimorfizm ilişkilendirme çalışmaları bu ilaçların yan etkilerini öngörmek için yeterli görülmemektedir. Daha geniş hasta popülasyonlarında ve daha fazla sayıda aday geni içerecek şekilde genetik polimorfizmlerin çalışılması gerekmektedir.

35 Şimdi hastalar n t bbi geçmişine bakabiliyoruz. Birde t bbi geleceklerini görebildiğimiz günleri hayal edelim.

36