T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SURFAKTAN PROTEİN-B GEN POLİMORFİZMİNİN RESPİRATUAR DİSTRES

Transkript

1 T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SURFAKTAN PROTEİN-B GEN POLİMORFİZMİNİN RESPİRATUAR DİSTRES SENDROMU VE KRONİK AKCİĞER HASTALIĞI GELİŞİMİNDEKİ ROLÜ UZM.DR.AYLA GÜNLEMEZ YAN DAL UZMANLIK TEZİ ANKARA 2003

2 T.C. ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SURFAKTAN PROTEİN-B GEN POLİMORFİZMİNİN RESPİRATUAR DİSTRES SENDROMU VE KRONİK AKCİĞER HASTALIĞI GELİŞİMİNDEKİ ROLÜ UZM.DR.AYLA GÜNLEMEZ YAN DAL UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI PROF.DR.SAADET ARSAN ANKARA 2003

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No SİMGELER VE KISALTMALAR...iii ÖZET... v İNGİLİZCE ÖZET (ABSTRACT...vii ŞEKİLLER... ix TABLOLAR... x RESİMLER... xi GİRİŞ VE AMAÇLAR Amaçlar GENEL BİLGİLER Akciğer Gelişimi Sürfaktan Respiratuar Distres Sendromu Kronik Akciğer Hastalığı Respiratuar Distres Sendromu ve Kronik Akciğer Hastalığı Gelişiminde Genetik Faktörlerin Rolü BİREYLER VE YÖNTEM 3.1. Yöntem Hasta Değerlendirme Formu Tanımlar SP-B i 4 polimorfizminin calışılması Etik Kurul Onayı Mali Destek İstatistiksel Değerlendirme i

4 4. BULGULAR BULGULARIN ÖZETİ TARTIŞMA SONUÇLAR ÖNERİLER KAYNAKLAR EKLER... ii

5 SİMGELER VE KISALTMALAR AGA: Appropriate for Gestational Age BPD: Bronkopulmoner displazi CMV: Cytomegalovirus CRP: C Reaktif Protein CRIB: Clinical Risk Index for Babies C/S: Cesarean Section ÇDDA: Çok Düşük Doğum Ağırlığı DA: Doğum Ağırlığı DDA: Düşük Doğum Ağırlığı DŞ: Doğum Şekli EDDA: Ekstrem Düşük Doğum Ağırlığı EMR: Erken Membran Rüptürü FPF: Fibroblast Pnömosit Faktör GH: Gestasyon Haftası IKK: İntra Kranial Kanama IMV:Intermıttant Mandatory Ventilation KAH: Kronik Akciğer Hastalığı NEK: Nekrotizan Enterokolit NTISS: Neonatal Thereupathic Intervention Scoring System NVY: Normal Vajinal Yol PAF: Platelet Aktive Edici Faktör PA: Perinatal Asfiksi PCR: Polimeraz Zincir Reaksiyonu PDA: Patent Duktus Arteriozus iii

6 RDS: Respiratuar Distres Sendromu ROP: Retinopathy of Prematurity SD: Standart Deviasyon SGA: Small for Gestational Age SP-A: Surfaktan Protein A SP-B: Surfaktan Protein B SP-C: Surfaktan Protein C SP-D: Surfaktan Protein D SP-B iδ4: SP-B İntron 4 TNF-α: Tümör Nekrozis Faktör Alfa USG: Ultrasonoğrafi iv

7 ÖZET Günlemez A. Surfaktan protein-b gen polimorfizminin respiratuar distres sendromu ve kronik akciğer hastalığı gelişimindeki rolü. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Neonatoloji Yan dal Uzmanlık Tezi. Ankara Neonatolojideki hızlı gelişmelere rağmen respiratuar distres sendromu (RDS) ve kronik akciğer hastalığı (KAH), prematüre bebeklerin en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden biri olmaya devam etmektedir. Prematürite ve akciğer olgunlaşmasındaki yetersizlik esas risk faktörü olmakla birlikte, aynı gestasyon haftasındaki ve doğum ağırlığındaki her bebekte RDS ve/veya KAH görülmemekte ve insidansı ırka, cinsiyete, antenatal faktörlere ve genetik duyarlılığa bağlı olarak değişmektedir. Son yıllarda surfaktan işlevlerinden sorumlu ana protein olan, surfaktan protein B (SP-B) polimorfizminin ırklara göre farklı olmakla birlikte, genetik duyarlılığı etkileyerek hem RDS gelişiminde hem de KAH gelişiminde etkili olduğu bildirilmektedir. AMAÇLAR: Gestasyon haftası 34 haftanın altındaki prematüre bebeklerde, SP-B iδ4 gen polimorfizminin respiratuar distres sendromu ve kronik akciğer hastalığı gelişimindeki rolünü belirlemektir. BİREYLER VE YÖNTEM; Bu çalışma AÜTF Neonatoloji Bilim Dalı nda Ocak Temmuz 2003 yılları arasında yatarak izlenen gestasyon haftası 34 haftanın altındaki prematürelerde, retrospektif ve prospektif olarak çift kör yapılmıştır. Çalışmada Polimeraz Zincir Reaksiyonu (PCR) tekniği kullanılarak SP-B iδ4 gen değişimini kapsayan bölgenin amplifikasyonu gerçekleştirilmiş ve polimorfizmleri saptanmıştır. Yaşamın ilk 28 gününde kaybedilmeyen, konjenital anomalisi olmayan toplam 131 prematür ve term kontrol grubu olarak ise 50 sağlıklı bebek çalışmaya alınmıştır. Prematüre bebekler RDS ve KAH gelişip gelişmemesine göre dört gruba ayrılarak, SP-B iδ4 polimorfizmi açısından ve SP-B iδ4 v

8 polimorfizmi saptanıp saptanmamasına göre 2 ana gruba ayrılarak klinik özellikler açısından karşılaştırılmıştır. BULGULAR; Çalışmaya alınan sağlıklı term bebeklerde %10 ve prematüre bebeklerde %10.7 oranında varyant SP-B iδ4 polimorfizmi saptanmış ve istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Prematüre çalışma grubunda varyant SP-B iδ4 polimorfizmi; grup 1 de (kontrol grubu;84 preterm) %10.7, grup 2 de (RDS grubu, 19 preterm) %15.8, grup 3 de (RDS ve KAH grubu; 20 preterm) %10, grup 4 de (KAH; 8 preterm) %0 oranında bulunmuş ve gruplar arasında fark saptanmamıştır. Preterm çalışma grubu SP-B iδ4 polimorfizmi açısından varyant ve sık görülen genotip olarak gruplandırıldığında ise; grup A da (sık görülen genotip; 117 preterm) doğum ağırlığı 1296±324 g, gestasyon haftası 30.2±1.7 hafta, RDS % 30.1 ve KAH %23 olguda, grup B de ise (varyant genotip; 14 preterm) doğum ağırlığı 1410±313 g, gestasyon haftası 31.1±1 hafta, RDS % 35.7 ve KAH %14.3 olguda görülmüş ve gruplar arasında istatistiksel fark saptanmamıştır. SONUÇLAR; Gestasyon haftası 34 haftanın altındaki prematüre bebeklerde, SP-B iδ4 polimorfizminin respiratuar distres sendromu, kronik akciğer hastalığı ve kronik akciğer hastalığının alt gruplarının gelişiminde ırksal genetik etkisi gösterilememiştir. ANAHTAR SÖZCÜKLER; Prematürite, Respiratuar Distres Sendromu (RDS), prematürenin kronik akciğer hastalığı (KAH), Bronkopulmoner displazi (BPD), SP-B geni vi

9 İNGİLİZCE ÖZET ABSTRACT Polymorphism of Surfactan Protein B Genes and The Risk of Respiratory Distress Sendrome and Chronic Lung Disease in Preterm Neonates Günlemez A. Ankara University, School of Medicine, the Neonatology fellow thesis, Ankara, Respiratory distress syndrome (RDS) and chronic lung disease (CLD) continue to be important causes of morbidity and mortality in preterm neonates inspite of the advances in neonatal care. The degree of prematurity and the immature lung are the main causes. It isn t seen in all babies with the same gestational age and it s incidence can be effected by gender, race and maternal risk factors. Recent evidence suggests that the susceptibility to RDS and CLD can be partly explained by genetic variation in the surfactant protein B (SP-B) gene polymorphism. Objectives: To determine whether SP-B iδ4 gene polymorphism is associated with RDS and CLD etiology. Method: This prospective and retrospective study was performed in the neonatal intensive care unit of the Ankara University School of Medicine in In order to identify SP- B iδ4 gene polymorphism, we analysed genomic DNA by polymerase chain reaction. Preterm neonates with a gestational age below 34 completed weeks, who were treated in our unit were included the study. The neonates with congenital anomalies and the neonates who died before the postnatal 28th day were excluded. The study was approved by the Local Committee on Investigations in Human Subjects. Total of 131 preterms and 50 healthy term infants were investigated. Premature babies were divided into 4 with respect to the development of RDS vii

10 and CLD. In adition the study group was divided in to 2 with respect to SP-B iδ4 gene genotype. Results: The frequency of SP-B iδ4 gene variations did not differ between preterms (10.7%) and terms (10%). A total of 117 preterms with SP-B iδ4 gene wild type (group A) and 14 preterms carrying the genetic variations (group B) did not differ in gestational age, gender distributionn and birth weight, RDS and CLD. In premature study supgroups, SP-B iδ4 gene variations was 10.7% in control group (n:80), 15.8% in RDS group (n:19), 10% in RDS and CLD group (n:20) and 0% in CLD group (n:8). There wasn t any statistically significant difference between all supgroups. Conclusions: In our premature babies, we coulnd t show any association between SP-B iδ4 gene polymorphism and RDS / CLD. Key Words; CLD, RDS, SP-B gene and prematurity viii

11 ŞEKİLLER Sayfa No Şekil 2.1: Surfaktanın yapısı... 6 Şekil 2.2: Tip II alveol epitel hücresinde surfaktan sentezi ve döngüsü... 6 Şekil 2.3: RDS ve kronik akciğer hastalığının etyopatogenezi ix

12 TABLOLAR Sayfa No Tablo 2.1: Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde RDS insidansı... 9 Tablo 2.2: Cok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde KAH insidansı Tablo 2.3: Kronik akciger hastalığında klinik evrelendirme Tablo 2.4: KAH nın radyolojik evrelendirmesi Tablo 2.5: Kronik akciğer hastalığının sınıflaması Tablo 4.1: Term ve preterm bebeklerde genotipe göre SP-B i 4 polimorfizm sonuçları Tablo 4.2: Term ve preterm bebeklerde allellere göre SP-B i 4 polimorfizm sonuçları Tablo 4.3: Olguların GH, DAve cinsiyetlerinin dağılımı Tablo 4.4: Olguların antenatal özellikleri Tablo 4.5: Olguların natal özellikleri SGA ve transport oranları Tablo 4.6: Olguların CRIB ve NTISS leri Tablo 4.7: Olguların yenidoğan yoğunbakım dönemi morbidite ve mortalite oranları Tablo 4.8: Çalışma grubundaki hastaların SP-B i 4 allel özellikleri Tablo 4.9: Çalışma grubundaki hastaların SP-B i 4 genotip özellikleri Tablo 4.10: SP-B i 4 polimorfizminin genotip olarak gruplandırılması Tablo 4.11: Sık görulen ve varyant SP-B i 4 polimorfizmlerinin dağılımı Tablo 4.12: SP-B i 4 polimorfizmi ve antenatal-natal özellikler Tablo 4.13: SP-B i 4 polimorfizmi ve antenatal steroid oranları Tablo 4.14: SP-B i 4 polimorfizmi ile RDS ve KAH ilişkisi Tablo 4.15: RDS gelişiminde SP-B iδ4 polimorfizminin etkisi Tablo 4.16: KAH gelişiminde SP-B iδ4 polimorfizminin etkisi Tablo 4.17: SP-B i 4 polimorfizmi ile mortalite ve morbidite arasındaki ilişki x

13 RESİMLER Sayfa No Resim 2.1: RDS tanısı ile izlenen ekstrem düşük doğum ağırlıklı bir preterm Resim 2.2: RDS tanısı konulan prematüre bir bebeğin önarka akciğer grafisi Resim 2.3: RDS tanısı konulan prematüre bir bebeğin önarka akciğer grafisi Resim 2.4: Aynı bebegin surfaktan tedavisi sonrası önarka akciğer grafisi Resim 2.5: Kronik akciğer hastalığı olan preterm bir bebeğin önarka akciger grafisi Resim 2.6: Kronik akciğer hastalığı olan preterm bir bebeğin akciğer tomoğrafisi Resim 4.1: SP-B i 4 PCR ürünlerinin elektroforez örnekleri xi

14 GİRİŞ VE AMAÇLAR Son yarım yüzyılda tıbbi ve teknolojik alanlardaki gelişmeler yenidoğan yoğunbakım ünitelerinin bakım kalitelerini artırmış ve yaşanabilirlik sınırlarının tartışıldığı pek çok prematür bebek yaşatılmaya başlanmıştır. Buna karşın, tüm gebeliklerin %7-11 i olarak bildirilen prematür doğum oranlarında kayda değer bir azalma görülmemiştir. Hatta yardımcı üreme tekniklerindeki gelişmeler nedeniyle çoğul gebelikler ve prematür bebeklerin doğumu daha da artmıştır (1,2). Bu gelişmeler başta erken doğumların önlenmesi olmak üzere, prematüriteliğin getirdiği mortalite ve morbiditelerin daha dikkatli incelenmesini gerektirmektedir. Neonatoloji deki hızlı gelişmelere rağmen prematür bebekler mortalite ve morbidite açısından halen term bebeklere göre çok daha risklidir. Tüm perinatal komplikasyon ve ölümlerin %85 inde, prematür doğumların rolü vardır (2-4) yılı verilerine göre Amerika Birleşik Devletleri nde bebek ölümlerinin %63 ünü düşük doğum ağırlıklı (DDA; doğum ağırlığı <2500 g) bebekler oluşturmakta, yine bu bebekler normal doğum ağırlıklı bebeklere göre ilk bir ayda 40 kat daha fazla ölmekte ve uzun dönemde sekel oranları 2-3 kat artmaktadır (5). Türk Neonataoloji Derneği nin 1999 yılında yaptığı araştırmada ise ülkemizde perinatal mortalite hızı %o 34.9 bulunmuş ve prematüriteliğe bağlı ölümler 2. sıklıkta (%26) saptanmıştır (6). Çok düşük doğum ağırlıklı prematüre bebeklerde (ÇDDA bebek; doğum ağırlığı< 1500gr) en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinin başında respiratuar distres sendromu (RDS) ve kronik akciğer hastalığı gelmektedir (7-11). Respiratuar distes sendromu, genellikle prematüre bebeklerde görülen ve surfaktan eksikliğine bağlı olarak gelişen solunum yetmezliği tablosudur. İnsidansı gestasyon haftası ve doğum ağırlığı azaldıkça artar. RDS 29.gestasyon haftasındaki prematürelerin %60 ında görülürken, akciğer matürasyonunun kısmen tamamlandığı 34.haftadan itibaren sıklığı azalır. 1

15 RDS için prematürelik en önemli risk faktörü olmasına rağmen ırk, cinsiyet ve maternal hastalıklar insidansı etkilemektedir. Antenatal glukokortikoid tedavisi ve doğumda surfaktan verilmesi ise insidansı azaltmaktadır (7,9,10). İkizlerde yapılan çalışmalar genetik faktörlerin RDS gelişiminde önemli olduğunu göstermektedir (12,13). Yine bazı prematüre bebeklerde antenatal steroid yapılmasına karşın RDS gelişirken, bazı bebeklerde de antenatal steroid yapılmamasına rağmen RDS gelişmemektedir. Patogenezinde bir çok faktörün sorumlu olması nedeniyle, RDS için spesifik bir gen henüz bulunamamıştır ve etyolojinin de multifaktöriyel ve/veya multigenetik olduğu düşünülmektedir (14,15). Prematüre bebeklerin başlıca sorunlarından biri olan RDS, neonatal mortalitenin yanısıra, eşlik edebilecek intrakranial kanama, perinatal asfiksi, nazokomial sepsis, patent duktus arteriozus, kronik akciğer hastalığı ve nörogelişimsel sorunlarla da yakından ilgili olup, morbiditeyi artırmaktadır (7,9,10,). Prematürenin kronik akciğer hastalığı (KAH) ise postnatal 28.günde veya postkonsepsiyonel 36. haftada ek oksijen ya da mekanik ventilasyon gereksiniminin devam etmesi olarak tanımlanmaktadır (8,11,16). Bu hastaların ileri yaşlarda astım ve nörogelişimsel sorunlar açısından daha da riskli oldukları bilinmektedir (17,18,19). KAH nın etyopatogenezi tam olarak bilinmemekle birlikte gestasyon haftası ve doğum ağırlığı azaldıkça ve RDS tanısı artıkça sıklığı artmaktadır (8,11,16). Ancak bazı bebekler RDS tanısı almalarına rağmen KAH gelişmemekte, bazılarında ise KAH tanısı almalarına rağmen RDS öyküsü bulunmamaktadır. Bu gözlemler nedeniyle KAH gelişiminde ailesel yatkınlık üzerinde de durulmaktadır (11,16,18). Çalışmalar surfaktan protein A (SP-A) ve surfaktan protein B nin (SP-B) ırklara göre değişmekle birlikte, hem RDS gelişiminde hem de KAH gelişiminde rol aldıklarını ve gen polimorfizmlerinin birbirlerini etkilediklerini göstermektedir. SP-B geni ile ilgili çok sayıda 2

16 polimorfizm bildirilmiştir (20-22). Ülkemizde RDS, KAH gelisimi ve SP-B gen polimorfizmi ile ilgili bir çalışma henüz yapılmamıştır. Bu bilgilerin ışığında AÜTF Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD, Neonatoloji Bilim Dalı, Yenidoğan Yoğun Bakım Ünitesi nde izlenen gestasyon haftası 34 haftanın altındaki prematüre bebeklerde, SP-B gen polimorfizminin Respiratuar Distres Sendromu ve prematürenin kronik akciğer hastalığı gelişimindeki rolünü belirlemek için bu çalışma planlanmıştır Amaçlar: 1. Gebelik yaşı <34 hafta olan preterm calışma grubu ve zamanında doğmuş sağlıklı kontrol grubunda SP-B gen polimorfizmini karşılaştırarak, SP-B gen polimorfizminin prematüre bebeklerde farklı olup olmadığını belirlemek; 2. Gebelik yaşı <34 hafta olan calışma grubunu; kontrol grubu, RDS, RDS ile birlikte KAH ve RDS olmaksızın KAH gelişimine göre 4 alt gruba ayırarak; bu alt grupların Klinik özelliklerinin belirlenmesi SP-B gen polimorfizmlerinin dağılımı açısından karşılaştırılması; 3. SP-B gen polimorfizmi saptanan ve saptanmayan <34 haftalik premature bebeklerde; SP-B polimorfizminin Respiratuar distres sendromu gelişimindeki rolünü belirlemek Prematürenin kronik akciğer hastalığı gelişimindeki rolünü belirlemektir. 3

17 GENEL BİLGİ 1960 yılında Alexander Schaeffer ilk kez Neonatoloji ismini kullanmış ve Neonatoloji yi gövdesini yenidoğan yoğunbakımın, dallarını multidisipliner branşların, köklerini ise pediatri, obstetri ve fizyoloji nin oluşturduğu bir ağaca benzetmiştir (23). Bu tanımlama çerçevesinde yenidoğan bebeğin özellikle de prematür bir bebeğin hastalıklarını anlamak için öncelikle sistemin embriyoloji ve fetal gelişim basamaklarının üzerinde durulması gerekir AKCİĞER GELİŞİMİ İnsan akciğeri primitif ön bağırsaktan gestasyonun 3. haftasında gelişmeye başlar. Bu gelişim 5 dönemden oluşur (7,24,25). I- Embriyojenik dönem; Gestasyonun 3-7. haftalarında büyük hava yolları gelişir. II- Pseudoglandüler dönem; Gestasyonun haftalarını içerir. Bu dönemde bronşial ağaç ve asiner tübüller gelişir. III- Kanaliküler dönem; Gestasyonun haftalarında hava ile kan arasındaki mezenşim dokusu ve damar yapıları gelişir. Bronşial ve alveoler epitelde hücresel farklılaşma tamamlanır. Surfaktan fosfolipidleri depolanmaya başlar. IV- Sakküler dönem; haftaları kapsar. Uç hava yollarının alveol kesesi şeklinde gelişimi tamamlanır, interstisyel doku kalınlığı azalır, alveoller arası septa oluşumunun ilk basamağı olan elastin birikimi başlar. Yine bu dönemde tübüler myelin miktarı artar ve hava yollarında sekretuar formda surfaktan görülür. V- Alveolar dönem; Gestasyonun 36 haftasından itibaren başlar ve 3-8 yaşa kadar sürer. İnce sekonder alveoler septa gelişimi ve kapiller remodelizasyon dönemidir. Bu süreçte erişkindeki akciğer yapısı oluşur. Doğumdan önce 20-4

18 70 milyon alveol oluşmuşken, 2-8 yaşta bu sayı milyonu bulur. Böylece akciğerler gazın alveolden kana geçişi için maksimum yüzey alanı ve minumum alveol duvar kalınlığı oluşturacak şekilde organize olur SURFAKTAN Surfaktan esas olarak alveollerdeki tip II epitel hücrelerinden salınan yüzey aktif bir materyaldir. Gestasyonun haftalarında sentezlenmeye başlar. Yapısı %90 oranında fosfolipid ve %10 oranında serumda bulunmayan surfaktan proteinlerinden oluşur (Şekil 2.1) (24). Surfaktan fosfolipidleri tip II pnömotositlerin endoplazmik retikulumunda sentezlendikten sonra golgi cisimciklerine transport edilir. Buradan küçük veziküllerin oluşturduğu lameller cisimcikler halinde sekrete edilir. Tübüler myelin fosfolipid kompleksi olarak da adlandırılan bu form, alveolde hava ile sıvının karşılaştığı yüzeyde, tek katlı bir tabaka oluşturur ve yüzey gerilimini düzenler. Surfaktanın ana görevi alveollerin yüzey gerilimini azaltmak ve atelektaziyi önlemektir. Surfaktan yokluğunda, akciğerlerde yüzey gerilimi yaklaşık 70 mn/m iken surfaktan, bu gerilimi yaklaşık 1 mn/m ye indirir. Klinik olarak yokluğunda küçük hava yolları kapanır, ilerleyici atelektazi ve proteinöz materyalin alveollere dolmasıyla gaz değişimi bozulur. Tedavi edilmediğinde hasta genellikle solunum yetmezliği ile kaybedilir (7,24,25). Surfaktan sentezi primer olarak alveoler Tip II epitel hücrelerinin yapısal ve biyokimyasal olarak farklılaşmasıyla ilişkilidir. Parakrin ve endokrin faktörler bu farklılaşmaya katkıda bulunurlar. İnvivo ve invitro çalışmalarda özellikle glukokortikoidlerin yapısal farklılaşma ve surfaktan sentezinde rol aldıkları gösterilmiştir. Troid hormonları, östrojen, prolaktin, epidermal büyüme faktörü ve ß-adrenerjik ajanlar da pulmoner matürasyonda rol alırlar. Doğum olayı, ventilasyon şekli ve katekolaminler surfaktanın salınımını arttırırken; hiperglisemi ve hiperinsülinemi surfaktan fosfolipidlerinin salınımını engeller (7,24-26). 5

19 20% 50% 8% 8 2% 6% Protein 8% SP-A SP-B SP-C SP-D Dipalmitidilfosfatidilkolin Doymamış Fosfatidilkolin Fosfatidilgliserol Nötral lipid Sfingomyelin Diğer fosfolipidler Şekil 2.1: Surfaktanın yapısı (24) Alveollere salınan surfaktanın büyük kısmı Tip II epitel hücrelerince tekrar alınır ve döngüye katılır (Şekil 2.2), (27). Çok az bir kısım ise alveoler makrofajlarca yıkıma uğrar. Son yıllarda granülosit makrofaj koloni stimüle edici faktör ve reseptörünün alveollerde makrofajların surfaktan klirensinde rol aldığı ve eksikliğinde akciğerlerde postnatal lipid birikimi olduğu gösterilmiştir (26,28). Şekil 2.2: Tip II alveol epitel hücresinde surfaktan sentezi ve döngüsü (27) 6

20 Surfaktan proteinleri (SP); SP-A, SP-B, SP-C ve SP-D olmak üzere 4 spesifik proteinden oluşur. Surfaktan protein A; 10. kromozomda kodlanan (10q22-q23.1), suda eriyebilen kollajen tip lektin (kollektin) yapısında, 248 aminoasitten oluşan büyük bir proteindir (28). Glikolizasyonundaki değişikliğe göre farklı isimlendirilen SP-A1 ve SPA2 alt tiplerinden oluşur. Bu iki fonksiyonel alt grup aynı kromozom üzerinde, birbirlerine yakın, her biri dörder ekzondan olusan iki farklı fonksiyonel gen tarafından kodlanır. SP-A surfaktanın tübüler myelin formasyonu için gereklidir ve yüzey etkinliğini azaltan inhibitörlere karşı surfaktanın direncini artırır. En önemli özelliklerinden biri de kollajen-karbonhidrat bağlayan uçlarıdır ve bu özelliği nedeniyle nedeniyle lokal pulmoner immünolojik fonksiyonlardan sorumludur. Grup B streptekok, Stafilakok aureus, Herpes simplex Tip I gibi pek çok patojen ajana bağlanarak, bunlarin makrofajlarca fagosite edilmelerini ve hava yolundan temizlenmelerini sağlar. Bu özelliği nedeniyle inflamatuar mediatör rolü de üstlenir (15,21,24,26). SP-A eksikliği olan farelerde tipik RDS tablosu ortaya çıkmamakla birlikte, eksikliğinin kronik akciğer hastalığı ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir (15,20,21). Surfaktan protein B; 2. kromozomda kodlanan SP-B, suda erimeyen, 79 aminoasitden olusan küçük bir peptiddir (28). Tüm surfaktan kütlesinin yaklaşık %2-4 ünü oluşturur. SP-B ekspresyonu tip II epitel hücrelerinden olur. Alveol lümeni ve alveolar makrofaj içerisinde SP-B mrna ekspresyonundan yoksun protein vardır. Surfaktan sentezinde, metabolizma ve işlevlerinde önemli rolü olan SP-B nin eksikliğinde, Tip II pnömositlerde lameller surfaktan yapılamaz ve alveol içinde SP-C yapımı tamamlanamaz. Surfaktanın alveol yüzey gerilimini azaltması için, inspiryum ve ekspiryumda havanın dinamik kompresyonuna uğraması, her solunum siklusunda hızla dağılması ve tekrar absorbe edilmesi gerekir. SP-B fosfolipidlerin yüzeye dağılmasını hızlandırır ve geri dönüşüm 7

21 siklusuna yardımcı olur; buna ek olarak, fibrinojen gibi plazma proteinlerinin neden olduğu inhibitör etkiyi azaltır (15,24,26,27). Genetik olarak SP-B eksikliğinde veya hayvanlarda SP-B antikorları verildiğinde, doğumdan sonra ölümle sonuçlanan RDS tablosu gelişir. Genetik SP-B eksikliği otozomal resesif geçen genellikle 2 bazlık bir insersiyon (121 ins 2) nedeniyle ortaya çıkar. SP-B nin amnion sıvısında bulunması %97 olasılıkla akciğer fonksiyonlarının olgunlaştığını, bulunmaması ise %100 özgünlük ve %82 duyarlılık ile RDS gelişeceğini gösterir (27). Olgun SP-B insanda hamileliğin gestasyon haftasından önce amniotik sıvıda bulunmaz (27). Surfaktan Protein C; 8.kromozomda kodlanan, 35 aminoasitten oluşan, suda erimeyen küçük bir proteindir (28). SP-B ve SP-C birbirlerinden güçlükle ayrılabilirler. SP-B eksikliğinin aksine SP-C eksikliğinde RDS tablosu gelişmez. SP-C`nin işlevi tam olarak anlaşılamamakla birlikte özellikle RDS de olduğu gibi düşük akciğer volümlerinde surfaktan stabilitesi ve dağılımının sağlanmasında rol oynadığı, viskoelastisiteyi düzenlediği düşünülmektedir (15,24,26). Surfaktan Protein D; 10. kromozomda, SP-A genine yakın bir bölgede kodlanan, 355 aminoasiti olan, SP-A ya benzer olarak kollektin yapısında bir proteindir (26,28). Bu protein Tip II pnömosit ve klara hücrelerinde bulunur. Patojen mikroorganizmalara bağlanarak konakçı savunmasında rol aldığı ve klirensi artırdığı düşünülmektedir. Farelerde SP-D eksikliğinde surfaktan lipid havuzu artar, amfizematöz bir tablo gelişir ve akciğer infeksiyonlarına karşı duyarlılık artar (14,24,26,). Surfaktan protein A, B ve D alveol dışında östaki epitellerinden de eksprese edilmektedir. Bu nedenle tekrarlayan otitis medialarda patogenezden sorumlu olabilecekleri düşünülmektedir (14,15,28). 8

22 2.3. RESPİRATUAR DİSTRES SENDROMU (RDS) Hyalen Membran Hastalığı olarak da bilinen RDS, genellikle 34 haftanın altındaki prematüre bebeklerde doğumdan sonraki 4-6 saat içerisinde görülen, solunum yetmezliğine neden olan bir tablodur. Prematür bebeklerin en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinin başında gelen RDS nin esas nedeni, erken doğum nedeniyle akciğerlerin gelişimsel aşamalarını tamamlayamamasıdır (7,9,10). İnsidans Respiratuar distres sendromu tüm yenidoğanların ortalama %1-2 sinde görülür (7,10). Amerika Birleşik Devletleri nde her yıl , İngiltere de 8000 bebek RDS nedeniyle tedavi edilmektedir (7,10). İnsidansı ve ağırlığı gestasyon haftası ve doğum ağırlığı azaldikca artar (Tablo 2.1) (10). RDS gestasyon haftasindaki bebeklerin %50-85 inde görülürken, haftalarda sıklık %40 a, 34.haftada %10-15 e ve 36 haftada %1 e iner (9). Tablo 2.I: Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde RDS insidansı. Doğum ağırlığı (g) RDS (%) RDS ve/veya Solunum sıkıntısı Hack ve arkadaşları, 1991 (10) Fizyopatoloji Respiratuar distres sendromu ve prematürenin kronik akciğer hastalığının gelişimindeki esas neden, akciğer gelişimi tamamlanmadan doğumun gerçekleşmesidir. Bu anatomik gelişimdeki eksiklik beraberinde surfaktan eksikliğini de getirmekte ve akciğerlerin solunum islevi gerçekleşememektedir (7,9,10). Respiratuar distres sendromu nedeniyle kaybedilen bebeklerin akciğerleri makroskopik olarak karaciğer dokusuna benzer şekilde havasız ve kırmızı görünümdedir. Mikroskopik incelemede ise yaygın atelektazi vardır ve açık alveol sayısı çok azdır. Alveol duktusları ve bronşiollerde eozinofilik özellikte bir mebran uzanır. Hasarlanmış epitel artıkları 9

23 ve kandan oluşan fibrinöz özellikteki bu membran nedeniyle RDS başlangıçta hyalen membran hastalığı olarak adlandırılmıştır (10). Respiratuar distres sendromu surfaktanın sentezinde veya döngüsünde yetersizlik nedeniyle gelişir. Surfaktan sentezi dinamik bir süreçtir. Hipotermi, hipovolemi, hipoksemi, hiperoksi, asidoz, basınç ve volüm travması gibi pek çok faktörden ve bunların neden olduğu proinflamatuar sitokin yanıtından etkilenir. Endotel geçirgenliğinin artması ve kompleman sisteminin uyarılması ile plazma proteinleri alveol boşluğuna geçerek akciğer ödemine neden olurlar. Surfaktanın eksikliği akciğerin esnekliğini azaltır, ventilasyon ve ventilasyon / perfüzyon oranını bozar. Ortaya çıkan hipoksemi ve asidoz pulmoner hipoperfüzyona ve pulmoner vazokonstrüksiyona neden olur. Bu da duktus, foramen ovale ve alveol düzeyinde sağdan sola şantların oluşmasını kolaylaştırır (10). Risk faktörleri 1- Gestasyon haftası; RDS için birincil risk faktörü, etyopatogenezde de primer rol oynayan prematüriteliktir. Genellikle matür surfaktan sentezinin başladığı gestasyon haftasından itibaren sıklığı belirgin olarak azalır. Bununla birlikte nadir olarak term bebeklerde de surfaktan sentezindeki sorunlar nedeniyle RDS görülebilir (7,9,10). 2- Doğum ağırlığı: Gestasyon haftasındaki ilişkiye benzer olarak doğum ağırlığı azaldıkça RDS sıklığı artar. RDS genellikle ÇDDA (Çok Dusuk Dogum Ağırlıklı, doğum ağırlığı <1500g) bebeklerde görülen bir sorundur (7,9,10). 3- Erkek cinsiyet: 3. trimestirde erkek fetusun olgunlaşması kız fetusa göre 1 hafta geriden gider. Bu durumun androjenik hormonların etkisiyle oluştuğu ileri sürülmektedir. Bu nedenle erkek bebeklerde RDS sıklığı ve RDS ye bağlı ölüm oranı kızlara göre genellikle daha yüksektir (7,9,10). 10

24 4- Asfiksi: Asfiksi süresince akciğer perfüzyonu azalır ve pulmoner kapiller iskemik hasar ortaya çıkar. Hasta akut dönemi atlattığında, hiperperfüzyon döneminde hasarlanmış kapiller yataktan alveol içerisine proteinden zengin plazma proteinleri geçer ve akciğer ödemi tablosu oluşur. Plazma proteinleri surfaktanın inhibisyonuna neden olarak etkinliğini azaltırlar. Yine asidemi ve hipoksemiye bağlı olarak pulmoner hipertansiyon gelişir ve sağ-sol şantlar çalışmaya başlar. Pulmoner uyum için gerekli olan fetal akciğer sıvısının geri emilimi gecikir (7,9,10). Besinci dakika Apgar skoru 5 olan prematür bebeklerde RDS nin 5. dakika Apgar skoru >5 olanlara göre 2 kat fazla görüldüğü bildirilmektedir (10). Solunum sıkıntısı olan bir bebekte tek başına hipoksemi bu mekanizmalarla sekonder surfaktan eksikliğine neden olabilir. 5- İnfeksiyon: İntrauterin infeksiyonlar gerek erken doğum eylemini başlatarak, gerekse surfaktan sentezinin işlevsel olgunlaşmasını inhibe ederek RDS riskini artırır (29,30). 6- Gebelikte diabet: Hiperinsülinemi Tip II epitel hücrelerinden surfaktan sentezini inhibe eder. Bu nedenle özellikle kan şekeri regülasyonu iyi yapılmayan diabetik anne bebeklerinde RDS sıklığı artar. Bu bebekler daha büyük gestasyon haftalarında bile RDS açısından risk taşırlar (10). 7- Çoğul doğum: Surfaktan sentezi çoğul gebeliklerde pek etkilenmez, hatta kısmen artabilir. Bununla birlikte ikinci bebeğin doğum sırasında artabilecek asfiksi riski nedeniyle RDS riski, ilk doğan bebeğe göre daha fazladır (10,30). 8- Gebeliğin indüklediği hipertansiyon: Daha önceki yıllarda intrauterin büyümedeki gerilik ve fetal distres nedeniyle surfaktan sentezinin indüklendiği ve bu bebeklerde RDS sıklığının azaldığı bildirilmekle birlikte, son yıllarda yapılan çalışmalar bu bebeklerde asfiksi nedeniyle RDS riskinin artabileceğini göstermektedir (10,30). 11

25 9- Hipotermi: Hipotermik bebeklerde surfaktan işlevlerinde sorun olmaktadır. Hayvan çalışmalarında hipoterminin tek başına pulmoner hipertansiyona da neden olduğu gösterilmiştir (10). 10- Genetik faktörler: İlk kez 1993 yılında, SP-B eksikliği nedeniyle doğumdan hemen sonra RDS klinik tablosu nedeniyle kaybedilen 3 kardeş tanımlanmış ve bu olguların akciğer dokusunda SP-B nin olmadığı gösterilmiştir (31). Konjenital SP-B eksikliği veya alveoler proteinozis olarak isimlendirilen bu genetik hastalık, en sık 121ins2 mutasyonu olmak üzere 6 farklı allelin neden olduğu bir mutasyon nedeniyle oluşur. Heterozigotlarda akciğer işlevleri etkilenmezken, homozigot bireylerde surfaktan sentez ve döngüsünde sorun olduğu için dışardan verilen surfaktana ve ventilatör tedavisine de yanıt olmaz. Akciğer transplantasyonu yapılmadan hayatla bağdaşmayan bu hastalığın tanımlanmasından itibaren, SP-A ve SP-B geniyle ilgili çalışmalar başlamıştır (15,27). 12

26 Respiratuar Distres Sendromunda Klinik Bulgular ve Tanı Genellikle bebek doğumdan sonraki ilk saatlerde solunum sıkıntısı bulguları göstermeye başlar yılında Rudolph ve Smith RDS tanısı için kriterleri; doğumdan sonraki ilk 4 saatte ortaya çıkan ve 24 saat boyunca devam eden; takipne (solunum sayısı > 60/dk), inleme, interkostal-subkostal retraksiyon ve siyanoz olarak tanımlamıştır (32). Fizik muayenede bu bulgulara ek olarak; akciğer havalanmasında azalma, raller, apne, solukluk, bradikardi, hipotansiyon ve ödem olabilir (Resim 2.1). Resim 2.1: RDS tanısı ile izlenen ekstrem düşük doğum ağırlıklı bir preterm Tanıda akciğer grafisinde hava bronkogramları ve yaygın retikülogranüler paternin görülmesi önemlidir (Resim 2.2). Hiç havalanmayan akciğerdeki görüntü ise buzlu cam görüntüsü olarak tanımlanır (Resim 2.3). Akciğer grafisi solunum sıkıntısı yapan pnömotoraks, konjenital anomali, ıslak akciğer ve pnömoni gibi diğer hastalıkların ayırıcı tanısında da yardımcıdır. Kan gazları respiratuar asidoz ve hipoksemiyi işaret eder (7,9,10). 13

27 Solunum sıkıntısı olan bir bebekte RDS tanısı günümüzde öyküde prematürelik (gestasyon haftası <34 hafta), belirtilen klinik bulgular, solunum sıkıntısı yapan diğer hastalıkların ekarte edilmesi ve karakteristik radyolojik bulguların birleştirilmesiyle konulmaktadır (7,9,10). Resim 2.2: RDS tanısı konulan prematüre bir bebeğin PA akciğer grafisinde retikülogranüler görünüm ve hava bronkoğramı. Resim 2.3: RDS tanısı konulan prematüre bir bebeğin PA akciğer grafisinde buzlu cam görünümü. 14

28 Resim 2.4: Aynı bebeğin surfaktan tedavisi sonrasi PA akciğer grafisi Respiratuar Distres Sendromunda Tedavi Respiratuar distres sendromu tedavi edilmediğinde genellikle ölüme veya intrakranial kanama gibi ağır morbiditelere yol açabilen bir tablodur. Eksik olan surfaktanın intratrakeal yolla yerine konması, kan gazı parametrelerinin optimumda tutulması için solunum destek tedavisi verilmesi ve bu süreçte gerek surfaktan döngüsünü inhibe eden, gerekse prematüre bebeğin kaybedilmesine ya da morbiditesine neden olan ek faktörler açısından monitorize edilmesi ve destek tedavisinin dikkatli verilmesi gerekir. Bebeğin izlemi esnasında kan gazındaki ani oksijen ve karbondioksit oynamaları, vücut ısısı, kan basıncı, kan şekeri değişiklikleri bile komplikasyonlara neden olabilir. Bu nedenle bu bebeklerin izlemi ve tedavileri yetişmiş ekip ve teknolojik alt yapı gerektirir (7,9,10). Respiratuar Distres Sendromunda Komplikasyonlar; Respiratuar distres sendromunun en önemli komplikasyonları santral sinir sistemi kanamaları, PDA, pulmoner hava kaçağı, akciğer ödemi, akciğer kanaması, kanama diatezi, nazokomial infeksiyonlar ve ölümdür. Doğumdan itibaren canlandırmanın iyi yapılması, uygun koşullarda transport, surfaktan indikasyonunun uygun zamanda 15

29 konması, ventilasyonun iyi yapılması ve bebeğin iyi monitörize edilerek desteklenmesi komplikasyonları azaltabilir (7,9,10). RDS den Koruyucu Faktörler ve Önlem 1. Prematür doğumların önlenmesi: RDS den korunmanın en iyi yolu olmakla birlikte erken doğum eyleminin zamanı ve nedeni sıklıkla bilinmez. Sosyoekonomik, eğitim, kültür, sağlık hizmetlerinin etkinliği gibi çevresel etkenler ve anneye, fetusa ait pek çok faktörün birlikte ele alınmasını gerektirir (7,10). 2. Antenatal steroid uygulanması: Steroid akciğer fibroblastlarından Fibroblast Pnomosit Faktör (FPF) salınımını artırır. FPF tip II pnomositlerden surfaktan fosfolipidlerinin sentezini artırır. Steroid aynı zamanda SP-A, SP-B ve SP-C gen ekspresyonunu da uyararak surfaktan proteinlerini de artırır (10). Gebeligin 34. haftasından önce meydana gelen erken eylemlerde doğumdan saat önce anneye yapılan steroid (24 mg betametazon) RDS sıklığını ve ağırlığını belirgin olarak azaltmaktadır (7,9,10). Metanalizlerde gebeliğin haftalarında yapılan antenatal steroidin yenidoğan prematür bebeği %50 oranında RDS den koruduğu gösterilmiştir (33,34). Gestasyon yaşı 24 haftanın altında, 34 haftanın üzerinde olan, eksik kürler uygulanan pretermlerde ve çoğul gebeliklerde ise etkinliği tam gösterilememiştir (30) yılında Ulusal Sağlık Enstitüsü gebeliğin haftalarında erken eylem riski olan tüm gebelere antenatal steroid uygulanmasını önermiştir (34). 3. Profilaktik surfaktan uygulanması: RDS açısından özellikle riskli olan gestasyon haftalarındaki prematür bebeklere doğumdan hemen sonra surfaktan tedavisi uygulanması insidansı belirgin olarak azaltmaktadır (7,9,10). Bu 16

30 uygulama gereksiz kullanım ve ekonomik yükler nedeniyle ancak seçilmiş riskli bebeklere uygulanabilmektedir. 4. Perinatal asfiksinin önlenmesi: Asfiksinin surfaktan döngüsünü bozarak RDS insidansını ve derecesini artırdığı bilinmektedir. Bu nedenle düzenli antenatal bakım, fetal distres bulgularının yakın takibi önemlidir. ÇDDA bebeklerde; asfiksinin azaltılması icin sezeryan doğumun tercih edilmesi gibi bir egilim olmakla birlikte, henüz kontrollü randomize bir çalışma olmadığından kesin endikasyonlar olmaksızın, sadece prematürelik nedeniyle rutin sezeryan önerisi tartışmalıdır (10). Doğumdan sonra da uygun resusitasyon, transport ve kardiovasküler desteğin verilmesi, hipoterminin önlenmesi asfiksi riskini azaltması açısından önemlidir. 5. İntrauterin infeksiyonların önlenmesi: Bakteriyel vajinozis, üriner infeksiyon ve korioamniyonit gerek erken doğumu başlatarak, gerekse de inflamasyona bağlı sitokin yanıtı oluşturarak surfaktan yetersizliğine neden olur (35). Bu nedenle antenatal dönemde infeksiyonların kontrolü, RDS den korunmada yardımcıdır KRONİK AKCİĞER HASTALIĞI Respiratuar distres sendromunun gidişi mekanik ventilasyonun uygulanmaya başladığı 1960 lardan itibaren değişmiş ve hastaların yaşam oranları giderek artmıştır. Bununla birlikte yaşayan bu bebeklerde, uzun dönemde akciğer sorunları gözlenmeye başlanmış ve özellikle RDS tanısı alan çok düşük doğum ağırlıklı prematüre bebeklerin en önemli morbidite nedenlerinden biri olmuştur (16). İlk kez 1967 de Northway ve arkadaşları bu gözlemlerle hastalığı tanımlayarak, Bronkopulmoner Displazi (BPD) ismini kullanmıştır. Bu orijinal tanımlamada; hastalığın ciddi RDS nedeniyle yüksek oksijen konsantrasyonu ve basınçta, uzun süreli mekanik 17

31 ventilasyon tedavisi alan prematüre bebeklerde görüldüğü, klinik olarak hipoksemi, hiperkapni, korpulmonale, radyolojik olarak ise akciğer grafisinde fibrozis, atelektazi ve havalanma artışları ile karakterize olduğu bildirilmiştir (36). Günümüzde ise bu ağır tablo azalmakla birlikte, uzun mekanik ventilatör tedavisini takiben bir çok prematüre bebekte daha hafif formda akciğer sorunları gözlenmektedir. Bu formda yüksek basınç ve oksijen konsantrasyonu gererktirmeyen bebeklerde de benzer tablonun olabileceği görülmüştür (37-40). BPD tanımlaması daha çok Northway in ilk tanımladığı ağır kronik akciğer hastalığı tablosu için kullanılırken, kronik akciğer hastalığı (KAH) tanımlaması tüm formları kapsamaktadır (8,11,16,40). Kronik akciger hastalığı postnatal 28. günden sonra ek oksijen ihtiyacının devam etmesi ve akciğer grafisinde persistan değişikliklerin olması veya postkonsepsiyonel 36. haftada halen ek oksijen ihtiyacının olması şeklinde tanımlanabilir. Bu tanımlama sadece prematüre bebekleri değil term bebekleri de kapsamaktadır (8,11,16,40,41). İnsidans Kronik akciger hastalığı insidansı kullanılan tanımlamaya, üniteye, izlenen hasta popülasyonuna ve uygulanan tedavi modalitelerine bağlı olarak değişmektedir. Yine gestasyon haftası ve doğum ağırlığı azaldıkça sıklığı artmaktadır (Tablo 2.2), (16,39). İlk tanımlandığı yıllardan 1992 yılına kadar ÇDDA bebeklerde insidansı genel olarak %19-63 arasında bildirilirken, antenatal steroid ve surfaktan tedavisinin klinik uygulamaya girmesinden sonra da oran benzer şekilde %11-57 düzeylerinde sabit kalmıştır (8,42). ABD de her yıl 7500 yeni BPD tanısı konmakta ve bu bebeklerin %10 u ilk yıl içinde komplikasyonlarla kaybedilmektedir (8). Japonya da da 28. günde yaşayan ekstrem düşük doğum ağırlıklı (EDDA; doğum ağırlığı <1000g) prematürelerde KAH insidansı %46 olarak bildirilmektedir (43). Surfaktan tedavisinin uygulamaya girmesi ve yenidoğan yoğunbakım hizmet kalitesinin artması bir 18

32 taraftan KAH riskini azaltırken, diğer taraftan daha riskli bebeklerin yaşam oranlarını artırmış ve göreceli olarak KAH sıklığı da artmıştır (8). Tablo 2.2: Çok düşük doğum ağırlıklı bebeklerde KAH insidansı. Miami Üniversitesi verileri (39). Doğum ağırlığı (g) IMV gerektiren ve pn 28.günde KAH (%) yaşayan bebek sayısı (62) (36) (6) (4) > Etyopatogenez Kronik akciger hastalığı tanısı alan hastaların akciğer histopatolojilerindeki ortak özellik doku hasarlanmasıdır. Makroskopik olarak akciğer normalden daha ağır ve koyu renklidir. Mikroskopik olarak ise bazı alanlarda amfizematöz alveoller ve kistik alanlar, bazı alanlarda da atelektazi görülmektedir. Buna bronşial mukozal kalınlaşma, epitelde metaplazi, interstisyel ödem, fibrozis, pulmoner hipertansiyon ve korpulmonale bulguları eşlik etmektedir. Sonuçta alveol sayısı ve gaz değişimini sağlayan yüzey alanı azalmaktadır (39). Kronik akciğer hastalığı sıklıkla prematür ve mekanik ventilasyon tedavisi alan hastalarda görüldüğünden, etyolojide esas olarak akciğer immatüritesi ve barotravma suçlanmaktadır. Diğer taraftan term bebeklerde ve mekanik ventilasyon tedavisi almayan bebeklerde de görülmesi etyolojide ek faktörlerin de sorumlu olabileceğini göstermiştir (37-40). Günümüzde surfaktan tedavisi, yenidoğan yoğunbakım teknoloji ve bakımındaki ilerlemelerle basınç, volüm ve oksijen toksisitelerinin azaltılabilmesine rağmen, özellikle gestasyon haftasındaki çok küçük bebeklerde KAH sorunu devam etmektedir. Bu bebeklerde KAH ın esas nedeni immatür akciğer dokusundaki alveoler gelişimin durması ve ventilasyon / perfüzyon bütünlüğünün kurulamamasıdır. Histopatolojik incelemelerde de eski 19

33 bulgulardan farklı olarak, azalmış ve dismorfik kapiller oluşum, alveol sayısında azalma ve basit alveol görünümü, interstisyel fibroproliferasyon, havayolu epitel değişiklikleri ve pulmoner hipertansiyon bulguları görülmeye başlanmıştır (38,44). Bu değişiklikler etyopatogenezde yeni KAH tanımını getirmiştir (37,38). Etyolojide prematürelik başta olmak üzere aşağıda verilen çevresel ve genetik faktörler birlikte etkili olmaktadır (Şekil 2). 1. Prematüritelik; KAH prevelansı gestasyon haftası ve doğum ağırlığı ile ters ilişkili olduğundan akciğer immatüritesi patogenezden sorumlu tutulmaktadır. 34 haftanın üzerindeki bebeklerde sıklık belirgin olarak azalmaktadır (16,38). 2. Basınç ve volüm travması; Uzun süre mekanik ventilasyon gerektiren bebeklerde KAH sıklığının artması ve pulmoner interstisyel amfizem (PIE) ile birlikteliğin gösterilmesi etyolojide basınç ve volüm travmasının suçlanmasına neden olmuştur (8,10,16). Surfaktan eksikliğinde alveoller kollabe olmakta, yüzey gerilimi artmakta ve gaz dağılımı farklı olmaktadır. Kompliansı azalmış alveolleri doldurmak için basınç gereksinimi de artmaktadır. Prematür bebeklerde gerek havayolunun kolaylıkla parçalanabilme özelliği, gerekse eşit olmayan gaz dağılımı nedeniyle aşırı dolan alveollerden gaz direkt pulmoner interstisyuma geçebilmekte ve PIE ye neden olmaktadır. PIE ise KAH sıklığını 6 kat artırmaktadır (16). Pozitif basınçlı ventilasyonun süresi ve ayar yükseklikleri KAH riskini artırmaktadır. 3. Oksijen toksisitesi; Klinik ve deneysel çalışmalar oksijen toksisitesinin KAH etyopatogenezinde major rolü olduğunu göstermiştir (8,10,16,). Hiperoksi durumunda oksijen hücre içerisinde oksidatif metabolizmayla serbest radikallere dönüşerek hücre membranının hasarlanmasına neden olur. Hangi oksijen seviyesinin güvenli olduğu tam bilinmemekle birlikte, toksisite bebeğin 20

34 matüritesine, beslenmesine, eşlik eden infeksiyon ve inflamasyona, antioksidan kapasitesine ve tedavi süresine göre değişmektedir. Hiperoksi tanımından ayrı olarak, oksidan ve antioksidan sistemdeki dengesizliği gösteren oksidatif stres tanımı bunu daha iyi açıklamaktadır (45). Oksijen toksisitesinde nonspesifik olmakla birlikte akciğerlerde ödem, atelektazi, alveolar kanama, inflamasyon ve nonspesifik fibrin depolanmaları olabilmektedir. Yüksek oksijen maruziyeti polimorfonükleer lökositlerin migrasyonuna ve proteolitik enzimlerin salınımına neden olarak, akciğer dokusunda inflamasyon başlatmakta, antioksidan sistemi yetersiz olan yenidoğan bu inflamasyondan korunamamaktadır (8,10,16,45). 4. İnfeksiyon ve inflamatuvar reaksiyon; İnfeksiyonlar araşidonik asit kaskatını aktive eder. Araşidonik asit kaskatının indüklenmesi Platelet Aktive edici Faktör (PAF), lökotrienler, prostoglandin ve tromboksanın salınmasına neden olur. Maternal infeksiyon ve korioamniyonit hem erken doğum eyleminin başlamasına, hem de KAH gelişiminde rol oynar. Antenatal dönemde Adenovirüs infeksiyonları, postnatal dönemde Cytomegalovirus (CMV) infeksiyonları ve diğer nozokomial infeksiyonlarla KAH sıklığı arasında ilişki bulunurken son yıllarda daha önce sözü edilen üreoplazma ve KAH ilişkisi gösterilememiştir (8). Yoon ve arkadaşlarının çalışmasında erken eylem olan ve 5 gün içinde preterm doğumla sonuçlanan olguların amniotik sıvılarında IL- 1-ß, IL-6 ve IL-8 düzeyleri anlamlı yüksek bulunmuş ve histolojik korioamniyonit, KAH gelişen olguların %92 sinde, KAH gelismeyenlerin %62 sinde saptanmıştır (46). Tek başına klinik korioamniyonit KAH için tanımlayıcı olmamaktadır. Hayvan çalışmalarında da infeksiyon ve inflamasyonun bir taraftan surfaktan sentezini uyarırken, diğer taraftan alveol 21

35 hasarına ve gelişiminde duraklamaya neden olarak KAH na yol açtığı gösterilmiştir (35). İntrauterin dönemde proinflamatuvar sitokin maruziyetine kalan akciğer postnatal dönemde minimal hasarlanmalara bile aşırı inflamatuvar yanıt vermekte ve alveol / vasküler gelişim süreci etkilenmektedir (47). 5. PDA ve akciğer ödemi; Hayatın ilk günlerinde diürezini iyi yapamayan veya fazla sıvı verilen RDS li prematürelerde KAH sıklığının arttığı klinik olarak gösterilmiştir. Bu durum PDA görülme sıklığını da artırmaktadır. PDA açıklığı pulmoner kan akımını artırarak interstisyel sıvı birikimine, pulmoner kompliansın azalmasına ve inflamasyonun uyarılmasına neden olur. Artan hava yolu direnci hastanın ventilasyon ve oksijen ihtiyacının artmasına neden olarak KAH riskini daha da artırır (11,16). 6. Hava yolu direnci; Bronş epitelinde hiperplazi, metaplazi ve mukozal ödeme bağlı hava yolu obstrüksiyonları nedeniyle gelişir. Akciğer ödemi, sıvı fazlalığı, PDA ve entübasyona bağlı trakeomalazi de havayolu direncini artırır. Yine patogenezde bahsedilen lökotrien ve PAF bizzat bronkokonstrüksiyona neden olur (11,16). 7. Hipoksi; Fetal hipoksi de fetal solunum hareketlerini azaltır, pulmoner hipertansiyon ve havayolu direncinde artışa neden olur. Deneysel calışmalar oksijen toksisitesi yanısıra hipoksinin de alveol olgunlaşmasını etkilediğini ve alveol saysının azaldığını göstermektedir (48). Yeni KAH etyopatogenezinde antenatal ve postnatal hipoksinin de pulmoner hipertansiyonla birlikte veya tek başına, immatür akciğerin hasarlanmasına katkıda bulunarak alveol olgunlaşmasını etkilediği düşünülmektedir (48). 22

36 8. Beslenme; Prematür bebeklerin metabolik hızları ve hızlı büyümeleri nedeniyle besin gereksinimleri daha fazladır. Akut ve kronik akciğer hastalıkları solunum yükü nedeniyle bunu %25 oranında artırır (8). Beslenme gereksinimi karşılanmayan bebek katabolik sürece girer. Bu süreç akciğer gelişimini ve oluşan hasarın iyileşmesini yavaşlatır (8). Antioksidan enzimlerin pek çoğu yapısında eser element içerdiğinden, çinko ve selenyum gibi eser elementlerin, A ve E vitaminlerinin eksikliği akciğerin travmaya karşı duyarlılığını artırır. A vitamini eksikliğinde trakeobronşial sistemde epitel bütünlüğü bozulur, doku iyileşmesi azalır (16,25). Artmış gereksinimin yanısıra, depolardaki ve alımdaki azlık da beslenme yetersizliğine katkıda bulunur. Prematür bebeklerde solunum problemleri yanında, nekrotizan enterokolit, böbrek yetmezliği ve gastroözefageal reflü gibi eşlik eden sorunlar beslenmeyi daha da güçleştirir (8,16). 9. Surfaktan Eksikliği; Deneysel çalışmalar surfaktan eksikliği olan immatür akciğerde ventilatör tedavisinin akciğere daha fazla hasar verdiğini kesin olarak göstermiştir (49). Özellikle aşırı tidal volümler surfaktan eksikliğinde alveolde gerginliğe neden olarak inflamatuvar yanıta yol acmaktadır (26,49). Koruyucu veya erken surfaktan tedavisi hastanın basınç gereksinimini azaltarak bu hasarlanmayı azaltabilmektedir (49,8,11). Surfaktan tedavisi solunan havanın eşit dağılımını sağlayarak vasküler hasarlanmayı ve kapiller geçirgenlik artışı nedeniyle oluşan ödemi azaltmaktadır (8,11). Surfaktanın invitro olarak alveol makrofajlarından TNF, IL-1 ve IL-6 salınımın engellediği de gösterilmiştir (49). Surfaktan benzer olarak nötrofillerde süperoksit üretimini ve Grup B streptekok gibi bakterilerin üremesini de engeller (24,26,49). Bu özellikleri nedeniyle surfaktan KAH etyopatogenezinde 23

37 koruyucu rol oynar. KAH gelişiminde surfaktan eksikliği ve RDS nin rolü kanıtlanmakla birlikte surfaktan tedavisi KAH gelişimini beklenilen ölçüde azaltmamıştır. Bunun nedeni RDS tedavisiyle daha küçük bebeklerin yaşayabilmesi ve KAH açısından risk taşıyan bebek sayısının göreceli olarak artmasıdır (40). Erken ve proflaktik surfaktan tedavisi geç tedaviye göre KAH sıklığını ve mortalitesini azaltmaktadır (49). KAH olan bebeklerin alveollerindeki surfaktanın, SP-A satüre fosfotidilkolin / fosfotidilgliserol oranının azaldığı ve fosfatidilkolin, fosfatidilgliserol miktarlarının KAH olmayan bebeklere göre daha az olduğu gösterilmiştir (49). Bu bulgu da surfaktan fonksiyonlarının KAH gelişiminde rol oynadığına işaret etmektedir. 10. Genetik; KAH gelişimi multifaktöriel olmakla birlikte genetik faktörler de buna katkıda bulunmaktadır. Bir çok araştırmacı ailede astım ve atopi öyküsü varsa, artmış hava yolu direnci nedeniyle KAH sıklığının arttığına dikkat çekmiştir. Nickerson ve Taussig RDS sonrası BPD gelişen prematürelerin %77 sinde, gelişmeyenlerin ise %33 ünde ailede astım öyküsü saptamıştır (17). Yine Clark ve arkadaşları 1500g ın altındaki prematüre bebeklerde KAH ve HLA-A2 doku grubu birlikteliğini göstermiştir. Bu birliktelik HLA-A2 lokusunun oksidan ve fizik strese karşı akciğer direncini azaltmasıyla ilişkili olabilir (50). Son yıllarda SP-A ve SP-B polimorfizmlerinin KAH gelişimindeki rolü üzerinde durulmaya ve bu konuda çalışmalar yayınlanmaya başlanmıştır. 24

38 Surfaktan Eksikliği Akciğer İmmatüritesi Atelektazi AKUT Ventilasyon/Perfüzyon Hipoventilasyon oranının bozulması KRONİK Respiratuar ve metabolik asidoz Hipoksemi + Hiperkarbi Ventilasyon tedavisi Pulmoner vazokonstrüksiyon Oksidan stres + Barotravma İnflamatuvar yanıt Antioksidan eksikliği Endotel ve epitel bütünlüğünun bozulması Sitokin salınımı Serbest radikaller Proteinöz eksudat birikimi AKCİĞER HASARI RDS KRONİK AKCİĞER HASTALIĞI Şekil 2.2: RDS ve Kronik akciğer hastalığının etyopatogenezi (9) Klinik Bulgular Hastalığın tanımından da anlaşıldığı gibi postnatal 28.günden veya postkonsepsiyonel 36. haftadan sonra ek oksijen gereksiniminin devam etmesi esas bulgudur. Pozitif basınçlı ventilasyon gereksinimi de genellikle artmıştır. Uzayan ventilasyon gereksinimi kısır döngüyle, klinik tablonun daha da ağırlaşmasına neden olur. Takipne, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, kilo alımında azalma ve apne bulgular arasındadır (9,11,16). Özellikle ağır KAH olan hastalarda hepatomegali ve ödem gibi kalp yetmezliği bulguları eşlik eder. 25

39 Kronik hastalarda sıklıkla sistemik ve pulmoner hipertansiyon saptanır (51). KAH tanısı alan bebekler nozokomial infeksiyon, gastroözefageal reflü açısından da riskli hastalardır ve bu hastalıklara ait semptomlarda görülebilir (11). Laboratuvar Bulguları Akciğer grafisinde havalanma farklılıkları, atelektazik alanlar yanında amfizematöz alanların varlığı, pulmoner parankimal opasiteler ve ağır olgularda hava blebleri, fibrozis ve kardiyomegali görülebilir, (Resim 2.5.). Resim 2.5: Kronik akciger hastalığı olan preterm bir bebeğin PA akciğer grafisi. Radyolojik bulgular ağırlık derecesine göre 4 evrede gruplandırılabilir. Evre 1 de yaşamın ilk günlerindeki RDS tablosu, Evre II de parankimal opasite, Evre III de havalanma farklılıkları ve Evre IV de hiperaerasyon, hava keseleri, fibrozis ve kardiyomegali mevcuttur (8). Tomografi ve magnetik rezonans görüntüleme daha ayrıntılı bulguları gösterir (Resim 2.6). Bu tetkikler özellikle uzun dönem pulmoner morbidite açısından önemlidir. 26