ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ KOORDİNASYON BİRİMİ KOORDİNATÖRLÜĞÜNE

Transkript

1 EK-11 ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJELERİ KOORDİNASYON BİRİMİ KOORDİNATÖRLÜĞÜNE Proje Türü Bağımsız Proje (B) Proje No Proje Yöneticisi Proje Başlığı 15B Prof. Dr. Nilgün Başkal Tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus tanısı ile takip edilen hastalarda, gençlerde görülen erişkin tipi diyabet (MODY) mutasyon sıklığı ve mutasyonların genlere göre dağılımı Yukarıda bilgileri yazılı olan projemin sonuç raporunun e-kütüphanede yayınlanmasını; İSTİYORUM İSTEMİYORUM GEREKÇESİ... /... / 20 Prof. Dr. Nilgün Başkal

2 EK-11 ANKARA ÜNİVERSİTESİ BİLİMSEL ARAŞTIRMA PROJESİ SONUÇ RAPORU Tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus tanısı ile takip edilen hastalarda, gençlerde görülen erişkin tipi diyabet (MODY) mutasyon sıklığı ve mutasyonların genlere göre dağılımı Prof. Dr. Nilgün Başkal Uzm. Dr. Asena GÖKÇAY CANPOLAT Uzm. Dr. Çağlar KESKİN Prof. Dr. Sevim GÜLLÜ Uzm. Dr. Berna İmge HALICI Uzm. Dr. Özgür Demir Doç. Dr. Mustafa Şahin 15B Ankara Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Ankara

3 EK-11 I. Projenin Türkçe ve İngilizce Adı ve Özetleri Türkçe Adı İngilizce Adı Tip 1 ve tip 2 diyabetes mellitus tanısı ile takip edilen hastalarda, gençlerde görülen erişkin tipi diyabet (MODY) mutasyon sıklığı ve mutasyonların genlere göre dağılımı The frequency of maturity onset diabetes of young (MODY) and distribution of mutations according to the genes in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus Özetleri Türkçe Özet Erişkin çağda görülen diyabetin (MODY) toplumumuzda sıklığı ve alt tiplerinin genetik mutasyonlarının belirlenmesi Monogenik diyabetin en sık formu Gençlerde Görülen Erişkin Tipi Diyabet olarak adlandırılan (MODY), otozomal dominant kalıtılmaktadır. MODY hem klinik hem de genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur ve klinik özellikler patogenezin öngörülmesinde yetersizdir. Hastalığın farklı alt tiplerine yol açan çok sayıda gende mutasyonlar tanımlanmıştır. Çalışmaya dahil edilen 92 hastanın 13 geni (HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11) analiz edilmiş ve hastaların yarısında 12 gende klinik olarak etkisi olabilecek mutasyonlar tespit edilmiştir. Bu mutasyonlardan en sık görüleni literatürle uyumlu olarak HNF1alfa tespit edilmiştir. Erişkin yaşta Türk toplumunda MODY prevalansı ve genetik mutasyonların dağılımının belirlenmesi bakımından çalışma önem arzetmektedir. İngilizce Özet Frequency of Maturity onset Diabetes of Young in our population and determination of mutations in its subtypes Maturity onset diabetes of the young (MODY) is the most common type of monogenic diabetes. It is inherited as an autosomal dominant pattern. MODY is a heterogeneous type of disease both clinically and genetically. Clinical features of each subtype does not predict the pathogenesis. A lot of genetic mutations were determined causing different types of the disease. 13 genes (HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11) were analyzed for 92 patients who were enrolled to the study. Mutations in 12 genes were found at half of the patients. HNF1alpha was found the most common mutation as compatible with the literature. This study has a significance because of determining the prevalance of MODY and distrubution of mutations in our population. II. Amaç ve Kapsam Bu çalışmanın amacı; Tip 1 Diabetes Mellitus (DM) ve Tip 2 DM tanısı ile takip edilen genç hastalarda, MODY genetik mutasyon sıklığının belirlenmesi, toplumumuzda MODY mutasyonu alt gruplarının dağılımının saptanması ve seçilmiş hastalarda gen mutasyonu analizinin tanı ve tedavi sürecine etkisinin değerlendirilmesidir. Gençlerde Görülen Erişkin Tipi Diyabet in (MODY), Tip 1 ve Tip 2 DM den ayırt edilmesi, bu hastalar için en uygun tedavinin seçilebilmesini ve diyabet komplikasyon riskinin belirlenebilmesini sağlamaktadır. Diğer taraftan MODY tanısının moleküler analiz ile konulabilmesi, risk altında olan aile bireylerinin erken tanınmasına da olanak vermektedir. Aynı zamanda toplumumuzda MODY mutasyonu alt gruplarının dağılımının saptanması ve seçilmiş hastalarda gen mutasyonu analizinin tanı ve tedavi sürecine etkisinin değerlendirilmesinin mümkün olacağı düşünülerek çalışma yapılmıştır. Bu kapsamda toplumuzu yansıttığı düşünülen klinik hastalarımızdan oluşan örneklem üzerinden genetik analizler yapılmıştır.

4 III. Materyal ve Yöntem Tip 1 ve Tip 2 DM tanısı ile takip edilen hastalardan; çalışmaya dahil olma kriterlerini karşılayanların alınan yazılı onamları sonrasında hastalıklarının takibi için başvuruları sırasında alınan rutin tetkikleri için alınan kan örneğinden EDTA lı bir tüp tam kan ilave olarak ayrılarak MODY gen analizi yapılmıştır. Çalışma kriterlerini karşılayan Tip 1 ve Tip 2 DM tanısı ile takipli 92 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. 40 yaş ve öncesinde diyabet tanısı alan hastalar, diyabetin herhangi bir tipi için aile öyküsü olan hastalar, aile öyküsünde veya kendisinde kistik böbrek hastalığı, ürogenital anomali, neonatal diyabet veya neonatal hipoglisemi ve pankreas hastalığı olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. 40 yaşın üzerinde diyabet tanısı almış hastalar, C-peptid düzeyi ölçülemeyecek kadar düşük (veya negatif) olanlar, beta hücre otoimmünitesi olan (anti-gad, anti-adacık, anti-insülin antikorları pozitif) hastalar ve bilgilendirilmiş gönüllü olur formunu imzalamayan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. MODY hastalığına yol açan 13 genin; HNF1A (Hepatosit nükleer faktör 1 alfa), HNF4A (Hepatosit nükleer faktör 4 alfa), GCK (glukokinaz), NEUROD1 (Neurogenic differentiation factor 1), PDX1, KLF11 (Kruppel-like faktör 11), CEL (Karboksil ester lipaz), PAX4 (Paired box gene 4), HNF1B (Hepatosit nükleer faktör 1 beta), INS (İnsülin), BLK (B lenfosit kinaz), ABCC8 ve KCNJ11 genlerinin dizi analizleri bu 92 hastanın tümü için çalışılmıştır. Bu analizler Bap ihalesi ve hizmet alımı şeklinde İntergen Genetik Tanı Merkezi tarafından yapılmıştır. IV. Analiz ve Bulgular Hastaların K/E oranı 37/55 olarak bulunmuştur. Tanı yaşları 27,9 ± 8; beden kitle indeksleri 27 kg/m2(19-32); Hba1c değerleri %6,4 (5-17) olarak bulunmuştur. Kadın ve erkek hastalar karşılaştırıldığında tanı yaşları, açlık kan şekerleri, açlık c-peptid düzeyleri ve açlık insülin düzeyleri arasında fark yokken; Hba1c leri farklı olarak bulunmuştur(p=0,006). Hastaların %43 ü kombine/monoterapi oral antidiyabetik tedavi, %15 bazal insülinle kombine oral antidiyabetik tedavi, %15 i premiks insülinle kombine oral antidiyabetik tedavi ve %26 sı intensif tedavi ile izlenmekteydi. 92 hastanın 13 geninin (HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11) kodlayan eksonlarının tamamı ve ekson-intron kesişim bölgeleri, yeni nesil DNA dizileme teknolojisi kullanılarak analiz edilmiş ve klinik olarak etkisi olabilecek mutasyonlar tespit edilmiştir. 92 örneğin 46 sında (çalışma grubunun %50 sinde), 44 farklı mutasyondan toplam 80 adet mutasyon tespit edilmiştir. 13 genden 12 sinde mutasyon tespit edilmiştir (ABCC8 hariç diğer genler). Gen ve mutasyon çeşitliliği gösteren tablo dosya yükleme bölümüne eklenmiştir.

5 V. Sonuç ve Öneriler Monogenik diyabetin en sık formu Gençlerde Görülen Erişkin Tipi Diyabettir (MODY) ve otozomal dominant kalıtılmaktadır (1). Tüm diyabet hastaları içerisinde sıklığı %2-5 oranında bildirilmiştir (2). MODY hastalarında Tip 1 Diabetes Mellitus ile ilişkili otoantikorlar (Anti- GAD, anti-insülin, anti adacık hücre antikorları) negatiftir ve endojen insülin salınımı devam etmektedir (3). Bu nedenle hastalığın belirli alt grupları insüline bağımlı değildir. Hastalar klasik olarak yaş arasında tanı almaktadır. Diğer taraftan MODY hem klinik hem de genetik olarak heterojen bir hastalık grubudur ve klinik özellikler patogenezin öngörülmesinde yetersizdir (4,5). Bu nedenle birçok hastada MODY tanısı atlanılmakta ve bu hastalar Tip 1 veya Tip 2 DM tanısı ile takip edilmektedir. İngiltere de yapılan bir çalışmada yılları arasında MODY gen analizi yapılan 2072 diyabet hastasının 564 ünde (%27) MODY ile ilişkili gen mutasyonu bulunduğu gösterilmiştir (6). Genetik mutasyon saptanan hastaların aile taramasında, 1280 akrabada MODY mutasyonu araştırılmış ve bilinen diyabeti olan 613, diyabet tanısı olmayan 71 hastada mutasyon saptanmıştır. Aynı çalışmada mutasyon sıklığının ve dağılımının coğrafi bölgelere göre değişken olduğu görülmüştür. Kroppf ve arkadaşlarının çalışmasında, Tip 1 veya Tip 2 DM tanısı ile takip edilen, Anti -GAD antikoru negatif ve endojen insülin salınımı olan 45 yaş altı hastalarda, genetik analiz ile %13 oranında MODY mutasyonu bulunmuş ve MODY hastalarının %90 ında doğru tanı konulamadığı öne sürülmüştür (7). Hastalığın farklı alt tiplerine yol açan çok sayıda gende mutasyonlar tanımlanmıştır. Spesifik genetik defektler MODY alt tiplerini belirlemektedir. Pankreas beta hücresi gelişiminden, fonksiyonundan ve regülasyonundan sorumlu genlerin mutasyonu, glukoz artışına insülin yanıtının yetersiz olmasına ve azalmış insülin sekresyonuna yol açmakta ancak insülinin etkinliğinde değişiklik olmamakta veya minimal defekt gelişmektedir (8). Hepatosit nükleer faktör -1-alfa (HNF1A) ve glukokinaz (GCK) gen mutasyonları, MODY de en sık rastlanan mutasyonlardır. Hepatosit nükleer faktör -1-alfa (HNF1A) mutasyon sıklığı %52-65, glukokinaz (GCK) gen mutasyon sıklığı %15-32 arasındadır (5,6). Hepatosit nükleer faktör -4-alfa (HNF4A) mutasyonları ise vakaların % 10 unu oluşturmaktadır (6). Bizim çalışmamızda da HNF1A ve GCK gen mutasyonları en sık rastlanan mutasyonlar olarak belirlenmiştir. HNF1A mutasyon sıklığı %13, GCK gen mutasyon sıklığı %4,5 ve HNF4A mutasyonları ise vakaların % 11 ini oluşturmuştur. Genetik olarak hastalara MODY alt tiplerinin tanısının konulması klinikte ve tedavide farklılıkları getirmektedir. MODY 1 de başlangıçta bu hastaların sülfonilürelere yanıtı iyi olsa da sekretuvar defekt nedeniyle zamanla insülin ihtiyacı gelişmektedir. Mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar açısından bu hastalar, tip 1 ve tip 2 DM hastaları ile benzer düzeyde risk altındadırlar. MODY 2 de diğer diyabet tiplerinden farklı olarak ilerleyici değildir ve vasküler komplikasyonlara yol açmamaktadır. Glisemik regulasyon genellikle tek başına diyet uyumu ile sağlanabilmektedir (11). HNF1A geni 12. Kromozomda lokalizedir ve genetik mutasyonu MODY 3 e (Gençlerde Görülen Erişkin Tipi Diyabet Tip 3) yol açmaktadır (12). MODY nin bu alt tipine Avrupalılarda daha sık rastlanmaktadır (13). HNF1A beta hücrelerinde insülin geninin zayıf transaktivatörüdür ve mutasyonu anormal insülin sekresyonuna neden olmaktadır. Bu hastalarda insülin duyarlılığı artmıştır ve sülfonilüre grubu ilaçların hipoglisemik etkileri belirgindir. MODY3 hastalarında sülfonilürelere yanıt, Tip 2 DM hastalarına göre yaklaşık 4 kat daha fazladır. Aynı zamanda sülfonilüre ile açlık plazma glukozunda sağlanan düşüş ortalama 85 mg/dl iken, metformin ile ancak 16 mg/dl olduğu bildirilmiştir (14). Başka bir çalışmada insülin kullanmakta olan MODY 3 hastalarının %70 inde insülin kesilerek sülfonilüre başlanmasının glisemik regulasyonun sağlanmasında yeterli olduğu gösterilmiştir (15). Özetle Tip 2 DM un aksine MODY3 hastalarında ilk tercih edilecek oral antidiyabetik metformin değildir. Mikrovasküler ve makrovasküler hastalık riski Tip 1 ve Tip 2 DM ile benzerdir. İnsülin promoter faktör 1(IPF1) geninde mutasyonlar, insülin geninde promoter bölgeye protein bağlanmasını ve beta hücrelerindeki fibroblast büyüme faktörü sinyalini azaltarak MODY 4 sendromuna yol açmaktadır (16). IPF1 geninde hafif mutasyonlar geç başlangıçlı Tip 2 DM a yol

6 açmaktadır. Ek olarak diyabetik olmayan taşıyıcılarda da kan glukoz konsantrasyonu artırdığı gösterilmiştir. Hepatosit nükleer faktör 1-beta geninde mutasyonlar MODY 5 sendromundan sorumludur (17). Etkilenen bireylerde erken başlangıçlı diyabetin yanı sıra, pankreatik atrofi, böbrek gelişim anomalileri, böbrek yetersizliği, hipomagnezemi, serum aminotransferazlarında artış ve genital anomaliler görülebilmektedir. Bu genetik analizler doğrultusunda projenin ikinci aşaması (klinik aşama) olarak klinik anlamlı pozitif mutasyon sahibi hastalar ve öncelikle birinci derece yakınları çağrılarak; mutasyonla ilişkili klinik seyir ve olması gereken tıbbi yaklaşım doğrultusunda tekrar değerlendirmeye tabi tutulacaklardır. MODY li hastaların birinci derece akrabalarında %50 ye yakın hastalık görülme riski vardır ve genetik testler ile henüz klinik bulgu vermeden teşhis edilebilmektedir. Aile taramasında önce hasta kişinin anne- babası ve kardeşleri sonrasında anne babadan pozitif olanın anne- baba ve kardeşleri taranmasına olanak sağlamaktadır. Bu hastaların bir kısmında tedavide değişiklikler yapılacağı ve monogenik DM olması dolayısıyla birinci derece yakınlarının daha erken izleme ve takibe alınması sağlanacaktır. Özellikle HNF1A ve HNF4A mutasyonlarına bağlı MODY erken yaşlarda ve obez olmayan hastalarda görülmeleri nedeniyle sıklıkla Tip 1 DM olarak yanlış tanı almakta ve insülin tedavisi verilmektedir. Sonuç olarak, gençlerde Görülen Erişkin Tipi Diyabetin (MODY) kesin tanısı genin direkt sekanslanması ile konulabilmektedir. Birçok ülkede HNF4A, HNF1A ve glukokinaz mutasyonları başta olmak üzere klinik testler uygulanabilmektedir. MODY nin Tip 1 ve Tip 2 DM dan ayırt edilmesi hem optimal tedavi metoduna karar verilebilmesi hem de diyabet komplikasyon riskinin öngörülebilmesi için oldukça önemlidir. Aynı zamanda MODY ayırıcı tanısı risk altında olan aile bireylerinin erken tanınmasına olanak vermektedir. Mutasyon taşıyıcısı aile bireyleri genetik test öncesinde diyabet varlığı açısından biyokimyasal olarak tetkik edilmelidir. VI. Geleceğe İlişkin Öngörülen Katkılar Uygun hastalarda uygulanan MODY mutasyon analizi, doğru tanının konulmasında, uygun genetik danışmanın sağlanmasında, prognozun öngörülebilmesinde ve uygun tedavi seçiminde oldukça önemlidir. Oysa MODY tanısının genetik olarak doğrulanması klinik pratikte uygulanmamaktadır. Mevcut kılavuzlarda moleküler test uygulanacak hastaların seçim kriterleri 25 yaş altında, insülin bağımlı olmayan ve aile hikayesi olan vakaların test edilmesi yönünde olsa da bu kriterlerin MODY tanısında spesifiteleri yüksek ancak sensitiviteleri oldukça düşüktür. Klinik kuvvetle şüpheli hastalarda (indeks vakalarda) mutasyon taraması yapılması; hem kişinin tanısı ve tedavi yaklaşımını yönlendirebilmekte ve hem de birinci derece yakınlarında erken tanı konulabilmesine olanak sağlamaktadır. Literatürde toplumumuzda MODY mutasyon sıklığını ve mutasyonların dağılımını gösteren herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Çalışma bu bakımdan literatüre katkı sağlamaktadır. VII. Sağlanan Altyapı Olanakları ile Varsa Gerçekleştirilen Projeler Sağlanan altyapı olanakları ile proje tamamlanmış olup; çalışmada genetik mutasyon tespit edilmiş olan indeks vakalar üzerinden aile taraması yapılmak suretiyle; ailede monogenik kalıtım gerçekleşen diğer bireyler saptanabilecektir. Bunun başka bir araştırma projesinde değerlendirilmesi planlanmıştır. Diğer projenin yapılabilmesi için altyapı ve indeks vaka tespiti olanağı bu çalışma ile sağlamıştır.

7 VIII. Sağlanan Altyapı Olanaklarının Varsa Bilim/Hizmet ve Eğitim Alanlarındaki Katkıları Bu çalışmanın hizmet katkısı; klinik olarak mutasyon tespit edilen hastaların tedavisinde yapılan değişiklikler (mutasyona uygun kliniğin tedavisine göre modifikasyonlar (örneğin sülfanilüre yanıtlı MODY alt tiplerinde medikal tedavi değişikliği gibi) yapılabilmesi iken; bilimsel olarak katkısı daha önce çeşitli toplumlarda prevalansları ve sıklıkları tespit edilmiş olan bu mutasyonların kendi populasyonumuzdaki durumunu ortaya koyabilmesidir. Daha önce bu konu ile ilgili 11 genin araştırıldığı pediatrik yaş grubunda bir Türk toplumu çalışması mevcut olup; 43 hastada genetik değerlendirme yapılmıştır. Erişkin çağdaki durum ile ilgili literatüre kazandırılmış ilk çalışmada ise sadece glukokinaz gen mutasyon sıklığı bakılmıştır. MODY de olası tüm genetik paneli değerlendirmiş olması itibariyle ilk veri olma özelliği taşımaktadır.

8 IX. Kaynaklar 1- Molven A, Njølstad PR. Role of molecular genetics in transforming diagnosis of diabetes mellitus. Expert Rev Mol Diagn 2011; Gat-Yablonski G, Shalitin S, Phillip M. Maturity onset diabetes of the young--review. Pediatr Endocrinol Rev Aug;3 3- McDonald TJ, Colclough K, Brown R, Shields B, Shepherd M, Bingley P, Williams A, Hattersley AT, Ellard S. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from Type 1 diabetes. Diabet Med Sep;28(9) Dussoix P, Vaxillaire M, Iynedjian PB, Tiercy JM, Ruiz J, Spinas GA, Berger W, Zahnd G, Froguel P, Philippe J. Diagnostic heterogeneity of diabetes in lean young adults classification based on immunological and genetic parameters. Diabetes Apr;46(4) Fajans SS, Bell GI, Polonsky KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of maturity-onset diabetes of the young. N Engl J Med Sep 27;345(13) Shields BM, Hicks S, Shepherd MH, Colclough K, Hattersley AT, Ellard S. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) how many cases are we missing? Diabetologia 2010; Kropff J, Selwood MP, McCarthy MI, Farmer AJ, Owen KR. Prevalence of monogenic diabetes in young adults a community-based, cross-sectional study in Oxfordshire, UK. Diabetologia May;54(5) Naylor R, Philipson LH. Who should have genetic testing for maturity-onset diabetes of the young? Clin Endocrinol (Oxf) Oct;75(4) Yamagata K, Furuta H, Oda N, Kaisaki PJ, Menzel S, Cox NJ, Fajans SS, Signorini S, Stoffel M, Bell GI. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature Dec 5;384(6608) Gupta RK, Vatamaniuk MZ, Lee CS, Flaschen RC, Fulmer JT, Matschinsky FM, Duncan SA, Kaestner KH. The MODY1 gene HNF-4alpha regulates selected genes involved in insulin secretion. J Clin Invest Apr;115(4) Vaxillaire M, Rouard M, Yamagata K, Oda N, Kaisaki PJ, Boriraj VV, Chevre JC, Boccio V, Cox RD, Lathrop GM, Dussoix P, Philippe J, Timsit J, Charpentier G, Velho G, Bell GI, Froguel P. Identification of nine novel mutations in the hepatocyte nuclear factor 1 alpha gene associated with maturity-onset diabetes of the young (MODY3). Hum Mol Genet Apr;6(4) Yamagata K, Furuta H, Oda N, Kaisaki PJ, Menzel S, Cox NJ, Fajans SS, Signorini S, Stoffel M, Bell GI. Mutations in the hepatocyte nuclear factor-4alpha gene in maturity-onset diabetes of the young (MODY1). Nature Dec 5;384(6608) Hansen T, Eiberg H, Rouard M, Vaxillaire M, Møller AM, Rasmussen SK, Fridberg M, Urhammer SA, Holst JJ, Almind K, Echwald SM, Hansen L, Bell GI, Pedersen O. Novel MODY3 mutations in the hepatocyte nuclear factor-1alpha gene evidence for a hyperexcitability of pancreatic beta-cells to intravenous secretagogues in a glucose-tolerant carrier of a P447L mutation. Diabetes Apr;46(4) Pearson ER, Starkey BJ, Powell RJ, Gribble FM, Clark PM, Hattersley AT. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet Oct 18;362(9392) Shepherd M, Shields B, Ellard S, Rubio-Cabezas O, Hattersley AT. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med Apr;26(4) Macfarlane WM, Frayling TM, Ellard S, Evans JC, Allen LI, Bulman MP, Ayers S, Shepherd M, Clark P, Millward A, Demaine A, Wilken T, Docherty K, Hattersley AT. Missense mutations in the insulin promoter factor-1 gene predispose to type 2 diabetes. J Clin Invest Sep;106(5) Hiesberger T, Bai Y, Shao X, McNally BT, Sinclair AM, Tian X, Somlo S, Igarashi P. Mutation of hepatocyte nuclear factor-1beta inhibits Pkhd1 gene expression and produces renal cysts in mice. J Clin Invest Mar;113(6)

9 X. Ekler a) Mali Bilanço ve Açıklamaları Bu çalışma kapsamında harcanan tutar ,00 tl kalan tutar 1.386,00 tl dir. b) Makine ve Teçhizatın Konumu ve İlerideki Kullanımına Dair Açıklamalar Makine ve teçhizat kullanımı olmamıştır. c) Teknik ve Bilimsel Ayrıntılar Bilimsel ve teknik detaylar rapor içinde sunulmuştur. d) Sunumlar (bildiriler ve teknik raporlar) e) Yayınlar (hakemli bilimsel dergiler) ve tezler