Mikrobiyota ve İmmün Sistem (Mikrobiyotanın Aşı Etkinliğindeki Rolü)

Transkript

1 Mikrobiyota ve İmmün Sistem (Mikrobiyotanın Aşı Etkinliğindeki Rolü) Selim BADUR, PhD GlaxoSmithKline Vaccines - EM Gelişmekte Olan Ülkeler Aşı Bilimsel Danışmanı

2 Sunum içeriği Neden bu konu? Mikroorganizma dünyası Mikrobiyota / Mikrobiyom - tanım, yerleşim bölgesi, içerik... - farklı patolojilerde rolü - metabolitleri ve etki mekanizması Bağışıklık sistemi ile ilişkisi - düzenleyici rolü - doğal bağışık yanıta etkisi - edinsel bağişık yanıta etkisi Aşılar ile etkileşimi

3 Aşılar konusunda son Spekülasyonlar Aşıların özgül olmayan etkileri Çapraz reaksiyon veren antijenlere bağlı koruma Mikrobiyotanın aşı etkinliği üzerine etkisi

4 JAMA. 2009;301(21):

5 Vaccine efficacy against severe RVGE (95% CI) Rotavirus Aşısının Farklı Ülkelerde Etkinliği Variable levels of vaccine efficacy against severe RVGE* in diverse settings 1 year post-vaccination Follow-up over 2 years % 91.6% 96.1% 72.0% 81.6% 83.1% 61.2% Europe 1 China 2 Japan 3 Hong Kong, Taiwan and Singapore 4 Latin America (OPV vaccine co-admin.) 5 Latin America 6 Malawi and South Africa 7 *Severe RVGE defined as 11 on the Vesikari scale (requiring hospitalisation and/or rehydration therapy at a medical facility). 1. Vesikari, et al. Lancet 2007; 370: ; 2. Li, et al. Hum Vacc Immunotherapy 2014; 10: 11 18; 3. Kawamura, et al. Vaccine 2011: 29: ; 4. Phua, et al. Vaccine 2009; 27: ; 5. Tregnaghi, et al. Pediatr Infect Dis J 2011; 30: e103 8; 6. Linhares, et al. Lancet 2008: 371: ; 7. Madhi, et al. N Engl J Med 2010; 362:

6 Farklı Gelir Düzeyine Sahip Ülkelerde Aşı Etkinliği - Aşı öncesi serumda IgG miktarının aşırı yüksek olması - Diğer enteropatojenlerin varlığı - Maternal antikorların etkisi (IgG ve IgA) - Malnütrisyon sorunu - Diğer ölüm nedenleri (HIV, sıtma, vb..) - Oral aşıların birlikte kullanımına bağlı interferans - MİKROBİYOTA Farkı ROTA Council, Rotavirus Commun, Sever Devasting Preventable Disease Report February, 2016

7 Biz «yanlız» değiliz..! «Yanlız» olduğumuz tek dönem fetal yaşam...

8 Kabul etmeye hazır mıyız? Çok hücreli organizmalar makroskopik konak ve simbiyotik kommensal mikrobiyotadan oluşan meta-organizmalardır. Cell 2014, 157: 121; Mucosal Immunol 2010;3: 450

9 Bizler «insan»dan çok «bakteriyiz»... - Doğumdan hemen sonra anneden ve çevreden kazanılan çok sayıda bakteri ile kolonizasyon söz konusudur; erişkin dönemde vücudun tüm bölgelerinde trilyonlarca bakteri hücresi yer alır - Erişkin bağırsağında kadar bakteri hücresi bulunur; bu kütle yaklaşık 1.13 kg kadardır ve insan hücrelerinden 10 kez daha fazla sayıdadır (10 13 ) - Söz konusu mikroorganizma topluluğu ilk kez Lederberg ve Mccray tarafından «mikrobiyom» olarak tanımlanmıştır Lederberg J, Mccray AT, Scientist 2001;15(7): 8

10 EMBO 2006;7: 688

11 Trends Genet Jan; 29(1): Annu Rev Microbiol 2011;65: 411.

12 Bağırsak mikrobiyotası: dost mu, düşman mı? Nature Rev Immunol 2009;9: 313

13 Bazı patolojilerde insan vücüdundaki bakterilerin dengesinde bozulma gözlenmektedir: Obezite Tip 1 diyabet Astım Inflamatuvar bağırsak hastalığı Kolon kanseri İmmün yetmezlik Anksiyete Solunum sistemi enfeksiyonları Janoff, Edward N., Claire Gustafson, and Daniel Frank. "The world within: living with our microbial guests and guides." Translational Research (2012).

14 Cell 2013;155: 1446 Trends Endocrin Metabolism 2014; Sci Trans Med 2015;7: 271ps1 Clin Microbiol Infect 2013;19: 305 Nature 2011;472: 58 Curr Opin Virol 2015;15: 97 Curr Opinion Organ Transplant 2015;20:1 Curr Opinion Insect Sci 2014;3: 6

15 Clin Infect Dis 2014;58: 541 Ochsner J 2014;14: 538

16 Mikrobiyota farklı sistemleri nasıl etkiler? - Mikrobiyota, besinlerle alınan molekülleri, sinyal metabolitlerine dönüştürürler - Mikrobiyota içeriğindeki, çeşitliliğindeki ve türeyen metabolitlerindeki değişim, vücuttaki farklı organlara etki ederek hastalıklara neden olur Nature Med 2016;22: 1079

17 Mikrobiyota Tarafından Üretilen & Değişime Uğratılan Metabolitler ve Bunların İmmün Yanıt Üzerine Etkileri HDAC: histon deasetilaz inhibitörü AHR: Aril hidrokarbon inhibitörü FXR: Farnesoid X reseptörü Curr Opinion Microbiol 2017;35: 8

18 Örnek: Kısa zincirli yağ asitlerinin (SCFAs) immünomodülatör etkisi Curr Opinion Immunol 2014;30: 54

19 Mikrobiyotanın bilinen işlevleri METABOLİK YAPISAL ve GELİŞİMSEL İMMÜNOLOJİK H Abacıoğlu nun iziniyle

20 Bağırsak mikrobiyotası immün sistemin bir dizi işlevi üzerine etki etmektedir - İmmün sistemin gelişimi ve olgunlaşması - İmmün yanıtın işleyişi * Doğal bağışık yanıt * Edinsel bağışık yanıt

21 Sindirim Sisteminin Gelişiminde Mikrobiyotanın Rolü Villi are longer and thinner Less complex vascular network Morphology of intestinal villus Intestinal crypts are less deep Bäckhed F, 2012 Fewer stem cells Few lymphoid follicules Immature Peyer s patches Immature mesenteric lymph nodes Nature Rev Microbiol 2013;11: 227

22 Bağırsak Epitelinin Bariyer İşlevi Nature 2012;489: 231

23 Mikrobiyotanın «tight junction» proteinlerine etkisi Mikrobiyota epitel tabakasını etkiler: mikrobiyotanın yapısal molekülleri ve metabolitleri IEC leri ve ILC lere etki eder; immün homeostazı düzenlemede ve bariyer bütünlüğünün sağlanmasında rol oynar Mikrobiyotanın etkisi ile oluşacak SCFA lar mikrobiyota-iec ler arası diyalogda rol oynar Mikrobiyotanın etkisi ile oluşacak PAMP ler, mikrobiyota-epitel tabakası arasındaki fiziksel ayırımı sağlayan bazı AMP lerin salgılanmasında rol oynarlar Nat. Rev. Endocrinol. doi: /nrendo

24 Bağırsak mikrobiyotası immün sistemin bir dizi işlevi üzerine etki etmektedir - İmmün sistemin gelişimi ve olgunlaşması - İmmün yanıtın işleyişi * Doğal bağışık yanıt * Edinsel bağışık yanıt

25 Mikrobiyota Doğal Bağışık Yanıtı uyarır... Trends in Immunology, 2014, 35:

26 Doğal Lenfoid Hücreler: Innate lymphoid cells (ILC ) Common lymphoid progenitor (CLP), Cell 2016;166: 1231 In the case of altered microbiota in mice, the proportion of ILCs subsets change Helper-like ILCs Mikrobiyotası Değişime uğramış Farelerde dağılım Immunity 2017;46: 344 Cell 2016;166: 1231

27 Doğal Lenfoid Hücreler (ILC) Üzerine Mikrobiyotanın Etkisi Nature 2016;535: 65

28 ILC3 epitel glikozilasyonunu düzenler Segmented filamentous bacteria (Fut2: fucosyltranspherase 2 LT: lymphotoxin) Science 2014;345 (6202): 1310

29 Bağırsak mikrobiyotası immün sistemin bir dizi işlevi üzerine etki etmektedir - İmmün sistemin gelişimi ve olgunlaşması - İmmün yanıtın işleyişi * Doğal bağışık yanıt * Edinsel bağışık yanıt (örnek: IgA, Th17, Treg...)

30 Mikrobiyotanın Edinsel İmmün Yanıt Üzerine Etkisi

31 Mikrobiyotanın IgA Sentezindeki Rolü AID: Activation-induced cytidine deaminase BAFF: B-cell activating factor Nature 2016;535: 75

32 Mikrobiyotanın Th17/Treg Oluşumundaki Rolü Nature Rev Immunol 2013;

33 Th17 ve Treg Hücreleri arasında Denge... Science 2010;330: 1768

34 Örnek: B. fragilis in, H. hepaticus un Neden Olacağı Hastalıktan Koruma Mekanizması Nature Rev Immunol 2009;9: 313

35 Aşı Geliştirilirken, Mikrobiyota dikkate alınmalı (mı?) Mikrobiyota-immün yanıt ilişkisi biliniyor Yıllar içinde inflamatuvar, otoimmün, metabolik, neoplastik ve nörodejeneratif hastalıklar gibi bir dizi mültifaktoriyel patolojide, bağırsak disbiozisinin etkili olduğu gösterilmiştir Aynı kommensal mikroorganizmaların aşı etkinliğinde de rol oynayıp oynamadıkları sorgulanmaktadır PLoS Path 2010;6: e ; Human Vaccines Immunother 2015;11: 2329

36 Gerekçeler-1... «Germ free» ya da antibiyotik verilen deney hayvanlarında immün yanıt aksamaktadır Bu tip durumlarda Influenza A ya karşı farelerde doğal immün yanıt ciddi biçimde aksar; mikrobiyotaları «onarıldığında» yanıt geri döner Mikrobiyota ayrıca edinsel yanıta da etki eder : antikor çeşitliliği, miktarı, B/T hücre gelişimi, Treg/Th17 yanıtında değişim gibi... İmmün yanıta bu tip etkiler gösterdiğinden mikrobiyotanın aşı antijenlerine yanıtını da etkilemesi beklenir...

37 Gerekçeler-2... Mikrobiyota, immün sistemin yapılanmasında rol oynuyor: bu durumda aşıya yanıtı etkilemesi de doğal... RV, OPV, Kolera ve Shigella aşıları, gelişmekte olan ülke çocuklarında daha düşük immünojenite gösteriyor Gelişmekte olan ülkelerdeki çocukların bağırsak mikrobiyotasında yer alan bakterilerin sayı/çeşitlilik zenginliği aşılara düşük yanıtın kaynağı Sonuçta: beslenme-mikrobiyota-immün yanıt arasında ilişki, aşı konusunda da gündeme geliyor

38 1- Finlandiya & Estonya (otoimmün hastalıkların yaygın olduğu ülkeler) ve Rusya da (otoimmün hastalıkların daha ender görüldüğü ülke) çocukların bağırsak mikrobiyotası incelenmiş Bacteroides türlerinin Rus çocuklarda az, Finli & Estonyalı çocuklarda fazla olduğu gösterimiş Bacteroides LPS i, doğal bağışıklık sinyallerini baskılıyor Cell 2016;165,: 842

39 - RV aşısına yanıt veren ve vermeyen Gana lı çocukların mikrobiyota içerikleri, aşılanmamış ancak aşıya yanıt vermesi beklenen sağlıklı Hollandalı çocukların mikrobiyotası ile kıyaslanmış - Aşıya yanıt veren ve vermeyenlerin mikrobiyotaları farklı olup, yanıt veren Gana lı çocukların mikrobiyotaları, Hollandalı çocuklarınkine benziyor - Yanıt verenlerde: S. bovis artmış Bacteroidetes filumu azalmıştır Harris VC, J Infect Dis, 2017;215: 34

40 - LPS, güçlü bir doğal immün yanıt uyarıcısıdır - Farklı bakteri cinsleri arasında gözlenen LPS in yapısal farklılıkları, immünostimülatör özelliğinin de değişimine neden olur -Bacteroidetes filumunca eksprese edilen LPS, farklıdır ve immünostimülatör özelliği yoktur - Aşıya yanıt vermeyenlerde inflamatuvar sitokinleri uyarma kapasitelerinin kısıtlı olduğu / olmadığı gösterilmiştir - Yanıt verenlerde Enterobacteria / Bacteroides oranı belirgin biçimde artmıştır - İnhibitör özellikte LPS e sahip bakteriler canlı-atenüe RV aşısına yanıtı baskılar Harris VC, J Infect Dis, 2017;215: 34

41 Gut Microbes 2017; Sept.

42 2- - Sadece beslenme alışkanlığı değil, uygun olmayan sanitasyon koşulları da (POOR SANITATION) daha erken dönemde fekal-oral bakteri teması olasılığını Arttır ve sonuçta oral aşıların immünojenitesi baskılanır - Subklinik kronik inflamasyon koşulu: ENVIRONMENTAL ENTEROPATHY (EE) nin bu gelişmeden sorumlu olduğu kabul edilmektedir Trends Immunol 2014;35: 526

43 Mikrobiyota, immün yanıt üzerine etki eder Bu durumda aşıya yanıtı da etkilemesi DOĞALDIR 1-2- Zayıf Sanitasyon koşulları Metabolitler, örneğin LPS, güçlü bir immünomodülatördür ve bakteri cinsine göre yapısındaki farklılaşma bu etkiyi değiştirir EE Mikrobiota Kronik inflamatuvar koşullar Immün yanıt Beslenme / Yetersiz beslenme İmmün sistem mikrobiyota ile ilgilenmekten, aşıya yönelmeye imkan bulamıyor!!! Front Microbiol 2011;2: article228; Dig Dis Sci 2007;52: 1253

44 Farelerde bağırsak mikrobiyotasının aşı/enfeksiyon sonrası oluşacak antikor yanıtına etki mekanizmaları J Leuk Biol 2018;103 (in press)

45 Probiyotikler ile bağırsak mikrobiyotasının değiştirilmesi ve konağın immün yanıtının yeniden düzenlenmesi Makaklarda probiyotik tedavisi ile mukozal IgA ve IgA üreten B hücrelerinin sayısı arttırılmış Probiyotik uygulaması ile RV enfeksiyonlarında diarenin şiddeti ve süresi azaltılmış Probiyotik kullanımı ile RV aşılaması sonrasında elde edilen serokonversiyon düzeyi arttırılmış (Finlandiya) Probiyotik ve çinko verilmesi sonucunda RV aşılaması sonrası oluşan IgA serokonversiyonu oranı artmış (Hindistan)... J Immunol 2016;196: 2401; Vaccine 1995;13: 310; Phil Trans R Soc London Series B, Biol Sci 2015;370:

46 Vaccine 2012;30: 4336

47 Sonuç: Mikrobiyotanın immün yanıt üzerine farklı aşamalarda etkisi var - Epitel tabakası * Mikrobiyotanın yapısal elementleri ve metabolitleri IEC ve ILC ler üzerine etki eder * Mikrobiyota etkisi ile oluşan SCFA ler mikrobiyota-iec etkileşiminde ve inflamasyondan korunmada rol oynarlar; PAMP lar, AMP (örnek RegIII ɣ) üretimini düzenler ve mikrobiyota-epitel tabakası arasındaki fşiziksel ayırımı dengeler - Doğal bağışıklık hücreleri * triptofan aracılığı ile ILC lere; SCFA aracılığı ile miyeloid hücrelere etki eder - Edinsel bağışıklık hücreleri * SFB ler bağırsak epiteline etki eder, IL-23 ve SAA aracılığı ile, Th17 leri uyarır * IgA sentezini ve salgılanmasını uyarır * B. fragilis Th1 ve Th2 dengeyi etkiler, Treg gelişimini destekler

48 MİKROBİYOTA İÇERİĞİ, AŞI ETKİNLİĞİNİ DEĞİŞTİREBİLİR (Mİ)! İlginize teşekkür ederim...