STRATTERA 10 mg Kapsül

Transkript

1 STRATTERA 10 mg Kapsül FORMÜLÜ Her bir kapsül, 10 mg atomoksetine eşdeğer miktarda atomoksetin hidroklorür içerir. Diğer maddeler: Titanyum dioksit E171 STRATTERA 10 mg kapsüller opak beyaz renkte olup, siyah mürekkeple kapakta Lilly 3227 ve gövdede 10 mg basılıdır. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik Özellikleri Atomoksetin yüksek derecede selektif ve potent bir pre-sinaptik noradrenalin taşıyıcısı inhibitörü olup, bu etki mekanizması serotonin veya dopamin taşıyıcılarını doğrudan etkilemediği kabul edilmektedir. Atomoksetin, diğer noradrenerjik reseptörler ya da diğer nörotransmiter taşıyıcıları veya reseptörlerine karşı minimal bir afiniteye sahiptir. Atomoksetin psikostimülan ve amfetamin türevi değildir. Erişkinlerde atomoksetin ve plasebonun etkilerinin karşılaştırıldığı randomize, çift-kör, plasebo kontrollü, kötüye kullanım potansiyeli çalışmasında atomoksetin stimülan veya öfori oluşturucu özellikler içerdiğini düşündürecek bir yanıt şekli ile ilişkisi bulunmamıştır. 6 yaş ve üzeri Çocuklar ve Ergenler: Strattera nın etkileri, yapılan klinik araştırmalarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu (DEHB) olan 4000 i aşkın çocuk ve ergen üzerinde araştırılmıştır. Strattera nın DEHB tedavisindeki akut etkinliği 6 ile 9 hafta arasında süren, altı randomize, çift-kör, plasebokontrollü çalışma ile gösterilmiştir. DEHB nin belirti ve semptomları Strattera ve plasebo verilen hastalar için başlangıçtan son noktaya kadar olan ortalama değişikliklerin karşılaştırılması ile değerlendirilmiştir. Atomoksetin altı çalışmanın her birinde DEHB belirti ve semptomlarının azaltılmasında plaseboya göre istatistiksel olarak anlamlı derecede üstün bulunmuştur. Buna ilaveten, atomoksetinin semptom yanıtının korunmasındaki etkinliği 400 ün üzerindeki hastada öncelikli olarak Avrupa da yürütülen 1 yıllık, plasebo kontrollü bir çalışma ile ortaya konulmuştur (yaklaşık 3 aylık açık etiketli akut tedaviyi takiben, 9 aylık çift-kör, plasebo kontrollü idame tedavisi). 1 yılın sonunda nüks eden hastaların oranı atomoksetin ve plaseboda sırasıyla %18.7 ve %31.4 tür. 1 yıllık atomoksetin tedavisinin ardından ek olarak 6 ay daha atomoksetin kullanan hastalarda nüks olasılığı daha az görülmüş ya da aktif tedaviden plasebo kullanımına geçenlerde kısmi semptomların geri gelmesi/tekrar görülmesi %2 ye kıyasla %12 olmuştur. Çocuklar ve ergenlerde uzun süreli tedavi boyunca devam eden tedavinin periyodik değerlendirmesi yapılmalıdır. Strattera günde tek doz olarak veya sabah ve öğleden sonraları geç saatte bölünmüş dozlar şeklinde uygulandığında etkili olmuştur. Günde bir kez uygulanan Strattera, plasebo ile karşılaştırıldığında DEHB semptomlarında istatistiksel olarak anlamlı derecede daha fazla bir azalma sağlamıştır. Atomoksetin DEHB ve eşlik eden kronik motor tikleri ya da Tourette bozukluğu olan hastalarda tikleri kötüleştirmez. DEHB olan 536 yetişkin hasta 10 hafta süren, 2 randomize, çift-kör, plasebo kontrollü klinik çalışmaya katılmıştır. Hastalar verdikleri yanıta göre günde 60 ile 120 mg aralığında titre edilerek günde iki kez

2 Strattera almışlardır. Her iki çalışmada da ortalama nihai Strattera dozu günde yaklaşık 95 mg olmuştur. Her iki çalışmada da, DEHB semptomları CAARS ölçeğinden elde edilen DEHB semptom puanlarına göre Strattera ile istatistiksel olarak anlamlı derecede iyileşme göstermiştir. Yetişkinlerde, semptomların düzelmesi çocuklardakine kıyasla daha azdır. Yetişkinlerdeki uzun dönem idame etkisi gösterilmemiştir. Farmakokinetik Özellikleri Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdekine benzerdir. Atomoksetinin farmakokinetiği 6 yaşın altındaki çocuklarda araştırılmamıştır. Atomoksetin oral uygulama sonrasında iyi emilir ve yiyeceklerden çok az etkilenir. Başlıca, sitokrom P450 (CYP2D6) enzimatik yolak üzerinden oksidatif metabolizma ve ardından glukuronidasyon ile elimine edilir. Atomoksetin yaklaşık 5 saatlik bir yarı-ömre sahiptir. Nüfusun bir bölümü (beyaz ırkın yaklaşık %7 ve siyah ırkın %2 si) CYP2D6 ile metabolize edilen ilaçları yavaş metabolize etmektedir. Bu kişiler bu yolakta azalmış bir aktiviteye sahip olup, bu da normal aktiviteye sahip olanlarla (hızlı metabolize edenlerle) kıyaslandığında, atomoksetinin 10 misli daha yüksek EAA değerlerine, 5 misli daha yüksek doruk plazma konsantrasyonlarına ve daha yavaş atılmasına (plazma yarı-ömrü yaklaşık 24 saat) neden olmaktadır. Fluoksetin, paroksetin ve kinidin gibi CYP2D6 yı inhibe eden ilaçlar maruz kalmada benzer artışlara neden olur. Atomoksetin farmakokinetiği başlıca popülasyon farmakokinetik çalışmaları kullanılan seçilmiş klinik çalışmalarda 400 den fazla çocuk ve ergende değerlendirilmiştir. Çocuklar, ergenler ve yetişkinlerden tek doz ve kararlılık durumu bireysel farmakokinetik verileri de elde edilmiştir. Dozlar mg/kg temelinde normalleştirildiğinde, çocuk, ergen ve yetişkinlerde benzer yarı-ömür, Cmaks ve EAA değerleri gözlenmiştir. Vücut ağırlığına göre düzeltme sonrasında klerens ve dağılım hacmi de benzer olmuştur. Emilim ve dağılım: Atomoksetin oral uygulama sonrasında, hızlı metabolize edenlerde %63 ve yavaş metabolize edenlerde %94 lük bir mutlak biyoyararlanım ile hızla emilir. Maksimal plazma konsantrasyonlarına (Cmaks) dozun yaklaşık 1 ila 2 saat sonrasında ulaşılır. Strattera aç ya da tok karnına uygulanabilir. Yetişkinlerde standart yağ oranı yüksek bir öğün ile birlikte Strattera uygulanması atomoksetinin oral emilim düzeyini (EAA) etkilememiş, ancak emilme hızını düşürerek, %37 daha düşük Cmaks değerine neden olmuş ve Tmaks süresini 3 saat geciktirmiştir. Çocuk ve ergenlerdeki klinik çalışmalarda, Strattera nın yiyeceklerle birlikte uygulanması %9 luk daha düşük bir Cmaks değerine yol açmıştır. İntravenöz uygulama sonrasındaki kararlı durum dağılım hacmi 0.85 L/kg olup, atomoksetinin başlıca toplam vücut sıvısına dağıldığına işaret etmektedir. Vücut ağırlığına göre normalleştirme sonrasında dağılım hacmi, farklı vücut ağırlığındaki hastaların tümünde benzerdir. Terapötik konsantrasyonlarda plazmadaki atomoksetinin %98 i başlıca albumin olmak üzere, proteinlere bağlanır. Metabolizma ve Atılım: Atomoksetin başlıca CYP2D6 enzimatik yolağı üzerinden metabolize edilir. Bu yolakta azalmış bir aktiviteye sahip kişilerde (yavaş metabolize edenler) normal aktiviteye sahip kişilere (hızlı metabolize edenler) kıyasla daha yüksek atomoksetin plazma konsantrasyonları görülür. Zayıf metabolize edenler için, hızlı metabolize edenlere kıyasla atomoksetin EAA değeri yaklaşık 10 misli ve Css,maks değeri yaklaşık 5 misli daha yüksektir.cyp2d6 yavaş metabolize edenleri belirlemek için laboratuvar testleri mevcuttur. Strattera nın fluoksetin, paroksetin veya kinidin gibi potent CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte uygulanması plazmada atomoksetine maruziyet oranında önemli derecede artışa neden

3 olur ve doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler). Atomoksetin CYP2D6 yolağını inhibe etmemiş veya indüklememiştir. CYP2D6 durumuna bakmaksızın, oluşan majör oksidatif metabolit 4-hidroksiatomoksetin olup, bu glukuronidasyona uğrar. 4-hidroksiatomoksetin bir norepinefrin taşıyıcısı inhibitörü olarak atomoksetin ile eşdeğer güce sahiptir, ancak plazmada çok daha düşük konsantrasyonlarda dolaşımda bulunur (hızlı metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %1 i, ve yavaş metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %0.1 i). 4-hidroksiatomoksetin başlıca CYP2D6 tarafından oluşturulur, ancak yavaş metabolize edenlerde 4-hidroksiatomoksetin daha yavaş bir hızla çeşitli diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından oluşturulur. N-desmetilatomoksetin CYP2C19 ve diğer sitokrom P450 enzimleri tarafından oluşturulur, ancak atomoksetine kıyasla önemli derecede daha az aktiviteye sahiptir ve plazmada daha düşük konsantrasyonlarda dolaşır (hızlı metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %5 i ve yavaş metabolize edenlerde atomoksetin konsantrasyonunun %45 i). Yetişkin hızlı metabolize edenlerde oral uygulama sonrasında atomoksetin ortalama ölçülen plazma klerensi 0.35L/saat/kg ve ortalama yarılanma ömrü 5.2 saattir. Atomoksetinin yavaş metabolize edenlere oral uygulanmasını takiben, ortalama ölçülen plazma klerensi 0.03 L/saat/kg ve ortalama yarılanma ömrü 21.6 saattir. Yavaş metabolize edenler için, hızlı metabolize edenlere kıyasla atomoksetin EAA değeri yaklaşık 10 misli ve Css,maks değeri yaklaşık 5 misli daha yüksektir. 4-hidroksiatomoksetin eliminasyon yarı ömrü hızlı metabolize eden kişilerde N-desmetilatomoksetininki ile benzer (6 ila 8 saat) iken, yavaş metabolize eden kişilerde N-desmetilatomoksetin yarı ömrü çok daha uzundur (34 ila 40 saat). Atomoksetin esasen 4-hidroksiatomoksetin-O-glukuronid şeklinde başlıca idrarla (dozun %80 den fazlası) ve daha az oranda da dışkı ile (dozun %17 den azı) atılır. Strattera nın yalnızca küçük bir kısmı (dozun %3 ten azı) değişmeden atomoksetin şeklinde atılır. Özel Popülasyonlar: Karaciğer yetmezliği: Atomoksetin maruziyeti (EAA), normal kişilere kıyasla hızlı metabolize eden orta derecede karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf B) bulunan kişilerde 2 misli ve hızlı metabolize eden ağır karaciğer yetmezliği (Child-Pugh Sınıf C) bulunan kişilerde 4 misli artmıştır. Orta veya ağır derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda doz ayarlaması önerilmektedir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Böbrek yetmezliği: Son dönem böbrek hastalığı bulunan hızlı metabolize eden kişilerde sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65 lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle Strattera son dönem böbrek hastalığı veya daha düşük düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir. Yaşlılar: Atomoksetin farmakokinetiği yaşlı popülasyonda değerlendirilmemiştir. Pediatrik: Atomoksetinin çocuk ve ergenlerdeki farmakokinetiği yetişkinlerdeki ile benzerdir. Atomoksetin farmakokinetiği 6 yaş altındaki çocuklarda değerlendirilmemiştir. Cinsiyet: Cinsiyet atomoksetinin yapısını etkilememiştir. Etnik köken: Yavaş metabolize edenlerin beyaz ırkta daha yaygın olması dışında etnik köken

4 atomoksetinin yapısını etkilememiştir. ENDİKASYONLARI Strattera, 6 yaş ve üzerindeki çocuklarda Dikkat Eksikliği/Hiperaktivite Bozukluğu nun (DEHB) tedavisinde, ergenlerde ise daha kapsamlı bir tedavi programının parçası olarak endikedir. DEHB tedavisinde tedavi uzmanı tarafından başlatılmalıdır. Tanı DSM-IV kriterlerine ya da ICD-10 daki kılavuzlara göre yapılmalıdır. Atomoksetinin antidepresan bir etkisi olmayıp sadece DEHB tedavisinde endikedir. Bu ürünün güvenli kullanımı için ek bilgi: Bir kapsamlı tedavi programı, genellikle psikolojik, eğitim amaçlı ve sosyal ölçümleri içerir ve kısa dikkat süresi, dikkatin çabuk dağılması, emosyonel labilite, impulsivite, orta ile şiddetli düzeyde hiperaktivite, minör nörolojik belirtiler ve anormal EEG gibi semptomlar ile karakterize davranışsal bir sendromu olan çocukları stabilize etmeyi amaçlar. Öğrenme yetisi bozulabilir ya da etkilenmeyebilir. Bu sendromu olan çocukların hepsinde farmakolojik tedavi endike değildir ve ilacın kullanımına yönelik karar çocuğun semptomlarının şiddetinin, çocuğun yaşı ve semptomlarının sürekliliği ile ilişkilendirilerek yapılan kapsamlı bir değerlendirme temel alınarak verilmelidir. KONTRENDİKASYONLAR İlacın içerdiği etkin madde ya da yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan kişilerde kontrendikedir. Atomoksetin, monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOİ) ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır. Atomoksetin tedavisi kesildikten sonra 2 hafta süresince MAOİ tedavisi başlatılmamalıdır. Bir MAOİ ile kombine olarak kullanıldığında, beyin monoamin konsantrasyonlarını etkileyen diğer ilaçlar ile ciddi, bazen fatal reaksiyonlar (hipertermi, rijidite, miyoklonus, yaşamsal belirtilerdeki olası hızlı değişimlerden kaynaklanan otonomik instabilite, deliryum ve komaya doğru ilerleyen aşırı ajitasyon da dahil olmak üzere mental durum değişimleri) bildirilmiştir. Bazı vakalar nöroleptik malign sendrom benzeri belirtiler göstermiştir. Bu reaksiyonlar, bu ilaçlar eşzamanlı veya yakın zamanlı verildiklerinde meydana gelir. Klinik çalışmalarda, atomoksetin kullanımı midriyazis görülme oranındaki artış ile ilişkili bulunduğundan, dar açılı glokomu olan hastalarda kullanılmamalıdır. UYARILAR / ÖNLEMLER Olası Alerjik Olaylar: Yaygın olmamakla birlikte, atomoksetin kullanan hastalarda döküntü, anjiyonörotik ödem ve ürtiker gibi alerjik reaksiyonlar bildirilmiştir. Atomoksetin kullanan bir çok hastanın nabız (ortalama Yapısal kardiyak anomalileri olan çocuklarda bilinen dozlarda bile atomoksetin ile ilgili ani ölüm bildirilmiştir. Bu nedenle, yapısal kardiyak anomali, kardiyomiyopati ve ciddi ritm bozuklukları olduğu bilinen hastalarda atomoksetin kullanılmamalıdır. Konjenital veya edinilmiş uzun QT veya Torsades de Pointes veya ailede QT uzaması öyküsü olan hastalarda atomoksetin kullanımından kaçınılmalıdır. (bkz. İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler ve Yan Etkiler/Advers Etkiler). Sarılık tespit edilmiş ya da laboratuvar bulgularında karaciğer hasarı tespit edilmiş hastalarda atomoksetin kullanımı kesilmeli ve tekrar başlanmamalıdır. Çok seyrek olarak,

5 karaciğer enzimlerinde artış ve sarılığın eşlik ettiği bilirubin ile kendini gösteren karaciğer toksisitesi bildirilmiştir. Atomoksetin ile tedavi süresince büyüme ve gelişmenin izlenmesi gerekir. Uzun süreli tedavi gerektiren hastalar izlenmeli ve büyümeyen ya da yeterli şekilde kilo almayan hastalarda doz azaltılması ya da tedaviye ara verilmesi olasılığı göz önünde bulundurulmalıdır. Klinik veriler atomoksetinin algılama ya da cinsel olgunlaşma üzerinde sağlığa zararlı bir etkisi olduğunu ileri sürmez, ancak uzun süreli tedavi ile ilgili veri sınırlıdır. Bu nedenle uzun süreli tedavi gereken hastalar dikkatle izlenmelidirler. İntiharla İlişkili Davranış: Atomoksetinle tedavi edilen hastalarda intiharla ilişkili davranış (intihar girişimi ve intihar düşüncesi) bildirilmiştir. Çift kör klinik çalışmalarda, atomoksetin verilen hastalarda intiharla ilişkili davranışlar %0.44 sıklıkta meydana gelmiş (tedavi edilen 1357 hastanın 6 sında; vakalardan 1 tanesi intihar girişimi ve 5 tanesi intihar düşüncesi). Plasebo grubunda (n=851) hiçbir vaka yoktur. Bu vakalarla karşılaşan çocukların yaş aralığı 7 12 arasındadır. Bu klinik çalışmalara dahil edilen ergen hastaların sayısı da düşüktür. DEHB tedavisi sırasında ortaya çıkabilecek intihar düşüncesi veya davranışı açısından hasta dikkatle izlenmeli ve gereğinde tedavi rejiminin değiştirilmesi düşünülmelidir. Hostilite ve Emosyonel Labilite: Klinik çalışmalarda plasebo ile karşılaştırıldığında, Strattera ile tedavi gören çocuk ve ergenlerde hostilite (çoğunlukla agresyon, karşı gelme davranışı ve öfke) ve emosyonel labilite daha sık oranda görülmüştür. DEHB için tedavi görmeye başlayan hastalar hostilite ve emosyonel labilitenin kötüleşmesi açısından dikkatle izlenmelidirler. Diğer psikotropik ilaçlarda olduğu gibi nadiren ciddi psikiyatrik advers etki olasılığı görülmesi ihmal edilemez. Nöbetler atomoksetinle birlikte görülebilen potansiyel bir risktir. Nöbet öyküsü olan hastalarda atomoksetin uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Başka bir neden teşhis edilmeden nöbet gelişen veya nöbet sıklığında artış gözlenen hastalarda atomoksetin kullanımının kesilmesi düşünülmelidir. Strattera, yetişkinlerde yürütülen klinik çalışmaların sonucunda plasebo ile karşılaştırıldığında, hiçbir etki göstermediğinden major depresif epizodlar ve/veya anksiyetenin tedavisinde endike değildir. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı (Gebelik Kategorisi: C) Gebelik sırasında atomoksetine maruz kalınması ile ilgili klinik veri mevcut değildir. Gebelik sırasında, atomoksetinin potansiyel yararları, fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla ise kullanılmalıdır. Emzirme: Atomoksetinin insan sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Yeterli bilgi olmaması nedeniyle emzirenler atomoksetin kullanımından kaçınmalıdırlar. Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler Araç veya makine kullanma yeteneği üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. Atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla oranda yorgunluk görülmüştür. Sadece pediyatrik hastalarda atomoksetin ile plaseboya kıyasla daha fazla uyku hali görülmüştür. Hastalar, performanslarının atomoksetinden etkilenmediğine kesin olarak emin oluncaya dek, araç sürerken veya tehlikeli makineleri kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergenler:

6 Atomoksetin ile sık görülen yan etkiler, karın ağrısı ve iştah azalması olup, sırasıyla hastaların %18 ve %16 sında bildirilmiş, ancak nadiren ilacın kesilmesine yol açmıştır (tedaviyi yarıda bırakma oranları karın ağrısı için %0.3 ve iştah azalması için %0.0 dır). Bu etkiler genellikle geçicidir. İştah azalması nedeniyle, bazı hastalar tedavinin erken dönemlerinde kilo kaybetmiş olup (ortalama 0.5 kg), bu etki en çok yüksek dozlarda görülmüştür. Başlangıçtaki kilo kaybı sonrasında, atomoksetin ile uzun süre tedavi gören hastaların vücut ağırlığında tedavi sırasında bir artış görülmüştür. İki yıllık tedavi sonrasındaki büyüme oranları (ağırlık ve boy) normale yakındır (bkz. Uyarılar/Önlemler). Özellikle tedavinin ilk ayında olmak üzere, hastaların %9 unda bulantı, %11 inde kusma görülebilir. Bununla beraber bu epizodlar genellikle hafif ile orta şiddette olup geçicidir ve belirgin ölçüde tedaviyi yarıda bırakmaya neden olmamıştır (tedaviyi bırakma oranı %0.5). Pediatrik plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atımlarında ortalama 6 atım/dakika ve sistolik ve diastolik kan basınçlarında yaklaşık 2 mm Hg lık bir artış olmuştur. Yetişkin plasebo kontrollü çalışmalarda atomoksetin kullanan hastaların plasebo kullananlara kıyasla, kalp atımlarında ortalama 6 atım/dakika ve sistolik ve diastolik kan basınçlarında sırasıyla yaklaşık 3 mm Hg ve 1 mm Hg lık bir artış olmuştur. Noradrenerjik tonüs etkisi nedeniyle, atomoksetin kullanan hastalarda ortostatik hipotansiyon (%0.2, n=7) ve senkop (%0.8, n=26) görülmüştür. Atomoksetin, hastalarda herhangi bir sebeple hipotansiyona yol açabilecek durumlarda dikkatli kullanılmalıdır. Aşağıdaki bilgiler, 6 yaş ve üzerindeki çocuklar ve ergen hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilen istenmeyen etkiler ve laboratuvar araştırmalarına dayanmaktadır. Enfeksiyon ve Enfestasyonlar: Yaygın ( %1 ila < %10): Grip (örneğin, soğuk algınlığı/nezle semptomları) Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları: Çok yaygın ( %10): İştah azalması Yaygın ( %1 ila < %10): Anoreksi (iştah kaybı) Psikiyatrik Hastalıklar: Yaygın ( %1 ve < %10): Sabah erken uyanma, irritabilite, duygudurum dalgalanmaları Yaygın olmayan ( %0.1 ila < %1): İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite, emosyonel labilite** Sinir Sistemi Hastalıkları: Yaygın ( %1 ila < %10): Sersemlik, uyuklama Göz Hastalıkları: Yaygın ( %1 ila < %10): Midriyazis Kardiyak Hastalıklar: Yaygın olmayan ( %0.1 ila < %1): Çarpıntı, sinüs taşikardisi Gastrointestinal Hastalıklar: Çok yaygın ( %10): Karın ağrısı, kusma Yaygın ( %1 ila < %10): Konstipasyon, dispepsi, bulantı Deri ve Derialtı Doku Hastalıkları: Yaygın ( %1 ila < %10): Dermatit, kaşıntı, döküntü Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar: Yaygın ( %1 ila < %10): Yorgunluk Araştırmalar:

7 Yaygın ( %1 ila < %10): Kilo kaybı Pazarlama sonrası deneyim. Spontan raporlar* Sinir Sistemi Hastalıkları: Nöbet*** Kardiyak Hastalıklar: QT aralığı uzaması*** Vasküler Hastalıklar: Raynaud fenomeni Hepatobilier Hastalıklar: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit** * Bu raporlar spontan olay raporlarından alınmış olup, sıklığını doğru olarak tayin etmek mümkün değildir. ** Bkz. Uyarılar/Önlemler *** Bkz. Uyarılar/Önlemler ve İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler Aşağıdaki advers etkiler CYP2D6 yavaş metabolize eden hastaların en az %2 sinde ve hızlı metabolize edenler yavaş metabolize edenlerle kıyaslandığında iki katı sıklıkta ya da istatistiksel olarak anlamlı şekilde daha fazla sıklıkta görülmüştür (advers etkilerin görülme sıklıkları yavaş metabolize ve hızlı metabolize edenlerde sırası ile belirtilmiştir.): İştah azalması (%24.1, %17.0), uykusuzluk (%10.5, %6.8), orta düzeyde uykusuzluk (%3.8, %1.5), enürez (%3.0, %1.2), depresif ruh hali (%3.0, %1.0), titreme (%5.1, %1.1), sabahları erken uyanma (%3.0, %1.1), konjuktivit (%3.0, %1.5), senkop (%2.1, %0.7), midriyazis (%2.5, %0.7). Aşağıda belirtilen advers etkiler yukarıda belirtilen kriterlere uymamıştır ancak yavaş metabolize edenlerde hızlı metabolize edenlere kıyasla daha fazla bildirilmiştir: anksiyete (%2.5; %2.2); depresyon (%2.5, %1.9). Ek olarak 10 haftaya kadar süren çalışmalarda kilo kaybı yavaş metabolize edenlerde daha fazla görülmüştür. (ortalama olarak hızlı metabolize edenlerde 0.6 kg, yavaş metabolize edenlerde 1.1 kg) Yetişkinler: Yetişkinlerde, atomoksetin ile birlikte en sık olarak bildirilen yan etkiler gastrointestinal ve genitoüriner etkiler olmuştur. Üriner retansiyon veya üriner tutukluk şikayetleri potansiyel olarak atomoksetin ile ilişkili görülmelidir. Akut veya uzun süreli tedavi sırasında ciddi bir güvenlik sorunu gözlenmemiştir. Aşağıdaki bilgiler yetişkin hastalardaki klinik çalışmalarda bildirilen yan etki ve laboratuvar araştırmalarına ve çocuk/ergen ve yetişkinlere ait pazarlama sonrası spontan raporlara dayanmaktadır. Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları: Çok yaygın ( %10): İştah azalması Psikiyatrik Hastalıklar: Yaygın ( %1 ila < %10): Sabah erken uyanma, libido azalması, uyku bozukluğu Sinir Sistemi Hastalıkları: Çok yaygın ( %10): Uykusuzluk Yaygın ( %1 ila < %10): Sersemlik, orta düzeyde uykusuzluk, sinüs baş ağrısı Kardiyak Hastalıklar: Yaygın ( %1 ila < %10): Çarpıntı, taşikardi Vasküler Hastalıklar: Yaygın ( %1 ila < %10): Sıcak basmaları Yaygın olmayan ( %0.1 ila < %1): Periferik soğukluk

8 Gastrointestinal Hastalıklar: Çok yaygın ( %10): Ağız kuruluğu, bulantı Yaygın ( %1 ila < %10): Karın ağrısı, konstipasyon, dispepsi, flatulans Deri ve Derialtı Dokusu Hastalıkları: Yaygın ( %1 ila < %10): Dermatit, terlemede artış Renal ve Üriner Hastalıklar: Yaygın ( %1 ila < %10): İdrar yapmada güçlük, üriner tutukluk, üriner retansiyon Üreme Sistemi ve Meme Hastalıkları: Yaygın ( %1 ila < %10): Dismenore, ejakülasyon bozukluğu, ejakülasyon kaybı, erektil bozukluk, impotens, menstrüasyon düzensizliği, anormal orgazm, prostatit Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesine İlişkin Hastalıklar: Yaygın ( %1 ila < %10): Yorgunluk, letarji, kas sertliği Araştırmalar: Yaygın ( %1 ila < %10): Kilo kaybı Pazarlama sonrası deneyim. Spontan raporlar* Psikiyatrik Hastalıklar: İntiharla ilişkili olaylar, agresyon, hostilite ve emosyonel labilite** Sinir Sistemi Hastalıkları: Nöbet*** Kardiyak Hastalıklar: QT aralığı uzaması*** Vasküler Hastalıklar: Raynaud fenomeni Hepatobilier Hastalıklar: Anormal karaciğer fonksiyon testleri, sarılık, hepatit** * Bu raporlar spontan olay raporlarından alınmış olup, sıklığını doğru olarak tayin etmek mümkün değildir. ** Uyarılar/Önlemler *** Bkz. Uyarılar/Önlemler ve İlaç Etkileşmeleri ve Diğer Etkileşmeler BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Diğer ilaçların atomoksetin üzerine olan etkileri: MAOİ leri: Atomoksetin MAOİ leri ile birlikte veya MAOİ ile tedavi kesildikten sonra en az 2 hafta süresince kullanılmamalıdır (bkz. Kontrendikasyonlar). CYP2D6 inhibitörleri (örn. fluoksetin, paroksetin): Atomoksetin esas olarak CYP2D6 yoluyla 4-hidroksiatomoksetine metabolize edilir. CYP2D6 metabolizması hızlı olan hastalarda, seçici CYP2D6 inhibitörleri atomoksetin kararlı durum plazma konsantrasyonlarını CYP2D6 metabolizmaları yavaş olan hastalarda gözlenen düzeylere benzer düzeylere çıkarabilir. Atomoksetin, paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte kullanıldığında doz ayarlaması gerekli olabilir (bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Tek başına atomoksetine kıyasla, paroksetin veya fluoksetin ile tedavi edilen hızlı metabolize eden hastalarda, atomoksetin EAA değeri yaklaşık 6-8 kat ve Css,maks değeri yaklaşık 3-4 kat daha büyüktür. In vitro çalışmalar, CYP2D6 metabolizması yavaş olan hastalarda sitokrom P450 inhibitörleri ile birlikte uygulanmasının atomoksetinin plazma konsantrasyonlarını

9 artırmadığını düşündürmektedir. Salbutamol: Salbutamolün kardiyovasküler sistem üzerine olan etkileri potansiyalize edebileceğinden yüksek doz nebulize edilen ya da sistematik olarak uygulanan (oral veya intravenöz) salbutamol (veya diğer beta2 agonistleri) ile tedavi edilen hastalara, atomoksetin dikkatle uygulanmalıdır. Atomoksetin, diğer QT uzamasına yol açan ilaçlar (nöroleptikler, sınıf IA ve III antiaritmikler, moksifloksasin, eritromisin, metadon, meflokuin, trisiklik antidepresanlar, lityum veya sisaprid gibi), elektrolit dengesizliğine sebep olan ilaçlar (tiazid diüretikleri gibi) ve CYP2D6 yı inhibe eden ilaçlarla birlikte kullanıldığında QT aralığı uzamasında potansiyel artış riski vardır. Nöbetler atomoksetinle birlikte görülen potansiyel risktir. Nöbet eşiğini düşürdüğü bilinen antidepresanlar, nöroleptikler, meflokuin, buproprion veya tamadol gibi ilaçlarla birlikte kullanımda dikkatli olunması tavsiye edilir. Vazopresör Bileşikler: Kan basıncı üzerine olan potansiyel etkileri nedeniyle, atomoksetinin presör bileşiklerle birlikte kullanımında dikkatli olunmalıdır. Noradrenalini Etkileyen İlaçlar: Potansiyel aditif veya sinerjik farmakolojik etkiler nedeniyle noradrenalini etkileyen ilaçlar atomoksetin ile birlikte uygulanırken dikkatli olunmalıdır. İmipramin, venlafaksin ve mirtazapin gibi antidepresanlar ile psödoefedrin veya fenilefrin gibi dekonjestanlar örnek olarak gösterilebilir. Gastrik ph ı Etkileyen İlaçlar: Gastrik ph düzeyini yükselten ilaçlar (magnezyum hidroksit/alüminyum hidroksit, omeprazol) atomoksetin biyoyararlanımını etkilememiştir. Plazma Proteinine Yüksek Oranda Bağlanan İlaçlar: Atomoksetin ile birlikte terapötik konsantrasyonlarda diğer ileri derecede bağlanan ilaçlarla in vitro ilaç uzaklaştırma çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Varfarin, asetilsalisilik asit, fenitoin veya diazepam atomoksetinin insan albüminine bağlanmasını etkilemediği gibi benzer şekilde, atomoksetin de bu bileşiklerin insan albüminine bağlanmasını etkilememiştir. Atomoksetinin diğer ilaçlar üzerine etkileri: Sitokrom P450 Enzimleri: Atomoksetin CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 ve CYP2C9 u içeren sitokrom P450 enzimlerinin klinik olarak anlamlı bir inhibisyon veya indüksiyonuna neden olmamıştır. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Oral kullanım içindir. Strattera sabahları tek doz olarak aç ya da tok karnına alınabilir. Günde tek doz Strattera alarak klinik yanıta (tolerabilite ya da etkililik) ulaşamayan hastalar dozlarını günde iki kez eşit bölünmüş dozlar halinde sabah ve öğleden sonraları geç saatte veya akşam üzeri alabilirler. Vücut ağırlığı 70 kg a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz: Strattera nın başlangıç dozu yaklaşık olarak günlük toplam 0.5 mg/kg dır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolere etmeye göre doz titrasyonunu artırmadan önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu yaklaşık olarak günde kg başına 1.2 mg dır (hastanın ağırlığına ve atomoksetinin mevcut dozlarına bağlı olarak). Günde kg başına 1.2 mg dan daha yüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir. Günde kg başına 1.8 mg ın üstünde tek doz ve kg başına 1.8 mg dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir. Vücut ağırlığı 70 kg ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde doz:

10 Strattera günlük toplam 40 mg dozda başlatılmalıdır. Başlangıç dozu klinik yanıt ve tolere etmeye göre doz titrasyonunu artırmadan önce en az 7 gün süreyle idame ettirilmelidir. Tavsiye edilen idame dozu 80 mg dır. 80 mg dan yüksek dozlar fazladan bir yarar göstermemiştir (bkz. Farmakodinamik Özellikleri). Günlük önerilen maksimum toplam doz 100 mg dır. Günde 120 mg ın üzerindeki tek doz ve 150 mg dan yüksek günlük toplam dozların güvenliliği sistematik olarak değerlendirilmemiştir. Bazı vakalarda tedaviye yetişkinlik döneminde de devam etmek uygun olabilir. Güçlü CYP2D6 inhibitörleri ile birlikte kullanımda doz ayarlaması: Paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen, vücut ağırlığı 70 kg a kadar olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde Strattera ya 0.5 mg/kg günlük doz ile başlanmalı ve sadece, ilk doz iyi tolere edildiğinde ve 4 hafta sonunda semptomlarda düzelme görülmediğinde idame dozu günde 1.2 mg/kg a yükseltilmelidir. Paroksetin, fluoksetin ve kinidin gibi güçlü CYP2D6 inhibitörleri verilen, vücut ağırlığı 70 kg ın üzerinde olan 6 yaş ve üzeri çocuklar ve ergenlerde Strattera ya 40 mg/kg günlük doz ile başlanmalı ve sadece, ilk doz iyi tolere edildiğinde ve 4 hafta sonunda semptomlarda düzelme görülmediğinde idame dozu günde 80 mg/kg a yükseltilmelidir. İlacın güvenli kullanımı için ek bilgi: Çalışma programında herhangi belirgin bir ilacı kesme semptomu tanımlanmamıştır. Önemli advers etki olması durumunda atomoksetin aniden kesilebilir; aksi takdirde uygun bir zaman aralığında doz azaltılarak ilaç bırakılabilir. Ergenlik döneminde de semptomların görülmeye devam ettiği ve tedaviden belirgin bir yarar gören ergenlerde, tedavinin yetişkinlik döneminde de devamı uygun olabilir. Ancak, yetişkinlerde Strattera ile tedaviye başlamak uygun değildir. Özel Popülasyonlar: Karaciğer yetmezliği: Orta derecede karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf B), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun % 50 sine düşürülmelidir. Ciddi karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda (Child-Pugh Sınıf C), başlangıç ve hedef dozlar mutad dozun % 25 ine düşürülmelidir (bkz. Farmakokinetik Özellikleri). Böbrek yetmezliği: Son dönem böbrek hastalığı bulunan hızlı metabolize eden kişilerde sağlıklı kişilere kıyasla atomoksetine sistemik olarak maruziyet daha yüksek olmuştur (yaklaşık %65 lik bir artış), ancak maruziyet mg/kg doza göre düzeltildiğinde bir farklılık görülmemiştir. Bu nedenle Strattera son dönem böbrek hastalığı veya daha düşük düzeyde böbrek yetmezliği bulunan DEHB hastalarında normal doz rejimi kullanılarak uygulanabilir. Atomoksetin, son dönem böbrek hastalığı bulunan kişilerde hipertansiyonun şiddetini artırabilir. 6 yaşın altındaki çocuklar: 6 yaşın altındaki çocuklarda Strattera nın güvenlilik ve etkililiği belirlenmemiştir. Bu nedenle Strattera 6 yaşın altındaki çocuklarda kullanılmamalıdır. Yaşlı hastalar: Uygulanamaz. Strattera kapsüller açılmamalıdır. Atomoksetin gözde irritandır. Eğer kapsül açılıp gözle temas ederse, etkilenen göz derhal su ile yıkanmalı ve medikal yardım alınmalıdır. Eller ve potansiyel olarak kirlenmiş yerler hemen yıkanmalıdır. DOZ AŞIMI Belirti ve semptomlar: Atomoksetin doz aşımı ile ilgili klinik çalışma deneyimi sınırlıdır. Klinik çalışmalarda ölümcül doz aşımı görülmemiştir.

11 Pazarlama sonrasında, atomoksetinin ölümcül olmayan akut ve kronik doz aşımı bildirimleri görülmüştür. Akut ve kronik doz aşımlarına eşlik eden en yaygın bildirilen semptomlar uyuklama, ajitasyon, hiperaktivite, anormal davranış ve gastrointestinal semptomlar olmuştur. Bu olayların çoğu hafif-orta şiddette olmuştur. Hafif-orta derecede sempatik sistem aktivasyonu ile ilişkili belirti ve semptomlar da (ör. midriyazis, taşikardi, ağız kuruluğu) gözlenmiştir. Gözlenen bu semptomlar tüm hastalarda düzelmiştir. Tedavi: Solunum yolu açık tutulmalıdır. Uygun semptomatik ve destekleyici önlemlerin yanı sıra kardiyak ve yaşamsal belirtilerin izlenmesi önerilir. Gastrik lavaj, atomoksetinin ağız yoluyla alınmasından kısa süre sonra uygulandığında endike olabilir. Emilimi sınırlamak için aktif kömür faydalı olabilir. Atomoksetin proteinlere yüksek oranda bağlandığı için, doz aşımı tedavisinde diyalizin yararlı olması beklenmemektedir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Strattera 10 mg Kapsül, 28 adet, blisterde PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Strattera 18 mg kapsül, 28 adet, blisterde Strattera 25 mg kapsül, 28 adet, blisterde Strattera 40 mg kapsül, 28 adet, blisterde Strattera 60 mg kapsül, 28 adet, blisterde RUHSAT SAHİBİNİN İSİM VE ADRESİ Lilly İlaç Ticaret Limited Şirketi Altunizade İstanbul RUHSAT TARİH VE NUMARASI: /68 ÜRETİM YERİ İSİM VE ADRESİ Eli Lilly and Company Ltd. Basingstoke, İngiltere Reçete ile satılır. Prospektüs onay tarihi: