Göksel KITER* * Eşrefpaşa Verem Savaş Dispanseri, İZMİR Tüberküloz, dünyanın bilinen en eski hastalıklarındandır. Spinal tüberkülozun ilk örnekleri, M.Ö. 8000 yılına aittir. İlk asidorezistan basil, M.Ö. 700 yılında yaşamış İnka lı bir çocuğun iyi korunmuş mumyasındaki psoas apsesinden alınan materyalin yaymasında gösterilmiştir (1). Hipokrat zamanında (M.Ö. 460-370), tüberkülozlu hastaların tedavisinde iyi beslenme, süt ve fiziksel egzersizler uygulanmaktaydı. İleri evre hastaların ne yapılırsa yapılsın kaybedileceği öğretilmekteydi. M.S. 2. yy da Galen (131-201) tedavide istirahat, diyet ve öksürüğün önlenmesini önermekteydi. 18. yy da kır havası, hafif egzersiz, 19. yy da soğuk ve taze dağ havası ile akciğerlerin uyarılması, ardından sanatoryum tedavisi ile temiz hava, güneş ve diyet uygulanan tedavi yöntemleri olarak kabul görmekteydi. Bu havadan sudan tedavi yöntemlerinin hiç bir yan etkisi yoktu fakat tedavi edici özellik de taşımıyorlardı. Uzun dönem sonuçları umut kırıcıydı: Amerikan istatistiklerine göre, taburcu olurken iyileşen lerin %17 si, stabil hale gelen lerin %51 i ve düzelen lerin %72 si (toplam olarak hastaların %60 ı) 6 yıl içinde ölmüştü (1). Ardından 1920-1942 yılları arasında çeşitli yöntemlerle hasta akciğerin kollapsı sağlanarak sorun giderilmeye çalışıldı. Tüberküloz tedavisinin modern çağı, 1945 yılında streptomisinin keşfiyle başlar. 1949 de paraamino salisilik asit, 1952 de INH, 1954 de pirazinamid, 1955 de sikloserin, 1962 de etambutol ve 1963 de rifampisin antitüberkülo ilaçlar olarak bildirildiler (1). Tedavi süresi giderek kısaltıldı, hastane tedavisinden ayaktan tedaviye geçildi. Yine de, kombine şekilde kullanılmaları gereken tüberküloz ilaçlarının istenmeyen etkileri sürekli sorun oldu. Bu yan etkiler arasında en sık rastlananı hepatotoksisitedir. Türkiye den bir çalışmada Aktoğu ve arkadaşları, hastalarında tüberküloz tedavisine bağlı hepatotoksisite gelişme oranı %5.04 olarak bildirmektedirler ve literatürde Türkiye için oranları %0.8-18 arasında bulduklarını belirtmektedirler (2). Hepatotoksisite denince ne anlaşılacağı konusu net değildir. Bazı yazarlar, transaminazlarda yükselmeye bakmaksızın yalnızca hepatiti değerlendirirken bazılarına göre hepatotoksisite karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma anlamına gelmektedir. Bu belirsiz durum, konunun her aşamasında karşımıza çıkmaktadır. Tüberküloz tedavisi sırasında gelişen karaciğer sorunları, geçici transaminaz yüksekliğinden öldürücü yaygın karaciğer nekrozuna dek değişen bir yelpazededir. Karaciğere toksik ilaçlarda ilacın metabolitlerinin rolü ön plandadır. Hepatotoksik yan etki gelişme mekanizmaları iki grupta değerlendirilir (3): 1. İntrensek hepatotoksinler: Çoğunlukla sitokrom P450 mikst oksidaz enzim sistemi ile metabolize olan toksik metabolitler, karaciğer makromoleküllerine kovalent olarak bağlanarak karaciğer hasarına yol açarlar. Oksijen ana ürünleri 259 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48(3): 259-265
oluşumu ve hücre membranı lipidlerinin peroksidasyonu ile de hasar gelişebilir (ör. asetaminofen). 2. İdiosenkrazik hepatotoksinler: Bunlar, hipersensitivite ile ortaya çıkan ilaç reaksiyonları (sensitizasyondan 1-5 hafta sonra) ya da hepatotoksik metabolitlerin neden olduğu düşünülen reaksiyonlardır (ilaç verilmesinden sonraki bir kaç ayda). Tüberküloz tedavisinde yer alan ilaçların, belli tedavi rejimlerine göre, birlikte, düzenli ve başka infeksiyon hastalıklarına göre daha uzun süre kullanılmaları gerekmektedir. Bunların hepsi yan etki olasılığını arttırmaktadır. Öte yandan, tüberküloz tedavisinde ilaç kesip eklemek, direnç gelişme riski nedeniyle özellik taşımaktadır. Ayrıca, tüberküloz saptanmadığı halde bir grup insana koruyucu ilaç, çoğunlukla izoniyazid, yine uzunca bir süre verilebilmektedir. İngiltere de 1964-1996 yılları arasında tüberküloz tedavisine bağlı 243 hepatotoksisite olgusundan 45 i ölümle sonuçlanmış, Singh J ve arkadaşları tüberküloz tedavisi alırken hepatotoksisite gelişen 72 hastalarının 9 unda mortalite bildirmişler; Kaliforniya da 1973-1986 yılları arasında koruyucu izoniyazid tedavisine bağlı 20 ölüm bildirilmiştir (4-6). Bütün bu sonuçlar, konuya dikkatleri çekmektedir. Hepatotoksisiteye Yol Açan Tüberküloz İlaçları Hepatotoksisiteden sorumlu tutulan tüberküloz ilaçları: İzoniazid (INH), rifampisin (RİF), pirazinamid (PZA), etiyonamid (ETH) ve paraaminosalisilik asit (PAS) tır. İzoniyazid: Steel MA ve arkadaşlarının yaptığı meta-analize göre, izoniyazid 5 mg/kg günlük dozda kullanıldığında transaminazlarda artış %10-25, toksik hepatit %0.5-3 sıklığında görülmektedir. Aynı raporda, klinik hepatit için, tek başına izoniyazidle %0.6, rifampisinsiz çok ilaçlı rejimlerde %1.6 ve rifampisinli çok ilaçlı rejimlerde %2.7 sıklık bildirilmektedir (7). Genelde hepatoselüler tipte hasar yapar; bazen bu hasara kolestatik tipte hasar da eşlik eder. İdiosenkrazik tipte bir reaksiyon söz konusudur. İlacın kendisinden çok metabolitleri (monoasetil hidrazin, izonikotinik asit, hidrazin) sorumlu tutulmaktadır (8). Olasılığı en yüksek olanın hidrazin adlı metabolit olduğu öne sürülmektedir (9,10). İzoniyazid hepatotoksisitesinin klinik bulguları, halsizlik, iştahsızlık, bulantı, kusma gibi prodrom belirtilerle ortaya çıkar; laboratuvar bulgusu olarak serum transaminazları yükselir, alkalen fosfataz orta derecede yüksektir. Çoğunlukla tedavinin ilk 4-8 haftasında gelişir (3). Genelde bu süre, altı hafta olarak belirtilmiştir fakat bir yıla dek uzayabilir. Rifampisin ile birlikte kullanıldığında daha erken (10 günden az) ve daha sık hepatik hasar gelişmektedir (6,7). Bunun, izoniyazid ile rifampisin metabolizmalarında erken faza sınırlı bir etkileşmeye bağlı olabileceği düşünülmüştür (6,11,12). Dozla ilişkili etki özellikle çocuklarda bildirilmektedir. İzoniyazid dozunun 20 mg/kg dan 12 mg/kg a indirilmesiyle hepatit oranının yarı yarıya azaldığı belirtilmektedir (8). Kötü prognostik faktörler ise bilirubin düzeyinin > 200 µmol/l olması ve hepatotoksisitenin tüberküloz tedavisine başladıktan iki ay sonra ortaya çıkması olarak belirtilmektedir (8). Singh ve arkadaşlarının çalışmasında, hepatotoksisite nedeniyle ölen 9 hastanın, yan etki ortaya çıkmadan önce geçen tedavi süresi anlamlı biçimde uzun bulunmuştu (53.22 ± 36.22 güne karşı 31.07 ± 30.30 gün) (5). Rifampisin: Genelde iyi tolere edilir. Steel MA ve arkadaşlarının meta-analizinde, 10 mg/kg dozu için transaminaz artışı %10-15, klinik hepatit % 2.5 oranında bildirilmektedir (7). Fakat 1986 da Parthasarathy ve arkadaşlarının rifampisinin günlük verilmesinde %21 gibi yüksek bir sıklıkla birlikte, haftada iki kez verilmesinin hepatotoksisiteyi dört kat azalttığını bildirdikleri belirtilmektedir (8). Rifampisin, karaciğer hücresinden bilirubin salınımı ile yarışarak geçici hiperbilirubinemiye neden olur. Ayrıca hepatoselüler hasara yol açarak serum transaminazlarını yükseltir (13). Hepatotoksik etki, izoniyazid ile birlikte kullanımında, tek başına kullanımından daha sık olarak görülmektedir. Bunun olası nedenleri olarak üç hipotez ileri sürülmektedir: Additif etkide bilirubin metabolizması, sinerjistik etkide sitokrom P450 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48(3): 259-265 260
Kıter G. mikst oksidaz enzim sistemi indüksiyonu ile monoasetil hidrazine asetilasyon ya da INH hidralaz indüksiyonu ile hidrazin metabolitinde artma (6). Yine de, tedavi başarısını olumlu etkilediği ve yan etki insidansını ya da mortaliteyi anlamlı ölçüde değiştirmediği için, rifampisinin rejimden çıkarılması önerilmemektedir (14). Pirazinamid: İzoniyazid ile yapısal olarak bazı benzerlikleri bulunmaktadır. 1950 lerdeki çalışmalarda transaminaz yüksekliği %20, klinik hepatit %8 sıklıkta bildirilmiştir (8). 1954 de yayınlanan, izoniyazid ile pirazinamidin kombine kullanıldığı bir çalışmada, hepatotoksisitenin %15 gibi kabul edilemez bir oranda saptanması sonucunda pirazinamidin ilk seçenek tüberküloz ilacı olarak kullanımının kısıtlandığı belirtilmektedir. Fakat bu çalışmada 40-70 mg/kg dozda ve uzun süre pirazinamid kullanılmıştır (15). US Halk Sağlığı Merkezinin 1952 yılına ait geniş çaplı bir çalışmasında, izoniyazid ve paraamino salisilik aside ek olarak altı ay boyunca günlük 25 mg/kg dozda pirazinamid alan hastalarda %2-3 oranında; ilacı yine aynı süre, bu kez 40 mg/kg gün alan hastalarda %6 oranında hepatit geliştiği saptanmıştır (2). Yine birçok çalışmada izoniyazid-rifampisin ve pirazinamid (25-35 mg/kg günlük doz, 2 ay süre ile) kombine rejiminde gelişen hepatotoksisitenin (%4-9), izoniyazid-rifampisinli rejimlerden farklı olmadığı gösterildiği vurgulanmaktadır (15). Tahaoğlu K nin derlemesinde, 25-30 mg/kg dozda pirazinamid verilmesiyle transaminaz yüksekliğinin %10, toksik hepatitin %5 den düşük sıklıkta geliştiği bildirilmektedir (3). Etiyonamid: Serum transaminazlarında yükselme %10 oranında görülür. Genelde tedavi başlandıktan sonra 8-12 hafta sonra ortaya çıkar (8). Nedeni tam bilinmemekle birlikte %5 oranında da geri dönüşlü hepatite yol açmaktadır (3). Paraaminosalisilik asit: Nadiren hepatit gelişir. Hepatotoksisite Gelişmesinde Risk Faktörleri Hepatotoksisite gelişmesi için bazı risk gruplarından söz edilmektedir. Yaş bunların başında gelmektedir (2, 8). Yirmi yaş altında % 0, 20-34 yaş arasında %0.3, 35-49 yaş arasında %1.2, 50-64 yaş arası %2.3 sıklık bildirilmektedir (2). Bu etkide, yaşla beraber sitokrom P450 mikst oksidaz enzim sisteminin aktivitesinin azalması rol oynamaktadır; ayrıca azalan renal fonksiyon ve klirens de ilaçların yarılanma ömürlerini uzatarak buna katkıda bulunmaktadır (3). Çocukların, tek başına izoniyazid kullanıldığında daha az duyarlı olduğu (toksik hepatit %0.2); rifampisin ile birlikte kullanıldığında duyarlılığın arttığı (toksik hepatit %6.9) bildirilmiştir (7). Kesin bir risk faktörü olarak değerlendirilmese de kadınlarda hepatotoksisitenin daha sık olarak saptandığı çalışmalar vardır (2,6,8,18,19). Hatta bir çalışmada ağır hepatotoksisitenin kadınlarda daha fazla olduğu sonucuna varılmıştır (11). Özellikle risk faktörlerinin araştırıldığı, Pande JN ve arkadaşlarının çalışmasında, cinsiyet farkı saptanmadığı belirtilmektedir (20). Gebelik ve postpartum dönemde hepatotoksisite riskinin arttığı bildirilmektedir (3,8). Düzenli alkol alımının hepatotoksisite için risk faktörü olduğunu vurgulayan çalışmalar bulunmaktadır (2,8,18-20). Fakat Cross FS ve arkadaşları, alkoliklerde SGOT düzeylerinin yüksek olmasına karşın yan etki gelişiminde anlamlı bir fark olmadığını, tedavi öncesinde karaciğer fonksiyon testlerinde belirgin ve kalıcı bir anormallik olmadıkça izoniyazid ve rifampisinin alkoliklerde kontrendike olmadığını vurgulamaktadırlar (21). Karaciğer hastalığı olanlarda karaciğer hasarı gelişme oranı fazladır. Hepatit B infeksiyonu olan hastalar ilaca bağlı karaciğer disfonksiyonu gelişmesine daha yatkındırlar. Literatürde, bu hastalarda semptomatik karaciğer hastalığı gelişmesi halinde prognozun kötü olduğuna ilişkin çelişkili çalışmalar bulunmaktadır. Mc Glynn KA ve arkadaşları, her ne kadar serum SGPT ölçümleri daha yüksek değerlere sahipse de hepatit B taşıyıcılarında izoniyazid kemoprofilaksisinin kontrendikasyon oluşturmadığını bildirmektedirler (22). Geçirilmiş karaciğer ve safra kesesi hastalığının da hepatotoksisite için risk faktörü olduğu bildirilmektedir (3,23). Fakat Pande JN ve arkadaşları bu sonuca varamamışlardır (20). 261 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48(3): 259-265
Tüberküloz hastalığının yaygınlığı, hipoalbuminemi, malnutrisyon, diyabet etnik grup diğer risk faktörleri olarak düşünülmektedir (3,5,8,19, 20,24). Ek hepatotoksik ilaç kullanımı da riski arttırmaktadır. Nolan CM ve arkadaşları tarafından, tüberküloz tedavisi sırasında asetaminofen kullanan üç kadın hastada hepatotoksik reaksiyon geliştiği bildirilmiştir (25). Gelişmekte olan ülkelerde yaşayanlarda hepatotoksisite gelişiminin fazla olduğu bildirilmektedir (3,18). Bir çalışmada, tüberküloz tedavisi almaktayken hepatit gelişen 40 çocuğun %7.5 inde hepatit A, %35 inde hepatit B serolojisinin (IgM) pozitif bulunması üzerine, bu sıklığın olasılıkla hepatit virüslerine bağlı olduğu yorumu yapılmıştır (24). Hepatotoksisiteye Klinik Yaklaşım Mitchell I ve arkadaşları tüberküloz tedavisine bağlı 4 fulminan hepatik yetmezlik olgusu bildirirken karaciğer fonksiyon testleriyle ilgili olarak kılavuza titizlikle uyulması gerektiğini, Israel HL ve arkadaşları izoniazid koruması alırken gelişen 3 fatal hepatitli olgularına dayanarak bu uygulamanın kısıtlanması gerektiğini vurgulamaktadırlar (26,27). Öte yandan van den Brande P ve arkadaşları asemptomatik yaşlı veya genç hastalarda yineleyen karaciğer fonksiyonlarını izlemenin gerekli olmadığını, Vidal Pla R ve arkadaşları klinik kontroller sürdürülse de semptom ortaya çıkmadıkça laboratuar kontrollerine gerek olmadığını, Salpeter SR bütün yaşlar için, hasta rutin olarak karaciğer toksisitesi yönünden izlendiğinde izoniyazide bağlı fatal hepatitin göz ardı edilebileceğini savunmaktadırlar (28-30). Thompson NP ve arkadaşlarına göre, olası hepatotoksisiteden bütün hastaların haberi olmalı, tedavi sırasında alkol ve ek hepatotoksik ilaç kullanımı kısıtlanmalı, prodrom belirtileri veya sarılık geliştiğinde doktorlarına başvurmaları vurgulanmalıdır. Karaciğer fonksiyon testleri, tedavi başında, ilk iki ay iki haftada bir, sonra ayda bir yapılmalıdır (8). Görüşler bu denli farklıyken, ortak kabul gören nokta, tedavi ya da koruma amacıyla hepatotoksik potansiyeli olan tüberküloz ilaçlarına başlanan kişilerin toksisite semptomları açısından bilgilendirilip bunlardan biri geliştiğinde doktora başvurması konusunda uyarılmasıdır. American Thoracic Society ve British Thoracic Society kılavuzlarında yer alan önerilere göre: hastalara tedavi başlangıcında karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır; alkolik ve karaciğer hastalığı olanlar ile semptomlular dışında rutin karaciğer fonksiyonlarını izlemeye gerek yoktur (17-31). Bunun yanında, hastalar en az ayda bir sıklıkta sağlık personeli tarafından klinik kontrolden geçirilmelidirler. British Thoracic Society nin anormal karaciğer fonksiyon testleri saptandığındaki önerisi, sarılık ve hepatit bulguları olmadıkça tedavi rejiminin devam etmesi, eğer gelişirse bütün ilaçların kesilmesi şeklindedir (31). Bu konudaki diğer öneriler (8): İzoniyazid, rifampisin ve pirazinamidin üretici firması Marrion Merrell Dow Ltd., tedaviye başlamadan önce karaciğer fonksiyon testleri yapılmasını, bozukluk olanlara 2-4 haftada bir testlerin yinelenmesini, yaşlı, beslenme bozukluğu olan ve iki yaş altındaki hastalara özel önem verilmesini vurgulamaktadır. Hepatoselüler hasarın işaretleri varsa tedaviyi kesmeyi, fakat izole ve orta derecede bilirubin veya transaminaz yüksekliği söz konusuysa testleri yinelemeyi önermektedir. Bu testler için değer belirtilmemiştir. İzoniyazid üreticisi Cambridge laboratuvarları, karaciğer fonksiyon testlerinin aylık olarak izlenmesini ve transaminaz düzeyleri normalin üç katına çıktıysa izoniyazidin kesilmesini önermektedir. İzoniyazid ve rifampisin üreticisi Ciba laboratuvarları, karaciğer fonksiyonlarının periyodik olarak izlenmesini önermektedir. Risk grubunu Marrion Merrell Dow Ltd. ile aynı tanımlamaktadır. Uzamış tedavilerde karaciğer fonksiyonlarının bozulmasını tedaviyi kesme endikasyonu olarak belirtmektedir. Merck Sharp & Dohme Ltd. karaciğer fonksiyon testlerinin her 2-4 haftada bir yapılmasını önermekte ve anormallik saptandığında pirazinamidin mutlaka kesilmesini, hepatoselüler hasar bulguları varsa kesinlikle yeniden verilmemesini vurgulamaktadır. Center of Disease Control den RJ O Brien, transaminazlarda normalin üç katı bir artışın, izoni- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48(3): 259-265 262
Kıter G. yazidi kesmeyi gerektirdiğini, testler normale döndüğünde yeniden verilebileceğini, eğer hepatit gelişirse yerine etambutol verilmesi gerektiğini, ağır karaciğer hasarı gelişirse bütün ilaçların kesilmesini ve tedavi verilmesi zorunluysa etambutol veya streptomisinin seçilmesini, ilaçlar yeniden verilirken birer birer başlanmalarını, pirazinamidin düşük dozda (ör: 20 mg/kg) verilmeye başlanmasını önermektedir (35). Çeşitli araştırmacılar transaminazlarda normalin 3-8 katına dek izin vermektedirler. Ormerod LP e göre enzim düzeyinin normalin 5 katını geçmesi veya bilirubinin yükselmesi tedaviyi kesme kriteridir (4). İlaçların nasıl kesileceği konusu da tartışmalıdır. İzoniyazid ve rifampisinin tek başlarına ya da birlikte kesilmesi veya bütün ilaçların kesilmesi önerilebilmektedir (3,4,8,26). Bütün ilaçların kesilmesini savunanlar, hangi ilacın hepatotoksisiteden sorumlu olduğu bilinemediğinden ve az sayıda ilaçla tedaviye devam edilmesinin kazanılmış ilaç direnci riski taşımasından söz etmektedirler. Thompson NP ve arkadaşlarının geniş çaplı gözden geçirmelerinden sonra önerdikleri uygulamaya göre, tüberküloz tedavisine bağlı klinik hepatit veya önemli karaciğer bozukluğunun biyokimyasal kanıtları bulunduğunda (özellikle sentez fonksiyonunda zedelenmeyi gösteren serum albumin düzeyinde düşme ve protrombin zamanında uzama gibi) hemen bütün ilaçlar kesilmelidir. Bu akış şemasında, yalnız bilirubinde artış varsa yakın izlemle tedavinin sürdürülmesi, bilirubin yüksekliği sürerse rifampisinin kesilmesi önerilmekte transaminazların normalin üç katından az yüksekliği izlenirken üç kattan fazla artışta izoniyazid kesilecek olan ilaç olarak belirtilmektedir (8). Türkiye den bildirilen yorumlar arasında Taşkın A ve arkadaşları, hepatotoksik reaksiyon için %5.7 oranı vermektedir ve transaminazlar normalin iki katına yükseldiğinde önce rifampisini, sorun sürerse izoniyazidi kestiklerini belirtmektedir (32). Tahaoğlu K, kendi kliniklerinde (SSK Süreyyapaşa Göğüs Kalp ve Damar Hastalıkları Eğitim Hastanesi) tedaviyi kesme kriterlerinin, hastanın transaminaz değerleri yükselmese de hepatotoksisiteye ait herhangi bir semptom varlığı ve veya transaminaz değerlerinin normalin 5 katını aşması veya total bilirubin düzeyinin 1.5 mg/dl üzerinde bulunması olarak vermekte ve bu durumlarda bütün ilaçların kesildiğini belirtmektedir (3). Verem Savaş Daire Başkanlığı mızın kılavuzunda, karaciğer fonksiyon testlerinin ne zaman yapılacağı, izlemin hangi aralıklarla gerçekleştirileceği konusunda öneri bulunmamaktadır. Kronik karaciğer hastalığı olanlarda (hastanede tedavi edilmelidirler) ve karaciğer bozukluğu olanlarda; pirazinamidsiz 8 ay ya da pirazinamid ve rifampisin olmaksızın 12 ay tedavi verilmesi önerilmektedir. Bulantı, kusma, sarılık, transaminazların 5 kattan fazla olması ve bilirubinin yükselmesi kriterlerinin varlığında ilaca bağlı hepatit geliştiği düşünülerek hastanede tedavi edilmesi gerektiği belirtilmektedir. Bu raporda bütün ilaçların birden kesilmesi önerilmektedir (33). İlaçların yeniden verilmesi bir diğer tartışma konusudur. Önerilerden biri, klinik düzelip enzimler normale döndükten sonra ilaçlara sırayla (izoniyazid, rifampisin ve pirazinamid) ve kademeli olarak başlamaktır (4,26). Rifampisin ile başlamak da önerilmektedir (34). British Thoracic Society karaciğer fonksiyon testleri normale döndükten sonra bütün ilaçlara, normal tedavi dozlarında başlanabileceğini bildirmektedir (31). Thompson ve arkadaşları, hepatotoksisiteden sonraki ilk tedavide izoniyazidin rejimden çıkarılmasını, yerine etambutol, streptomisin veya kinolon verilebileceğini bildirmektedirler (8). Taşkın ve arkadaşları, karaciğer fonksiyon testleri normale dönünce bütün ilaçları teker teker başladıklarını bildirmiş fakat ayrıntı vermemişlerdir (32). Tahaoğlu K, karaciğer enzimleri normale döndükten sonra, pirazinamid içermeyen streptomisin, etambutol ve dozları düşükten başlayıp arttırılan izoniyazid, rifampisinli rejim ile tedaviyi sorunsuz tamamladıklarını bildirmektedir (3). Verem Savaş Daire Başkanlığı mızın önerilerine göre hasta düzelince aynı ilaçlara yeniden başlanmalıdır (33). 263 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48(3): 259-265
O Brien ve arkadaşları, ilk tedaviden sonra hepatotoksisite yinelediğinde izoniyazidin rejimden çıkarılmasını, yerine etambutol, streptomisin veya kinolon verilebileceğini bildirmektedirler (34). Verem Savaş Daire Başkanlığı mızın kılavuzunda hepatotoksisitenin yinelemesi durumunda rifampisinin ve pirazinamidin rejimden çıkarılması önerilmektedir (33). Görüldüğü gibi bu konuda, özgün, pratik, kapsamlı ve ortak bir yol gösterici yoktur. Hepatotoksisite insidansının, yüksek riskli grupların araştırılması, hepatotoksisitede tüberküloz tedavisini gereksiz yere kesintiye uğratmayacak ve aynı zamanda hastaları ölümcül riskler altına sokmayacak bir klinik yaklaşım kılavuzunun oluşturulması için çalışmalar yapılmalıdır. Verem Savaş Daire Başkanlığı nın önerileri kendi verilerimize dayanan yorumlarla zenginleştirmeli ve sonuçta hepatotoksisiteye yaklaşım konusundaki karmaşa sonlandırılmalıdır. KAYNAKLAR 1. Herzog H. History of tuberculosis. Respiration 1998; 65: 5-15. 2. Aktoğu S, Yorgancıoğlu A, Çırak K, et al. Clinical spectrum of pulmonary and pleural tuberculosis: A report of 5480 case. Eur Respir Dis 1996; 9: 2031-5. 3. Tahaoğlu K. Tüberküloz tedavisinde gelişen hepatotoksisiteye klinik yaklaşım. ANKEM Derg 1998; 12(no:3): 378-83. 4. Ormerod LP, Skinner C, Wales J. Hepatotoxicity of antituberculosis drugs. Thorax 1996; 51: 111. 5. Singh J, Gark PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy. Clinical profile and reintroduction of therapy. J Clin Gastroenterol 1996; 22(3): 211-4 (medline). 6. Moulding TS, Redeker AG, Kanel GJ. Twenty isoniazidassociated deaths in one state. Am Rev Respir Dis. 1989; 140: 700-5. 7. Steel MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. Chest 1991; 99: 467-71. 8. Thompson NP, Caplin ME, Hamilton MI, et al. Antituberculosis medication and the liver: dangers and recommendations in management. Eur Respir J 1995; 8: 1384-8. 9. Woo J, Chan CH, Walubo A, Chan KK. Hydrazine-a possible cause of isoniazid-induced hepatic necrosis. J Med 1992; 23(1): 51-9 (medline). 10. Sarich TC, Youssefi M, Adams SP, et al. Role of hydrazine in the mechanism of isoniazid hepatotoxicity in rabbits. Arch Toxicol 1996; 70(12): 835-40 (medline). 11. Musch E, Eichelbaum M, Wang JK, et al. Incidence of hepatotoxic side effects during tuberculosis therapy (INH, RMP, EMB) in relation to the acetylator pfenotype. Klin Wochenschr 1982; 60(10): 513-9 (medline). 12. Askgaard DS, Wilcke T, Døssing M. Hepatotoxicity caused by the combined action of isoniazid and rifampicin. Thorax 1995; 50(2): 213-4 (medline). 13. Kayaalp SO. Tıbbi Farmakoloji, 6 th cilt 1 Ankara: Feryal Matbaacılık, 1991: 299. 14. Chan CH, Or KK, Cheung W, Woo J. Adverse drug reactions and outcome of elderly patients on antituberculosis chemotherapy wiyh and without rifampisin. J Med 1995; 26(1-2): 43-52 (medline). 15. Steel MA, Des Prez RM. The role of pyrazinamide in tuberculosis chemotherapy. Chest 1988; 94: 842-4. 16. Pilheu JA, De Salvo M, Koch O. Liver alterations in antituberculosis regimens containing pyrazinamide. Chest 1981; 80(6): 720-2. 17. American Thoracic Society. Treatment of tuberculosis and tuberculosis infections in adults and children. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149: 1359-74. 18. Schaberg T. The dark side of antituberculosis therapy: adverse events involving liver function. Eur Respir Rev 1995; 4: 1247-9. 19. Døssing M, Wilcke JT, Askgaard DS, Nybo B. Liver injury during antituberculosis treatment: an 11-year study. Tuber Lung Dis 1996; 77(4): 335-40 (medline). 20. Pande JN, Singh SPN, Khlinani, Tandon RK. Risk for hepatotoxicity from antituberculosis drugs: a case-control study. Thorax 1996; 51: 132-6. 21. Cross FS, Long MW, Banner AS, Snider DE Jr. Rifampinisoniazid therapy of alcoholic and nonalcoholic tuberculosis patients in U.S. Public Health Service cooperative therapy trial. Am Rev Respir Dis 1980; 122(2): 349-53. 22. Mc Glynn KA, Lustbader ED, Sharrar RG, et al. Isoniazid prophylaxis in hepatitis B carriers. Am Rev Respir Dis 1986; 134(4): 666-8. 23. Ali J. Hepatotoxic effect of antituberculosis therapy. A practical approach to a tricky management problem. Postgrad Med 1996; 99(5): 217-20, 230-1, 235-6 (medline). 24. Kumar A, Misra PK, Mehotra R, et al. Hepatotoxicity of rifampisin and isoniazid. Is it all drug-induced hepatitis? Am Rev Respir Dis 1991; 143(6): 1350-2. 25. Nolan CM, Sandblom RE, Thummel KE, et al. Hepatotoxicity associated with acetaminophen usage in patients receiving multiple drug therapy for tuberculosis. Chest 1994; 105(2): 408-11. 26. Mitchell I, Wendon J, Fitt S, Williams R. Antituberculosis therapy and acute liver failure. Lancet 1995; 345: 555-6. 27. Israel HL, Gottlieb JE, Maddrey WC. Perspective: preventive isoniazid therapy and the liver. Chest 1992; 101(5): 1298-302 (medline). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48(3): 259-265 264
Kıter G. 28. van den Brande P, van Steenbergen W, Vervoort G, Demedts M. Aging and hepatotoxicity of isoniazid and rifampin in pulmonary tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: 1705-8. 29. Vidal Pla R, de Garcia X, Gallego B, et al. The hepatotoxicity of tuberculosis treatment. Med Clin (Barc) 1991; 97(13): 481-5 (medline). 30. Salpater SR. Fatal isoniazid-induced hepatitis. Its risk during chemoprophylaxis. West J Med 1993; 159(5): 560-4. 31. Ormerod LP. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendation of the Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Thorax 1990; 45: 403-8. 33. T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı. Tüberkülozlu hastaların tanı-tedavi ve izlenmesi. 1998, Ankara. 34. O Brien RJ. Hepatotoxic reaction to antituberculosis drugs: adjustment to therapeudic regime. JAMA 1991; 265: 3323-6. Yazışma Adresi: Dr. Göksel KITER Eşrefpaşa Verem Savaş Dispanseri İZMİR 32. Taşkın A, Çobanlı B, Ayas G. Tüberküloz tedavisi sırasında hepatotoksik reaksiyonlar. Tüberküloz ve Toraks 1993; 41(2): 77-81. 265 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48(3): 259-265