DEPRESYON VE TİROİD HORMON İLİŞKİSİ

DEPRESYON VE TİROİD HORMON İLİŞKİSİ S.Saygın Eker 1, Aslı Sarandöl 2, Cengiz Akkaya 2, Selçuk Kırlı 3 1 Uzman Dr., Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı 2 Yard. Doç. Dr., Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı 3 Prof.Dr., Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı Yazışma Adresi Dr.S.Saygın EKER Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı 16059 Görükle,BURSA Tel: (0224) 2951840-2951860 Fax: (0224) 4428852 Mobil: (0533) 4651552 E-posta: saygineker@yahoo.com ÖZET Depresyon ve Tiroid Hormon İlişkisi Depresyon ve hipotalamo-pitüiter-tiroid ekseni arasındaki bilinen ilişki, bozukluğun yineleyici doğası ve bazı olgularda karşılaşılan direnç sorunu tiroid hormonlarının depresyon tedavisinde ve izleminde göz önünde bulundurulması gereğini doğurmuştur. Birbiriyle çelişkili veriler olmakla birlikte en tutarlı veri serumda ve beyin omurilik sıvısında T4 düzeylerinin artmasıdır. Bunun yanı sıra depresyon hastalarının %10-15 inde subklinik hipotiroidi olduğu, bu tablonun da depresyona olan yatkınlığı ve tedaviye olan yanıtı etkilediği bildirilmektedir. Deiodinaz enzim aktivitesinin ve transthyretin düzeylerinin depresyon hastalarında değişiklik göstermesinin yanı sıra monoamin sistemi ve reseptörleri ile olan ilişkisi ve antidepresan tedavilerle düzeylerinde gözlenen normalleşme, periferik tiroid işlevinin normal olmasına karşın, merkezi sinir sistemi hipotiroidizmini düşündürmüştür. Özellikle trisiklik antidepresanlar ve tiroid hormon kombinasyonunun dirençli depresyon hastalarında tedaviye olan yanıt oranlarını ve iyileşmeyi hızlandırdığı saptanmıştır. Az sayıda çalışma olmakla birlikte benzer sonuçlar seçici serotonin geri alım inhibitörleri ile de elde edilmiştir. Tiroid hormon güçlendirmesi tedavisine kadın hastalarda daha iyi yanıt alınması çarpıcı olmakla birlikte bu veri bozulmuş tiroid işlevinin kadınlarda daha fazla görülmesine bağlanmaktadır. Nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte güçlendirme tedavisinde T3 ün, T4 e göre daha etkin olduğu bildirilmektedir. Karar birliği olmamakla birlikte antidepresan tedavi süresince tiroid hormon güçlendirme tedavisinin de sürdürülmesi önerilmektedir. Anahtar Kelimeler: antidepresan, depresyon, tiroid hormonları, tiroksin, triiodotironin. ABSTRACT The Relationship Between Depression and Thyroid Function The recurrent nature of the disorder and the matter of resistance in some cases leads to the search of alternative treatment procedures. Since, the well known relationship between depression and hypothalamus-pituitary-thyroid axis, thyroid hormones and thyroid hormone augmentation gets some importance during the course of the illness and treatment as well. Despite some contradictory findings, the most consistent biochemical finding is the elevation of serum and cerebrospinal fluid (CSF) T4 concentrations. Detected rate of 10-15 % of subclinic hypothyroidism among depressed patients, leads to the speculation of poor treatment outcome and the tendency to depression. Alterations of deiodinase enzyme activity and alterations in the levels of CSF transthyretine (TTR) in depressed patients are important findings in the pathophysiology of depression. The relationship between TTR and deiodinase enzymes with the monoamines and their receptor systems leads to the concept of central nervous system hypothyroidism despite in euthyroid state. Thyroid hormone augmentation with antidepressants, with tricyclic antidepressants in particular, shows marked improvement in treatment response and treatment accelaration particularly in treatment resistant depressed patients. Despite the scarce number of studies done with selective serotonine reuptake inhibitors, similiar results were observed. One striking clinical finding is that the women are more likely than men to benefit from the thyroid hormone enhancement. This might be due to the greater prevelance of both clinical and subclinical thyroid hormone dysfunction in women than men. Though, not well established, it is emphasized in most studies that T3 augmentation is more favorable than T4 augmentation. The optimal length of time to continue thyroid hormone augmentation is debatable though, it is recommended to continue augmentation treatment until stable remission is achieved. Key Words: antidepressant, depression, thyroid hormones, thyroxin, triiodothyronine.

S.Saygın Eker, Aslı Sarandöl, Cengiz Akkaya, Selçuk Kırlı 117 GİRİŞ Pek çok antidepresanın kanıtlanmış etkililiklerine karşın depresyon hastalarının yaklaşık üçte birinin ilk antidepresan tedaviye kısmi yanıt verdiği ya da hiç yanıt vermediği bilinmektedir (Souery D 1999). Bunun da ötesinde hastaların % 20 sinde bozukluğun iyileşme belirtileri göstermeksizin süreğenleştiği belirtilmektedir (Keller MB 1994, Fava M 1996). Depresyonun yineleyici doğası, uygun antidepresan tedaviye yeterince yanıt alınamaması ve süreğenleşme olasılığı güçlendirici tedavi arayışlarına neden olmuştur. Dirençli depresyon tedavisinde güçlendirme amacıyla kullanılan lityum (Baumann P 1996, Bauer M 2000, Bauer M 2002a), buspiron (Joffe RT 1993a) ve elektrokonvulsif terapinin (UK ECT Review Group 2003) etkililiği yapılan çalışmalarla gösterilmiştir. Tablo 1: Tedaviye dirençli depresyonun yönetiminde basamaklandırma ölçütleri ª Basamak I: En az bir ana antidepresan sınıfından uygun tedaviye yanıtsızlık Basamak II: Basamak I direncine ek olarak basamak I de kullanılandan farklı bir sınıftan uygun antidepresan tedaviye yanıtsızlık Basamak III: Basamak II direncine ek olarak uygun kullanılan trisiklik antidepresan tedavisine yanıtsızlık Basamak IV: Basamak III direncine ek olarak uygun kullanılan monoamino oksidaz inhibitörü tedavisine yanıtsızlık Basamak V: Basamak IV direncine ek olarak EKT tedavisine yanıtsızlık ª Thase ve Rush dan (1997) alınmıştır Dirençli depresyonun tanımlanmasında Thase ve Rush ın (1997) önerdikleri sınıflandırma, izlenecek tedavi stratejileri açısından klinisyenlere ışık tutmaktadır. Dirençli olgularda güçlendirme tedavisinden önce farklı antidepresan sınıfından bir antidepresanın tek başına kullanılması güçlendirme tedavisinin getireceği olası ilaç etkileşimi, yan etkiler, artan maliyet gibi sorunların önüne geçer. Buna karşın, güçlendirme tedavileri ilk başlanan antidepresanın kullanımının devamını sağlama ve güçlendirme etkili olduğunda yanıt hızını arttırmak gibi önemli yararlara sahiptir. Hipotalamo-pitüiter-tiroid (HPT) ekseni ve tiroid hormonları ile duygudurum bozuklukları arasındaki ilişki ilgi uyandırmıştır (Bauer M 2001). Buradan yola çıkarak antidepresan tedaviye yeterince yanıt vermeyen depresyon hastalarında, tedaviye tiroid hormonlarının eklenmesi denenmiş ve antidepresan yanıtın arttığı gösterilmiştir (Joffe RT 1993b, Aronson R 1996, Altshuler I 2001). Bu makalede tiroidin ve tiroid hormonlarının dirençli depresyon tedavisindeki yeri hakkında bilgi sunulmaya çalışılmıştır. Bu amaçla pubmed veri tabanında dirençli depresyon, tiroksin, triiyodotironin, tiroid aksı, güçlendirme tedavisi, trisiklik antidepresan, seçici serotonin geri alım inhibitörleri sözcükleri kullanılarak 1970-2007 arasındaki makaleler tarandı. Tiroidin yapısı ve depresyonla ilişkisi Tiroid hormonları, tiroksin (T4) ve triiyodotironin (T3), tiroid bezi foliküler epitel hücreleri tarafından sentez edilirler. Bu sentez iyodinin varlığında gerçekleşir ve tiroid uyarıcı hormon (TSH) ile sentez arttırılır. Salınımdan önce T4 ün bir kısmı T3 e çevrilir. T3 ün % 80-85 i T4 ün başta karaciğer ve böbrekler olmak üzere tiroid dışı dokularda dönüşümüyle oluşur. Üretim ve degradasyon arasındaki denge beslenme, tiroid dışı hastalıklar, egzersiz, gebelik ve ilaçlar gibi etmenlerden etkilenir. Tiroid hormonlarının düzenlenmesi HPT- periferik doku ekseninde gerçekleşir (Reed L 1995). T4 ün T3 e dönüşümünü etkileyen 3 tip deiodinaz enzimi vardır. Deiodinaz tip I (D-I) dolaşımda periferik dokulara T3 hormonunun sağlanmasında etkilidir. Deiodinaz tip II (D-II) özellikle beyin ve hipofiz gibi önemli organlarda hücre içi T3 düzeylerini düzenlemede etkilidir. Bu enzim aktivitesinin hipotiroidizmde arttığı, hipertiroidizmde azaldığı bilinmektedir. Deiodinaz tip III (D-III) ün ise T4 ün rt3 e dönüştürülmesinde etkilidir. D-II den farklı olarak hipertiroidizmde aktivitesi artarken, hipotiroidizmde azalır. İnsan beyin dokusunda yalnızca D-II ve D-III ün bulunduğu, D-II ve D-III aracılığı ile intraserebral T3 ün, T4 ten oluştuğu ileri sürülmektedir. D-II aktivitesinin beyin ve hipofizde T3 üretimini arttırırken, D-III aktivitesinin ise azalttığı bildirilmektedir. Bu düzenlemelerle her iki enzim aktivasyonunun bölgesel serotonin konsantrasyonunu etkilediği düşünülmektedir. Hayvan deneylerinde ağır stres durumlarının D-II aktivitesini arttırdığı bildirilmektedir (Campos-Barros A 1993, Baumgartner A 1998). Beyin deiodinaz aktivitesindeki bozukluğun depresyon için bir risk etmeni olabileceği belirtilmektedir (Campos-Barros A 1996, Kirkegaard C 1998). Stres etmenlerinin beyin tiroid hormon homeostazı üzerine genel etkisinin muhtemelen D-II aktivitesinin uyarılması ile gerçekleştiği ve bunun da sonuç olarak T3 düzeylerinde artışa, T4 düzeylerinde ise azalmaya yol açtığı ileri sürülmektedir (Baumgartner A 1998). HPT ekseni ve depresyon Major depresif bozukluk, HPT ekseni ve hipotalamushipofiz-adrenal (HPA) eksende oluşan değişikliklerle ilişkilendirilmiştir. Depresyonda, HPT ve HPA eksenlerinde değişiklik olmadığını gösteren çalışmalar (Sullivan P 1997, Oldehinkel A 2001) olsa da, TRH (tirotropin salıcı hormon) uyarımına körelmiş TSH yanıtı ve serbest T4 düzeylerinde artış ile serum kortizol düzeyle- Psychiatry in Türkiye / Volume 10 - Number 3-2008

118 Depresyon ve Tiroid Hormon İlişkisi rinde artış ve deksametazon supresyon testinde baskılanamayan serum kortizol ve adrenokortikotropin düzeyleri, depresyon hastalarında sıkça elde edilen endokrinolojik verilerdir (Jackson I 1998, Zobel A 2001, Sarandöl A 2003). Yapılan bir çalışmada depresyon hastalarında eritrosit içine L-T3 alımının azaldığı bulunurken, bunun depresyon patofizyolojisinde HPT eksenindeki işlev bozukluğunu gösteren önemli bir gösterge olabileceği belirtilmiştir (Kalisova-Starkova L 2006). Özellikle endojen depresyonlularda olmak üzere depresyon hastalarının %25 inde TRH uyarısına körelmiş TSH yanıtının alınması sık tekrarlanan bir veridir (Loosen PT 1982, Winokur A 1983, Joffe RT 1992, Rush AJ 1997). Bu verinin klinik yansıması olarak TRH ya körleşmiş TSH yanıtı, kadınlarda özkıyım düşüncesi ve ajitasyon tablosuyla ilişkilendirilmiştir (Corrigan MH 1992). Bununla birlikte TRH ya TSH yanıtının BOS daki 5-hidroksiindolasetikasit (5-HIAA) düzeyi ile ters ilişkili olduğu bildirilmiştir (Banki CM 1984). Yapılan çalışmalarda düşük TSH düzeyleri ile ölçülen daha aktif HPT sistemi seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSGİ) daha iyi yanıt ile ilişkilendirilmiştir (Cole DP 2002). Depresyonda tiroid hormon düzeyleri Yapılan araştırmalarda depresyon hastalarında serum T4 ve beyin omurilik sıvısı (BOS) T4 düzeylerinin arttığı, serum T3 düzeylerinin ise azaldığı ya da değişmediği gösterilmiştir (Baumgartner A 1988, Kirkegaard 1991). TSH düzeylerinin sıklıkla azalmış, ancak T4 üretimiyle kıyasla artmış olduğu belirtilmektedir (Kirkegaard C 1998). Bununla birlikte depresyon hastalarında %10-15 oranında subklinik hipotiroidi (normal düzeyde T3 ve T4 düzeylerine eşlik eden yükselmiş TSH düzeyi) saptanırken, bu oran normal toplulukta %5, dirençli depresyon hastalarında ise % 30 olduğu belirtilmektedir. Subklinik hipotiroidi tablosunun depresyona olan yatkınlığı arttırdığı ve antidepresan yanıtı azalttığı ileri sürülmektedir (Howland RW 1993, Joffe RT 2002). Yapılan çalışmalarda antidepresan tedaviye yanıt verenlerde yanıt vermeyenlere göre serum T4 düzeylerinin daha yüksek olduğu gösterilmiştir (Joffe RT 1990a). Bu nedenle yüksek serum T4 düzeylerinin daha iyi antidepresan yanıt için bir gösterge olabileceği ileri sürülmüştür (Baumgartner A 1988). Benzer şekilde Gitlin ve ark nın (2004) çalışmasında düşük bazal TSH değerleri Hamilton depresyon ölçeği düzeylerinde daha anlamlı düşüş ile ilişkili bulunmuştur. Subklinik hipotiroidi görüşüyle paralel olarak, Bauer ve ark. (1990) bazı hastalarda sınırlı merkezi hipotiroidizmin olabileceğini, periferik tiroid işlevinin normal, merkezi sinir sistemi (MSS) tiroid işlevinin ise bozuk olabileceğini ileri sürmüştür. Depresyon ve transthyretin Son zamanlarda T4 bağlayıcı proteini olan transthyretin (TTR) ile depresyon arasındaki ilişki ile ilgili çalışmalar dikkati çekmiştir. BOS a koroid pleksuslardan salınan TTR nin depresyon hastalarında BOS da azaldığı ve düşük BOS TTR düzeylerinin azalmış 5-HİAA düzeyleri ve özkıyım düşüncesi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (Sullivan GM 2006). Ayrıca düşük BOS TTR düzeylerinin depresyona olan yatkınlığı ve düşük antidepresan yanıt olasılığını arttırdığı ileri sürülmektedir (Sintzel F 2004). BOS daki düşük TTR düzeylerinin tiroid hormon homeostazını bozduğu, depresyon hastalarındaki düşük BOS TTR düzeyleri MSS hipotiroidizmini işaret edebileceği belirtilmektedir (Sullivan GM 1999). Serotonin sistemi ile TTR arasında bir ilişki olduğu ileri sürülmektedir. Hayvan çalışmalarında 5-HT2c reseptörlerinin primat koroid pleksusunda bulunduğu gösterilirken (Lopez-Gimenez JF 2001), 5-HT2c aracılığıyla serotonerjik sistemin anormal işlevinin TTR protein sentezini ve/veya BOS a olan salınımını etkileyebileceği ileri sürülmektedir (Sullivan GM 2006). Tiroid hormonları ve katekolaminler MSS tiroid hormon düzeylerinin serotonerjik ve adrenerjik sistemler üzerine belirgin etkisi yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (Mason GA 1987, Sandrini M 1991). Tiroid hormonları merkezi noradrenerjik (NA) düzenleme üzerinde önemli işleve sahiptir. Bu nedenle tiroid işlevindeki bozukluğun merkezi anormal NA transmisyon ile ilişkili olabileceği öne sürülmüştür (Whybrow PC 1981). Bununla birlikte Gordon (1999) T3 ün depresyon etyopatogenezinde etkili olan adrenerjik sistemde de kotransmiter olarak işlev görebileceği ileri sürerken, Kirkegaard ve Faber (1998) ise, depresyonda HPT ekseninde oluşan değişikliklerin serotonin ve/veya adrenalin yetersizliğinden kaynaklanabileceğini belirtmektedirler. Hipotiroidide beta-adrenerjik reseptör bağlama aktivitesinin azaldığı ve ekzojen tiroidin bu reseptörleri uyarabileceği gösterilmiştir (Williams LT 1977). Ekzojen T3 ya da T4 ün bu hastalarda katekolamin yanıtını kolaylaştırabileceği öne sürülmüştür (Targum S 1984). Sıçan çalışmalarında hipotiroid sıçanların kortekslerinde ve tüm beyin alanlarında serotonin düzeyleri azalırken (Jacoby JH 1975, Upadhyaya L 1993), hipertiroidik koşullarda serotonin düzeylerinin arttığı bulunmuştur (Atterwill CK 1981). Akut ve kronik T3 tedavisinin ise serebral serotonin düzeylerini arttırdığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (Sandrini M 1996). Yine, hayvan çalışmalarında T3 ün inhibitör 5-HT1A otoreseptörlerini desensitize ederek serotonin nörotransmisyonu (Moreau X 2001) ve 5-HT2 reseptör duyarlılığını arttırdığı saptanmıştır (Atterwill CK 1981). Teorik olarak tiroid hormonlarının 5-HT1A otoinhibitor re- Türkiye de Psikiyatri / Cilt 10 - Sayý 3-2008

S.Saygın Eker, Aslı Sarandöl, Cengiz Akkaya, Selçuk Kırlı 119 septör aktivitesini azaltıp kortikal serotonin salınımını ve kortikal 5-HT2 reseptör duyarlılığını arttırdığı, serotonin nörotransmisyonunu düzenleyerek major depresyon tedavisinde etkili olabileceği düşünülmüştür (Bauer M 2002b). Antidepresan tedavisinin tiroid hormonları üzerine etkisi Antidepresan tedavi ile tiroid hormon değerleri arasındaki ilişkiyi inceleyen çok sayıda çalışma olmamakla birlikte, antidepresan tedavi ile tiroid hormonlarında gözlenen en sık değişiklik normal sınırlarda olmak üzere serum TSH düzeylerinde değişiklik olmaksızın serum T4 ve st4 düzeylerindeki azalmadır (Baumgartner A 2000). Antidepresan tedaviyle özellikle T4 düzeylerindeki düşüşün tedavi etkililiği ile yakından ilişkili olduğu ileri sürülmektedir (Joffe RT 1990c; Rao ML 1996). T4 deki düşüşün, T4 den T3 e artmış degradasyon ile ilişkili olabileceği, bunun da antidepresan tedavi ile D-II aktivitesinin artmasına bağlı olabileceği öne sürülmektedir (Rudas S 1999). SSGİ lerle yapılan çalışmalarda D-II aktivitesinin arttığı, D-III aktivitesinin baskılandığı saptanmış olup (Baumgartner A 1994, Eravcı M 2000), sonuçta T3 düzeyinin artarak serotonin miktarını arttırdığı ve depresyon tedavisinde etkili olduğu ileri sürülmektedir (Kirkegaard C 1998). Serotonerjik özelliği baskın olan antidepresanlarla yapılan çalışmalardan; Höflich ve ark. (1992) fluvoksamin ile TSH düzeylerinde artış bildirirken Gitlin ve ark. (2004) anlamlı olmamakla beraber TSH düzeylerinde ılımlı artış bildirmişlerdir. Bununla birlikte fluoksetin (Shelton RC 1993; Duval F 1996) ve sertralin (Sagud M 2002) ile TSH düzeylerinin değişmediğini, klomipramin (Schlienger JL 1980) ile azaldığını gösteren çalışmalar da mevcuttur. König ve ark. (2000) paroksetin ile, Gitlin ve ark. (2004) sertralin ve fluoksetin ile T4 düzeylerinde düşüş bildirmişlerdir. Bununla beraber Höflich ve ark. (1992) fluvoksamin ile T4 düzeylerinde düşüş bildirirken, Brady ve ark. (1994) fluvoksamin ile, Shelton ve ark. (1993) fluoksetin ile, Sagud ve ark. (2002) sertralin ile T4 düzeylerinde değişiklik olmadığını bildirmişlerdir. Noradrenerjik özelliğe sahip desipramin ile Brady ve Anton (1989) TSH düzeylerinde düşüş saptarken, Shelton ve ark. (1993) ile Joffe ve Singer (1990b) değişiklik olmadığını bildirmişlerdir. Benzer etkiye sahip nortriptilin ile de TSH düzeylerinde değişiklik olmadığı bildirilmiştir (Nordgren L 1981). T4 düzeylerinde Shelton ve ark. (1993) desipramin ile yükselme saptarken, Brady ve Anton (1989) ile Joffe ve Singer (1990b) düşüş bildirmişlerdir. Buna karşın maprotilinin T4 düzeylerini etkilemediği bildirilmiştir (De Mendonca L 1997) Tablo 2: Hızlandırma tedavilerinde tiroid hormonları. Çalışma Yılı Denek sayısı Antidepresan Eklenen tiroid hormonu Hızlandırmaya yanıt Prange ve ark* 1969 20 imipramin T3, 25 (μg/gün) var Wilson ve ark* 1970 20 imipramin T3, 25 (μg/gün) var Coppen ve ark* 1972 15 imipramin T3, 25 (μg/gün) var Feighner ve ark* 1972 21 imipramin T3, 25 (μg/gün) yok Wheatley ve ark* 1972 30 amitriptilin T3, 20 (μg/gün) var Wilson ve ark* 1974 19 imipramin T3, 25-62,5 (μg/gün) var Applehof ve ark 2004 60 paroksetin T3 25-50 (μg/gün) yok *Altshuler ve ark nın (2001) makalesinden alınmıştır. Tablo 3: Güçlendirme tedavilerinde tiroid hormonları. Çalışma Yılı Denek sayısı Antidepresan Eklenen tiroid hormonu Güçlendirmeye yanıt Rudas ve ark. 1999 9 amitriptilin T4, 150-300 (μg/gün) var fluoksetin paroksetin klomipramin Spoov ve ark. 1998 22 moklobemid TSA T4, 200 (μg/gün) var Joffe ve ark. 1993 50 desipramin T3, var imipramin Birkenhager ve ark. 1997 14 T3, 37,5 (μg/gün) yok Goodwin ve ark. 1982 12 imipramin T3, 25-50 (μg/gün) var amitiriptilin Abraham ve ark. 2006 12 sertralin T3, 50 (μg/gün) var sitalopram fluvoksamin paroksetin Applehof ve ark. 2004 60 paroksetin T3, 25-50 (μg/gün) yok Psychiatry in Türkiye / Volume 10 - Number 3-2008

120 Depresyon ve Tiroid Hormon İlişkisi Depresyon tedavisinde güçlendirici ve hızlandırıcı olarak tiroid hormonları Tiroid hormonlarının özellikle dirençli depresyon tedavilerinde güçlendirici olarak etkili olduğu ve tedaviye yanıt hızını arttırdığı Tablo 2 ve Tablo 3 de gösterilmeye çalışılmıştır. T3 ile dirençli depresyon tedavi algoritmi açısından bakıldığında STAR*D çalışmasında (Nierenberg AA 2006) sitaloprama yanıtsız depresyon hastalarının bir kısmı farklı gruplardan antidepresan tedaviye, bir kısmı da bupropion, buspirone ve kognitif terapi güçlendirmesine alındıktan sonra her iki grupta da yanıtsız olan hastalar T3 ve karşılaştırılmanın yapıldığı lityum güçlendirmesine alınmışlardır. Bu çalışmanın sonunda her iki ajan arasında etkililik yönünden fark bulunmazken, T3 ün lityuma göre yan etkilerinin daha kolay tolere edildiği bildirilmiştir. T3 ile güçlendirmenin mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, T3 ün etkisini muhtemelen noradrenerjik sistem aracılığı ile gösterdiği ileri sürülmektedir (Henley N 1997). Açık olarak bilinmemekle birlikte T3 ün, T4 e göre güçlendirici tedavide daha etkin olduğu bildirilmektedir (Joffe RT 1990b, Jackson I 1996). Trisiklik antidepresanlarla T3 güçlendirmesinin etkililiği Aronson ve ark. nın (1996) meta-analizinde ortaya konarken, SSGİ lerle yapılmış pek az çalışma vardır. Bunlardan, Abraham ve ark. nın (2006) çalışmasında SSGİ tedavisine dirençli hastalara T3 eklenmesini takiben hastaların yaklaşık %60 ında, Agid ve Lere nin (2003) çalışmasında ise %40 tedaviye yanıt sağlamışlardır. Son çalışmada dikkati çeken başka bir bulgu ise yanıt verenlerin tümünün kadın cinsiyetli olmasıdır. Iosifescu ve ark. (2005) SSGI tedavisine dirençli hastalarda T3 güçlendirmesiyle özelikle atipik özellikli depresyon hastalarında başarılı sonuçlar aldıklarını bildirmişlerdir. Tiroid hormonlarının tedaviye olan yanıtı arttırmaları yanında, özellikle T3 ün, tedaviye yanıt hızını dramatik olarak arttırdığı belirtilmektedir (Goodwin FK 1982, Altshuler I 2001). Altshuler ve ark. nın (2001) yaptıkları meta-analizinde kadınların T3 güçlendirme tedavisinden daha iyi yanıt aldığı saptanmıştır. Bu veri, kadınlarda bozulmuş tiroid işlevinin daha fazla görülmesine bağlanmaktadır (Whybrow PC 1995).. Bu bulguların aksine Applehof ve ark. nın (2004) çalışmasında paroksetin ve T3 ün birlikte kullanılmasının plaseboya üstünlük göstermediği, tedaviye yanıt hızını etkilemediği ve yanıt ile iyileşme oranları üzerine etkisinin olmadığını, ayrıca bayan alt grubunda da etki farkı olmadığı saptanmıştır. Benzer şekilde Feighner ve ark. nın (1972) çalışmasında 22 günlük izlemde imipramine T3 eklenmesinin plasebodan farksız olduğu bulunmuştur. Fizyolojik dozlarda T4 ün yanıtsız olabileceği ancak yüksek dozlarda (200-500 μg) etkinlik alınabileceği ileri sürülmektedir. (Joffe RT 1990b, Rudas S 1999, Baumgartner A 2000). Tek başına yüksek doz T4 ün yeterli olmadığı, mutlaka bir antidepresan ile birlikte kullanılması gerektiği, bazı antidepresanların etkililiklerini ortaya çıkarmak için T4 e ihtiyaç duyabilecekleri vurgulanmaktadır (Rudas S 1999, Baumgartner A 2000). Bununla birlikte fizyolojik dozların altında kullanılan T3 ün tedavide etkili olduğu, bununla beraber günlük 25 μg T3 ve 50 μg T3 arasında etkililik açısından fark olmadığı belirtilmiştir (Joffe RT 1997). Tiroid hormonları ile güçlendirme tedavisinin ne kadar sürdürülmesi ile ilgili bir karar birliği olmamakla birlikte antidepresan tedavi süresince güçlendirme tedavisinin de sürdürülmesi önerilmektedir (Joffe RT 2000). SONUÇ Eldeki veriler tartışmalı olmakla birlikte T3 ve T4 ün antidepresanların tedavi etkinliğini güçlendirdiği ve tedaviye yanıt hızlandırdığı açıktır. Bununla beraber subklinik hipotiroidizmin, özellikle kadın hastalarda depresyona olan yatkınlığı arttırdığı ve antidepresan yanıtı azalttığı sıkça vurgulanmaktadır. Uygun doz ve sürede antidepresan tedaviye yanıt vermeyen hastalarda, tedavi aşamaları katedildikten sonra kolay tahammül edilen (tolere) tiroid hormon güçlendirmesinin dirençli depresyon hastalarında uygulanması tedaviye olan yanıt oranlarını ve hızını arttırabilir. Bunun yanı sıra dirençli olgularda subklinik hipotirodizmin varlığı da akılda tutulmalıdır. KAYNAKLAR Abraham G, Milev R, Lawson JS (2006) T3 augmentation of SSRI resistant depression. J Affect Disord, 91: 211-215 Agid O, Lere B (2003) Algorithm- based treatment of major depression in an outpatient clinic: clinical correlates of response to a specific serotonin reuptake inhbitor and to triiodothyronine augmentation. Int J Neuropsychopharmacol, 6: 41-49 Altshuler I, Bauer M, Frye MA (2001) Does thyroid supplementation accelarate tricyclic antidepressant response? A review and meta-analysis of the literature. Am J Psychiatry, 10: 1617-1622 Applehof BC, Brouwer JP, van Dyck R, Fliers E, Hoogendijk WJ, Huyser J, Schene AH, Tijssen JG, Wiersinga WM (2004) Triiodothyronine addition to paroxetine in the treatment of major depressive disorder. J Clin Endocrinol Metab, 89:6271-6276 Aronson R, Offman H, Joffe RT, Naylor JD (1996) Triiodothyronine augmentation in treatment of refractory depression: a meta-analysis. Arch Gen Psychiatry, 53: 842-848 Atterwill CK (1981) Effect of acute and chronic tri-iodothyronine (T3) administration to rats on central 5-HT and dopamine mediated behavioural responses and related brain biochemistry. Neuropharmacology, 20:131-144 Banki CM, Arato M, Papp Z, Kurcz M (1984) Biochemical markers in suicidal patients. Investigations with cerebrospinal fluid amine metabolites and neuroendocrine tests. J Affect Disord, 6:341-350 Türkiye de Psikiyatri / Cilt 10 - Sayý 3-2008

S.Saygın Eker, Aslı Sarandöl, Cengiz Akkaya, Selçuk Kırlı 121 Bauer M, WhybrowPC, Winokur A (1990) Rapid cycling bipolar affective disorder, I:association with grade I hypothyroidism. Arch Gen Psychiatry, 47: 427-432 Bauer M, Bschor T, Kunz D, Berghöfer A, Ströhle A, Müller-Oerlinghausen B (2000) Double-blind, placebo-controlled trial of the use of lithium to augment antidepressant medication in continuation treatment of unipolar major depression. Am J Psychiatry, 157:1429 1435 Bauer M, Whybrow PC (2001) Thyroid hormone, neural tissue and mood modulation. World J Biol Psychiatry, 2: 52-67 Bauer M, Whybrow PC, Angst J, Versiani M, Möller HJ (2002a): World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for biological treatment of unipolar depressive disorders, Part 1: acute and continuation treatment of major depressive disorder. World J Biol Psychiatry, 3:5 43 Bauer M, Heinz A, Whybrow PC (2002b) Thyroid hormones, serotonin and mood: of synergy and significance in the adult brain. Mol Psychiatry, 7:140-156 Baumgartner A, Graf K-J, Kürten I, Meinhold H (1988) The hypothalamicpituitary-thyroid axis in psychiatric patients and healthy subjects: Parts 1-4. Psychiatric Res, 24: 271-332 Baumgartner A, Dubeyko M, Campos-Barros A, Eravci M, Meinhold H (1994) Subchronic administration on fluoxetine to rats affects triiodothyronine production and deiodination in regions of cortex and in the limbic forebrain. Brain Res, 635: 68-74 Baumgartner A, Hiedra L, Pinna G, Eravci M, Prengel H, Meinhold H (1998) Rat brain type II 5 - iodothyronine deiodinase activity is extremely sensitive to stress. J Neurochem, 71, 817-826 Baumgartner A (2000) Thyroxine and the treatment of affective disorders: an overview of the results of basic and clinical research. Int J Neuropsychophamacol, 3:149-165 Baumann P, Nil R, Souche A, Montaldi S, Baettig D, Lambert S, Uehlinger C, Kasas A, Amey M, Jonzier-Perey M (1996) A double-blind, placebocontrolled study of citalopram with and without lithium in the treatment of therapy-resistant depressive patients: A clinical, pharmacokinetic, and pharmacogenetic investigation. J Clin Psychopharmacol, 16:307 314 Brady KT, Anton RF (1989) The thyroid axis and desipramine treatment in depression. Biol Psychiatry, 25:703-709. Brady KT, Lydiard RB, Kellner CH, Joffe R, Laird LK, Morton WA, Steele TE (1994) A comparison of the effects of imipramine and fluvoxamine on the thyroid axis. Biol Psychiatry, 36: 778-779. Brouwer JP, Appelhof BC, Hoogendijk JW, Huyser J, Endert E, Zuketto C, Schene AH, Tijssen JG, Van Dyck R, Wiersinga WM, Fliers E (2005) Thyroid and adrenal axis in major depression: a controlled study in outpatients. Eur J Endocrinol, 152:185-191 Campos-Barros A, Hoell T, Musa A, Sampaolo S, Stoltenburg G, Pinna G, Eravcı M, Meinhold H, Baumgartner A (1996) Phenolic and tyrosyl ring iodothyronine deiodination and thyroid hormone concentrations in the human central system. J Clin Endocrinol Metab, 81:2179-2185 Campos-Barros A, Köhler R, Müler F, Eravci M, Meinhold H, Wesemann W, Baumgartner A (1993) The influence of sleep deprivation on thyroid hormone metabolism in rat frontal cortex. Neurosci Lett, 162: 145-148 Corrigan MH, Gillette GM, Quade D, Garbutt JC (1992) Panic, suicide and agitation: Independent correlates of the TSH response to TRH in depression. Biol Psychiatry, 31: 984-992 Cole DP, Thase ME, Mallinger AG, Soares JC, Luther JC, Kupfer DJ, Frank E (2002) Slower treatment response in bipolar depression predicted by lower pretreatment thyroid function. Am J Psychiatry, 159:116-21 De Mendonca Lima CA, Vandel S, Bonin B, Bechtel P, Carron R (1997) Maprotiline versus fluvoxamine: comparison of their effects on the hypothalamohypophyseal-thyroid axis. Encephale, 23: 48-55. Duval F, Mokrani MC, Crocq MA, Bailey P, Diep TS, Macher JP (1996) Effect of antidepressant medication of morning and evening thyroid function tests during a major depressive episode. Arch Gen Psychiatry, 53: 833-840. Eravcı M, Pinna G, Meinhold H, Baumgartner A (2000) Effects of pharmacological and nonpharmacological treatments on thyroid hormone metabolism and concentrations in rat brain. Endocrinology, 141:1027-1040 Fava M, Davidson KG (1996) Definition and epidemiology of treatment resistant depression. Psychiatr Clin North Am, 19:179-200 Feighner JP, King LJ Schuckit MA, Croughan J, Briscoe W (1972) Hormonal potentiation of imipramine and ECT in primary depression. Am J Psychiatry, 128:1230-1238 Gitlin M, Altshuler I, Frye MA, Suri R, et al (2004) Peripheral thyroid hormones and response to selective serotonin reuptake inhibitors. J Psychiatry Neurosci, 5:383-386 Goodwin FK, Prange AJ, Post RM, Muscettola G, Lipton MA (1982) Potentiation of antidepressant effects by L-triiodothyronine in tricyclic nonresponders. Am J Psychiatry, 139:34-38 Gordon JT, Kaminski DM, Rozanov CB, Dratman MB (1999) Evidence that 3,3,5-triiodothyronine is concentrated in and delivered from the locus coeruleus to its noradrenergic targets via anterograde axonal transport. Neuroscience, 93:943-954 Henley WN, Koehnle TJ (1997) Thyroid hormones and the treatment of depression: an examination of basic hormonal actions in the mature mammalian brain. Synapse, 27: 36-44 Howland RW (1993) Thyroid dysfunction in refractory depression. Implications for pathophysiology and treatment. J Clin Psychiatry, 54:47-54 Höflich G, Kasper S, Danos P, Schmidt R (1992). Thyroid hormones, body temperature, and antidepressant treatment. Biol Psychiatry, 8: 859-862. Iosifescu DV, Nierenberg AA, Mischoulon D, Perlis RH, Papakostas GI, Ryan JL, Alpert JE, Fava M (2005) An open study of triiodothyronine augmentation of selective serotonin reuptake inhibitors in treatment-resistant major depressive disorder. J Clin Psychiatry, 8: 1038-1042 Jackson I (1996) Does thyroid hormone have a role as adjunctive therapy in depression? Thyroid, 1:63-67 Jackson I (1998) The thyroid axis and depression. Thyroid, 8: 951-956 Jacoby JH Mueller G, Wurtman RJ (1975) Thyroid state and brain monoamine metabolism. Endocrinology. 97:332-1335 Joffe RT, Singer W (1990a) The effects of basal thyroid hormone levels in depressed patients. Pharmacopsychiatry, 23:67-69 Joffe RT, Singer W (1990b) A comparison of triiodothyronine and thyroxine in the potentiation of tricyclic antidepressants. Psychiatry Res, 32 :241-51 Joffe RT, Singer W (1990c) The effect of tricyclic antidepressants on basal thyroid hormone levels in depressed patients. Pharmacopsychiatry, 23: 67-69 Joffe RT, Levitt AJ (1992) Major depression and subclinical (grade two) hypothyroidism. Psychoneuroendocrinology, 17: 215-221 Joffe RT, Schuller DR (1993a) An open study of buspirone augmentation of serotonin reuptake inhibitors in refractory depression. J Clin Psychiatry, 54:269-271. Joffe RT, Singer W, Levitt AJ, MacDonald C. (1993b) A placebo-controlled comparison of lithium and triiodothyronine augmentation of tricyclic antidepressants in unipolar refractory depression. Arch Gen Psychiatry, 50:387-93 Joffe RT (1997) Refractory depression: treatment strategies, with particular reference to the thyroid axis. J Psychiatry Neurosci, 22: 327-331 Joffe RT, Skolov SH (2000) Thyroid hormone treatment of primary unipolar depression: a review. Int J Neuropsychopharmacol, 3: 143-147 Joffe RT (2002) Should Thyroid replacement therapy be considered for patients with treatment-refractory depression? J Psychiatry Neurosci, 27: 80 Kalisova-Starkova L, Fisar Z, Paclt I, Hanus Z, Vevera J (2006) Red blood cell triiodothyronine uptake as membrane parameter of depression. Physiol Res, 55:195-204 Keller MB (1994) Depression: a long-term illness. Br J Psychiatry, 165 (suppl 26):9-15 Kirkegaard C, Korner A, Faber J (1991) Free thyroxine and 3,3,5 -triiodothyronine levels in cerebrospinal fluid in patients with endogenous depression. Acta Endocrinologica, 124:166-172 Kirkegaard C, Faber J (1998) The role of thyroid hormones in depression. Eur J Endocrinol, 138: 1-9 König F, Hauger B, von Hippel C, Wolfersdorf M, Kaschka WP (2000) Effect of paroxetine on thyroid hormone levels in severely depressed patients. Neuropsychobiology, 42:135-138. Loosen PT, Prange AJ (1982) Serum thyrotropin response to thyrotropinreleasing hormone in psychiatric patients: a review. Am J Psychatry, 139:405-416 Psychiatry in Türkiye / Volume 10 - Number 3-2008

122 Depresyon ve Tiroid Hormon İlişkisi Lopez-Gimenez JF, Mengod G, Palacios JM, Vilaro MT (2001) Regional distribution and cellular localization of 5-HT2c receptors mrna in monkey brain: Comparison with [3H]mesulergine binding sites and choline acetyltransferase mrna. Synapse, 42:12-26 Mason GA, Bondy SC, Nemeroff CB, Walker CH, Prange AJ (1987) The effects of thyroid state on beta-adrenergic and serotonergic receptors in rat brain. Psychondocrinology, 12:261-270 Moreau X, Jeanninggros R, Mazzola-Pomietto P (2001) Chronic effects of odothyronine in combination with imipramine on 5-HT transporter, 5-HT(1A) and 5-HT(2A) receptors in adult rat brain. Neuropsychopharmacology, 24:652-662 Nierenberg AA, Fava M, Triverdi MH, Wisniewski SR, et al (2006) A comparison of lithium and T3 augmentation following two failed medication treatments for depression: a STAR*D report. Am J Psychiatry, 163: 1484-1486 Nordgren L, von Scheele C (1981) Nortriptyline and pituitary- thyroid function in affective disorder. Pharmacopsychiatria, 14: 61-65. Oldehinkel A, van den Berg DB, Flentge F, Bouhuys A, ter Horst GJ, Ormel J (2001) Urinary free cortisol excretion in elderly persons with minor and major depression. Psychiatry Res, 104: 39-47 Rao ML, Ruhrmann S, Retey B, Liappis N, Fuger J, Kraemer M, Kasper S, Möller HJ (1996) Low plasma thyroid indices of depressed patients are attenuated by antidepressant drugs and influence treatment outcome. Pharmacopsychiatry, 29: 180-186. Reed L, Pangaro L (1995) Physiology of the thyroid gland I:Synthesis and release, iodine metabolism and binding and transport. In: Becker K, editor. Principles and practice of endocrinology and metabolism. Philadelphia, PA JB Lippincott Company. Sayfa 285-291 Rudas S, Schmitz M, Pichler P, Baumgartner A (1999) Treatment of refractory chronic depression and dysthymia with high-dose thyroxine. Biol Psychiatry, 45:229-233 Rush AJ, Giles DE, Schlesser MA, Orsulak PJ, Weissenburger JE, Fulton CL, Fairchild CJ, Roffarg HP (1997) Dexamethasone response, thyrotropinreleasing hormone stimulation, rapid eye movement latency, and subtypes of depression. Biol Psychiatry, 41:915-928 Sagud M, Pivac N, Mück-Seler D, Jakovljevic M, Mihaljevic-Peles A, Korsic M (2002) Effects of sertraline Treatment on Plasma Cortisol, Prolactin and Thyroid Hormones in Female Depressed Patients. Neuropsychobiology, 45:139-143 Sandrini M, Marrama D, Vergoni AV, Bertolini A (1991) Effects of thyroid status on the characteristics of alpha 1-, alpha 2-, beta, imipramine and GABA receptors in the rat brain. Life Sci, 48:659-666 Sandrini M, Vitale G, Vergoni AV, Ottani A, Bertolini A (1996) Effect of acute and chronic treatment with triiodothyronine on serotonin levels and serotonergic receptor subtypes in the rat brain. Life Sci. 58:1551-1559 Sarandöl A, Taneli B, Sivrioğlu EY (2003) Depresif Bozuklukta Hipotalamo- Pitüiter-Adrenal ve Hipotalamo-Pitüiter-Tiroid Eksen Bulguları. Turk Psikiyatri Derg, 14: 116-124 Schlienger JL, Kapfer MT, Singer L, Stephan F (1980) The action of clomipramine on thyroid function. Horm Metab Res, 12: 481-482. Shelton RC, Winn S, Ekhatore N, Loosen PT (1993) The effects of antidepressants on the thyroid axis in depression. Biol Psychiatry, 33: 120-126. Sintzel F, Mallaret M, Bougerol T (2004) Potentializing of tricyclics and serotoninergics by thyroid hormones in resistant depressive disorders. Encephale, 30(3):267-75 Souery D, Amsterdam J, De Montigny C, Lecrubier Y, Montgomery S, Lipp O, Racagni G, Zohar J, Mendlewicz J (1999) Treatment resistant depression: methodological overview and operational criteria. Eur Neuropsychopharmacol, 9: 83-91 Sullivan P, Wilson D, Mulder R, Joyce P (1997) The hypothalamic-pituitary thyroid axis in major depression. Acta Psychiatr Scand, 95: 370-378 Sullivan GM, Mann JJ, Oquendo MA, Lo ES, Cooper TB, Gorman JM (2006) Low cerebrospinal fluid transthyretin levels in depression: Correlations with suicidal ideation and low serotonin function. Biol Psychiatry, 60: 500-506 Sullivan GM, Hatterer JA, Herbert J, Chen X, Roose SP, Attia E, Mann JJ, Marangell LB, Goetz RR, Gorman JM (1999) Low levels of transthyretin levels in the CSF of depressed patients. Am J Psychiatry, 156:710-715 Spoov J, Lahdelma L (1998) Should thyroid augmentation precede lithium augmentation- a pilot study. J Affect Disord, 49: 235-239 Targum S, Greenberg RD, Harmon RL, Kessler K, Salerian AJ, Fram DH (1984) The TRH test and Thyroid Hormone in Refractory Depression. Letter to the editor. Am J Psychiatry, 141:3 UK ECT Review Group (2003) Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorder: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 361:799-808 Upadhyaya L, Agrawal JK (1993) Effect of L-thyroxine and carbimazole on brain biogenic amines and amino acids in rats. Endocr Res, 19: 87-99 Whybrow PC, Prange AJ (1981) A hypothesis of thyroid-catecholaminereceptor interaction. Arch Gen Psychiatry, 38: 106-113 Whybrow PC (1995) Sex differences in thyroid axis function: relevance to affective disorder and its treatment. Depression, 3:33-42 Williams LT, Lefkowitz RJ, Watanabe AM, Hathaway DR, Besch HR (1977) Thyroid hormone regulation of -adrenergic receptor number. J Biol Chem, 252:2787-2798 Winokur A, Amsterdam JK, Oler J, Mendels J, Snyder PJ, Caroff SN, Brunswick DJ (1983) Multiple hormonal responses to protirelin (TRH) in depressed patients. Arch Gen Psychiatry, 40:525-531 Zobel A, Nickel T, Sonntag A, Uhr M, Holsboer F, Ising M (2001) Cortisol response in the combined dexamethasone /CRH test as predictor of relapse in patients with remited depression. A prospective study. J Psychiatr Res, 35: 83-94 Türkiye de Psikiyatri / Cilt 10 - Sayý 3-2008