DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2005; 36:43-48 Uzun QT sendromu Yavuz Beyazit 1, Gülay Sain Güven 2, Alper B. skit 3 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Ankara 3 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı, Ankara Ani kardiyak ölümler veya senkopla beraber gözlenen uzun QT sendromu (UQTS) idiyopatik, iyatrojenik veya konjenital (herediter UQTS) sebeplerle ortaya çıkan kardiyak repolarizasyon bozukluğudur. UQTS nin herediter formu potasyum kanallarının oluşumundan sorumlu genlerdeki mutasyon ile ilişkilidir. İyatrojenik form ise daha çok ilaçlara ve elektrolit dengesizliğine bağlıdır. QT aralığının uzamasına kinidin, sotalol, amiodaron, prokainamid gibi antiaritmik ilaçlar sebep olmakla beraber antiaritmik kardiyak ilaçlar dışındaki birçok ilacın QT uzamasına yol açabildiği bilinmektedir. UQTS NEDEN ÖNEML D R? UQTS ventriküler aritmiler için bir risk faktörüdür. Gözlenen aritmiler elektrokardiyografi (EKG) de aks değişikliğiyle birlikte seyreden, polimorfik ventriküler taşikardi niteliğinde, yüksek ölüm oranına sahip torsade de pointes (twisting of the points; TdP) türü aritmilerdir (Şekil 1) [1]. QT yi uzatan antiaritmik ilaçlarla tedavide %1-8 oranında gözlenen TdP, öncelikle antiaritmik ilaç ile sinüs ritmine dönüşte veya sinüs ritmi esnasında QT aralığının uzaması sonrasında gözlenmektedir. TAR HÇE 1856 yılında Friedrich Ludwig Meissner, ilk muhtemel herediter UQTS li hastayı rapor etmiştir. Ancak onun bildirimi tamamen gözleme dayanmış ve objektif kriterlerden yoksun kalmıştır. UQTS nin EKG bulguları ilk defa 50 yıl önce Möller tarafından rapor edilmiştir. Möller, sağır bir erkek çocuğun EKG sinde prekordiyal derivasyonlarda bradikardi, anormal ST ve T dalgaları ve uzamış QT aralığı saptamıştır. Sendromun tam tanımı Anton Jervell ve Fred Lange-Nielsen tarafından 1953 yılında yapılmış ve hastalık Jervell, Lange-Nieslen sendromu olarak adlandırılmıştır. Daha sonra Romano ve Ward, herediter UQTS nin daha hafif ve sık görülen formunu tanımlamışlardır. Herediter UQTS li hastalarda fiziksel ve duygusal stres sonrası gözlenen senkopa, bradikardiye ve doğumsal sağırlığa sıklıkla rastlanmaktadır [2]. İlaçla ilişkili UQTS hakkındaki ilk yayında antiaritmik ilaçlardan olan kinidinin QT uzamasına ve aritmilere neden olabileceği belirtilmiştir [3]. Uzun zamanlar, konjenital ve akkiz formların benzer yönleri bulunmakla beraber birbirinden farklı mekanizmalar ile oluştukları düşünülmüş, ancak zaman içinde her iki formun kardiyomiyosit membranındaki iyon kanallarının disfonksiyonu sonucu geliştiği anlaşılmıştır. Bu iyon kanal disfonksiyonu; konjenital UQTS de kanal proteinlerini kodlayan genlerdeki mutasyona bağlı gelişirken, akkiz formda ilaçların bu kanalları bloke etmesine bağlı olarak gelişmektedir [4]. Cilt 36 Say 1 2005 43
Beyazit, Sain Güven ve skit (a) (c) R P Q S QT interval (b) R P T Q S Şekil 1. Ventriküler ekstrasistol (a) ve polimorfik ventriküler taşikardisi-tdp- (b) olan bireylerden kaydedilmiş elektrokardiyografi (EKG) görüntüleri. Normal EKG ler her iki trasenin başlangıç kısmıdır. (c) de QT aralığındaki normal miyokardiyal depolarizasyon ve repolarizasyon görülmektedir. PATOF ZYOLOJ Uzamış QT aralığının altında yatan temel elektrofizyolojik mekanizma, repolarizasyon sürecinden sorumlu olan bazı akımların yokluğu veya blokajıdır. QT aralığının uzunluğu, öncelikle gecikmiş rektifiye edici ventriküler potasyum akımı tarafından kontrol edilmektedir ve bu akımın hızlı komponentinin (I kr ) bazı ilaçlarca blokajı yaşamı tehdit eden TdP tipi aritmilerin (polimorfik ventriküler taşikardiler) en önemli sebebi olarak gösterilmektedir [5]. Hipopotasemi, hipomagnezemi ve hipokalsemi gibi elektrolit bozuklukları; kinidin, disopiramid, sotalol ve amiodaron gibi antiaritmik ajanlar QT intervalini uzatarak bu aritmiye neden olabilir [6]. İnsanlarda yedi gen herediter UQTS ile ilişkili bulunmuş ve bu spesifik genlerden altı tanesi tanımlanmıştır (Tablo 1) [7]. QT ARALI I ( NTERVAL ) QT aralığı ventriküler miyokardın elektriksel aktivasyon ve istirahat sürelerini verir; kalp hızı ile ters orantılı olarak değişir. Kalbin hızlanması QT aralığının kısalmasına neden olurken, bradikardi QT uzamasına neden olur. Bu nedenle QT süresinin beklenen değerlerde olduğunu veya anormal olarak uzadığını söylemek için kalp hızı mutlaka hesaplanmalıdır. Düzeltilmiş QT Tablo 1. UQTS nin genetik temelleri Tip Gen Kromozom Yorum UQT1 KCNQ1 (KvLQT1) 11 Tetikleyici: stres UQT2 KCNH2 (herg) 7 Tetikleyici: gürültü UQT3 SCN5A 3 Tetikleyici: uyku, dinlenme. Beta-bloker tedavisi daha az etkin gözükmekte UQT4 Bilinmiyor 4 Genin kesin yeri halen bilinmemektedir. Ankyrin-B adlı defektif bir proteinin üretimi ile ilişkilidir UQT5 KCNE1 21 Jervell, Lange-Nielsen sendromu ile ilişkilidir (konjenital sağırlık) UQT6 KCNE2 21 Tetikleyici: çeşitli ilaçlar, egzersiz UQT7 KCNJ2 17 Anderson sendromu ile ilişkilidir 44 H ACETTEPE T IP D ERG S
Uzun QT sendromu (corrected QT: QTc) kalp hızı dikkate alınarak hesaplanmış bir değerdir ve en sık olarak 1918 yılında tanımlanan Bazett formülü ile hesaplanır [düzeltilmiş QT; Bazett formülü: QTc = QT/ RR kullanılır (QT süresinin RR süresinin kareköküne bölünmesiyle elde edilir)] [8]. İlaç tedavisi almamış, genetik olarak saptanmış herediter UQTS li hastaların büyük çoğunluğunda QTc 440 milisaniye (ms) nin üstündedir. Sağlıklı kontrollerde QTc 440-465 ms düzeyindedir. Bu değerler temel olarak alınırsa ilaç tedavisi almayan hastalarda 420 ms nin altındaki QTc değerleri kesinlikle normal, 420-440 ms arasındaki değerler sınırda, 440 ms üzerindeki QTc değerleri ise yüksek olarak kabul edilir. Ancak genetik olarak UQTS saptanan hastaların %12 sinde QTc değerlerinin 420-440 ms arasında olduğu da dikkate alınmalıdır [9,10]. AKK Z UZUN QT ARALI I Birçok ilaç QT süresini uzatıp TdP yi tetikleyebilir. En iyi bilinenleri sınıf III antiaritmik ilaçlar olmasına rağmen nonkardiyak ilaçlar da QT aralığını uzatabilir. Tablo 2 de QT aralığını uzatacak ve TdP yi tetikleyebilecek ilaçlar görülmektedir. Bu tablodaki ilaçların bazıları yüksek plazma seviyelerinde potasyum kanallarını bloke etmektedir. Birden fazla QT uzamasına neden olan ilaçların birlikte kullanımı durumunda da aritmi olasılığı artmaktadır [11]. S TOKROM P450 S STEM Birçok ilaç karaciğerdeki sitokrom P450 ilaç metabolize edici enzimlerle elimine edilir. Bu sistemin büyük kısmı karaciğer ve bağırsak duvarında lokalize olmuştur. Çeşitli endojen maddelerin ve ksenobiyotiklerin oksidatif biyotransformasyonunda rol alır. Substrat spesifisiteleri, yapı ve değişik ksenobiyotiklere verdikleri cevaplara bağlı olarak birçok izoformları tanımlanmıştır. CYP3A4 en baskın ve fazla olan alt gruptur (izoenzimdir). Karaciğerdeki sitokrom sisteminin yaklaşık %30 unu ve ince bağırsak epitelyal hücrelerdeki sitokrom sisteminin %70 ini CYP3A4 oluşturmaktadır [12]. UQTS ye sebep olan ilaçların hepatik metabolizmalarının azalması veya metabolizmalarında rol oynayan enzimlerin başka bir ilaç tarafından inhibe edilmesi (CYP3A4 izoenzim inhibisyonu gibi) gibi nedenlerle ilaç plazma seviyelerinin artması da aritmi oluşumunda önemli risk faktörleri arasındadır. Tablo 3 te izoenzim CYP3A4 inhibisyonu ile QT yi uzatan ilaçların metabolizmasını etkileyen ilaç ve besin maddeleri görülmektedir [13,14]. Greyfurt suyu birçok ilacın metabolizmasını etkileyebilecek özelliktedir. Greyfurt suyu CYP3A4 enzimini inhibe ettiği için aynı enzim grubu tarafından metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerinin artışına neden olur. Bu ilaçlardan en önemlileri siklosporin, di- Tablo 2. QT aralığını uzatan kardiyak ve nonkardiyak ilaçlar Antiaritmik ilaçlar Sınıf IA Kinidin, disopiramid, prokainamid Sınıf III Sotalol, amiodaron, butilid, almokalant, defotilid Sınıf IV Bepridil Antibiyotikler Eritromisin, klaritromisin, klindamisin, trimetoprim-sülfametoksazol, grepafloksasin, sparfloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin, levofloksasin, amantadin, pentamidin, flukonazol, ketokonazol, klorokin, kinin, halofantrin Antiviral Foskarnet Antineoplastik Tamoksifen, arsenik trioksid Antimigren Sumatriptan, zolmitriptan, naratriptan Antihipertansif İsradipin, nikardipin Antihistaminikler Terfenadin, astemizol Antidepresanlar Desimipramin, nortriptilin, amitriptilin, doksepin, fluoksetin, pimozid, imipramin, sertralin Nöroleptikler Klorpromazin, haloperidol, droperidol, pimozid, tioridazin, sertindo, risperidon, ziprasidon, ketapin Kolinerjikler Sisaprid Diğer ilaçlar Sildenafil, karbamazepin, probukol, oktreotid, amrinon, milrinon Tablo 3. CYP3A4 enzim inhibisyonu ile QT yi uzatarak kullanılan diğer ilaçların metabolizmasını engelleyen (plazma düzeylerini yükselten) ilaç ve besin maddeleri Eritromisin İtrakonazol Ketokonazol Norfluoksetin/fluoksetin Proteaz inhibitörleri Fluvoksamin Mibefradil Greyfurt suyu Cilt 36 Say 1 2005 45
Beyazit, Sain Güven ve skit hidropridin kalsiyum antagonistleri ve HMG-CoA redüktaz inhibitörleridir. Tablo 4 te greyfurt suyu ile etkileşebilecek ve UQTS ye neden olabilecek ilaçlar özetlenmiştir [15]. Tablo 4. Greyfurt suyu ile etkileştiği bilinen ilaçlar Kalsiyum kanal blokerleri Felodipin Nimodipin Nisoldipin Nitrendipin Pranidipin İmmünsüpresanlar Siklosporin Takrolimus HMG-CoA redüktaz inhibitörleri Atorvastatin Serivastatin Lovastatin Simvastatin Antihistaminikler Ebastin Terfenadin Psikiyatrik ilaçlar Diğer Buspiron Karbamazepin Diazepam Midazolam Triazolam Prokinetikler Sisaprid Metadon Sildenafil LAÇ ile L fik L TdP İlaç ile ilişkili TdP gelişiminde en dikkat çeken ilaç ikinci kuşak, nispi olarak düşük sedatif etkili antihistaminik terfenadin olmuştur. Terfenadin ile ilişkili TdP hakkındaki ilk yayınlanmış vaka, 1990 yılında normal dozda terfenadin kullanan sinüzitli genç kadın hastanın yine aynı zamanda vajinal kandidiyazis nedeniyle ketokonazol kullanması sonucu gelişen ve ölümle sonuçlanan durumdur [16]. Eritromisin, imidazol antifungaller (ketokonazol ve itrakonazol) terfenadinin karaciğerdeki oksidatif metabolizmasından sorumlu sitokrom P450 sisteminin CYP3A4 alt grubunu inhibe ederek terfenadinin metabolize edilememesine ve sistemik dolaşımda birikmesine neden olur [17]. Sağlıklı gönüllülerde yapılan çalışmalarda terfenadinin 120 mg/gün dozunda kullanılmasının sonucu istatistiksel olarak anlamlı ancak klinik olarak önemsiz QT uzamasına neden olduğu gösterilmiştir [18]. Ancak oral ketokonazol kullanılması metabolize edilmemiş terfenadin seviyesinin artmasına bağlı olarak belirgin QT uzamasına neden olur. Plazma düzeyi artmış terfenadin gecikmiş rektifiye edici ventriküler potasyum akımının hızlı komponentini (I kr ) bloke eder ve QT aralığını uzatır. Bu etkileşimden dolayı terfenadin normal dozlarda uygulansa bile TdP ye neden olabilir. Bununla birlikte enzim inhibisyonunun olmadığı durumlarda, terfenadinin normal plazma konsantrasyonları ile kardiyak ritimde ve QT aralığının uzamasında görülen anormalliklere nadiren rastlanır. Ciddi sonuçlar doğuran bu etkileşme nedeniyle terfenadin ülkemizde ve Amerika Birleşik Devletleri nde 1997 yılında üretici firma tarafından piyasadan çekilmiş ve QT üzerine belirgin etkisi olmayan metaboliti feksofenadin onun yerini almıştır. Terfenadini takiben sisaprid, grepafloksasin, astemizol gibi bazı ilaçların üretimi durdurulurken, birçok ilaç prospektüsüne de QT aralığı uzamasına neden olabileceği yolunda uyarılar eklenmiştir. Amiodaron, QT aralığını 500 ms den daha fazla uzatabilir ancak nadiren TdP ye neden olur [19]. Buradan da anlaşılacağı üzere bir ilacın, bir ya da birden fazla kişide TdP oluşturma riskini tahmin etmek gerçekten çok zordur. QT aralığını uzattığı bilinen hastalarda TdP gelişimini kolaylaştıran faktörler Tablo 5 te belirtilmiştir. Tablo 5. QT aralığının uzamasına neden olduğu bilinen ilaç kullanımında TdP gelişim riskini arttıran faktörler Sık tanımlanan risk faktörleri Kadın cinsiyet Bilinen kalp hastalığı varlığı Hipokalemi, hipomagnezemi Yüksek ilaç seviyeleri İlaç etkileşimleri Daha az sıklıkta tanımlanan risk faktörleri Bradikardi Diüretik kullanımı Konjenital UQTS hikayesi Genetik polimorfizm İlişkisi belirsiz risk faktörleri Mitral valv prolapsusu AIDS 46 H ACETTEPE T IP D ERG S
Uzun QT sendromu İlaç ile ilişkili TdP nin, belirgin morbidite ve mortaliteye neden olması nedeniyle yakın zamanda birçok ilaç piyasadan kaldırılmıştır. Bu ilaçları metabolize eden enzimler ve kardiyak repolarizasyondan sorumlu potasyum kanalları genetik polimorfizm göstermektedir. Değişik raporlarda birçok ilaç ile ilişkili TdP vakasında bu enzimlerdeki veya potasyum kanallarındaki genetik defektin plazma ilaç konsantrasyonlarında artmaya ve azalmış kardiyak repolarizasyona neden olabileceği belirtilmiştir. Bu genetik defektlerin varlığı, terapötik dozlarda QT uzamasına neden olan ilaçları kullanan hastalarda, başka hiçbir risk faktörü olmadan, TdP ve potansiyel ölümcül reaksiyonların gelişim mekanizmasını açıklamaktadır [20]. KL N KTE TdP ve LAÇLA L fik L UQTS N N ÖNLENMES TdP kendi kendini sınırlayabilen taşikardiye neden olur ve hastalarda çarpıntı, baş dönmesi ve/veya senkop ataklarına neden olabilir [21]. Hızlı bir ritim olması ve polimorfik karakteristiği nedeniyle stabil olmayan bir ritimdir. Kendiliğinden durabileceği gibi ventriküler fibrilasyona da ilerleyebilir. QT yi uzattığı bilinen ilaç kullanan hastalarda bu şikayetlerin görülmesi aksi ispat edilene kadar ilaçla ilişkili UQTS olarak kabul edilmelidir [1]. Öncelikle EKG si alınan her hasta uzun QT açısından değerlendirilmelidir. Aritmojenik QT uzaması için yüksek risk altında olan hastalar tedavi öncesi mutlaka değerlendirilmelidir. Bradikardi, elektrolit dengesizlikleri (hipopotasemi, hipomagnezemi), mikrozomal enzim inhibisyonu yapan ilaçlar ile kombine kullanım ve herediter UQTS gibi risk faktörlerinin bulunduğu durumlarda QT aralığını uzatan ilaçlar repolarizasyon uzamasını daha da arttırarak TdP tipi ventriküler aritmilere neden olabilir. TEDAV Öncelikle TdP gözlendiğinde bir ilaç etkileşmesi olabileceği düşünülerek aritmojenik potansiyeli olabilecek ilaçlar kesilmelidir. Hipopotasemi, hipomagnezemi gibi elektrolit bozuklukları ve olası bradikardi tedavi edilmelidir. Beta-blokerler günümüzde UQTS hastalarında tercih edilen ilaç tedavisidir. Beta-blokerlerin koruyucu etkisi adrenerjik blokaja neden olarak kardiyak aritmi riskini azaltmaları sebebiyledir. Hastaların yaklaşık %70 inde kardiyak olayları önlemekte etkin olmakla birlikte, %30 luk bir kısmında ilaç tedavisine rağmen kardiyak olay gelişebilmektedir. Propranolol (1-5 mg) ve nadolol en sık tercih edilen beta-blokerlerdir; metoprolol ve atenolol de UQTS de kullanılabilmektedir. Değişik beta-bloker ilaçlar UQTS li hastalarda kardiyak olayları önlemekte benzer etkiler göstermektedir [22]. Herediter UQTS için şu ana kadar hiçbir gen veya gen-spesifik tedavi ilaçları (örneğin; UQT3 için sodyum Cilt 36 Say 1 2005 kanal blokerleri, UQT2 için spironolakton ile beraber potasyum verilmesi) klinik kullanım için onay almamıştır. Ancak halen klinik çalışmalar devam etmektedir. Herediter UQTS si olan kişilerde ilaç seçimi sırasında QT aralığını uzatan ilaçlar tercih edilmemelidir. Yüksek riskli hastalar (kardiyak arrest hikayesi, konvansiyonel tedaviye rağmen tekrarlayan kardiyak olay geçirilmesi vb.) için kardiyoverter-defibrilatör implantasyonu (İKD) en etkili tedavi yöntemi gibi gözükmektedir. Yeni İKD modellerinde kardiyak pacing fonksiyonun da bulunması tek başına pacemaker implantasyonunun günümüzde UQTS tedavisinde daha az tercih edilmesine neden olmuştur. Sol servikotorasik stellektomi yüksek riskli hastalarda (özellikle beta-bloker tedavisine rağmen) diğer bir antiadrenerjik tedavi yöntemidir. Stellektomi yüksek riskli hastalarda kardiyak olay riskini azaltır [1,23]. Kaynaklar 1. Viskin S, Belhassen B. Polymorphic ventricular tachyarrhytmias in the absence of organic heart disease: classification, differential diagnosis, and implications for therapy. Prog Cardiovasc Dis 1998; 41:17-34. 2. Jervell A, Lange-Nielsen F. Congenital deaf-mutism, functional heart disease with prolongation of the Q-T interval and sudden death. Am Heart J 1957; 54:59-68. 3. Seizer A, Wray HW. Quinidine syncope: paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation 1964; 30:17-26. 4. Sanguinetti MC, Jiang C, Curran ME, et al. A mechanistic link between an inherited and an acquired cardiac arrhythmia: HERG encodes the IKr potassium channel. Cell 1995; 81:229-307. 5. Witchel HJ, Hancox JC. Familial and acquired long QT syndrome and the cardiac rapid delayed rectifier potassium current. Clin Exp Pharmacol P 2000; 27:753-66. 6. Stratmann HG, Kennedy HL. Torsade de pointes associated with drugs and toxins: recognition and management. Am Heart J 1987; 113:1470-82. 7. Chiang CE, Roden DM. The long QT syndromes: genetic basis and clinical implications. J Am Coll Cardiol 2000; 36:1-12. 8. Schwartz PJ, Moss AJ, Vincent GM, Crampton RS. Diagnostic criteria for the long QT syndrome. An update. Circulation 1993; 88:782-4. 9. Vincent GM, Timothy KW, Leppert M, et al. The spectrum of symptoms and QT intervals in carriers of the gene for the long QT syndrome. N Engl J Med 1992; 327:846-52. 10. Allan WC, Timothy KW, Vincent GM, et al. Long QT syndrome in children: the value of rate corrected QT interval and DNA analysis as screening tests in the general population. J Med Screen 2001; 8:173-7. 11. Elming H, Sonne J, Lublin HK. The importance of the QT interval: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2003; 107:96-101. 12. Zhang QY, Dunbar D, Ostrowska A, Zeisloft S, Yang J, Kaminsky LS. Characterization of human small intestinal cytochromes P-450. Drug Metab Dispos 1999; 27:804-9. 47
Beyazit, Sain Güven ve skit 13. Honig P, Wortham D, Zamani K, Conner D, Mullin J, Cantilena L. Terfenadine-ketoconazole interaction. Pharmacokinetic and electrocardiographic consequences. JAMA 1993; 269:1513-8. 14. Elming H, Sonne J, Lublin HK. The importance of the QT interval: a review of the literature. Acta Psychiatr Scand 2003; 107:96-101 15. Kane GC, Lipsky JJ. Drug-grapefruit juice interactions. Mayo Clin Proc 2000; 75:933-42. 16. Monahan BP, Ferguson CL, Killeavy ES, Lloyd BK, Troy J, Cantilena LR. Torsades de pointes occurring in association with terfenadin use. JAMA 1990; 264:2788-90. 17. Ray WA, Murray KT, Meredith S, Narasimhulu SS, Hall K, Stein CM. Oral erythromycin and the risk of sudden death from cardiac causes. N Engl J Med 2004; 351:1089-96. 18. Pratt CM, Ruberg S, Morganroth J, et al. Dose response relation between terfenadine (Seldane) and the QTc interval in the scalar electrocardiogram: distunguishing a drug effect from spontaneous variability. Am Heart J 1996; 131:472-80. 19. Zhang S, Zhou Z, Gong Q, Makielski JC, January CT. Mechanism of block and identification of the verapamil binding domain to HERG potassium channels. Circ Res 1999; 84:989-98. 20. Shah RR. Pharmacogenetic aspects of drug-induced torsade de pointes: potential tool for improving clinical drug development and prescribing. Drug Saf 2004; 27:145-72. 21. Zabel M, Hohnloser SH, Behrens S, Li Y, Woosley R, Franz M. Electrophysiological features of torsade de pointes: insights from a new isolated rabbit heart model. J Cardiovasc Electrophysiol 1997; 8:1148-58. 22. Moss AJ, Zareba W, Hall WJ. Effectiveness and limitations of beta-blocker therapy in congenital long-qt syndrome. Circulation 2000; 101:616-23. 23. Schwartz PJ, Locati EH, Moss AJ. Left cardiac sympathetic denervation in the therapy of congenital long QT syndrome. A worldwide report. Circulation 1991; 84:503-11. 48 H ACETTEPE T IP D ERG S