+ CMV ve BKV Tedavisinde Yenilikler Dr. Arzu Velioğlu Marmara Üniversitesi, Tıp Fakültesi Iç Hastalıkları Anabilim Dalı, Nefroloji Bilim Dalı 20.10.2017
İmmunsupresif Tedavi İnfeksiyonlar Malignite Nefrotoksisite KV olaylar Graft Sağkalımı
+ Sitomegalovirüs Tedavisi
+ Sitomegalovirüs (CMV) Çift sarmallı, lineer, zarflı, HHV tip 5 ailesinden CMV post-transplantasyon dönemde en önemli enfeksiyoz komplikasyon Seroprevalans %90-100 (gelişmekte olan ülkelerde), %60-70 ABD Herhangi bir profilaksi verilmezse %75 oranında reaktivasyon gelişebilir Viral replikasyon çok dinamik ve hızlı Doku invaziv hastalığa sebep olabilir Ssepsis,, cerrahi, bolus İS, diğer enfeksiyonlar
+ Direkt etkiler İndirekt etkiler CMV sendromu Ateş >38, 2-4 gün Halsizlik Myelosupresyon Doku invazif CMV hastalığı GİS (tamamı tutulabilir) Pnomonit Retinit SSS tutulumu Retinit Nefrit Akut rejeksiyon Kronik allograft hasarı Graft Kaybı Vasküler tromboz Opportunistik diğer enfeksiyonlar Viral (EBV, HHV-6, HHV-7) HCV rekürensi Bakteriyel (Nocardia) Fungal Marcelin JR et al. World J Gastroenterol 2014;20: 10658
+ Tedavi Protokolleri ÖNLEYİCİ TEDAVİLER Universal Profilaksi Pre-Emptif Tedavi Hastalık semptomlarının olup olmamasından bağımsız olarak kanda CMV DNA sının saptanması ile başlanır HASTALIK TEDAVİSİ Kanda tespit edilen CMV PCR yanısıra klinik bulguların bulunması CMV sendromu: Ateş, halsizilik, lökopeni, artralji, trombositopeni Doku invazif CMV hastalığı: End-organ tutulumu ile birlikte olması (enterit, kolit, hepatit, pnömonit, menenjit, ensefalit, retinit, nefrit) CMV PCR negatif hastalarda histopatolojik tanı gerekli Böbrek nakli hastalarında en sık gastrointestinal tutulum
+ Anti-Viral Ajanlar Mevcut Anti-CMV etkili Ajanlar
+ Profilaksi & Premptif Tedavi Organ Risk Öneri Kanıt düzeyi Böbrek D+/R- Antiviral profilaksi önerilmekte VALGCV, GCV, Valasiklovir Süre: 6 ay I Pre-emptif Tedavi Önerilmemekte R+ Antiviral profilaksi: VALGCV, GCV, Valasiklovir Süre: 3 ay Pre-emptif tedavi diğerbir seçenek Haftalık CMV PCR takibi X12 hafta VALGCV (900 mg 2x1, IV GCV CMV PCR X2 negatif gelinceye kadar I I Razonable RR et al. Am J Transplant. 2013;13: 93
+ Profilaksi vs. Pre-emptif Tedavi Profilaksi Pre-emptif tedavi CMV hastalığını önleme İyi İyi ( D+/R- haricinde) Erken CMV hastalığı Nadir Sık Geç CMV infeksiyonu/hastalığı Daha sık Daha nadir Kolay uygulama Kolay Daha zor Diğer virüsler HSV,VZV etkili Önlemez Yan etkiler Daha fazla Daha az Maliyet İlaç Monitor İndirekt etkiler Daha iyi????? Cotton C et al. Transplantation 2013; 96 (4): 33-360
+ Profilaksi Süresi? Uluslararası RCT, n=155/163, D (+) / R (-), 2 yıllık takip CMV Viremi: %36.8 vs. %16.1; p<0,0001 Lökopeni : %38 vs. %26 HumarA et al. Transplantation; 2010 90 : 1427-1431 Profilaksi Dozu? D (+) / R (-) 45 Hasta 900 mg 1x1 vs. 45 hasta 450 mg 1x1 1 yıllık takip 450 mg alan grupda daha sık CMV viremisi Stevens DR et al. Transplant Infect Dis, 2015: 17(2): 163-173
+ 102 hasta 3 gram/gün Valasiklovir ile profilaksi 5 yıllık takip %25 CMV (+), %8 CMV sendromu, %2 doku invazif CMV hast %2 nörotoksisite 5 yıllık graft ve hasta sağkalımı CTS ile benzer Sonuç: Düşük doz Valasiklovir profilakside kullanılabilir, karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır. Sund F et. al.nephrol dial Transplant, 2013;28: 758-765
+ CMV HASTALIĞI TEDAVİSİ Hafif CMV hastalığı (minimal klinik bulguları olan) VALGANSİKLOVİR 900 mg günde 2 kez (GFR ye göre ayarlanarak) Hayatı tehdit edici doku invazif hastalık (pnömonit, meningoensefalit) Yüksek viral yük Orta-ciddi gastarointestinal tutulum GANSİKLOVİR 5 mg/kg 12 saatte bir (GFR ye göre doz ayarlanması yapılarak) Yan etkiler: lökopeni,trombositopeni, diyare
+ Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi ve Tedavi Süresi Haftalık CMV PCR testi ile takip Tedavi süresi 21 gün (GİS tutulumda daha uzun süre) Relapsın önlenmesi için tedavi sonrası Vlagansiklovir 900 mg günde tek doz ile 1-3 aylık profilaksi (sekonder) Tedavi altında artan viral yük, rebounding ya da persiste vakalarda direnç çalisması yapılması önerilmekte.
+ Gansiklovir Direnci Özellikle nakil sonrası profilaksi yapılan hastalarda daha sık gansiklovir resistansı olduğu görülmüş. Valgansiklovir ile profilaksi alan nakil hastalarında %2-6 oranında gansiklovir direnci saptanmış Genotip çalısması ile mutasyon tespiti UL97: Gansiklovirin başlangıç fosforilasyonundan sorumlu fosfotransferaz düşük derece: Gansiklovir dozunun artırılması (10 mg/kg) CMV inhibitor konsantrasyon 5-10 kat artış : Foskarnet (60 mg/kg 3x1) UL54: viral DNA polimeraz geni, daha nadir (+cidofovir,+foskarnet resistansı)
+ İlaç Foscarnet Cidofovir Etki mekanizması Viral DNA polimeraz inhibitörü Viral DNA polimeraz inhibtörü Doz Öneriler 60 mg/kg IV 3x1 Second-line, UL97 mutasyonu olanlarda Nefrotoksiste, epilepsi Profilaksi ve preemptif tedavide önerilmez. 5 mg/kg IV haftada 1, 2 hafta; sonra 2 haftada 1 Third-line, UL97 mutasyonu olanlarda Yüksek nefrotoksisite, üveit Profilaksi ve preemptif tedavide önerilmez.
+ Anti-Viral Tedavi Yanısıra. Immunosupresyonun azaltılması Antimetabolit kesilmesi/ doz azaltılması mtor inhibitörlerine geçilmesi Destekleyici tedaviler IVIG/CMVIG eklenmesi Leflunomid Yeni anti-cmv modaliteleri
+ M-TOR inhibitörleri
Proportion of patients (%) The TRANSFORM Study: Lower Viral Infections With Everolimus and Reduced Calcineurin Inhibitor Versus Mycophenolate and Standard Calcineurin Inhibitor in De Novo Kidney Transplant Patients at Month 12 EVR+rCNI offers protection from viral infections 100 EVR+rCNI (N = 1014) MPA+sCNI (N = 1012) 80 60 52,0 P=0.0004 59,8 40 20 0 Any infection 37,6 34,8 6,2 5,2 14,716,3 5,2 3,6 P < 0.00 1 29,2 P < 0.00 P < 0. 1 17,2 001 13,3 8,0 4,3 3,6 6,8 4,5 14,9 14,4 Bacterial E. E. E. coli K. Viral BKV CMV Fungal Unknown l faecalis pneumoni s ae
+ CMV İmmunglobulin/IVIG Yararı kanıtlı olmasa da önerilmekte Deneysel modellerde gansiklovir ile IVIG kombinasyonu tek başına gansiklovirden daha iyi Immunglobulin seviyelerinin düşük olduğu transplant hastalarında tekrarlayıcı CMV hastalığının daha sık olduğu gözlenmiş Diğer anti-viral ilaç kombinasyonları ile tamamlayıcı tedavi olarak kullanılabilir. Bonaros N et al. Clin Transplant 2008; 22(1) : 89-97
+ Leflunamide Romatoid artrit için onaylı Protein kinaz aktivitesini ve pirimidin sentezini inhibe eder Anti-CMV in-vitro (wild type, drug resistan suşlarda) Hayvan modellerinde viral yükü azaltır Hepatoksisite, teratotoksik, nörotoksisitesi var Tek merkez çalışması (n=17) 100 mg x 5 gün; sonra 40 mg/gün (ortalama 3,5 ay) Diğer ajanların yanısıra verilmiş %82 tam yanıt (14/17); %53 (9/17) uzun dönem yanıt Avery R et al. Transplantation, 2010;90: 419-26
+ En yeni Anti-CMV Ajanlar Maribavir: Viral enkapsidasyonu nu engeller, UL97 kinaz inhibitörü (polimeraz değil), Gansiklovir dirençli CMV ye karşı aktif. Brincidofovir(CMX001): Cidofovirin oral lipid konjugatı, böbrek ve ki toksistesi yok. Anti-viral spectrum geniş (CMV,Adenovirüs, BK, EBV,pox virüs) HCT da sonuçlar iyi değil, yan etki: diyare (%75), KC enz yuksekliği (%20) Profilaksi de valgansiklovir ile karşılaştırmalı çalışması devam ediyor. Letermovir: Viral terminaz kompleks inhibitörü, CMV spesifik, HSV etkisiz, yan etki profili çok iyi, profilaksi ve tedavide kullanılabilir.
+Dirençli CMV de Maribavir Outcome Maribavir 400 mg (n = 40) Maribavir 800 mg (n = 40) Maribavir 1200 mg (n = 40) All Doses (n = 120) CMV DNA (-) 6 hafta, % 70.0 62.5 67.5 66.7 CMVrekürens, % (n/n)* Tedavi sırasında 24.1 (7/29) 40.7 (11/27) 40.0 (12/30) 34.9 (30/86) Tedavi sonrasında 3.4 (1/29) 7.4 (2/27) 6.7 (2/30) 5.8 (5/86) Yan etkiden dolayı ilacın kesilmesi,% Dysgeusia most common TEAE; others included nausea (all doses, 34.2%), vomiting (all doses, 29.2%) n = 1 death possibly related to maribavir treatment (multiorgan failure) in 800-mg arm Papanicolaou G, et al. BMT Tandem 2017. Abstract 45. 27.5 42.5 32.5 34.2 Yan etkiler, % 100 100 100 100 Tat duyusunda bozulma 60.0 62.5 72.5 65.0
+ Maribavir ile pre-emptif tedavi Avrupa kohortu Randomize, kontrollü, faz II çalışması Primer sonlanım: 6 ay içinde CMV DNA nın kaybolması (<200 copies/ml) Wk 12 Stem cell or solid organ transplant recipients 18 yrs of age or older; CMV DNA 1000-100,000 copies/ml; no CMV organ disease (N = 159) Maribavir 400 mg BID PO (n = 40) Maribavir 800 mg BID PO (n = 40) Maribavir 1200 mg BID PO (n = 39) Valganciclovir 900 mg* PO (n = 40) Follow-up 12 wks post treatment Maertens JA, et al. BMT Tandem 2017..
+Maribavir ile pre-emptif tedavi Avrupa kohortu Sonuçlar Maribavir 400 mg (n = 40) Maribavir 800 mg (n = 40) Maribavir 1200 mg (n = 39) Maribavir All Doses (n = 119) VGC (n = 40) CMV DNA (-), 3 hafta, % 65.0 57.5 59.0 60.5 55.0 CMV DNA (-) 6 hafta, % 77.5 82.5 71.8 77.3 65.0 CMV rrekürens, % (n/n)* 6 hafta 0 5.9 (2/34) 0 2.0 (2/98) 0 12 hafta 30.3 (10/33) 23.5 (8/34) 12.9 (4/31) 22.4 (22/98) 17.9 (5/28) İlaç kesilmesi, % 12.5 10.0 17.9 13.4 10.0 Yan etki, % 62.5 62.5 76.9 67.2 22.5 Ciddi yan etki, % 7.5 2.5 20.5 10.1 2.5 Ölüm, % 0 0 0 0 0 Maertens JA, et al. BMT Tandem 2017. Abstract 229.
+ Spesifik monoklonal Antikorlar RG7667, iki monoklonal antikor kombinasyonu MCMV5322A / MCMV3068A Ishida JH et al. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61(2):e01794 Ishida JH et al. Antimicrob Agents Chemother 2015; 59(8): 4919-29
+ Aşılar CMV re-infeksiyon ve re-aktivasyon riskini azaltmak Ciddi CMV hastalık riskini azaltmak CMV spesifik immnunite geliştirmek Attanuated CMV aşısı- Hastalığı önlemiyor ancak hastalığın şiddetini azaltabiliyor. CMV gb vaccine, VCL-CB01, CMV-pp65 peptide, ALVAC- CMV, VCL-CT02 aşıları ile çalışmalar devam etmekte
+ BK Virus Tedavisi
+ PATOGENEZ Primer enfeksiyon Subklinik Hafif, Solunum yolu Çocuklukta Erişkinlerde Seroprevalans > %80 Uroepitelyum Renal tubuler Hücrelere yerleşir Immun supresyon Allograftın istilası BKVN Tubuler hücrelerin lizisi viruri İnterstisyumda BK replikasyonu Peritubuler kapillerlere geçer Viremi
BK Virüs Renal Tx Alıcılarında Klinik tablo BKV seropozitif Tuzak hücreler ve artmış viral yük 1,2 Virüri (Asemptomatik) Asemptomatik hematüri BKV antikorları 1,2 Viremi Tübulointerstisyel nefrit (BKVN) Nefropati Serum kreatinin düzeyinde açıklanamayan Üreteral stenoz ve hidronefroz 80 90% 30 50% ~15 20% Renal transplant populasyonunda İnsidans 3-5 : 1 10% Primer enfeksiyon Latent enfeksiyon Reaktivasyon BKV, BK virus; BKVN, BK virus-associated nephropathy. 1. Drachenberg CB, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2006;1:374 379; 2. Ramos E, et al. Transplantation. 2009;87:621 630; 3. Hirsch HH, et al. N Engl J Med. 2002;347:488 496; 4. Egli A, et al. J Infect Dis. 2009;199:837 846; 5. Nickeleit V, et al. N Engl J Med 2000;342:1309 1315.
+ BKV TARAMASI BKV pozitifleşmesi genellikle post tx 1. yıl içinde ortaya çıkıyor Post tx 1. aydan başlayarak Ilk 6 ay : ayda 1 6-12 ay : 3 ayda 1 BKV saptandığında, 2-4 hafta aralıkla viral yük takip edilmeli 1-2 hafta aralıkla kreatinin takip edilmeli (AR riski)
+ Tedavi Yaklaşımı 1. Tarama 2. İmmunsupresif Tedavinin azaltılması Antimetabolitlerin azaltılması ya da kesilmesi CNI düzeylerinin düşürülmesi (Tac 4-6 ng/ml; CSA 50-100 ng/ml) Tacrolimus dan Siklosporine geçiş mtor inh kombinasyonu/ geciş 3. Alternatif Anti-viral Ajanların eklenmesi
+ İmmunsupresif Tedavinin Azaltılması Deirdre Sawinski and Simin Goral. Nephrol Dial Transplant 2015; 30: 209-217
Proportion of patients (%) The TRANSFORM Study: Lower Viral Infections With Everolimus and Reduced Calcineurin Inhibitor Versus Mycophenolate and Standard Calcineurin Inhibitor in De Novo Kidney Transplant Patients at Month 12 EVR+rCNI offers protection from viral infections 100 EVR+rCNI (N = 1014) MPA+sCNI (N = 1012) 80 60 52,0 P=0.0004 59,8 40 20 0 Any infection 37,6 34,8 6,2 5,2 14,716,3 5,2 3,6 P < 0.00 1 29,2 P < 0.00 P < 0. 1 17,2 001 13,3 8,0 4,3 3,6 6,8 4,5 14,9 14,4 Bacterial E. E. E. coli K. Viral BKV CMV Fungal Unknown l faecalis pneumoni s ae
İLAÇ Etki Mekanizması Öneriler Cidofovir Nukleozid anologu 0,25-1mg/kg dozunda, nefrotoksisite, uveit, lökopeni Leflunamide, FK778 Viral pirimidin biyosentez inhibitörü Leflunamide doz ayarlaması zor, hematolojik ve hepatik toksisitesi, yeterli kanıt yok IVIG İmmunmodulatuvar etki Polyomavirus reaktif antikorlar içerir. Kinolonlar Ciprofloksasin Gatifloksasin Levofloksasin Viral Helikaz inhibitörü Yeterli kanıt yok CMX001(Brincidovir) Cidofovirin oral formu Umut verici
SONUÇ BKVN tedavisinde, İmmunsüpresif tedaviyi azaltma stratejisine cidofovir ya da leflunomide eklenmesi greft sağkalımını artırmamaktadır.
+ İntravenöz İMMUNGLOBULİN Poliyomavirus-reaktif antikorlar içerir Vu D et. al. Transplant Proc, 2015 IS azaltılması + Leflunamide 30 hasta, persiste BKV viremisi ve nefropatisi 1g/kg IVIG 12. Ayda %90 yanıt
+ Kinolonlar Bakteriyel DNA giraz ve topoisomeraz inh. Invitro Viral helikase inh. 1. Ciprofloksasin Arroyo D et. al. J Transplant 2014 : %30 tam yanıt, %30 hastada parsiyel yanıt Lepreton et al. J Clin Virol 2016: Faydasız 2. Levofloksasin Lee et al. Clin J Am Soc Nephrol 2014: Randomize, kontrollü, %70 viral yükde azalma ancak graft sağkalımına etkisi yok. 3. Gatifloksasin Chandraker at al. AJT 2004 (abstract): %70 viral yükde azalma
+ Adoptive İmmunoterapi T hücre Tedavileri
Teşekkür Ederim