CMV İNFEKSİYONU Dr. Ülkem Yakupoğlu Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi
Son dönem organ yetmezliği Başarılı organ nakli Çalışan nakil organlarla sağlıklı uzun bir yaşam
Kadavradan nakil sonrası greft sağkalımı İlk 1 yılda %90 5. yılda %68 10. yılda %40 Canlıdan nakil sonrası greft sağkalımı İlk 1 yılda %96 5. yılda %81 10. yılda %57 Kadavradan nakil sonrası hasta sağkalımı İlk 1 yılda %91 5. yılda %71 10. yılda %41 Canlıdan nakil sonrası hasta sağkalımı İlk 1 yılda %97 5. yılda %80 10. yılda %50
Hasta Kayıp Nedenleri % 40 30 20 10 5 yıl 1 yıl UNOS Data, 2000
Greft Kaybı Nedenleri Kronik allogreft hasarlanması Diğer Follow-up: 5 yrs Akut Rejeksiyon Rekürren ve de Novo Nefropati Greft damarlarının trombozu Cerrahi sorunlar İnfeksiyon CMV %52 %48
Solid Organ Transplantasyonunda Posttransplant İnfeksiyonlar 0-1 ay arası Erken Dönem 1-6 ay arası Riskli Dönem Sitomegalovirüs (CMV) 6 ay sonrası Geç dönem
Posttransplant İnfeksiyonlar CMV Tanı ve tedavi yöntemlerindeki tüm gelişmelere rağmen CMV hem kısa hem de uzun dönemde transplantasyon başarısını etkileyen en önemli patojenlerden biridir. Dolayısıyla CMV infeksiyonunu önlemek, geliştiğinde yeterli ve etkin tedavi edebilmek solid organ nakli başarısını arttırmak için mutlak gereklidir.
Beta Herpes virus grubundan Büyük, DNA virusu Bulaşma Yakın temas Kan/organ Anneden çocuğa (in utero, perinatal, süt) Seroprevalans yaşla birlikte artar 20-----%40 30-----%50 50-----%65 80-----%90
Çok dinamik Viral yük CMV direkt etkileri ile ilişkili Viral yükle birlikte düşük düzeyde devam eden replikasyon da patogenez için önemli
Verici ve alıcı CMV serolojisi İmmunsupressif tedavi Süre Doz İlaç tipi (ALG-ATG vs) Devam tedavisi Organ tipi Akciğer > Kalp > Karaciğer > Pankreas > Böbrek
Posttransplant CMV Posttransplant CMV hastalığı Primer infeksiyon (V +, A -) Reaktivasyon (V -, A +) Süperinfeksiyon (V +, A +)
Sıklık Seroloji İnfeksiyon Hastalık %20 V+ / A- %70-90 %50-70 %35 V+ / A+ %50-70 %20-40 %35 V- / A+ %40-60 %20 %10 V- / A- <%5 <%5
CMV - Tanı Alıcıda serolojik değişiklikler; Serokonversiyon [ IgM (+) ], daha önceden var olan IgG titresinde 4 kat ve daha fazla artış Enfekte hücrelerde CMV antijeni saptanması (pp65 antijeni) Kültürlerde (boğaz, balgam, idrar, buffy coat) CMV üretilmesi PCR la CMV-DNA saptanması Histopatolojik tanı
CMV genellikle tübüler epitelyal hücreleri tutmakla birlikte nadir de olsa glomerüllerde de gözlenebilir. İnkluzyonları olan geniş bazofilik nukleuslara sahip büyük hücrelerin görülmesi tanıyı koydurur.
CMV hastalığı (%60) Ateş, kırgınlık, lökopeni, trombositopeni, ALT-AST artışı Doku invazif CMV (%40) Gastrointestinal (gastrit, duodenit, kolit) Akciğer (Pnömoni) Allogreft (nefrit, hepatit, pnömoni) Göz (retinit)
Allogreftte hasar/rejeksiyon Vaskülopati-ateroskleroz Bakteriyel ve fungal infeksiyonlar PTLD Metabolik hastalıklar Ölüm
Hayvan modellerinde Artmış akut rejeksiyon Artmış inflamatuar yanıt (VCAM-1, ICAM-1, LFA-1) KC transplantasyonu sonrası safra kanalı destrüksiyonu, artmış kronik rejeksiyon CMV erken dönemde greftte saptanmakta fakat yüksek düzeyde persistans göstermemekte Gansiklovir profilaksisi ile etkiler azaltılabilir
Sürekli intragreft CMV saptanan hastalar Azalmış greft sağkalımı (p=0.041) Azalmış kreatinin klirensi (p=0.007) Helantera, Transplant Int. 19: 893, 2006
Koroner arter hastalığı gelişmeme oranı % 120 100 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 Posttransplant yıllar CMV -, n: 210 CMV +, n: 91 p<0.05 Graftan, JAMA, 261: 3661, 1989
2398 böbrek transplantlı hastadaki 331 ölümün retrospektif analizi 158 fonksiyone grefti ile ölen hastanın detaylı incelenmesi Kardiovasküler ölümler Yüksek CMV seropozitivitesi ile ilişkili (% 94 - % 74, p=0.003) Yaşla ilişkili (p<0.004) Diyabetle ilişkili (p<0.04)
30 16/61 25 20 15 10 5 0 CMV + CMV - p=0.003 4/63 PTDM Hjelmesaeth, Diabetologia 47: 1550, 2004
Strateji Uygulanabilirlik Günümüzde kullanım Avantaj Dezavantaj Donör eşleştirme Zor, organ kısıtlılığı Minimal Olası sağkalım süresi avantajı Yalnızca % 10 aday için Antiviral ajanlar Pre-emptif tedavi veya profilaksi Rutin Kanıt + Fiyat, toksisite, direnç CMV-IG Multipl IV doz Minimal Kanıt + Fiyat, sık doz Adoptif immunoterapi Teknik kısıtlılık Yalnızca araştırma için Aşı Pretransplant uygulama Yalnızca araştırma için Hedeflenmiş tedavi, umut verici Kanıt + Pahalı, teknik zorluklar Canlı aşı
Profilaktik tedavi; Aktif CMV infeksiyonu ortaya çıkmadan tüm hastaların tedavisi Pre-emptif tedavi; Aktif CMV infeksiyonunun erken tanısı ve semptomlar ortaya çıkmadan tedavi edilmesi Geciktirilmiş tedavi; Hastanın CMV açısından monitorizasyonu ve yalnızca semptomatik hastaların tedavisi Standart tedavi; CMV monitorizasyonu yapılmaksızın hastalığın belirti ve bulguları ile ortaya çıktığında tedavisi
Profilaksi Amaç: 1. CMV nin replikasyonu / infeksiyonu gelişimini 2. CMV hastalığı gelişimini önlemek için riskli hasta grubuna CMV ye etkili ilaçların verilmesidir. Singh, Rev Med Virol 16: 281, 2006
Profilaksi Avantajları: Basit ve etkili CMV hastalığı insidensinde azalma CMV nin indirekt etkilerinde azalma Dezavantajları: Maliyeti yüksek Uzun süreli ilaç kullanımı, toksisite Hasta uyumu İlaç direnci gelişimi Geç CMV enfeksiyonu gelişimi Baillie, Am J Health Syst Pharm 63 (19 Suppl 5) : S10-6, 2006
Pre-emptif Tedavi Amaç: Semptomatik CMV hastalığı gelişimini önlemektir - CMV tanı yöntemleri ile asemptomatik CMV infeksiyonunun saptanması - CMV ye etkili ilaçları verilmesi Limaye A, et al. Lancet 356: 645 2000
Pre-emptif Tedavi Avantajları: - İlaç kullanım süresi kısa - İlaç toksisitesi ve maliyeti düşük Dezavantajları: - Gelişmiş laboratuvar gereksinimi - İlaç direnci gelişimi - Hasta uyumu kolay - Geç CMV enfeksiyonu gelişimi Baillie, Am J Health Syst Pharm 63 (19 Suppl 5) : S10-6, 2006
V (+) / A (-) Hastalar Profilaksi almadıklarında; % 70-90 CMV infeksiyonu gelişmekte (primer CMV infeksiyonu) % 50-80 CMV hastalığı gelişmekte, Alıcılarda mortalite %15 lere kadar çıkmakta Vella J, et al. UpToDate 14.2, 2006
V (-) / A (+) Hastalar Bu alıcılarda immunsupresyona bağlı latent CMV infeksiyonun reaktivasyonu gelişebilir. Bu grup hastaların %20 sinde CMV infeksiyonu ve/veya hastalığı geliştiği bildirilmektedir. Vella, UpToDate 14.2, 2006
V (+) / A (+) Hastalar Bu hastalar hem latent virüsün reaktivasyonu, hem de yeni virüsle superinfeksiyon riski altındadır. Bu grup özellikle poliklonal antikor tedavisi aldığında yüksek risk altındadır. Vella, UpToDate 14.2, 2006
V (-) / A (-) Hastalar CMV hastalığı prevelansı düşük olup, bu hastalara profilaksi önerilmemektedir. Razonable, J Infect Dis 184 : 1461-1464, 2001 Vella, UpToDate 14.2, 2006
CMV Profilaksisi V (+) / A (-) V (-) / A (+) V (+) / A (+) V (-) / A (-) PROFİLAKSİ ALMALI Anti-lenfosit globulin (ATGAM, Timoglobulin, OKT3) ile tedavi edilen alıcıların ise hepsine profilaksi önerilmelidir.
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar Asiklovir Valasiklovir Gansiklovir ( IV ve PO ) Valgansiklovir
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar Ajan İsim FDA Doz Toksisite Kılavuz önerisi Asiklovir Zovirax - 4x800 mg Minimal Daha az etkin Oral gansiklovir Cytovene + 3x1 g Lökopeni GIS V+/A- V+/A+ Valasiklovir Valtrex + 4x2 g MSS V+/A+ Valgansiklovir Valcyte + 900 mg/g Lökopeni V+/A-
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar Asiklovir: - po alındığında emilimi yetersiz (% 6-10) - invitro ortamda gansiklovire göre etkisi az, bunun sonucunda direnç gelişimi fazla Valasiklovir: - asiklovirin L-valyl esteri - po alındığında emilimi iyi (% 55) - po alındığında barsak duvarı ve KC de asiklovir e metabolize olur. Iron, Antiviral Research 71 : 154-163, 2006
CMV Profilaksisinde Kullanılan İlaçlar Gansiklovir: - po alındığında emilimi yetersiz (%5) - po 3 kez alınması gerekli (3x1000 mg) - iv tedavi sonrası idame tedavide ve profilakside kullanımı yararlı Valgansiklovir: - gansiklovirin L-valyl esteri - po emilimi çok iyi (%60-70) - günde 1 kez alınır - po alındığında barsak duvarı ve KC de gansiklovir e metabolize olur.
Valasiklovir profilaksisi CMV hastalığı riskini azaltır mı? 208 V (+) / A (-) ve 408 V (+) / A (+) böbrek nakli hast. 1. grup: 2 gr x 4 / g valasiklovir 90 gün 2. grup: plasebo 6. ayın sonunda CMV hastalığı insidansına bakıldığında; Valasiklovir Plasebo p V (+) / A (-) % 16 %45 < 0.01 V (+) / A (+) %1 %6 <0.03 *Lowance, N Engl J Med 340: 1462, 1999
Valasiklovir /PO Gansiklovir Profilaksisi Tek merkezli, randomize çalışma Transplantasyon sonrası ilk altı ay içinde po gansiklovir ile valasiklovirin etkinlik, güvenliğininin değerlendirilmesi 1. grup: po gansiklovir (1000 mgx3/g) n=14 2. grup: po valasiklovir (2000 mgx4/g) n=12 3. grup: proflaksi almadı, n=12 Hastaların % 94.7 de A (+) 3 ay Reischig, Transplt Int 5(2) : 615-622, 2002
Valasiklovir /PO Gansiklovir Profilaksisi CMV hastalığı CMV viremisi Tedavide yetersizlik Gansiklovir (G) 0 % 30.8* %14.3** Valasiklovir (V) 0 %50 0 Kontrol (K) 8 (%66.7) %91 %66.7 *G vs K; p=0.004, V vs K; p= 0.07, G vs V; p= NS ** G vs K; p=0.014, V vs K; p= 0.001, G vs V; p=ns Reischig, Transplt Int 5(2) : 615-622, 2002
Randomize, kontrollü, çok merkezli çalışma 115 V (+) / A (-) hasta (böbrek, kalp, karaciğer) İV gansiklovir (5 mg/kg/gün) 5-10 gün verildi. 1. grup: po asiklovir (400 mgx3 / g) 2. grup: po gansiklovir (1000 mgx3 / g) Gansiklovir n=77 3 ay Asiklovir n=78 p 6. ayda CMV viremi veya hastalık Doku invaziv CMV hastalığı CMV viremi veya hastalığına kadar geçen süre (gün) 25 (%32) 39 (%50) <0.05 3/15 10/21 <0.05 (%20) (%48) 291 ± 13 212 ± 17 <0.001 Oral gansiklovir daha etkili Rubin, Transplant Infect Dis 2: 112-117, 2000 Hodson, Cochrane Database Syst Rev, 2005
Profilakside kullanılan ilaçların plasebo ile karşılaştırılması Hodson, Lancet 365: 2105-2115, 2005
Üniversal Profilaksi Sonuç CMV infeksiyonunu ve hastalığını önlemede asiklovir, valasiklovir, gansiklovir ve valgansiklovirin herbiri etkili CMV infeksiyonunu ve hastalığını önlemede en etkilisi gansiklovir, oral valgansiklovir de IV gansiklovir kadar etkili KDIGO, AJT, 2009 Razonable, Drugs 70 : 965-981, 2010
Solid organ transplantasyonunda CMV hastalığını önlemeye yönelik stratejilerin etkinliği: Meta-analiz 17 prospektif, randomize çalışma n: 1980 CMV hastalığını önlemede üniversal proflaksi (asiklovir, valasiklovir, gansiklovir, valgansiklovir) ve pre-emptive tedavilerin incelenmesi Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005
Üniversal profilaksi ile CMV hastalığı anlamlı olarak azalmakta Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005
Pre-emptif tedavi ile CMV hastalığı anlamlı olarak azalmakta Kalil, Ann Intern Med 143 : 870-880, 2005
CMV Profilaksisinin İnfeksiyonlar ve Sağkalım Üzerine etkisi 1 0,9 0,8 0,7 0,6 0,5 0,4 0,3 0,2 0,1 0 Plasebo -%73 -%35 -%69 -%37 HSV-VZV Bakteriyel Protozoal Ölüm Hodson, Lancet 365: 2105-2115, 2005
Valgansiklovirle Profilaksi-Preemptif Tedavi Karşılaştırılması n: 99 Profilaksi VGSV 900 mg/g, 100 gün Preemptif tedavi VGSV 2x900mg 21 gün İlk 16 hafta haftalık sonra 5-6-9-12. Aylarda CMV-PCR monitorizasyonu CMV hastalığı gelişirse VGSV tedavisi Khoury, Am J Transplant 6: 2134: 2006
Valgansiklovirle Profilaksi ve Preemptif Tedavi Karşılaştırılması Profilaksi V+ / A- grubu dışındakilerde CMV viremisini geciktirmekte ve azaltmakta Profilaksi grubunda viral yük V+ / A- hastalarda en fazla Preemptif tedavi grubunda CMV daha erken ve sık ortaya çıkmakta ancak daha az sıklıkla semptomatik Tekrar tedavi gereksinimi V+ /A- preemptif tedavi grubunda daha fazla Khoury, Am J Transplant 6: 2134: 2006
Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır? Profilaksinin optimum süresi belli değildir. 364 hasta [ V (+) / A (-) ]; (böbrek, karaciğer, kalp, pankreas nakli yapılmış hastalar). - valgansiklovir; 900 mg/gün, bir kez 100 gün - gansiklovir; 1000 mgx3/gün Tedavi bitiminden sonra; valgansiklovir grubunda %55, gansiklovir grubunda ise %25 CMV viremisi saptanmıştır. Paya, Am J Transplant 4: 611, 2004
Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır? Bazı merkezler süreyi hastanın CMV durumuna göre belirlemektedir. Gansiklovir proflaksisini, - V (+) / A (+); 180 gün - V (+) / A (-); 180 gün - V (-) / A (+); 90 gün, - V (-) / A(-) durumda ise profilaksi gereksiz Schnitzler, J Am Soc Nephrol 14 : 780, 2003
Profilaksinin Süresi Ne Olmalıdır? Gansiklovir profilaksisi, - V (+) / A (+); 180 gün - V (+) / A (-); 180-360 gün - V (-) / A (+); 90 gün, - V (-) / A (-) profilaksi gereksiz Vella J, et al. UpToDate 14.2, 2006
Gansiklovir Direnci Sıklık Toplam % 1-5 V+, A- ise % 5-10 Tüm CMV hastalarında % 10-20 Risk faktörleri Organ transplantları (akciğer>böbrek pankreas>karaciğer) V+, A- serostatus Uzamış antiviral kullanımı Güçlü immunsupresyon
Gansiklovir Direnci Kullanılan antiviral ajanlar Yüksek doz gansiklovir Foskarnet Sidofovir Gansiklovir + Foskarnet Diğer yaklaşımlar İmmunsupresyonun azaltılması Yeni ajanlar Leflunomid / FK 778 Maribavir Sidofovir türevleri
KDIGO Öneriler-Viral Hastalıklar CMV profilaksisi: Böbrek nakli alıcılarına (V-, A- hariç) oral gansiklovir veya valgansiklovir kemoprofilaksisi uygulanmalı Nakilden sonra en az 3 ay (1B) T-hücre deplesyonu yapan ajan kullanımından sonra 6 hafta (1C) CMV hastalığı olan böbrek nakli alıcılarında NAT veya pp65 antijenemi ile CMV izlemi (2D)
KDIGO Öneriler-Viral Hastalıklar CMV tedavisi: Ağır CMV hastalığı (doku invaziv) olan böbrek nakli alıcılarının hepsine IV gansiklovir uygulanmalı (1D) CMV hastalığı ağır olmayan böbrek nakli alıcılarında ya IV gansiklovir ya da oral valgansiklovir ile tedavi edilmeli (1D) Pediatrik hastalardaki CMV hastalığı IV gansiklovir ile tedavi edilmeli (1D) Tedavi plazmada CMV NAT veya pp65 antijenemi saptanamayıncaya kadar devam etmeli (2D)
KDIGO Öneriler-Viral Hastalıklar CMV tedavisi: Hayati tehlike oluşturan CMV hastalığı varlığında ya da tedaviye direnç mevcutsa hastalık tamamen ortadan kalkıncaya kadar immunsupresif tedavi dozu azaltılmalı CMV hastalığı süresince greft fonksiyonu yakından gözlenmeli.
MEMLEKETİM DALAMAN A HOŞGELDİNİZ