I T.C. İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI SİYANOAKRİLAT UYGULANAN GASTRİK VARİSLİ HASTALARDA ENDOSKOPİK ULTRASONOGRAFİ İLE TEDAVİ ETKİNLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ İÇ HASTALIKLARI UZMANLIK TEZİ DR. GÜL GÜZELANT Tez Danışmanı: PROF. DR. ÇETİN KARACA İSTANBUL-2014
II TEŞEKKÜR Tıp eğitimim ve uzmanlık eğitimim boyunca, hekimlik sanatının inceliklerini öğrendiğim, üstün bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım değerli hocam ve tez danışmanım Prof. Dr. Çetin KARACA ya; anabilim dalı başkanımız Prof. Dr. Şükrü PALANDÜZ e ve fakültedeki emeği geçen diğer tüm hocalarıma, uzmanlarıma; birlikte çalışmaktan keyif aldığım asistan ve hemşire arkadaşlarıma; tez aşamasında hiçbir konuda yardımlarını esirgemeyen Uzm. Dr. Özlem MUTLUAY SOYER e, Uzm. Dr. Suut GÖKTÜRK e; özverili çalışmalarından dolayı endoskopi birimi hemşirelerine, çalışanlarına ve 10 yıl önce ilk adım attığım günden beri değişmeyen sıcaklığıyla ikinci evim ve ailem olan İstanbul Tıp Fakültesi ne teşekkür ederim. Beni yetiştiren ve bu günlere gelmemi sağlayan, tıp eğitimi, asistanlık dönemi ve tez sürecinin her aşamasında yanımda olan anne ve babama, sevdiklerime ve destek olan tüm arkadaşlarıma sonsuz teşekkür ederim. Dr. Gül GÜZELANT İstanbul-2014
III İÇİNDEKİLER KISALTMALAR IV TABLO LİSTESİ VI RESİM LİSTESİ.VII ÖZET 1 ABSTRACT.3 GİRİŞ ve AMAÇ..4 GENEL BİLGİLER 7 HASTALAR ve YÖNTEM.26 BULGULAR 28 TARTIŞMA.31 SONUÇ.34 KAYNAKLAR 35 ÖZGEÇMİŞ VE İLETİŞİM BİLGİLERİ...39
IV KISALTMALAR GİS: EUS: USG: BT: MRG: AV: IGV: GOV: NSAİİ: Gastrointestinal sistem Endoskopik ultrasonografi Ultrasonografi Bilgisayarlı tomografi Manyetik rezonans görüntüleme Arteriovenöz İzole gastrik varis Gastroözofageal varis Non-steroid anti inflamatuar ilaç U: Ünite İV: dk: İntravenöz Dakika s: Saat mcg: mg: ml: TIPS: PTFE: WHVP: HVPG: HCV: HDV: Mikrogram Miligram Mililitre Transjuguler intrahepatik portosistemik şant Politetrafluoroetilen Hepatik ven uç basıncı Hepatik venöz basınç gradienti Hepatit C virüsü Hepatit D virüsü
V NASH: PPD: NPD: Non-alkolik steatohepatit Pozitif prediktif değer Negatif prediktif değer
VI TABLO LİSTESİ Tablo 1: Sirozda özofagogastrik varis sıklığı Tablo 2: Portal sistem basınçları Tablo 3: Dünya Gastroenteroloji Organizasyonu özofagus varis sınıflaması Tablo 4: Child-Pugh sınıflaması Tablo 5: Hastaların portal hipertansiyon etiyolojileri Tablo 6: Hastaların ortalama injeksiyon seans sayısı ve uygulanmış siyanoakrilat miktarı Tablo 7: EUS ile gastroskopi bulgularının karşılaştırılması Tablo 8: EUS un sensitivite, spesifite, PPD ve NPD verileri
VII RESİM LİSTESİ Resim 1: Gastrik varisin endosonografik görüntüsü Resim 2: Portal dolaşım sistemi Resim 3: Portal-sistemik kollateraller Resim 4: Gastrik varislerin sınıflandırılması Resim 5: Siyanoakrilat injeksiyonu öncesi ve sonrasında gastrik varisin endoskopik görüntüsü Resim 6: Gastrik varisi eradike olmuş bir hastanın EUS görüntüsü
1 SİYANOAKRİLAT UYGULANAN GASTRİK VARİSLİ HASTALARDA ENDOSKOPİK ULTRASONOGRAFİ İLE TEDAVİ ETKİNLİĞİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ GİRİŞ: Gastrik varis kanamalarında endoskopik olarak cyanoacrylate glue (siyanoakrilat bazlı doku yapıştırıcı) injeksiyonu ile kanamanın durdurulması ve tekrarının önlenmesi amaçlanır. Seans sayısı, endoskopiste bağlı olarak tayin edilir. İşlem sırasında varisin biyopsi pensi ile palpasyonu sonucunda, pillow sign mevcutsa skleroterapi seansı tekrarlanır. AMAÇ: Bu çalışmada; gastroskopi ile siyanoakrilat uygulanmış gastrik varislerin eradikasyon durumunun, endosonografi (EUS) eşliğinde doppler inceleme ile değerlendirilmesi sonucunda, skleroterapi seans sayısının kantitatif tayini ve bunun ilave yarar sağlayıp sağlamadığının araştırılması amaçlanmıştır. YÖNTEM: Çalışmaya gastrik varisi olup daha önce kanama geçirmiş ve siyanoakrilat injeksiyonu uygulanmış 21 hasta dahil edilmiştir. Varis değerlendirmesi önce gastroskopi, daha sonra da EUS ile yapılmıştır. Bu amaçla lineer prob kullanılmıştır. Biyopsi pensi ile palpasyon sonucunda varis pakesinde pillow sign bulgusunun olması, varisin eradike olmadığının bir göstergesi olarak değerlendirilmiştir. Pillow sign bulgusu negatifse varis eradike kabul edilmiştir. Aynı varisin EUS incelemesi ile akım varlığı değerlendirilmiştir. Akım varlığında varisin eradike olmadığı kabul edilmiştir. İşlemi uygulayan deneyimli endoskopist dışında, tecrübeli iki endoskopistin daha görüşü alınmıştır. Bu amaçla interobserver agreement yöntemi uygulanmıştır. BULGULAR: 11 u erkek (%52.4), 10 i kadın (%47.6) toplam 21 hasta çalışmaya alındı. Ortalama yaş 53.6 idi (19-75 arası). Portal hipertansiyon etyolojisi 15 hastada (%71.4) siroz, 3 (%14.3) hastada splenik ven trombozu, 1 (%4.8) hastada portal ven trombozu ve 2 (%9.5) hastada ise idiopatik portal hipertansiyondu. Uygulanmış injeksiyon ortalama sayısı 2.15 idi (1-5 arası). Endoskopik incelemede pillow sign bulgusu olan 7 hastanın (%33.3) 6 sında endosonografik incelemede akım izlenmiş ve siyanoakrilat injeksiyonu tekrarlanmıştır. Bir hastada ise pillow sign bulgusu olmasına rağmen endosonografide zayıf akım görüldüğü için injeksiyon tekrarlanmamıştır. Endoskopik olarak eradike olduğu düşünülen 14 hastada (%66.6) ise endosonografik incelemede akım izlenmemiştir. EUS un sensitivitesi %85.7, spesifitesi %100 olarak hesaplanmıştır.
2 SONUÇ: Sonuç olarak; siyanoakrilat uygulanmış gastrik varislerde endoskopik olarak pillow sign bulgusunun olmaması ve sert zemin palpe edilmesi eradikasyon kararında yeterlidir, EUS ile değerlendirmenin ilave katkısı yoktur.
3 THE EVALUATION OF THE CYANOACRYLATE INJECTION TREATMENT OF GASTRIC VARICES WITH ENDOSONOGRAPHY BACKGROUND: Endoscopic variceal obturation with cyanoacrylate glue (cyanoacrylate based tissue adhesive) is effective for gastric variceal bleeding, with better control of initial hemorrhage as well as lower rates of rebleeding. Number of sessions is determined depending on the endoscopists. During the procedure, if pillow sign is present, cyanoacrylate injection session is repeated. OBJECTIVE: The aim of this study is to evaluate the gastric varices with endosonography (EUS) which had been injected cyanoacrylate before, and therefore to determine the number of cyanoacrylate sessions and to research whether EUS provides additional benefits. METHODS: Twenty-one patients who had previously bleeded from gastric varices and had been injected cyanoacrylate, were included in the study. Gastric varices were reexamined with gastroscopy, and then with EUS. A linear-array EUS probe with power doppler capability was used to assess flow in the varices. Finding of pillow sign with palpation of the varices with biopsy forceps was considered as an indicator of that gastric varices were not eradicated. But if pillow sign was negative, it was thought that the varices were eradicated. With EUS doppler examination of the same varices, if there was flow, it was decided that the varices were not eradicated. Except the experienced endoscopist who performed the gastroscopy and EUS, the varicose veins were visualized by two other experienced endoscopists. Kappa statistics were used to evaluate the interobserver agreement. RESULTS: Twenty-one patients were included, 11 men (52.4%) and 10 women (47.6%) with an average age of 53.6 years (range 19 to 75 years). The etiology of the portal hypertension was splenic vein thrombosis in 3 (14.3%) patients, portal vein thrombosis in 1 (4.8%) patient, idiopathic in 2 (9.5%) patient, and cirrhosis in other 15 (71.4%) patients. The mean injection session number was 2.14 (range 1 to 5). Six patients of seven (33.3%) patients who had pillow sign in gastroscopy, had also flow in EUS doppler examination and we repeated the cyanoacrylate injection. One patient had weak flow in EUS, it had not been injected. Fourteen (66.6%) patients with negative pillow sign that were thought to have successful eradication, had no flow in EUS doppler examination. The sensitivity of EUS is 85.7% and the spesificity of it is 100%. CONCLUSION: Endoscopically negative pillow sign is adequate for the eradication decision of the gastric varices which were enjected cyanoacrylate, examination with EUS does not contribute additional advantage.
4 GİRİŞ VE AMAÇ Gastrointestinal sistem kanamaları sık karşılaşılan mortalite ve morbidite nedenlerindendir. Majör gastrointestinal sistem (GİS) kanama insidansı 100.000'de 150'dir. Yaklaşık olarak %85 i üst GİS denilen, Treitz ligamanına kadar olan alandan kaynaklanır. Üst GİS kanamalarının %60'ı peptik ülser (gastrik, duodenal, stromal ülserler), %15'i eroziv gastrit, özofajit ve duodenit, %6'sı ise özofageal ve gastrik varisler nedeniyle olmaktadır. Diğer sebepler arasında Mallory-Weiss sendromu, stres ülseri, arteriyovenöz malformasyon ve maligniteler sayılabilir. 1957 de fleksibl endoskopinin kullanıma girmesi ile üst GİS kanamalarında tanı ve tedavi yaklaşımlarında köklü değişiklikler olmuştur. Buna rağmen varis kanamaları halen sahip oldukları yüksek mortalite oranları (%40-70) ve spesifik tedavi gerektirmeleri nedeniyle önem arzetmektedir. Portal hipertansiyon nedenleri arasında en sık görüleni sirozdur ve portal hipertansiyon, sirozun birçok belirtisinden sorumludur. Özofagus varisleri, gastrik varisler veya portal hipertansif gastropatiye bağlı kanama, asit, hepatorenal sendrom bunların başlıcalarıdır. Portal hipertansiyonun anahtar rol oynadığı diğer komplikasyonlar spontan asit enfeksiyonu, hepatik ensefalopati, sirotik kardiyomiyopati, hepatopulmoner sendrom ve portopulmoner hipertansiyondur (1). Prospektif çalışmalar, sirotik hastaların %90 ında yaşamlarının herhangi bir döneminde özofagogastrik varis geliştiğini ve bunların %30 unun kanadığını göstermektedir. Artan varis basıncı, varis çapı ve duvar gerilimi ile duvar kalınlığında azalmanın sonucunda rüptür gelişir (2). Siroz tanısı konulduktan sonra yeni varis gelişme insidansı yıllık %8 dir. Varis kanaması sirozun en ciddi komplikasyonu olup mortalitenin en sık 2. nedenidir (3). Primer bilier sirozlu hastalarda tam anlamıyla yerleşmiş siroz olmadan varis geliştiği ve kanama görüldüğü de bildirilmektedir (4). Ayrıca kronik hepatit C hastası ve köprüleşme fibrozu olan hastaların %16 sında da özofageal varis varlığı gösterilmiştir (4). Varisler USG, BT, MRG gibi farklı teknikler ile görüntülenebilirse de endoskopi en önemli tanı yöntemidir, hatta altın standarttır (2).
5 Tablo 1: Sirozda özofagogastrik varis sıklığı (5). Gastrik varisler özofageal varislere göre daha nadiren kanar, ancak mortalitesi daha yüksektir. Bu varislerde profilaksi ve ideal tedavi halen kesinlik kazanmamıştır. Bant ligasyonu, gastrik varislerde geniş ülser alanları yapması nedeniyle tercih edilen bir yöntem değildir. Endoskopik olarak siyanoakrilat injeksiyonu ile kanamanın durdurulması ve tekrarının önlenmesi amaçlanır. Skleroterapi olarak adlandırılan bu yöntem seanslar halinde uygulanır. Seans sayısı, endoskopiste bağlı olarak tayin edilir. İşlem sırasında varisin biyopsi pensi ile palpasyonu sonucunda; pillow sign olarak adlandırılan yastık bulgusu mevcutsa, siyanoakrilat injeksiyonu tekrarlanır. Eğer varis zemini sert olarak palpe edildiyse, varisin eradike olduğu kabul edilir ve injeksiyon tekrarlanmaz. Endoskopik ultrasonografi (EUS) gastrointestinal traktustaki, mediastendeki lezyonların tanısında ve evrelendirilmesinde kullanılan bir görüntüleme metodudur. En sık kullanıldığı endikasyonlar; subepiteliyal tümörlerin görüntülenmesi, evrelenmesi, pankreato-bilier sistemin görüntülenmesi, anormal lenf nodlarının değerlendirilmesi, lokal ileri pankreas maligniteleri ve pankreas nöroendokrin tümörlerine yönelik brakiterapi yada kemoterapi modalitelerinin uygulanmasıdır. Endoskopik ultrasonografi portal hipertansiyonu olan hastalarda özofagogastrik varislerin ve diğer venöz kollaterallerin gösterilmesini sağlar, portal venöz sistemin açıklığını değerlendirmede yararlı olabilir. EUS özofageal varislerin tespitinde
6 özofagogastroskopi gibi iş görür, fakat varis derecelendirilmesinde rolü yoktur. Buna karşın gastrik varislerin tespitinde özofagogastroskopiden üstündür. Endoskopik obliterasyon sonrasında paraözofagial venlerin varlığını, büyüklüğünü tespit ederek nüks belirteci olarak belirlenmesi amacıyla kullanılabilir. Resim 1: Gastrik varisin endosonografik görüntüsü. Bu çalışmada; gastroskopi ile siyanoakrilat injeksiyonu yapılmış gastrik varislerin gerçekten eradike olup olmadığı, EUS eşliğinde doppler inceleme ile kontrol edilmiş olacaktır. Skleroterapi seans sayısının belirlenmesinde EUS ile incelemenin ilave fayda sağlayıp sağlamadığının araştırılması, böylelikle gereksiz fazla yada eksik skleroterapi uygulanmasının önüne geçilmesi amaçlanmaktadır.
7 GENEL BİLGİLER Karaciğer, iki ayrı damar sisteminden (vena porta ve hepatik arter) kanlanan nadir bir organdır. Portal ven; süperior mezenterik ven, inferior mezenterik ven ve splenik venin birleşmesiyle oluşur. Süperior mezenterik ven; çıkan kolon, transvers kolon ve ince bağırsaklardan; inferior mezenterik ven ise inen kolon, sigmoid kolon ve rektumdan gelen kanı karaciğere taşır. Splenik ven ise dalak hilusundan çıkıp inferior mezenterik venle birleşerek portal sisteme katılır (resim 2). Sol gastrik ven ve kısa gastrik venler de portal venöz sistemle ilişkili diğer önemli damarlar olarak sayılabilir. Resim 2: Portal dolaşım sistemi.
8 Portal ven; karaciğere gelen kanın yaklaşık %70-75 ini taşır. Kan akımı dakikada 1000-1200 ml dir ve ven basıncı 7 mmhg civarındadır. Portal hipertansiyonun manometrik tanımı, portal ven basıncına veya portal ven ile vena kava inferior arasındaki basınç farkına dayanmaktadır. Bir vasküler sistemdeki basınç gradienti, DP=Q(akım) x R(direnç) formülü ile ifade edilir. Bu nedenle portal basınç gradientini belirleyen unsurlar, portal venöz akım ile portal venöz sistem direncidir. Portal hipertansiyon; vasküler direnç artışı, portal venöz akım artışı veya her ikisinin kombinasyonu şeklinde gelişebilir (1,6). Portal ven basıncı intraabdominal basınç değişimlerinden etkilenir. Doğrudan ölçümü için cerrahi girişim veya transhepatik kateterizasyon gereklidir ki, daha çok klinik araştırma amaçlı kullanılır. Günlük pratikte basınç ölçümü gerekli değildir. İntraabdominal basınç değişimlerinden ve santral venöz doluş basıncından etkilenmeyen, portal ve sistemik venöz kompartmanlar arasındaki basınç farkını yansıtan hepatik venöz basınç gradienti (HVPG), standart olarak portal basıncı göstermede kullanılır hale gelmiştir. Transjuguler veya femoral yoldan ilerletilen kateterin hepatik vene oturtulmasıyla köşe hepatik venöz basınç ölçülür. Kateterin hepatik vene geri çekilmesiyle serbest hepatik ven basıncı elde edilir. Buna göre serbest ve köşe hepatik venöz basınçlar arasındaki fark HVPG yi verir (tablo 2). HVPG normalde 5 mmhg den küçüktür. HVPG nin 5 mmhg den fazla olmasına portal hipertansiyon denir. ÖLÇÜM YERİ Portal ven basıncı Splenik pulpa basıncı Serbest hepatik ven basıncı Hepatik ven ucu basıncı Hepatik venöz basınç gradienti (HVPG) BASINÇ <10 mmhg <15 mmhg 2 mmhg 5 mmhg 3-5 mmhg Tablo 2: Portal sistem basınçları. Vasküler direnç artışı; karaciğer referans noktası alınarak lokalizasyonuna göre; prehepatik, intrahepatik veya posthepatik olarak sınıflandırılabilir. Prehepatik olaylar; splenik
9 ven trombozu, portal ven trombozu, portal vene dışardan bası, portal venin konjenital atrezisi, splanknik AV fistüller, karaciğer hastalığı dışında dalağı büyüten hastalıkları kapsar. İntrahepatik nedenler portal hipertansiyon nedenlerinin %95 ini kapsar. Temel olarak presinüzoidal, sinüzoidal ve postsinüzoidal olarak ayrılabilir. Bu grup içinde konjenital hepatik fibroz, şistozomiyazis, sarkoidoz, idiopatik portal hipertansiyon gibi nadir nedenlerle beraber portal hipertansiyonun en sık rastlanılan nedeni olan karaciğer sirozu da görülmektedir. Posthepatik portal hipertansiyonun sebepleri arasında ise hepatik ven trombozu, vena kava inferior trombozu, kardiyomiyopati, konstriktif perikardit ve sağ kalp yetersizliği sayılabilir. Sirozda karaciğer yapısının bozulması ve fibröz doku oluşumu nedeniyle intrahepatik vasküler rezistans ve portal venöz sisteme kan akımı artar. Bu basınç 10 mmhg yı geçtiği zaman portal hipertansiyon ortaya çıkar. Ancak bu tanım manometrik ölçümden ziyade oluşturduğu klinik tabloyu tanımlamak için kullanılır. Doğrudan portal hipertansiyonla ilgili klinik bulgular; splenomegali, asit ve kollateral dolaşımdır. Bu üç bulgudan en az ikisinin görüldüğü durumlarda portal hipertansiyon tanısı konulur. Portal hipertansiyon, yüksek basınç altında sirküle etmek zorunda kalan portal ven kanını vena kava sistemine taşıyan çeşitli kollateral venlerin gelişmesine neden olur. Bu kollateraller, belirli anatomik bölgelerde önceden mevcut bazı vasküler yapıların genişlemesi veya yeni damar oluşumu şeklinde gelişmektedirler. Portal-sistemik kollaterallerin geliştiği yerler: 1. Kardiya ve fundus varisleri 2. Karın içi organların retroperitoneal dokulara temas ettiği yerler 3. Splenik ven ile sol renal ven arasında 4. Umblikal ven veya paraumblikal venlerin rekanalizasyonu (Caput medusa) 5. Rektal varisler (Alt hemoroidal venler ile orta ve üst hemoroidal venler arasında)
10 Resim 3: Portal-sistemik kollateraller. Portal basınç gradienti 12 mmhg yı geçtiğinde komplikasyonlar görülmektedir ve portal hipertansiyon komplikasyonları nedeniyle önem teşkil eder. Başlıca komplikasyonları; masif üst gastrointestinal kanama, asit, hepatorenal sendrom, hepatik ensefalopati, hepatopulmoner sendrom ve konjestif splenomegali nedeniyle hipersplenizmdir. Prospektif çalışmalar sirotik hastaların %90 ında yaşamlarının herhangi bir döneminde özofagogastrik varis geliştiğini ve bunların %30 unun kanadığını göstermektedir. Siroz tanısı konulduktan sonra yeni varis gelişme insidansı yıllık %8 dir. Varis kanaması sirozun en ciddi komplikasyonu olup mortalitenin en sık 2. nedenidir (3). Sirotik hastaların %60-80 i özofagus varislerinden, %7 si gastrik varislerden, %5-20 si konjestif gastropatiden kanar. Kanamanın en önemli belirleyici faktörü varisin boyutudur (4,7). Varis büyüdükçe duvarı incelir, kanama olasılığı artar.
11 Non-sirotik portal hipertansiyon; sirotik olmayan bir karaciğerde prehepatik yada intrahepatik olaylara bağlı olarak portal basıncın artışı olarak tanımlanabilir. Bu hastaların %25 inde gastrik varis saptanmaktadır ve yaklaşım sirotik hastalardaki gibidir. Non-sirotik portal hipertansif hastalarda karaciğer fonksiyonları normale yakın olduğu için, ilk prezentasyon varis kanaması ile olabilir. Ancak yine aynı nedenle yani karaciğer rezervi korunduğu için, genellikle iyi tolere edilir ve prognozu sirotik hastalara göre daha iyidir. Sirotik hastalarda varis kanaması mortalite oranı %40-70 iken, non-sirotik portal hipertansiyonlu hastalarda ise %5-10 oranındadır ve 5 yıllık sürvi oranları %95 in üzerindedir (8). Özofageal ve gastrik varislerin morfolojisi ve patofizyolojisi çok farklıdır. Gastrik varisler boyut olarak daha büyüktür, daha derinden (subepitelden) kaynaklanır ve özofageal varislere göre nadiren kanamasına rağmen daha fazla transfüzyon gerektirir, mortalitesi daha yüksektir (7,9). Tekrar kanama oranları da, gastrik varisin lokalizasyonuna göre %20-90 arasında değişmektedir (10). Portal hipertansiyonlu hastaların %20 sinde (%5-33) gastrik varis oluşumu gözlenir (primer gastrik varis) ve bunların da %25 inde 2 yıl içinde kanama gelişir (11). Özofagus varislerinin eradike edilmesi sonrası ilk 2 yıl içerisinde %10 olguda da gastrik varis gelişir (sekonder gastrik varis). Gastrik varislerin diğer oluşum nedenlerine bakıldığında; pankreatit, pankreatik neoplazm, lenfoma, metastatik kanserler, splenik ven trombozu, splenik ven stenozu, splenik arter anevrizması, retroperitoneal fibrozis gibi farklı tablolar görülmektedir. Resim 4: Gastrik varislerin sınıflandırılması (Sarin sınıflandırması) (7,12).
12 Günümüzde, en yaygın kullanılan gastrik varis sınıflandırması Sarin sınıflandırmasıdır (resim 4). Bu sınıflandırmaya göre en sık görülen tipi gastroözofageal varis tip 1 (GOV1) dir. Kanama riski en yüksek olan ise izole gastrik varis tip 1 (IGV1) (%78) ve gastroözofageal varis tip 2 (GOV2) (%55) dir. GOV1 ve izole gastrik varis tip 2 (IGV2) %10 dan daha az kanar. İntrahepatik vasküler rezistansın artmasıyla ilk olarak sağ ve sol gastrik venler, distal özofagus ve kardiyaya drene olur. Özofagus varisleri ve GOV1 bu aşamada oluşur. Daha sonra kısa gastrik venler fundusa drene olur. Bu ikinci aşama ile de GOV2 ve IGV1 oluşur. IGV2 ise daha çok gastroepiploik venlerin dilate olmuş dallarından oluşmaktadır. Özofagus varislerinden farklı olarak, gastrik varisler genellikle splenorenal veya gastrorenal şantlarla ilişkilidir. Bu şantlar portal kan akımı için ek bir yolak oluşturmaktadır ve gastrik varis basıncının, özofagus varis basıncından daha düşük olmasını sağlamaktadır. Varis boyutu, özofagus varislerinde olduğu gibi gastrik varisler için de kanama riskini belirleyen önemli bir faktördür. Çapı >10 mm olan büyük gastrik varislerin, çapı 5-10 mm arası olan orta gastrik varisler ve çapı <5 mm olan küçük gastrik varislere göre kanama riski daha yüksektir (4). І-VARİS TANISI A-Özofagogastroduodenoskopi Varis tanısında altın standarttır (2,4). Özofagus varisleri, gastrik varisler ve portal hipertansif gastropatiye ait bulgular tespit edilebilir. Direkt görüntüleme sayesinde varisin boyutu, kanama riskini gösteren bulgular ve profilaktik herhangi bir işlemin gerekliliğine karar verilebilir. Özofagus varisleri genellikle üst, orta ya da alt özofagusta tanımlanır ve küçük (<5 mm) yada büyük (>5 mm) olarak derecelendirilir (tablo 3). Yüksek kanama riskini gösteren kırmızı renk bulguları da tespit edilir. Gastrik varisler de özofagus varisleri ile olan ilişkilerine ve lokalizasyonlarına göre sınıflandırılır (GOV1, GOV2, IGV1, IGV2) (resim 3) ve tıpkı özofagus varisleri gibi büyüklük ve kırmızı renk bulgularına göre kanama riski özofagogastroduodenoskopi ile belirlenebilir.
13 Varis boyutu İki boyutlu sınıflama Üç boyutlu sınıflama Küçük <5 mm Özofageal mukoza yüzeyinden minimal kabarık venler Orta Özofageal lümenin 1/3 ünden daha azını kaplayan tortuöz venler Büyük >5 mm Özofageal lümenin 1/3 ünden daha fazlasını kaplayan venler Tablo 3: Dünya Gastroenteroloji Organizasyonu özofagus varis sınıflaması. B-Endoskopik ultrasonografi (EUS) Endoskopi probu ile ultrasonografi probunun birleştirilmesi ilk olarak 25 yıl önce gerçekleştirilmiştir ve günümüze dek giderek gelişmiştir. En sık kullanıldığı endikasyonlar; subepiteliyal tümörlerin görüntülenmesi, evrelenmesi, pankreato-bilier sistemin görüntülenmesi, pankreatik psödokistlerin ve subfrenik abselerin drene edilmesi, anormal lenf nodlarının değerlendirilmesi, lokal ileri pankreas maligniteleri ve pankreas nöroendokrin tümörlerine yönelik brakiterapi yada kemoterapi modalitelerinin uygulanmasıdır. EUS özofageal varislerin tespitinde özofagogastroskopi gibi iş görür, derecelendirmede yeri yoktur. Ancak özofagus varislerinin üzerindeki hematosistik noktalar olarak adlandırılan görünüm EUS probu ile daha belirgindir. Böyle hastaların takipte kanama riskinin daha yüksek olduğu görülmüştür (13). Renkli doppler ile kombine edilmiş EUS un gastrik subepiteliyal lezyonların saptanmasında özofagogastroskopiden daha iyi olduğu gösterilmiştir (13). Gastrik varisler de subepitelden kaynaklandığı için EUS, gastrik varis tanısında ve diğer subepiteliyal lezyonlardan ayrımında özofagogastroskopiden üstündür. EUS; diğer portosistemik kollateraller, periözofageal kollateral venler, paraözofageal kollateral venler ve perforan venlerin görüntülenmesine de olanak tanır. 1990 yılında Caletti ve arkadaşlarının yaptığı 40 portal hipertansiyonlu hastanın dahil edildiği çalışmada özofageal varislerin saptanmasında ve derecelendirilmesinde standart özofagogastroskopi EUS tan üstün bulunmuştur (p<0.0005). Ancak aynı çalışmada özofagus varis çapı arttıkça, EUS ile saptanan periözofageal ven miktarı da artmıştır ve endoskopik grade ile periözofageal ven
14 çapının korele olduğu görülmüştür. Ayrıca endoskopik varis derecesi arttıkça EUS ile saptanan azigos ven çapı da artmaktadır (14). Irisawa ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise periözofageal kollateral venler ve perforan venlerin prognostik değeri gösterilmiştir. 38 sirotik hastanın dahil edildiği bu çalışmada; endoskopik skleroterapi sonrası nüks varis gelişimi, periözofageal kollateral venleri ve perforan venleri olan hastalarda daha fazla olmuştur (15). Sonuç olarak; EUS ile özofagus varis derecelendirmesi yapılmasa bile, nüks riskinin belirlenebileceği bu çalışmalar ile gösterilmiştir. EUS un doppler tekniği ile kombine edilirse, portal venöz sistemin açıklığını değerlendirmede de oldukça yararlı olduğu kanıtlanmıştır. Lai ve Brugge nin yaptığı portal ven trombozu olan 45 hastalık retrospektif çalışmada, EUS un splenik ven dahil portal sistemin açıklığını göstermede transabdominal doppler ultrasonografiden daha güvenli olduğu saptanmıştır (13,16). EUS un tedavide de üstünlüğü birçok çalışmayla gösterilmiştir. 50 hastalı randomize kontrollü bir çalışmada konvansiyonel skleroterapi ile EUS rehberliğinde skleroterapi karşılaştırılmıştır. Hedef olarak perforan venlerin seçildiği çalışmada bir yıllık takip sonrası varis nüksü, konvansiyonel grupta dört hastada, EUS grubunda ise iki hastada olmuştur (p=0.321) (17). Gastrik varisli 5 hastanın dahil edildiği bir çalışmada ise EUS eşliğinde siyanoakrilat injeksiyonu uygulanmıştır. Eradikasyonun başarılı olduğu ve komplikasyon görülmediği bildirilmiştir. İnjeksiyon sonrası varis obliterasyonunun değerlendirilmesinde de EUS un kullanılabileceği gösterilmiştir (18). Başka bir retrospektif çalışmada da EUS eşliğinde siyanoakrilat uygulanan 19 hastanın 18 inde gastrik varis obliterasyonunun sağlandığı gözlenmiştir (19). Literatürdeki çalışmalar genel olarak incelendiğinde EUS un gastrik varis tanısı, diğer subepiteliyal lezyonlardan ayrımı, eradikasyonu ve takibinde, ayrıca özofagogastrik varis nüks riskini belirlemede kullanılabileceği görülmektedir. ІІ-VARİS KANAMASI VE TEDAVİ YAKLAŞIMLARI Portal hipertansiyona bağlı kanamalar; hematemez, melena veya hematoşezi şeklinde gelişebilir. Hematemez; kanlı kusma olarak tanımlanır ve kanamanın üst GİS'ten, hemen daima Treitz ligamanının proksimalinden olduğuna işaret eder. Kanama parlak kırmızı renkli taze kanama veya mide asidi ile temas etmişse kahve telvesi şeklinde olabilir. Melena;
15 sindirilmiş kanın rektal yoldan dışarı atılmış halidir. Kötü kokulu, katran renginde, parlak ve cıvık bir görünümü vardır. Siyah renk; kanın bakteriler tarafından hematin veya diğer hemokromlara parçalanmasından kaynaklanmaktadır. Melena olabilmesi için 100 ml kadar kan yeterlidir. Hematoşezi; kanın fiziksel yapısının değişmeden defekasyonla atılmasıdır. Daha çok alt GİS kanamalarında görülmekle beraber, üst GİS in hızlı ve şiddetli kanamalarında da görülebilir. Tabiki portal hipertansiyonu olan bir hastada diğer nedenlere bağlı üst GİS kanaması da görülebilir. Özofagogastrik varisi bulunan hastaların üst GİS kanamalarının %30-40 ı peptik ülser ve Mallory-Weiss yırtığı gibi varis dışı sebeplere bağlıdır. Kanamaların üçte birinden varis dışı sebepler sorumlu olduğundan, portal hipertansiyonlu hastalarda, kanamanın kaynağı hızlı bir şekilde saptanmalı ve uygun tedavi derhal başlanmalıdır. Kesin tanı ancak endoskopik inceleme ile konur. Acil olarak endoskopi yapılamayan durumlarda portal hipertansiyonlu bir hastada görülen kanama aksi ispat edilene kadar varis kanaması olarak kabul edilir ve tedavisi düzenlenir. Akut varis kanaması mortalite ve morbiditenin önemli bir nedenidir. Hızlı ve dikkatli yaklaşım gerektiren bir durumdur. Varislerin rüptürü Laplace Kanunu na göre oluşur. Artan varis basıncı, varis çapı ve duvar gerilimi ile duvar kalınlığında azalmanın sonucunda rüptür gelişir (2). Varis rüptürü genellikle özofagogastrik bileşkede görülür. Sebebi de bu bölgedeki varislerin daha yüzeyel ve ince duvarlı oluşudur (2). Siroz tanısı almış tüm hastalara üst GİS endoskopisi ile varis taraması yapılmalıdır. Varisi olmayan kompanse sirotik hastalara 2-3 yılda bir endoskopik tarama yeterlidir (4). Varis saptanması durumunda ise gereken ve uygun primer profilaksi yöntemi ile hastalar izlenmelidir. Kanama riskini belirleyen faktörler; sirozun ağırlığı (Child s sınıflaması, MELD skoru) (tablo 4), hepatik ven uç basıncı (WHVP), varisin büyüklüğü, lokalizasyonu ve bazı endoskopik bulgulardır. Varis büyüklüğü, kanama riskinin belirlenmesinde en önemli faktördür (4). Rüptür riski varis çapı ile doğrudan orantılıdır. Hepatik venöz basınç gradienti de kanama riskini belirleyen önemli bir faktördür. Yapılan çalışmalarda hepatik venöz basınç gradientinin 12 mmhg nin altına çekilmesi veya bazal seviyesinin %20 sine indirilmesiyle tekrarlayan varis kanaması riskinin azaldığı gösterilmiştir. Aynı zamanda bu hastalarda asit gelişimi, spontan asit enfeksiyonu ve mortalite de düşmektedir (4). Endoskopik risk faktörleri ise kırmızı kamçı işaretleri, hemosistik noktalar, diffüz eritem, mavimsi renk, kiraz kırmızısı noktalar ve beyaz kabarcık şeklinde noktalar olarak sayılabilir. Karaciğer disfonksiyonunun ağırlığı, kanama riskini artıran diğer bir bulgudur. Ancak Kleber ve arkadaşlarının yaptığı bir
16 çalışmada ise Child s sınıflaması, varis kanaması insidansıyla korele bulunmamıştır; sadece mortalite oranıyla korele bulunmuştur (9). 1 puan 2 puan 3 puan Serum albümini >3.5 2.8-3.5 <2.8 (g/dl) Serum bilirubini <2 2-3 >3 (mg/dl) Asit Yok Hafif (diüretiklerle Fazla (diüretiklerle kontrol edilebilir) kontrolü zor) Ensefalopati 0 (yok) 1-2 Minimal 3-4 İleri (koma) INR <1.7 1.7-2.2 >2.2 Child A: 5-6 puan, Child B: 7-9 puan, Child C: 10-15 puan Tablo 4: Child-Pugh sınıflaması. MELD skoru = 3.8[Ln serum bilirubin (mg/dl)] + 11.2[Ln INR] + 9.6[Ln serum kreatinin(mg/dl)] + 6.4 Yapılan diğer bir çalışmada; sirotik hastalarda gastrik ülser prevalansının sağlıklı kontrol grubundan daha fazla olduğu gösterilmiştir. Aynı çalışmada gastrik ülserli sirotik hastalarda HVPG, ülseri olmayan sirotik hastalara göre daha yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak, sirotik hastalarda varis dışı üst GİS kanama riskinin yüksek olduğu da gösterilmiştir (9). Liao ve arkadaşları, varis kanamasından sorumlu olabilecek ilaçları incelediklerinde özofageal varis kanaması ve ilaç ilişkisini gösterememekle birlikte, gastrik varis kanamasında NSAİİ kullanımının önemli bir neden olduğunu bildirmiştir. Yine aynı çalışmada kabızlık, kusma ve şiddetli öksürüğün de varis rüptürünü presipite eden faktörler arasında sayılabileceği bildirilmiştir (9).
17 A-GENEL TEDBİRLER Akut varis kanamasına yaklaşımda resüsitasyon ilk basamaktır. %40 hastada kanama spontan durmaktadır. Hastalar mutlaka yoğun bakım ünitelerinde izlenmelidir. Hemodinamik stabilite sağlanmalı, sistolik kan basıncı 90 mmhg nın altına düşürülmemeli, idrar miktarı 30-40 ml/saat arasında olmalı ve hemoglobin düzeyi yaklaşık olarak 8 gr/dl düzeyinde tutulmalıdır. Volüm replasmanı yapılırken diğer GİS kanama nedenlerinden farklı olarak damar içi volümün gereğinden fazla arttırılmamasına dikkat edilmelidir; zira bu durum portal basıncı arttırarak kanamanın artmasına veya tekrarlamasına neden olabilir. Yapılan çalışmalarda, sirotik hastalarda kısa süreli profilaktik antibiyotik kullanımının bakteriyel enfeksiyon riskini azalttığı ve yaşam süresine olumlu katkı yaptığı gösterilmiştir (4,20). Bu hastalarda görülen enfeksiyonların %50 si spontan asit enfeksiyonu, %25 i üriner sistem enfeksiyonu, kalan %25 i de pnömonidir. Oral kinolonlar seçilecek gruplardan bir tanesidir (7 gün boyunca günde iki kere 400 mg norfloksasin). Günümüzde giderek artan kinolon rezistansı nedeniyle yüksek riskli hastalarda 1 gr/gün İV seftriakson seçilmesi önerilen antibiyotiktir (4,21). Antibiyotik tedavisinin tekrar kanama riskini azalttığı da gösterilmiştir (4,11). Koagülopati nedeniyle kanama kontrolünde zorluk olmakla beraber, taze donmuş plazma veya trombosit süspansiyonu transfüzyonu rutin bir uygulama değildir. Hasta bazında karar verilmelidir (4). Kan basıncını daha da düşürebileceğinden beta blokerlere akut kanama döneminde devam edilmemelidir. Kısıtlı vaka sayılı randomize kontrollü bir çalışmada, akut varis kanamalı sirotik hastalarda hepatik ensefalopati gelişimini önlemek amacıyla laktüloz kullanımının faydalı olabileceği gösterilmiştir (21). B-SPESİFİK TEDAVİ 1- Farmakolojik tedavi 2- Endoskopik girişimler 3- Balon tamponadı 4- TIPS
18 5- Acil cerrahi girişim 1-Farmakolojik Tedavi: Portal hipertansiyon esasen karaciğerde portal akıma karşı direnç artışına bağlıdır, ancak bu direncin %30 u vasküler faktörlere bağlıdır. Splanknik arteriollerdeki vazodilatasyon ve artan kan akımı, portal basıncı daha da arttırır. Yani splanknik alandaki vazodilatasyonu azaltan ilaçlar varis kanamalarının tedavisinde pratik hayatta sık kullanılır. Varis kanamasıyla başvuran hastalara en kısa sürede farmakolojik tedavi başlanmalıdır. a.vazopressin: En güçlü splanknik vazokonstriktördür, portal venöz dolumu azaltır. 0.4 U bolus, ardından 0.4-1 U/dk hızında İV infüzyonla verilir. 12-24 saatlik kanamasız bir dönem sağlandıktan sonra kesilir. Koroner, serebral, renal bölgelerde ve ekstremitelerde iskemiye neden olabileceğinden dolayı nitrogliserinle birlikte kullanılır (10-50 mcg/dk İV infüzyon veya 30-60 dk da bir dilaltı 0.5 mg). %60-80 hastada kanama kontrolü sağlandığı, ancak mortaliteye etkisinin olmadığı birçok çalışmada gösterilmiştir (11,19). Yan etki çokluğu ve uygulama zorluğu nedeniyle son yıllarda tamamen terkedilmiştir. b.terlipressin: Vazopressinin uzun etkili sentetik bir analoğudur ve 2 mg bolus injeksiyonunu takiben 4 saatte bir 1-2 mg İV injeksiyon şeklinde kullanılır. 24-48 saatlik kanamasız bir dönem sağlanıncaya dek devam edilir. Vazopressine kıyasla kanama kontrolünde daha başarılı olduğu gösterilmiştir ve sürviye olumlu katkı yapan tek farmakolojik tedavidir (4,11,19). c.somatostatin: Glukagon, vazointestinal peptid (VIP), Substance-P gibi vazodilatasyon yapan bir grup gastrointestinal peptidin salınımını azaltarak ve splanknik arterioler düz kaslarda direkt vazokonstrüksiyon oluşturarak portal basıncı düşürdüğünden varis kanamasının tedavisinde kullanılabilecek diğer farmakolojik ajandır. Yarı ömrü oldukça kısadır. 250 mcg İV bolus, ardından 250 mcg/s dozunda İV infüzyon olarak kullanılır. Somatostatin ile vazopressinin kıyaslandığı çalışmalarda somatostatinin daha etkin olduğu ve yan etki bakımından daha güvenli olduğu kanıtlanmıştır (11,19). Somatostatinin skleroterapi ile karşılaştırıldığı başka bir çalışmada ise iki grubun sonuçlarının benzer olduğu görülmüştür (19). d.oktreotid: Uzun etkili somatostatin analoğudur. Nispeten uzun etki süresi ve yan etki sıklığının az olması nedeniyle genellikle tercih edilir. 50 mcg İV bolus, bunu takiben 25-50 mcg/s dozunda İV infüzyon olarak kullanılır. Uygulama 2-5 gün kadar sürdürülebilir. Yan
19 etkileri hiperglisemi ve karın ağrısıdır. Somatostatin ve oktreotid çok yaygın kullanılmakla beraber sürviye olumlu katkıları yoktur (19). Mevcut konsensus bu farmakolojik ajanların endoskopik tedavi sonrası 5 güne kadar verilmesi yönündedir (21). 2-Endoskopik Girişimler: Sirotik bir hasta üst GİS kanaması ile başvurduğunda, hem tanıyı netleştirmek, hem de tedavi edebilmek amacıyla en kısa zamanda endoskopik girişim yapılmalıdır (19). a.band Ligasyonu: Bant ligasyonu ilk kez 1951 yılında ABD de kullanıma girmiştir. 1980 li yıllarda Stiegmann ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada aktif varis kanaması tedavisinde ve nükslerin önlenmesinde endoskopik skleroterapiye eşit yada üstün olduğu gösterilmiştir. 10 kontrollü randomize çalışmanın meta-analizinde de, endoskopik bant ligasyonu kanamanın ilk kontrol altına alınmasında skleroterapiden üstün bulunmuştur (23). Günümüzde bant ligasyonu özofageal varis kanamasında standart tedavi yöntemi haline gelmiştir (4,24). Ancak gastrik varis kanaması kontrolünde sınırlı bir yeri vardır. Literatüre bakıldığında gastrik varis kanaması olan hastalarda bant ligasyonu ve skleroterapinin kıyaslandığı çalışmalarda bant ligasyonu ile elde edilen başlangıç hemostaz oranı daha düşük olup, tekrar kanama oranının da daha yüksek olduğu görülmektedir (21,25). Ayrıca gastrik varislerde geniş ülser alanlarına yol açması nedeniyle de tercih edilmemektedir. b.skleroterapi: Etanolamin oleat, alkol ve tetradecyl sülfat gibi sklerozan ajanların injeksiyonu ile varislerin trombozu ve sklerozu amaçlanmaktadır. Gastrik varis kanamasında başlangıç hemostaz oranı %67-100 arasında değişirken, tekrar kanama oranı ise %90 ları bulmaktadır. Bu nedenle birinci basamak tedavi olarak önerilmemektedir. Komplikasyonları disfaji, retrosternal ağrı, karın ağrısı, ateş, plevral efüzyon ve ülserasyonlardır. Perforasyon ve mediastinit ise nadir; ancak son derece ciddi komplikasyonlardır. c.siyanoakrilat uygulaması: N-butyl-2-cyanoacrylate (Histoacryl) veya isobutyl-2- cyanoacrylate (Bucrylate) injeksiyonu ise diğer bir yöntemdir. Özofageal varis kanamasında ilk olarak Gotlib ve Zimmermann tarafından kullanılmış, gastrik varis kanamasında ise Soehendra ve arkadaşları 1986 da ilk kullanımı tanımlamıştır. Günümüzde ise yaygın olarak kullanıma girmiş ajanlardır. Bu ajanlar; reaktif siyano (nitril) grubu ve değişik uzunlukta karbon zincirli alkoksikarbonil grubu içerir. Normalde sıvı halde olan siyanoakrilat, kanla temas ettiğinde katı hale geçer. Varis içine yapılan injeksiyon sonucunda polimerizasyon reaksiyonu gelişir ve varis lümeni tromboze olmuş olur. Siyanoakrilat ile başlangıç hemostaz
20 oranı en az %90 dır, tekrar kanama oranı ise %22-37 gibi düşük oranlardadır (21). Yapılan çalışmalar incelendiğinde gastrik varis kanaması kontrolünde siyanoakrilat, bant ligasyonundan ve skleroterapiden üstün bulunmuştur (4,21,25). 19 hastalık retrospektif bir çalışmada EUS kılavuzluğunda yapılan injeksiyon ile 18 hastada gastrik varis obliterasyonu sağlanmıştır (25). Günümüzde gastrik varis kanamasında ilk tercih edilmesi önerilen yöntemdir (4,7,19,21). Resim 5: Siyanoakrilat injeksiyonu öncesi ve sonrasında gastrik varisin endoskopik görüntüsü. Sık görülen komplikasyonları arasında karın ağrısı ve pireksi gelmektedir. Nadir ve ağır komplikasyonlar ise sistemik tromboembolik fenomen ile ilişkilidir ve serebral, splenik yada pulmoner infarktlara yol açabilmektedir. Cheng LF ve arkadaşları tarafından yapılan 635 vakalık çalışmada komplikasyon oranı %5.2, erken dönemde tekrar kanama oranı %3.1, embolik komplikasyon oranı ise %0.5 olarak bildirilmiştir (26). Siyanoakrilat sonrası tekrar kanama, en sık olarak yetersiz injeksiyon ile ilişkilidir. İnjeksiyon sonrası EUS incelemesi ile ilgili variste akım olup olmamasına göre karar verilebileceği fikri literatürde yakın zamanda yer almıştır. Mosli ve arkadaşları tarafından yapılan çalışmada; siyanoakrilat injeksiyonu sonrası hastaların gastrik varisleri EUS ile incelenip, persiste eden akım varlığında hastalara siyanoakrilat injeksiyonu tekrarlanmıştır (27). Ancak 18 hasta içeren bu prospektif çalışma dışında bu konuyla ilgili daha büyük çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
21 Literatüre bakıldığında kanama kontrolünde kombinasyon tedavisi, tek başına endoskopik tedaviye göre daha etkilidir (28). 8 çalışmanın meta-analizine bakıldığında tek başına endoskopik tedaviye kıyasla, endoskopik ve farmakolojik tedavi kombinasyonu kanama kontrolünde daha üstün bulunmuştur (4,28). 3-Balon Tamponadı: Bu yöntem 1930 lu yıllarda tanımlanmıştır. Varis kanamasının durdurulmasında etkili bir yöntem olup, başarı oranı deneyim ile %80 nin üzerine çıkmaktadır. Yan etkileri ise özofagus mukozasında erozyonlar, nekroz, perforasyon, pulmoner aspirasyon riski ve hasta konforunu ileri derecede bozmasıdır. Farklı balon tipleri olmakla beraber, en iyi bilineni ve kullanılanı Sengstaken-Blakemore balonudur. Minnesota balonu özofagus aspirasyonu için ayrı bir kanalı olan daha modifiye bir balondur. Linton- Nachlas balonunun ise sadece gastrik balonu vardır ve kontrol altına alınamayan gastrik varis kanamalarında tercih edilir. Balon, uygulama öncesi hava ile şişirilip sızdırmazlığı kontrol edilmelidir. Daha sonra havası boşaltılıp nazogastrik sonda gibi tatbik edilir. Mideye girdiğinden emin olununca, mide balonu 450-500 ml hava ile şişirilip hafifçe geriye çekilir ve balonun kardiya ile teması sağlanır. Sonda gergin halde tutulurken özofagus balonu 30-45 mmhg basınca kadar şişirilir. Uygulamanın 24 saatten uzun sürmesi sorun yaratabilir. 12-24 saat sonra özofagus balonu söndürülür ve hasta gözlenir. Kanamanın tekrarlamaması durumunda mide balonu da söndürülüp gözleme devam edilir. Sorun olmazsa bir süre sonra sonda çıkarılır. Özofageal varis kanamasında balon tamponadı ile başlangıçtaki hemostaz oranı %80-90 iken, kalıcı hemostaz oranı %58 lerde kalmaktadır. Bu nedenle daha kesin tedaviler öncesi bir köprü tedavisi olarak kabul edilmektedir (4,21). 4-TIPS: Kanamanın diğer yöntemlerle durdurulamadığı hastalarda, cerrahi öncesi son bir alternatif olarak az sayıda merkezde uygulanabilir. Juguler ven yoluyla hepatik ven dalı kateterize edilir ve vena porta dalı ile arasına özel bir stent yerleştirilerek, bir tür intrahepatik şant oluşturulur. Endoskopik tedavinin başarılı bir şekilde uygulanamadığı özofagogastrik varislerde tercih edilebilecek bir yöntemdir. Sonraki bir yıl içinde tekrar kanama oranı %8-18 arasında değişmektedir. Komplikasyonlara baktığımızda %20 hastada ensefalopati gelişebilir. 5 yıllık kümülatif olasılık ise %50 lere varmaktadır (21). Diğer bir komplikasyon ise şant stenozu/oklüzyonudur. %18-82 hastada gelişmektedir. Bu oran politetrafluoroetilen (PTFE) kaplı stentler ile azaltılmaya çalışılmaktadır. Tıpkı balon tamponadı yöntemi gibi, karaciğer transplantasyonu öncesi köprü vazifesi gören bir yöntemdir.
22 5-Acil Cerrahi Girişimler: Varis kanamalarında cerrahi girişimler sınırlı bir grup hastaya uygulanabilir. Hastanın karaciğer fonksiyonları bu kararı vermede çok önemlidir. Şant ve şant dışı işlemler olarak iki gruba ayrılabilir. Şant dışı cerrahi girişimler genel olarak devaskülarizasyon işlemlerini kapsar. Transözofageal ligasyon (Boerma-Crile-1949), gastrik transseksiyon (Tanner-1948), özofageal transseksiyon (Van Kemmel-1974), özofageal transseksiyon+periözofagogastrik devaskülarizasyon+splenektomi (Sugiura-Futogawa-1973) yöntemleri mevcuttur. Ancak bu yöntemlerin mortalitesi %55 lere varmaktadır ve tekrar kanama oranları da %30 civarındadır (29). Karaciğer transplantasyonu ise kalıcı bir çözüm olarak bu gruba dahil edilebilir. Cerrahi şant işlemleri ise portal kanı sistemik dolaşıma taşıyan girişimlerdir. Child A olan hastalara uygulanabilmekle beraber acil girişimin mortalitesi çok yüksektir. Anatomik yapı bozulacağı için karaciğer transplantasyon adaylarında TIPS tercih edilmelidir. Benzer mekanizmalarla, TIPS yapılmış hastalarda olduğu gibi cerrahi şant işlemi sonrasında %40-50 oranında ensefalopati gelişebilir. C-VARİS KANAMALARINDA PROFİLAKSİ 1-Primer Profilaksi: Özofagogastrik varis saptanmış, ancak henüz kanamamış hastalarda ileride oluşabilecek kanamaların önlenmesidir. Etkin bir profilaktif tedavi ile kanama riski %50 azaltılabilir (11). Bu amaçla yapılacak en doğru tercih non-selektif beta bloker kullanımıdır. Beta bloker kullanımının varis kanaması riskini ve buna bağlı mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. Amaç portal basıncı 12 mmhg nın altına indirmek veya %20 azaltmaktır. Beta blokerler başlıca iki yolla etki eder (11). Birincisi beta-1 reseptörleri bloke ederek kardiak output ve splanknik kan akımını azaltır. İkincisi beta-2 reseptörleri bloke ederek splanknik vazokonstriksiyona yol açar. Yaklaşık 30 yıldır en çok tercih edilen ajan propranololdur. Dozu istirahattaki kalp hızını %20-25 oranında azaltacak şekilde ayarlanır. Ancak kalp hızındaki azalma, HVPG deki azalma ile korele olmadığından, genellikle doz ayarı hasta tolerasyonuna göre yapılır. Literatüre bakıldığında, propranolol ve nadololün kıyaslandığı plasebo kontrollü birçok çalışma mevcuttur. Nadololün yarı ömrü daha uzun olduğu için günde tek doz kullanılır. Ayırca yan etki bakımından propranolole göre daha güvenilirdir.
23 Timololün nadolol ve propranolole kıyasla beta-1 ve beta-2 reseptörlere afinitesi daha fazladır (30). Teorik olarak portal basıncı daha fazla düşürür; ancak kıyaslamalı bir çalışma bulunmamaktadır. Propranolol ile bir anjiotensin reseptör blokeri olan losartanın karşılaştırıldığı yeni bir çalışmada ise, 4 haftalık tedavi sonrasında losartan grubunda WHVP ve HVPG azalmasının daha fazla olduğu gösterilmiştir, ancak istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (31). Selektif beta-1 blokaj yapan atenolol ile yapılan çalışmalarda uzun etki süresi, daha az santral yan etki gibi avantajlarına rağmen, propranolole kıyasla etkinliği daha düşük bulunmuştur (32). Metoprolol ise propranolol ile etkinlik bakımından benzerdir (30). Selektif beta-2 blokajın ise propranolole herhangi bir üstünlüğü gösterilmemiştir. Son yıllarda karvedilolün de HVPG yi azaltmada propranolol kadar etkin olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur (11). Karvedilolün beta reseptör etkinliği propranolole göre 2-4 kat daha fazladır. Kronik karvedilol kullanımıyla HVPG nin %43 e kadar azaltıldığı bilinmektedir (30). Propranolole cevapsız hastalarda daha etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak hipotansiyon etkisi daha belirgindir. Beta blokerlerin sirotik hastalarda bakteriyel translokasyona olumlu etkilerinin olduğu ve spontan asit enfeksiyonunu azalttığı da gösterilmiştir (33). Son kılavuzlara göre küçük varisi olup yüksek kanama riski olan hastalara (Child B/C yada endoskopik olarak kırmızı renk bulgulu) beta-bloker verilmelidir. Ancak kanama riski düşük olan hastalara verilmesi konusunda kesin bir görüş birliği yoktur (4). Endoskopik band ligasyonunun da özellikle orta ve büyük varislerde primer profilaksi için kullanılabileceği yönünde görüşler vardır. Propranolol ile bant ligasyonunu karşılaştıran birçok çalışma mevcuttur ve biri dışında fark bulunmamıştır (11). Ancak daha ucuz olması ve prosedür ilişkili mortalitenin olmaması nedeniyle non-selektif beta blokerler daha avantajlı görünmektedir (11). Hasta bazında seçim yapmak gereklidir. Güncel kılavuzlarda kanama riski yüksek olan orta ve büyük varislerde bant ligasyonu yada beta bloker seçilebileceği, ancak riski düşük olan varislerde önceliğin yine beta bloker kullanımı olduğu belirtilmektedir (4). Beta blokerlere intolerans, kullanım için kontrendikasyon varlığı veya ciddi yan etki gelişmesi durumunda endoskopik bant ligasyonu primer profilaksi için önerilir (4).
24 Şant cerrahisi ile varis kanaması önlenebilir; ancak ensefalopati ve mortalite oranları çok daha yüksektir. TIPS de şant cerrahisiyle benzer etki ve yan etkilere sahiptir. Skleroterapi ile plasebonun kıyaslandığı prospektif, randomize bir çalışma ise skleroterapi grubundaki yüksek mortalite oranı nedeniyle 22.5 ayda sonlandırılmıştır. Siyanoakrilat injeksiyonunun primer profilakside kullanımı ile ilgili geniş çalışmalar olmaması nedeniyle tavsiye edilmemektedir. Sonuç olarak şant tedavisi (cerrahi yada TIPS), skleroterapi ve siyanoakrilat injeksiyonu primer profilaksi için uygun değildir (4,34). Varis gelişiminin engellenmesi ise pre-primer profilaksi olarak adlandırılır. Timolol ile yapılan çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü çalışmada beta blokerlerin varis gelişimini engellemediği gösterilmiştir (34). Plevris ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da propranololün bu konuda etkisiz olduğu gösterilmiştir (35). Sonuç olarak, varisi olmayan hastalarda varis oluşumunu önlemek amacıyla beta-bloker kullanımı tavsiye edilmemektedir. Esas amaç sirozun nedeninin saptanıp tedavi edilmesidir. Kompanse hastalara 3 yılda bir kontrol amaçlı özofagogastroduodenoskopi uygulanmalıdır. Ancak takipte herhangi bir dekompansasyon bulgusu saptanırsa görüntüleme derhal yapılıp, yıllık olarak tekrarlanmalıdır. 2-Sekonder Profilaksi: Kanama geçiren bir hastada yeni kanamaların önlenmesidir. Literatürdeki tüm çalışmalar varis kanamasının tekrarlama olasılığının oldukça yüksek olduğunu göstermiştir. Bir kez kanamadan sonra 12-24 ay içerisinde, %60-70 ikinci bir kanama gözlenir ve mortalite oranı %33 u bulur (4,11). Erken tekrar kanama riskini artıran faktörler gastrik varis kanaması, trombositopeni, ensefalopati, alkolik siroz varlığı, yüksek portal basınç gradientinin varlığıdır. En önemli risk faktörü, altta yatan karaciğer hastalığının ağırlığıdır. Beta bloker kullanımı, band ligasyonu, TIPS ve cerrahi girişimler seçilebilecek sekonder profilaksi yöntemleridir. Beta blokerlerin nitratla kombine kullanılması teorik olarak en etkili olan farmakolojik seçenektir, ancak yan etki fazlalığı nedeniyle nitratlar genelde kullanılamaz. Endoskopik bant ligasyonu özofagus varislerinin sekonder profilaksisinde skleroterapiden üstündür (4,25). 7-14 gün aralıklarla varis obliterasyonu sağlanana dek seanslar halinde uygulanabilir. Eradikasyon sonrası 3-6 ay aralıklarla endoskopik kontrol yapılır. En sık komplikasyonu geçici disfajidir. Ligasyon alanında yüzeyel ülserler ve bu ülserlere bağlı kanamalar görülebilir. 43 vakalık randomize plasebo kontrollü bir çalışmada bant ligasyonu sonrası pantoprazol kullanan grupta bu ülserlerin daha küçük olduğu
25 saptanmıştır, ligasyon sonrası 3 kanama vakası da plasebo grubundandır; ancak istatistiksel olarak anlamlı değildir. Endoskopik bant ligasyonu ile beta bloker kombinasyonu, sekonder profilakside en iyi seçenektir (25). Güncel kılavuzlar tarafından sekonder profilakside bu kombinasyon önerilmektedir. Şant cerrahisi ve TIPS tıpkı akut kanamada olduğu gibi tekrar kanamayı önlemede de çok etkilidir; ancak yan etkisi fazladır ve surviye olumlu katkısı yoktur. Bu nedenle ilk seçenek olmamalıdır. Skleroterapinin bant ligasyonu ile kıyaslandığı çalışmalar sonucunda, sekonder profilakside tek başına yada bant ligasyonu ile kombine edilip kullanımı önerilmemektedir (4,25). Gastrik varisleri izole olarak ele aldığımızda; 1-2 haftalık aralarla yapılan siyanoakrilat injeksiyonu ile GOV1, GOV2 ve IGV1 de toplam varis eradikasyonu %80 dir. Günümüzde siyanoakrilat injeksiyonu gastrik varis eradikasyonu için artık standart yöntem haline gelmiştir. Seans sayısı, endoskopiste bağlı olarak kalitatif şekilde tayin edilir. Literatürde minimum 3 seans gerektiği bildirilmiştir. İşlem sırasında varisin biyopsi pensi ile palpasyonu sonucunda; pillow sign olarak adlandırılan yastık bulgusu mevcutsa, skleroterapi seansı tekrarlanır. Bu durum endoskopistin tecrübesiyle ilişkili olduğu için net bir konsensus yoktur. Beta bloker kullanımı ile siyanoakrilat injeksiyonunu karşılaştıran 77 hastalı bir çalışmada; 26 aylık takip sonucunda mortalite ve tekrar kanama oranlarının siyanoakrilat grubunda belirgin olarak düşük olduğu görülmüştür (25). Gastrik varislerde ligasyon veya skleroterapi etkin bir tedavi sağlayamaması ve geniş ülserlere yol açabilmesi nedeniyle tercih edilmez. Başarılı varis obliterasyonuna rağmen tekrarlayan kanamalar görülebilmektedir. Başlıca neden ise bu hastalarda varolan portal hipertansif gastropatidir. Beta blokajın bu açıdan önemi ve gerekliliği ise tartışılmazdır. Bu çalışmada; gastroskopi ile siyanoakrilat injeksiyonu yapılmış gastrik varislerin gerçekten eradike olup olmadığı, EUS eşliğinde doppler inceleme ile kontrol edilmiş olacaktır. Skleroterapi seans sayısının belirlenmesinde; gastroskopik olarak pillow sign bulgusunun yeterli olup olmadığının, EUS ile incelemenin ilave fayda sağlayıp sağlamadığının araştırılması, böylelikle gereksiz fazla yada eksik skleroterapi uygulanmasının önüne geçilmesi amaçlanmaktadır.
26 HASTALAR VE YÖNTEM A-HASTALAR Bu çalışma İstanbul Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalı nda tek merkezli bir kesitsel çalışma olarak planlanmıştır. Çalışma protokolü 1975 Helsinki Deklarasyonu na uygun olarak hazırlanmış ve İstanbul Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylanmıştır. Çalışmaya çeşitli nedenlerle portal hipertansiyon gelişmiş, daha önce gastrik varis kanaması geçirip siyanoakrilat (N-butyl-2-cyanoacrylate) injeksiyonu (Glubran 2 G-NB-2, Italy) uygulanmış olan hastalar dahil edilmiştir. İnjeksiyon için geniş kanallı terapötik gastroskopi cihazı ve 23 gauge boyutunda skleroterapi iğnesi kullanılmıştır. Hastalar gastroenterohepatoloji polikliniğinden takip edilmekte olup varis eradikasyon programındadır. Çalışmanın amacı hastalara anlatılarak endoskopik prosedür hakkında ayrıntılı bilgi verilerek, yazılı ve sözlü onamları alınmıştır. Hastaların yaş, cins, tanı, geçirmiş oldukları portal hipertansiyon komplikasyonları, toplam uygulanan siyanoakrilat miktarı ve seans sayısı kaydedilmiştir. Siroz tanısı; klinik, biyokimyasal, serolojik ve morfolojik bulgulara dayanılarak konulmuştur. Non-sirotik vakalarda ise tanı; morfolojik olarak normal bir karaciğerde portal sistemdeki oklüzyon sonucunda konulmuştur. İdiopatik portal hipertansiyon tanısı ise Okuda kriterlerine göre konulmuştur (26). B-ÖZOFAGOGASTRODUODENOSKOPİ VE ENDOSONOGRAFİ İşlem sabahı 12 saatlik açlık sonrası Endoskopi Ünitesi ne alınan hastalara topikal orofarengeal anestezi ve sonrasında sedo-analjezi uygulanmıştır. Kalp tepe atımı, kan basıncı ve oksijenizasyon açısından monitorize edilmiştir. Özofagogastroduodenoskopi yapılarak daha önce siyanoakrilat injeksiyonu yapılmış varislerin durumu kaydedilmiştir. İşlemi uygulayan endoskopist dışında tecrübeli iki endoskopistten daha görüş alınmıştır ve mevcut gastrik varislerin eradike olup olmadığı belirlenmiştir. Biyopsi pensi ile palpasyon sonucunda pillow sign olarak adlandırılan yastık bulgusu mevcutsa, varisin eradike olmadığı kabul edilmiştir. Eğer palpasyon sonucunda pillow sign negatifse, yani varis zemini sert ise o varis eradike kabul edilmiştir. Daha sonra aynı seansta Fujinon EG-530-UT marka, lineer problu EUS cihazı ile doppler inceleme eşliğinde, endoskopik görüntülemede saptanan varislerde akım değerlendirilmesi yapılmıştır. Doppler ile akım tespit edilen varislerin eradike olmadığı kabul edilerek siyanoakrilat injeksiyonu tekrarlanmıştır. Akım tespit edilmeyen
27 varisler ise eradike kabul edilmiştir ve herhangi bir işlem yapılmamıştır. Zayıf akım tespit edilen hastalar da akım tespit edilmeyen hastalar gibi kabul edilmiştir ve injeksiyon tekrarlanmamıştır. Resim 6 da çalışmamızdaki bir hastaya ait akım saptanmayan EUS görüntüsü görülmektedir. Resim 6: Gastrik varisi eradike olmuş bir hastanın EUS görüntüsü. C-İSTATİSTİKSEL ANALİZLER Tanımlayıcı değerler ve tablolar SPSS 21.0 istatistik programı ile yapılmıştır. Yaş, cins, toplam uygulanan siyanoakrilat miktarı ve seans sayısı gibi değişkenlerin ortalama, standart sapma, medyan, minimum, maksimum, n ve % değerleri hesaplanmıştır. Tanı testi için spesifite, sensivite, pozitif prediktif değer, negatif prediktif değer ve doğruluk değerleri hesaplanmıştır. Tanı testinin güven aralıkları ise internet üzerinden http://vassarstats.net üzerinden hesaplanmıştır. Tanı testinin uyumu kappa testi ile değerlendirilmiştir.