G R fi Creutzfeldt-Jakop hastal (CJH) nadir görülen, h zl ilerleyici ve ölümcül, nörodejeneratif bir hastal kt r. En s k görülen sporadik form CJH (s CJH) dir ve olgular n %84 ünü oluflturur. 1-3 Genellikle 5-7. dekatlarda görülür ve ortalama görülme yafl 62 dir. 1,2 Klinik tablo h zl ilerleyen demans ve yayg n myoklonilere ek olarak piramidal, ekstrapiramidal, serebellar, psikiyatrik veya görsel bulgulardan oluflan bir spektrum içinde ortaya ç kabilir ve çeflitlilik gösterir. 4-7 Bu heterojen klinik tablo, kesin tan s otopsi ile konabilen bu ölümcül hastal n özellikle erken evrede tan almas n güçlefltirir. Literatürde fokal klinik bulgular ve lateralizan özellik gösteren olgular da bildirilmifltir. 8-11 Lateralizan veya fokal kortikal bulgular ile baflvuran bu olgularda, radyolojik ve elektrofizyolojik olarak da lateralizan özelliklerin saptanmas ve sebat etmesi, klinisyeni yap sal bir fokal lezyonu araflt rmaya sevk edebilir ve tan da gecikmelere neden olabilir. Hastal n kesin tan s, beyin dokusunda immun histokimyasal olarak patolojik prion proteininin birikiminin gösterilmesi ile konabildi inden, bulafl c l k potansiyelinin en aza indirgenmesi ve hastal n erken tan narak do ru biçimde yönetilmesi aç s ndan EEG, kranial MRG, BOS incelemeleri gibi incelemeler önem gösterir. 12-16 EEG de zemin ritminde yavafllamaya ek olarak, periyodik keskin dalga deflarjlar (PKDD) n n varl ve kranial MRG de T2, FLAIR, difüzyon a rl kl görüntülerde bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin varl, hastal n tan s nda de erlidir. 12,17 Bu olgu sunumunda, CJH nin yol açabildi i de iflik klinik tablolar aras nda özellikle fokal bulgular ve lateralizan özellikler gösteren olgulara dikkat çekmek, son zamanlardaki yay nlarda hastal n tan s aç s ndan önemi vurgulanan serial EEG ve kranial MRG özelliklerini gözden geçirmek amaçlanm flt r. OLGU Hastanemize baflvurusundan 4 ay kadar önce bafllayan ve özellikle merdiven ç karken belirginleflen dengesizlik ve bundan 1,5 ay kadar sonra bafllayan unutkanl k yak nmalar oldu u tan mlanan 48 yafl nda erkek olgu, unutkanl k yak nmas ile efl zamanl olarak bafllayan sa üst ekstremitede istemsiz s çramalar nedeni ile baflvurdu. Gelifl bak s nda, duysal sistem de erlendirmesi ve kranial sinir bak s normaldi. Tandem yürüyemiyordu. Sa üst ekstremitede aksiyon ile artan myoklonik hareketleri, yürürken sa bacakta da ortaya ç k yordu ve sol tarafta hiç myoklonik hareket yoktu. Sa da Babinski pozitif saptand. Rutin biyokimya ve hemogram de erleri normal olarak saptanan olgunun hastanemizde yap lan ilk kranial MRG tetkiki normal olarak de erlendirildi. Yap lan BOS incelemesinde biyokimyasal, bakteriyolojik, serolojik, mikolojik, patolojik de erlendirmelerinin tümünün normal oldu u ortaya kondu. EEG tetkikinde, sol hemisferde zemin
ritminde yavafllama izlendi (fiekil 1, EEG 1). Akci er grafisi, bat n USG, protein elektroforezi, tümör belirteçleri, vaskülit belirteçleri, HIV, sifiliz, Brucella serolojisi, tiroid fonksiyon testleri ve otoantikorlar, bak r ve seruloplazmin de erleri gibi tetkiklerinde patolojik bulguya rastlanmad. zlemi s ras nda klinik tablosunda kötüleflme saptanan hastan n tekrarlanan kranial MRG sinde T1 ve T2 kesitler normal olmas na karfl n difüzyon ve FLAIR görüntülemelerde sol hemisferde lokalize kortikal hiperintens sahalar (fiekil 2, MRG 1) izlendi. Bu MRG ile efl zamanl olarak yap lan EEG de ise, bilateral zemin ritmi yavafllamas na efllik eden sol hemisferde periyodik keskin dalga deflarjlar (PKDD) saptand (fiekil 3, EEG 2). Hastan n daha sonra verbal ç k fl n n azald ve basit motor emirlere kooperasyonunun bozuldu u izlendi. A r l uyaran bilateral olarak lokalize ediyordu, sa da kas tonusu artm flt. Myoklonik hareketler sa da daha belirgin olmak üzere bilateral hale geldi. Sesli uyaran ile irkilmeler ortaya ç k yordu. Tekrarlanan kranial MRG tetkiki ile yine difüzyon ve FLAIR görüntülerde net olarak ortaya konabilen sol hemisferdeki kortikal sinyal art fl na ek olarak ortaya ç km fl tipik bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin varl gözlendi (fiekil 4, MRG 2). Efl zamanl tekrarlanan EEG tetkikinde de, bilateral zemin ritmindeki yavafllamaya ek olarak sa hemisfere de geçen, periyodik, trifazik diken dalga deflajlar n olufltu u izlendi (fiekil 5, EEG). BOS da protein 14-3-3 incelemesi yap ld ve pozitif oldu u ortaya kondu. fiekil 1. (EEG 1) Sol hemisferik yavafllama fiekil 2. (MRG 1) T1, T2 kesitleri normal olan kranial MRG tetkikinde difüzyon ve FLAIR a rl kl görüntülerde izlenen sol hemisfer paryetooksipital bölgede belirgin sinyal art fl
fiekil 3. (EEG 2) Sol ve sa hemisferlerde yavafllama ve sol hemisferde belirgin PLED ler fiekil 4. (MRG 2) Difüzyon ve FLAIR görüntülerde sol hemisferdeki belirgin kortikal sinyal art fl na ek olarak ortaya ç kan tipik bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin varl fiekil 5. (EEG 3) Bilateral hemisferik yavafllama ve bilateral PLED ler
Olgu, yak nmalar n n bafllang c n n 7. ay nda akinetik mutizm tablosunda idi. Sese ve fl a irkilme ve bilateral yayg n myokloniler fleklinde yan t veriyordu. Kas tonusu sa da daha belirgin olmak üzere dört yanl olarak artm flt ve sa üstte fleksiyon postürü mevcuttu. Myoklonileri bilateral hale gelen olgunun palmomental, Babinski ve Hoffman refleksleri de bilateral olumlu bulundu. TARTIfiMA Dünya Sa l k Örgütü taraf ndan 1998 y l nda belirlenen, halen geçerli kabul edilen çok olas s CJH tan kriterleri Tablo 1 de özetlenmifltir. Say lanlar aras nda EEG ve BOS bulgular d fl nda kalan di er maddelerin varl durumunda ise çok olas yerine olas s CJH söz konusudur. 12 Bizim olgumuz buna göre çok olas s CJH olarak tan mlanabilir. Tablo 1. Çok olas s CJH tan kriterleri 2 y ldan daha k sa süre içinde ilerleyen demans EEG de tipik trifazik PKDD nin varl ve/veya BOS da protein 14.3.3 varl n n gösterilmesi Yandaki 4 klinik bulgudan - Myokloni en az 2 sinin varl - Ataksi ve/veya görsel bulgular - Piramidal ve/veya ekstrapiramidal bulgular - Akinetik mutizm Kesin s CJH tan s otopsi ile konur. Literatürde yer alan çal flmalarda, hastal n heterojen do as nedeni ile özellikle bizim olgumuzda oldu u gibi atipik özellikler gösteren olgular n tan nmas nda serial EEG kay tlar n n ve FLAIR ve difüzyon MRG gibi görüntüleme tetkiklerinin önemine vurgu yap lmaktad r. 12-14 Prion proteini insanlarda 20. kromozomda yer alan bir gen taraf ndan kodlan r. nsan prion protein genindeki de ifliklikler klinik tablonun çeflitli flekillerde karfl m za ç kmas na neden olur. Bu çeflitlilik erken tan konmas n güçlefltiren bafll ca sebeptir. Prion protein geninin 129. kodon polimorfizminin de iflik varyantlar n n flekillenmesinde rol oynad gösterilmifltir. Örne in, Heidenhein varyant n n 129. kodondaki metionin homozigotlu u ile iliflkili oldu u gösterilmifltir. 16,20 Meisner ve arkadafllar n n yapt bir çal flmada ise, histopatolojik olarak CJH tan s do rulanm fl 571 olgudan 9 unda Valin homozigotlu u saptanm fl ve bu olgular n daha genç (ortalama 44 yafl), yaflam sürelerinin daha uzun (ortalama 21 ay) oldu u ve tipik EEG bulgular n n yoklu u yan nda difüzyon MRG ile daha çok kortikal bölgelere lokalize hiperintensitelerin varl gibi ortak özelliklerin oldu u gösterilmifltir. 16 Demans, klinik tabloda önemli bir özellik olmas na ra men, literatürde demans n en az ndan bafllang çta hiç bulunmad olgu bildirimleri yan s ra kortikobazal dejenerasyon gibi parkinsonizme ek olarak belirgin kognitif bulgular n oldu u olgular da yer almaktad r. 4,7 Varyant CJH de (v CJH) daha s k olmakla beraber, s CJH de de psikiyatrik semptomlar ilk baflvuru yak nmas olabilir. Bunlar kiflilik de ifliklikleri, görsel ve daha nadiren iflitsel halüsinasyonlar, de iflik tip ve fliddette sanr lar fleklinde ortaya ç kabilir. 5 Bu genifl klinik yelpaze içinde olgu bildirimleri fleklinde olan çok say da atipik tablo tan mlanm flt r. 4-7,11 Bizim olgumuzda oldu u gibi, atipik flekilde tek tarafl olarak ortaya ç kan myoklonik istemsiz hareketler ve EEG, MRG gibi tetkikler ile fokal bulgular ve lateralizan özelliklerin varl, klinisyenin yap sal bir lezyon aramas na ve tan n n gecikmesine neden olabilir. Tan koymadaki bu güçlükler nedeni ile Dünya Sa l k Örgütü taraf ndan belirlenmifl kriterler aras nda yer alan laboratuvar incelemelerinin önemi daha da artmaktad r. EEG, en önemli incelemelerdendir ve %95 e varan oranda tan sal de er tafl d bildirilmifltir. 12 Zemin ritmi yavafllamas na ek olarak, yayg n ve morfolojik olarak trifazik olabilen periyodik keskin dalga deflarjlar n n (PKDD) varl önemli bir bulgudur. Tipik kabul edilen PKDD nin, hastal n tan ald evrede ortaya ç kt, erken dönemde PKDD nin fokal klinik bulgular ile korelasyon gösterebilece i bildirilmifltir. 3,9,12 Olgumuzda serial EEG kay tlamalar ile önce sol hemisfere lokalize zemin ritmi yavafllamas (fiekil 1, EEG 1), ard ndan
yine sola lokalize trifazik periyodik lateralizan epileptiform deflarjlar n (PLED) varl saptanm fl (fiekil 3, EEG 2), daha sonra bafllang çta belirgin olan lateralizan özelli in giderek ortadan kalkt ve trifazik PKDD nin karfl hemisfere de yay ld ortaya konmufltur (fiekil 5, EEG 3). Hastam zda, s CJH için tipik kabul edilen EEG bulgular n n ortaya ç k fl ndaki aflamalar serial çekimler sayesinde ortaya konabilmifltir. BOS incelemesinde hafif bir pleositoz ve protein yüksekli i gibi nonspesifik bulgular izlenebilir. Dünya Sa l k Örgütü nün kriterleri aras nda yer alan BOS da protein 14.3.3 sensitivitesinin %94-95, spesifitesinin %84-93 oldu u bildirilmifltir. 12,15 Bizim olgumuzda BOS da izlenen protein yüksekli ine ek olarak protein 14.3.3 de pozitif bulunmufltur. Protein 14.3.3 incelemesi pahal ve güç ulafl lan bir tetkik olmas na karfl n, Dünya Sa l k Örgütü kriterleri aras nda yer almakta, oysa MRG çekimi yapan birçok merkezde uygulanabilen ve hastal n tan s için çok de erli bilgiler sunan difüzyon ve FLAIR incelemeleri bu kriterler aras nda yer almamaktad r. 17-19 Araflt rmac lar son zamanlarda bu duruma vurgu yapmakta ve kranial MRG nin önemine dikkat çekmektedirler. 14,17-19 Baz yazarlar taraf ndan yap lan çal flmalarda, bu bulgulardan yola ç karak kranial MRG nin tan kriterleri aras na al nmas önerilmektedir. 13,14 Kranial MRG tetkikleri aras nda ise difüzyon a rl kl görüntülerin sensitivite ve spesifitesinin %100 e varan oranda oldu u için özel bir öneme sahip oldu u belirtilmifltir. 13 Difüzyon a rl kl görüntüleri, FLAIR a rl kl görüntülerin izledi i ve bu iki tetkikin özellikle kotikal tutulumun ön planda oldu u hastalarda öneminin artt vurgulanm flt r. 13,14,20 Kranial MRG de T2 a rl kl görüntülere ek olarak difüzyon ve FLAIR a rl kl çekimlerin yap lmas, sporadik hastal n yeni varyant CJH den ayr m n n yap lmas na da katk s vard r. s CJH de bilateral ve simetrik bazal ganglionik tutulum olmas na karfl n, varyant CJH de ise yine bilateral ve simetrik olarak pulvinar çekirdekte hiperintens sinyallerin izlenmesi tipiktir. 3,4,17,20 (Tablo 2). Difüzyon a rl kl MRG ile elde edilen hiperintens Tablo 2. Sporadik ve varyant CJH için MRG bulgular Sporadik CJH Varyant CJH N.caudatus ve putamen Talamus Occipital korteks Serebellum Posterior talamus %63 %14 %14 %3 %78 sinyallerin akut nöronal ölüme ve spongioform de iflikli in oluflturdu u vakuolizasyonun su moleküllerinin mobilizasyonunu k s tlamas na ba l olarak olufltu u düflünülmektedir. Vakuoler de iflim ve su moleküllerindeki kompartmanlaflman n ise prion proteini birikimiyle olufltu u san lmaktad r. 13,14,18,20 Yap lan çal flmalar, hastal k sürecinin ilerlemesi ile beraber bu hiperintens sinyallerdeki fliddet ve yayg nl n artt n, ama histopatolojik bulgular ile radyopatolojik bulgular aras nda tam bir kantitatif iliflki bulunmad n ortaya koymufltur. 13,14 Olgumuzda 1.5 Tesla kranial MRG ile T2, FLAIR ve difüzyon a rl kl görüntülerin elde edildi i protokol uygulanm fl ve s CJH için tipik olarak kabul edilen bilateral ve simetrik bazal ganglionik hiperintensitelerin ortaya ç kmas ndan önce sol hemisfere lokalize ve kortikal tutulum gösteren hiperintens sinyallerin varl ortaya konmufltur (fiekil 2, MRG 1). Daha sonra yap lan serial tetkiklerde ise, bu bulgular n solda daha belirgin olmakla beraber bilateral kortikal tutulum ve bilateral simetrik bazal ganglionik hiperintensitelere dönüfltü ü gösterilmifltir (fiekil 4, MRG 2). Gerek tek tarafl myoklonik hareketlerin, gerekse elektrofizyolojik ve radyolojik olarak sol hemisfere lokalize bulgular n varl, altta yatan enfeksiyöz veya vasküler nitelikte bir patolojiyi düflündürecek niteliktedir. Literatürde de CJH nin seyrinde fokal bulgular n ve lateralizan özelliklerin varl n bildiren çal flmalar bulunmaktad r. 3,8-11 Böyle olgularda FLAIR ve difüzyon a rl kl kranial MRG tetkikinde kortikal sinyal art fl varl öne ç kan bir bulgu olmaktad r. 20 Prion hastal klar n n klinik spektrumu oldukça genifltir. Olgular, fokal beyin hasar n iflaret eden lateralizan özellikler gösterebilirler. Olgumuzda da, literatürde yer alan az say daki olgu bildiriminde
oldu u gibi klinik, radyolojik ve elektrofizyolojik olarak unilateral bir tablo söz konusu olmufl, bafllang çta çok belirgin olan bu lateralizan özellik daha sonra ortadan kalkm flt r. CJH nin atipik prezentasyonlar n n bilinmesi erken tan ve bulafl c l k potansiyelinin azalt lmas nda yararl olacakt r. KAYNAKLAR 1. Glatzel M, Stoeck K, Seeger H, Luhrs T, Aguzzi A. Human prion diseases molecular and clinical aspects. Arch Neurol. 2005;Vol 62:545-552. 2. Van Everbroeck B, Dobbeleir I, De Waele M, De Deyn P, Martin JJ, Cras P. Differential diagnosis of 201 possible Creutzfeldt-Jakob disease patients. J Neurol. 2004;251(3):298-304. 3. Cambier DM, Kantarci K, Worrell GA, Westmoreland BF, Aksamit AJ. Lateralized and focal clinical, EEG, and FLAIR MRI abnormalities in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurophysiol. 2003;114(9):1724-8. 4. Pauri F, Amabile G, Fattapposta F, Pierallini A, Bianco F Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease without dementia at onset: clinical features, laboratory tests and sequential diffusion MRI (in an autopsy-proven case). Neurol Sci. 2004;25(4):234-7. 5. Kurne A, Ertugrul A, Anil Yagcioglu AE, Demirci E, Yazici KM, Kansu T. Creutzfeldt-Jakob disease: a case that initiated with psychiatric symptoms. Turk Psikiyatri Derg. 2005;16(1):55-9. 6. Donmez B, Cakmur R, Men S, Oztura I, Kitis A. Coexistence of movement disorders and epilepsia partialis continua as the initial signs in probable Creutzfeldt-Jakob disease. Mov Disord. 2005;20(9):1220-3. 7. Kleiner-Fishman G, Bergeron C, Lang AE. Presentation of Creutzfeldt- Jakop disease as acute corticobazal degeneration syndrome. Movement Disorders. 2004;198(8):948-949. 8. Blasco Olcina R, Yaya Huaman R, Garces Sanchez M, Villanueva Haba VE, Bataller Alberola L, Baquero Toledo M. Creutzfeldt-Jakob disease with unilateral onset: clinical profile and neuroimaging Neurologia. 2001;16(8):381-4. 9. Eggertson DE, Pillay N. Creutzfeldt-Jakob disease: correlation of focal electroencephalographic abnormalities and clinical signs. Can J Neurol Sci. 1986;13(2):120-4. 10. Heye N, Cervos-Navarro J. Focal involvement and lateralization in Creutzfeldt-Jakob disease: correlation of clinical, electroencephalographic and neuropathological findings. Eur Neurol. 1992;32(5):289-92. 11. Yamanouchi H, Budka H, Vass K Sr. Unilateral Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 1986;36(11):1517-20. 12. Wieser HG, Schindler K, Zumsteg D. EEG in Creutzfeldt-Jakob disease. Clin Neurophysiol. 2006;117:935-951. 13. Demaerel P, Sciot R, Robberecht W, Dom R, Vandermeulen D, Maes F, Wilms G. Accuracy of diff MRG imaging in the diagnosis of sporadik CJH. J Neurol. 2003;250:222-225. 14. Tschampa HJ, Kallenberg K, Urbach H, Meissner B, Nicolay C, Kretzschmar HA, Knauth M, Zerr I. MRG in the diagnosis of sporadic CJH. Brain. 2005;2026-2033. 15. Hsich G, Kenney K, Gibbs CJ Jr, Lee KH, Harrington MG. The 14-3-3 protein in cerebrospinal fluid as a marker for transmissible spongiform encephalopathies. New Engl J Med. 1996;335:924-30. 16. Meissner B, Westner IM, Kallenberg K, Krasnianski A, Bartl M, Varges D, Bosenberg C, Kretzschmar HA, Knauth M, Schulz-Schaeffer WJ, Zerr I. Sporadic Creutzfeldt-Jakob disease: clinical and diagnostic characteristics of the rare VV1 type. Neurology. 2005;22;65(10):1520-1. 17. Shiga Y, Miyazawa K, Sato S, et al. Diffusion-weighted MRI abnormalities as an early diagnostic marker for Creutzfeldt-Jakob disease. Neurology. 2004;63:443-449. 18. Lim CCT, Tan K, VermaKK, Yin H, Venketasubramanian N. Combined diffusion-weighted and spectroscopic MR imaging in Creutzfeldt- Jokob Disease. Magnetic Resonance Imaging. 2004;22: 625-29. 19. Collie DA, Sellar RJ, Zeidler M, et al. MRI of Creutzfeldt-Jakob disease: imaging features and recommended MRI protocol. Clin Radiol. 2001;56(9):726-39. 20. Bergui M, Bradac GB, Rossi G, Orsi L. Extensive cortical damage in a case of Creutzfeldt-Jakob disease: Clinicoradiological correlations. Neuroradiology. 2003;45:304-307