Değerli meslektaşlarım, Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve

Prof. Dr. Serhat ÜNAL Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi ANKARA 8 Kasım 2012 Perşembe Saat: 12 15 Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve Ekosistem Değerli meslektaşlarım, Akılcı Antibiyotik Kullanımı ve Ekosistem ile ilgili konuşmak üzere buradayım. Antibiyotikleri yaygın olarak kullanıyoruz. Pek çok yan etkileri var ama önemli etkilerinden biri de ekosistem üzerine. O nedenle ben bugün önce ekosistemden biraz bahsedip sonra antibiyotiklerin bu sistem üzerindeki etkisini anlatmaya çalışacağım. Ekosistem, insan mikroflorası bir taraftan. Hepimizin bildiği gibi biz, mikroplardan oluşan bir dünya içerisinde yaşıyoruz aslında. Gastrointestinal sistemde, deride, ağzımızda pek çok mikroorganizma var ve bunların önemli fonksiyonları var. Sağlıklı yaşamımız için bu mikroorganizmalara muhtacız. İnsan mikroflorası sağlıkta ve bazı hastalık durumlarında fonksiyonları olan kompleks bir ekosistem. Ve vücudumuzda kendi hücrelerimizden 10 kat daha fazla, 10 14 e kadar çıkan sayıda aerobik ve anaerobik bakteriler İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 1

var. Ve demin söylediğim gibi onlar deri, oral kavite mukozası, üst solunum yolu, üriner ve genital sistemde bulunuyor ama en çok bulunduğu yer gastrointestinal sistem. Burada iki dakika ana konudan ayrılıp sizlerle önemli bir gelişmeyi paylaşmak istiyorum. Mikrobiyom kavramını, son 3-4 yıl içerisinde çok sık kullanmaya başladık; insan mikrobiyom projesi nedeniyle. Mikrobiyom, bu demin sözünü ettiğim mikroorganizmalarla ilgili aslında. Belli bir ortamdaki mikropların, onların genetik elemanlarının (genomum) genomları ve çevre ile etkileşimlerinin bir bütünü. Ve Mikrobiyom sözcüğü, bu grubun insan fizyolojisi üzerindeki etkileri nedeniyle insan vücudunda yaşayan mikroorganizmaların insan vücudunun bir organı, insan genomunun bir parçası olarak sayılması gerektiği kavramından yola çıkarak Joshua Lederberg tarafından türetilmiş bir terim. Burada bir kavramdan daha bahsetmek lazım. Burada tek tek mikroorganizmalardan bahsetmiyoruz. Özellikle gastrointestinal sistemdeki bir popülasyon ve bir popülasyon olarak, bir bütün olarak davranma kapasitesinde dengedeki, vücuttaki, gastrointestinal sistemdeki bazı değişikliklerle bunlar sayılarını hızla artırıp ya da azaltabiliyorlar. Mesela 20-30 dakika içerisinde sayılarını 2 katına çıkarma yeteneğinde. Ve bu hızlı değişim bazı hastalıklara neden olabiliyor. Ve bu vücudumuzdaki hücrelerden 10 kat daha fazla sayıdaki mikroorganizma bütün bu özelliklerinden dolayı bizim fizyolojimizin önemli bir parçası, demin söylediğim gibi sağlıkta ve hastalıkta önemli fonksiyonlar oluyor. Tabi insan mikrobiyomundan söz ediyoruz. Bunun gibi deniz suyu mikrobiyomu, toprak mikrobiyomu, tatlı su mikrobiyomu gibi farklı mikrobiyomlar da var. Aslında mikrobiyom genom, birkaç slayt daha göstermek isterim bu konuda. Bildiğiniz gibi 1953 yılında DNA nın heliksel yapısı tanımlandıktan geçen sonraki 50 yıl içerisinde bu insan genomunun sıralamasının yapılmasına kadar yani Human Genomic Project insan genomu projesi gerçekleştirildi. 2 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

Ve toplam 30.000 genin yapısı aşağı yukarı anlaşılmış durumda. Epigenetik, adından da anlaşılacağı üzere genetikle ilgili, aslında genomda gende bir değişiklik olmadan fenotipte kalıtsal değişikliklerin olması kavramı. Genellikle DNA nın metilasyonu üzerinden gidiyor. Ve ilaçlar, farmasötik ajanlar, çevresel faktörler, yaşlanma ve diyet gibi birçok faktörle, genin kendisinde majör bir değişiklik olmadan kalıtsal olarak bazı bozukluklara yol açması, kanser gibi, mental bozukluklar, diyabet gibi. Mikrobiyom diyorum, arada bir faktör daha var; epigenom diye bir faktör var. Bunu da şimdi söyleyeceğim. İşte bu da İnsan Epigenom Projesi olarak 2008 yılında başladı. Ve mikrobiyom kavramı. İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 3

Human Genomic Project Human Epigenome Project ve bir sonraki basamak da gastrointestinal sistemde, bugün konuştuğumuz ekosistemimizin ana yapısı, bütün vücudumuzdaki mikroorganizmaların genetik yapısının değerlendirilmesi de Human Microbiome Project olarak 2008 yılında başladı. Beş yıllık bir proje ve 2013 yılında sonlandırılacak. Nasıl oluşuyor bu flora? Fetüste iken steril, yenidoğanda yine steril, hemen 2 saat içerisinde enterobakter, stafilokok, streptokok; 2-5 gün içinde Bifidobacterium; ek gıdalara geçilmesiyle de Escherichia coli, Bacteroides ve Clostridium türleri gastrointestinal sistemdeki yerlerini alıyor. İnsan mikrobiyomunun incelenmesi ve bu mikrobiyomdaki değişikliklerin sağlık ve hastalıklarla ilgisini ortaya koyacak. Şimdi bu bir taraftan devam eden çalışmalar. Burada 1 katrilyon mikroorganizmadan söz ediyoruz. Ama bunların 30-40 kadarı floranın %90 ını oluşturuyor. Burada gördüğünüz gibi Bacteroides ler, Bifidobacter, Eubacterium lar, Propionibacterium, Clostridium, Enterococcus gibi. Ben, demin sözünü ettiğim kendi ekosistemimize geri dönüyorum. Gastrointestinal sistem üzerinden anlatmaya çalışacağım. Gastrointestinal sistemi biliyorsunuz; besinlerin sindirilmesi, su ve elektrolitlerin emilimi ve belli bir hareketle besinleri aşağı indirmesi gibi fonksiyonları var. Bu fonksiyonları yaparken işte içerideki, gastrointestinal sistemin içindeki milyarlarca mikroorganizmanın da fonksiyona katkısı var. 4 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

Ve gastrointestinal sistemin ağızdan itibaren anüse kadar her yeri aynı ağırlıkta kolonize değil. Mide florasında 10 3-4 basamağında laktobasil ve Helicobacter pylori var; ince bağırsaklara inildiğinde 10 5-9 colony forming unit her 1 gram gaytada, Bifidobacterium lar, streptokoklar, laktobasiller ve Bacteroides; kalın bağırsakta nihayet 10 9-10 a kadar çıkıyor, anaeroplar ve Enterobacteriaceae buradaki yerini alıyor. Ve bunu yaparken flora bakterileri bu etraf içerisinde yaşamlarını sürdürecek şekilde bir denge içerisinde ve yine söylüyorum bunlar bir popülasyon, bir grup olarak hareket ediyor. Burada slaytta gördüğünüz gibi pek çok faktör bu dengede söz konusu ama bu denge aslında bir dengesizliğin de bir ürünü. Güvenilir bir denge değil. İntestinal mikrofloranın bir fonksiyonu var, demin söylediğim gibi. İntestinal mukozanın morfolojik gelişimine yardım eder. Dışarıdan gelecek invaziv mikroorganizmalara, metabolik yarış, reseptör yarışı, toksinlerin degradasyonu, immün matürasyon gibi faktörlerle bunlara karşı koyar. Ve metabolizmaya yardım eder. Pek çok şey; diyet içerisindeki yağ ve protein miktarı, içme suyundaki klor düzeyi, stres, cerrahi girişimler, intestinal patolojiler, hareketsizlik, hazır gıdalar, intestinal infeksiyon ve kullandığımız bazı tedavi ajanları bu dengeyi çok rahat değiştirebilir. Bakın, burada safra tuzları metabolizması, şeker metabolizması, yağ metabolizması, vitaminlerin sentezi, absorbsiyonu, indol ve fenol karsinojenlerin pütrifikasyonu gibi pek çok da metabolik fonksiyonu var. İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 5

Neler tedavi ajanları? Sık kullanılan ağrı kesiciler, ateş düşürücüler ve bizim meşhur antibiyotiklerimiz. Antibiyotik, insan mikroorganizmasına girmemesi diye bir şey söz konusu değil. Bir taraftan tıpta tedavi amaçlı kullanıyoruz. Ama bunun dışında da gıdalarda, hazır gıdalarda, veteriner hekimlik, tarımda kullanım, bir şekilde gastrointestinal sistemimizle antibiyotiklerin buluşması meydana geliyor. Bu slaytı hakikaten seviyorum. Çok net olarak nasıl etkilediğini: Staphylococcus aureus, 1950 li yıllarda penisilin bulundu; %100 başarı. Hop peşinden penisiline dirençli. Metisilin geldi, metisiline dirençli. Vankomisin geldi, vankomisine dirençli. E artık bugün daptomisine dirençli, tigesikline dirençli nereye kadar. Neden böyle? Bu doğal bir şey pek çok kere konuştuk. Ve bu mucizevi ilaçlar, hakikaten antibiyotikler slaytta gördüğünüz gibi 2. Dünya Savaşında hayat kurtarmaya başladı, penisilin. Stafilokok sepsisine mani oluyor. İnsan vücuduna girdiğinde başka yan etkileri de meydana getiriyor. İşte bunlardan önemli bir tanesi, direnç. Yani antibiyotik mucizesi oldu hemen peşinden kontur mucize. Direnç toplam bir, milyarlarca mikroorganizma bir popülasyon içerisinde bir tanesi, iki tanesi mutasyonla bir değişim meydana geliyor. Antibiyotiğin buradaki rolü ne? İşte o direnç meydana geldiğinde antibiyotik baskısı altında bunlara bir avantaj sağlanıyor ve duyarlı olan popülasyon antibiyotik baskısıyla dirençli popülasyon haline geliyor. Ondan sonra yeni infeksiyonlar bu dirençli mikroorganizmalarla meydana geliyor. Aslında bu bir kısır döngü, biz antibiyotiği kullanıyoruz, klinik kullanımda yaygın, yanlış kullanıyoruz. Ne kadar çok yaygın, ne kadar çok yanlış kullanırsak o kadar hızlı olmak üzere direnç meydana geliyor. Aslında direnç, bir taraftan biyolojik bir olay, çünkü siz bazı mikroorganizmaları öldürmeye çalışıyorsunuz, onlarda her ahval ve şartta yaşamını sürdürmek üzere kurgulanmış olan bu minik canlılar, bun- 6 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

dan kurtulmanın yolunu buluyor. Dirençli olanlar antibiyotik baskısı altında avantaj kazanıp çoğunluğu ele geçiriyor. Diğer bir taraftan da antibiyotik kullanımının yan etkisi gibi de bakılabilir. Collateral Damage (bu arada bazı slaytlar İngilizce sizden bunun için özür diliyorum) yan hasar. Buradan size bakın okuyacak olursam; özellikle ekolojik yan etki olarak değerlendirilebilir. Ve bu başka bir deyişle mikroorganizmaların kullanılan antibiyotiğe karşı dirençli hale gelmesi, direncin seçilmesi, özellikle kolonize bakteriler üzerinde direncin meydana gelmesi yan etki olarak söylenebilir. Bunu şöyle açıklayayım: Pnömonisi var, antibiyotik verdik. Pnömoni etkeni olan pnömokok öldürüldü ama gastrointestinal sistemde milyarlarca bakteri içerisinde de ona dirençli olanları seçerek avantaj sağladık. En güzel örneği Clostridium difficile aslında biliyorsunuz. Pek çok antibiyotiğe dirençli, antibiyotiği verdiğiniz zaman az sayıdaki Clostridium difficile seçilip çoğalmaya başladığı zaman Clostridium difficile ilişkili infeksiyonları kolaylıkla meydana getirebiliyor. Yalnız Clostridium difficile değil, herhangi bir antibiyotiğe, herhangi bir dirence karşı seçildiğinde gastrointestinal sistem kolonizal bakterilere dirençli hale geliyor. Nozokomiyal infeksiyonda biliyorsunuz bir sonraki infeksiyonun hastanın kendi gastrointestinal sisteminden gelişme olasılığı yüksek. Böylece bizim seçtiğimiz bütün mikroorganizmalar hastalık etkeni olarak karşımıza çıkıyor. Ve bu çok bilinen bir şey. Bu 2004 CID Supplement i, hararetle öneririm. Collateral Damage ı, yan etki olarak direnç gelişmesini ve bunun ekolojik sistem üzerindeki etkilerini çok güzel anlatıyor. Bakın burada bazı meşhur antibiyotikler var. Tabi direnç gelişimi her antibiyotikte aynı oranda değil. Direnç seçme kapasiteleri farklı. En meşhurları; 3. kuşak sefalosporin, vankomisine dirençli enterokok, GSBL (genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz) salgılayan bakteriler, Clostridium difficile, kinolon kullanımı, metisiline dirençli stafilokok, kinolon dirençli gram-negatifler yani bunları, şurada altı sarı içerisinde yazan hastanedeki esas yük çeken antibiyotikler yani en çok antibiyotikler olarak yıllarca kullandık. Kullandık, işte bu dirençli mikroorganizmaları kendimiz seçtik. Ve bu direnç seçimi de tedavi ettiğimiz mikroorganizmanın tedavi sırasında direnç gelişiminden ziyade kendi mikrofloramızdaki direnç gelişmesi, collateral damage, yan hasar, ekosistemde dirençli mikroorganizmaları seçiniz şeklinde meydana geldi. Bununla mücadele hemen peşinden geldi. 1990, hepiniz hatırlarsınız Rice ın meşhur yazısı Antimicrobial Agents and İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 7

Chemotherapy de yayınlandı. Bir yanda hastanede GSBL salgılayan suşlar seftazidimi durdurunca, şurada gözüktüğü gibi, GSBL hemen düştü. %68. Yani biz GSBL yi öldürmeye çalışırken biraz geniş spektrumlu verip antipsödomonal aktivitesi olan bir antibiyotik kullandığımız zaman Pseudomonas s direncini seçmişiz. Deminki söylediğim o kısır döngü. Bakın, bu güzel bir slayt aslında, ne yapacağımızı gösteren; hastaneye yatırıyoruz. Bunu destekleyen peşinden 1993 yılında başka bir çalışma; seftazidim kullanımının kontrol altına alınması. Tabi bu arada hastane infeksiyonlarını konuşuyoruz mutlaka infeksiyon kontrol önlemleri ve bu dirençli suşları da tedavi etmek zorundasınız. Şimdi elimizde sadece karbapenem antibiyotikler var etkili olan GSBL ye, imipenem, tedavide yerini aldı. Seftazidimi durdurduk, yerine tedavi etmek amacıyla imipenem koyduk. Seftazidime dirençli olan GSBL düştü, GSBL ler tedavi oldu. Kolonizan bakterilerdeki GSBL ler de kayboldu. Ama imipeneme dirençli olan, bu demin söylediğim döngü hep var, imipenem koyunca bu sefer de imipeneme dirençli Acinetobacter baumannii ve imipeneme dirençli Pseudomonas aeruginosa. Sefalosporin ve kinolonları workhorse dediğim çok miktarda kullanmaya başlıyoruz. Bakın, seftazidim direnci, seftazidim kısıtlaması %50 azaltmış, Rahal çalışması. Direnç %44 azalmış, imipenem kullanımı 2 katına çıkmış neredeyse, Pseudomonas aeruginosa direnci de Ve demin gösterdiğim şekilde GSBL örneğinde olduğu gibi ya da VRE olabilir, MRSA olabilir, dirençli mikroorganizmayı seçiyor. 8 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

Antimikrobiyal direnç. Buna elimizde etkili olan antibiyotik sayısı az, karbapenemlere gitmek zorunda kalıyorsunuz. Burada GSBL örneği. İyi tedavi edemediğimiz için morbidite ve mortalitesi artıyor. O zaman biz çoklu dirençli mikroorganizmalarla uğraşmak zorunda kalıyoruz. Sağlık sistemine gelen yük artıyor. İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 9

Şimdi nasıl yapalım? Burada bir yanlışlık var. Demin söyledim, etkili olan imipenem, çünkü hangi yayına giderseniz gidin diyor ki, GSBL pek çok yerde yüksek oranlara ulaşmıştır. Karbapenemlerin kullanımı, özellikle imipenem çalışmaları var, bunlar da mortaliteyi azaltmaktadır bunu kullanın. Bunu kullanalım ama bu yetmiyor işte, bu kadar basit değil bu iş. Hemen dönüp o zaman antibiyotik tedavi ilkelerine bakmamız lazım. Son 6-7 yıldır antimicrobial stewardship, antibiyotik rehberliğinden, antibiyotik hostesliğinden nasıl tercüme ederseniz. Bunun amacı yine antibiyotiğin kötü sonuçlarına mani olacak şekilde, optimal seçim, optimal doz, optimal süre ki bu kötü sonuçlar içerisinde direnç gelişmesinin, ekosistemde direnç indüklenmesinin engellenmesi de var. Bu slaytı hep gösteriyorum; doğru ilacı doğru yerde doğru zamanda doğru dozda doğru şekilde. Bunlar ana kurallar ama hastane infeksiyonları girince biraz daha detaylandı iş. Ne yapacağız bunun için? Genel kural hastane infeksiyon kontrol önlemlerini zaten yapıyoruz. Ana kural toplam antibiyotik baskısını azaltacağız; endikasyon olmadan kullanmayacağız. Mümkün olduğu kadar az süre kullanacağız. İşte bunlara bir de antibiyotik listesine müdahale, demin söylediğim, imipenemi koyduk, imipeneme dirençli başka şeyler geliyor. İşte orada seçici baskı ile baskı kullanma meydana geldiği zaman direnç seçme özelliği az olanları tercih etmek de bir doğru antibiyotik kullanım kuralı haline gelmiştir. Antibiyotik rehberliği bunu dikkate alır hale gelmiştir. 10 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

İşte orada dirençli olana uygun antibiyotik seçeceğiz. Birincisi bir kere GSBL ye etkili olacak, peki. Ve bakın, 2004 çalışması; Fransa da Paris te üç yoğun bakım ünitesinde 2 yıl süreyle olgu kontrol çalışması. Uzun süreli antipsödomonal aktivitesi olan bir ajan kullanıldı ki burada siprofloksasin örneği veriliyor. Pseudomonas, çoklu dirençli Pseudomonas seçilmesi kaçınılmazdır. Buna engel olmak için öneri; antipsödomonal aktivitesi düşük olanlar tercih edilmelidir. Yani direnç geliştirme potansiyeli olmayacaktır böylece. = ==== Ama onu seçerken ilave başka dirençleri seçmeyenleri kullanmayı tercih etmek lazım. Ve yine toplam baskıyı azaltmak lazım. Şimdi böyle yaparsak, bakın o demin söylediğim kısır döngü ne oluyor. Şurada çoklu dirençli ile meydana gelmişti, demin söylediğim. Şurada kinolon kullandık, sefalosporin kullandık, dirençli mikroorganizmayı seçti. Ve bunun sonucu GSBL salgılayan çoklu dirençli meydana geldi. Kısa süreli tedavi. Böyle olursa GSBL yi kontrol ediyoruz. İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 11

li hale getiremiyor, seçemiyor. Bu nedenle bu söylediğim, demin söylediğim teori doğru olabilir. Teorik olarak böyle ama gerçek hayatta böyle mi o çalışmaları da hızlı olarak sizlere göstereyim. İşte ertapenem diğer antipsödomonal aktivitesi olan karbapenemlerden bu özelliğiyle biraz öne çıkıyor. İddia odur ki ertapenemi yaygın olarak kullanırsanız GSBL nin tedavisinde Pseudomonas ın, imipenemde olduğu gibi Acinetobacter baumannii nin dirençli suşlarının seçilmesine mani olabilirsiniz. Hakikaten öyle mi? Şimdi bu ikinci kısımda da bunu incelemeye çalışacağım. OASIS I ve OASIS II çalışmaları ertapenemin klinik gelişmeleri sırasındaki faz çalışmalarının sonunda yapılmış çalışmalardır. Bunda, mesela OASIS I de, ertapenem piperasilin-tazobaktam karşılaştırması; 370 erişkin hasta, cerrahi gerektiren intraabdominal infeksiyonu olanlar. Bunu tedaviden önce gaytadan kültür yapılıyor. Tedavi bitiminde ve tedavi bitiminden 2 hafta sonra ve gastrointestinal florada kullanılan antibiyotiğe dirençli suş var mı ve GSBL seçilmiş mi diye bakılıyor. Burada size ertapenemin kan konsantrasyonunu gösteriyorum. Her ne kadar sarı kırmızı renkler çok hoş olmamışsa da aslında şunu lacivert yapmak lazımdı, sarı lacivert daha uygun olabilirdi burada. Sağda da mikroorganizmaların isimleri var. Enterobacteriaceae, anaeroplar, MSSA (metisiline duyarlı Staphylococcus aureus), pnömokok, MİK (minimum inhibitör konsantrasyonu) değerleri çok düşük. Böyle olunca onları tamamen öldürebiliyor. Direnç seçme penceresine ulaşamıyor. Öbür taraftan Pseudomanas aeruginosa, enterokok, MRSA (metisiline dirençli Staphylococcus aureus) bunlara etkisi yok. Buraya Acinetobacter i de ilave edebiliriz. Daha çok yüksekliklerde olduğu için onları da direnç- Bakın, bana göre sol tarafta ertapenem var, öbürü karşılaştırma için piperasilin-tazobaktam. Mavi ile başlangıç, turuncu renkle tedavi sonu, sarı ile de tedaviden 2 hafta sonra ne kadar dirençli mikroorganizma izole edildiğini gösteriyor. Ertapenem tarafında tedavi sonunda %0.6, GSBL üretmesi açısından başlangıçta %0.6 varmış, tedavi- 12 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

den 2 hafta sonra %0.8. Penisiline gelince; piperasilin-tazobaktama dirençli suş tedavi sonunda %12, GSBL salgılayan bir suş bulunması gastrointestinal sistemde tedaviden 2 hafta sonra %4.5; GSBL üretmek tedavi sonrasında %2.6. Tabi antibiyotik baskısı kalkınca diğer flora elemanları yeniden toparlanıp kendine gelip bu direnci elimine etmeye çalışıyor. Ekosistem de bu zaten, antibiyotik baskısı kaldırılınca eskiye dönmeye çalışıyor, %0.8 e doğru inmiş bakın piperasilin-tazobaktam. Yine sol tarafta ertapenemde ne kadar düşük kolonlar bakın. Seftriakson ve metronidazolle, seftriaksona dirençli olanlar %22.4 tedaviden 2 hafta sonra bile ve GSBL salgılayan bir suş olması %17.2 hastada. İşte direnç seçip seçmeme farkından sözünü ettiğim bu. Yani tedavi ettiğimiz sırada, tedavi ettiğimiz mikroorganizmadan bahsetmiyorum, tedavi altında direnç değil. Diğer mikrofloramızdaki mikroorganizmalarda dirençli suşların seçilmesi ki bunlar bir sonraki hastalığın etkeni olarak karşımıza çıkacaklar. OASIS II de aynı şey seftriakson ve metronidazolle değerlendirilmiş. STITCH çalışması, yine faz çalışmaları sırasında değerlendirilmesi. Hastaneye yatırılmış komplike intraabdominal infeksiyonların tedavisinde Safety ve Tolerability (baş harfleri vardı burada göstermişim bakın) 264 erişkin hasta ertapenem 6 saatte bir 3.375 g pipersilin-tazobaktam. Ertapenem tarafı ne direnç, ne hem başlangıçta hem tedavi sonrasında yokken, piperasilin-tazobaktam tarafında %0.8 ve %7.4 tedavi sonrasında direnç. GSBL burada çıkmamış ve bunlar istatistiksel olarak anlamlı. İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 13

Yıllar içerisinde bu konu hep gündemde kaldı. Onlar ilk çalışmalardı. Peşinden 2006 yılında Goldstein ın retrospektif çalışması yayınlandı. Burada sorduğu soru: Evet, ertapenem az seçiyor ama ertapenem kullandığımız zaman bu seçici özelliği az olan antibiyotik direnci kontrol ettiği gibi acaba diğer antibiyotiklere direnç ne oluyor? Buna bakmışlar. İmipenem, ertapenem, levofloksasin, sefepim, gentamisin ve piperasilin-tazobaktam; 344 yataklı eğitim hastanesi. Demin söylediklerim burada bakın. Bir 3 yıl sonra, ertapenemin formülariye girmesinden 3 yıl sonra, imipenemin Escherichia coli, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca ve Enterobacter türlerine karşı aktivitesi değişmemiştir ve bu organizmaların ertapeneme duyarlılığı %100 devam etmiştir. İlave olarak imipenem, levofloksasin ve sefepimin Pseudomonas aeruginosa ya karşı duyarlılığı artmış gözüküyor. Sonuçlar bence çok enteresan. Bakın, şurada ertapenem devreye giriyor, 2002 nin dördüncü çeyreğinde, sonra kullanımı giderek artıyor; ertapenem kullanımı şu. Ertapenem kullanımı sırasında çok enteresan levofloksasin duyarlılığı Pseudomonas için %50 den %65 e çıkıyor, sefepim için %60 dan %95 e, imipenem için %61 den %87 ye. Tabi bu kullanımın azalmasından. Ama önemli olan, bakın bir karbapenem olmasına rağmen GSBL yi tedavi ederken diğer antibiyotiklerin kullanımının azalması suretiyle onların duyarlılığının yeniden kazanılması söz konusu, böyle bir avantaj veriyor. Bu Carmeli nin meşhur çalışması. Direkt olarak bunu prospektif olarak test ediyorlar. Karbapenemlerin ekolojik etkisi yani karbapenem kullanımının insan gastrointestinal sistemdeki floraya etkisi nedir? Dokuz serviste, total 504 ay çalışılıyor, 139.185 hasta, 540.255 hasta günü, 541.150 antibiyotik günlük doz reçetelendirmesi var. Ve her serviste, her ay 1072 günlük doz karbapenem kullanılmak üzere. Ve iki tür karbapenem, grup 2 karbapenem imipenem ve meropenem. Grup 1 karbapenem, biri 4600, biri 2100 günlük doz. Bunun sonunda, 504 ayın sonunda, bu kadar karbapenem kullanıldıktan sonra 779 tane imipeneme dirençli Pse- 14 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

udomonas aeruginosa bu dokuz serviste izole ediliyor; takip eden 504 ay içerisinde. Ve her 1000 yatak için 5.6, ortalama imipenem direnci %21.6. Şimdi burada, aradıkları hangi antibiyotikler bunun gelişimine etkisi oldu. Univaryate analiz yaptıklarında, ne için imipeneme dirençli Pseudomonas aeruginosa için, grup 2 karbapenem yani imipenem ve meropenem; p değerini görüyorsunuz. Aminoglikozidler daha az önemli ama yine de önemli ve penisilinler istatistiksel olarak anlamlı çıkıyor. Buna karşılık ertapenem kullanımı, imipeneme dirençli Pseudomonas aeruginosa seçilebilir (p değeri 0.2), etkili değil. Burada da bakın grup 1 de ilişki yokken, grup 2 de dikine bir çizgi karbapeneme dirençli Pseudomonas aeruginosa ile karbapenem kullanımı arasında, ekolojik etkisini araştırmada direkt ilgi olduğu gösteriliyor. Dediğim gibi yıllar içerisinde bu çalışmalar çok yapıldı. Ben birkaç tane önemlisini seçiyorum. Multivaryate analize gidildiğinde yine grup 2 karbapenemlerle çok ilişkili, grup 1 ertapenemle ise bu ilişki gösterilemiyor. Mesela bakın, burada diğer antibiyotikler de var. Burada bir sonraki slaytta göstereceğim. Ohio State University; imipenem, ertapenem şu da çizgide imipeneme duyarlılık. Pseudomonas aeruginosa, imipenem kullanımı, ertapenem kullanımı yıllar içerisinde artmasında ne olduğuna bakın. İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 15

Yalnız Pseudomonas aeruginosa da değil (demin gösterdiğim Pseudomonas aeruginosa idi) %70-72 lerde devam ediyor duyarlılık; Klebsiella pneumoniae GSBL pozitif ya da negatif; Escherichia coli pozitif ya da negatif; Enterobacter cloacae, Serratia marcescens 2003 yılından 2007 yılına kadar ertapenem kullanımının artmasıyla beraber imipeneme duyarlılıklarında bir azalma meydana gelmiyor. Önemli bir avantaj. Bakın biri ilk 3 yıl ertapenem kullanımı yok, imipenem duyarlılığı. Sonraki 3 yılda imipenem duyarlılığında Pseudomonas da bir sorun yok. Hep bunu Pseudomonas s için anlattım. Çünkü Pseudomonas da bazı suşlarda duyarlılıkta olduğu için, yakın, acaba direnç mutant seçici pencereye bir yakınlık söz konusu olabilir mi? diye. 2010 çalışması. Yine retrospektif çalışma, 25 hastanenin verisi bu, Amerika Birleşik Devletleri nde. Antipsödomonal karbapenem duyarlılık oranlarındaki değişiklik. Ne zaman? Ertapenem kullanıma girmeden önceki 3 yıl ve kullanıma girdikten sonraki 3 yıl içerisinde. Bütün bu çalışmalarda Pseudomonas için bile gösterilemedi, Acinetobacter e hiç etkisi olmadığından. Collins in yeni bir derlemesi. Ertapenem tedavisinde GSBL salgılayan Enterobacteriaceae kan infeksiyonlarında, çok yeni bir makale AAC 2012 de. Pseudomonas ve Acinetobacter lerde karbapenem direncini sınırlamak için GSBL üreten suşlarla meydana gelen bakteremilerde ertapenem tercih edilmelidir, diye ortaya koymuşlar. 16 İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012

edelim. İmipenem gibi, meropenem gibi geniş spektrumlu daha geniş daha doğrusu antipsödomonal aktivitesi olanlar kullanıldığında hemen dirençli Pseudomonas aeruginosa nın ya da Acinetobacter in seçildiğini çalışmalar gösterdi. Ertapenem kullanılırsa hem GSBL yi hakkıyla tedavi ediyor bir taraftan, hem bu dirençli Pseudomonas ın dirençli Acinetobacter in seçilmesine mani oluyor ve çok enteresan diğerlerinin, bu iki mikroorganizmanın dışındaki demin gösterdiğim Amerikan çalışmalarında, ne imipeneme ne ertapeneme duyarlılıklarında da bir azalma meydana gelmiyor. Benzer çalışma 2011, Lima ve arkadaşları, Brezilya dan bir çalışma. Ertapenemin kullanıldığı 2 yılla, önceki ve sonraki duyarlılıkları karşılaştırıyor. Acinetobacter için ve yine buna benzer bir yorumu bulmak mümkün. Değerli arkadaşlarım, bu son 30-35 dakika içerisinde size ekosistem üzerindeki etkiyi anlatmaya çalıştım. Aslında hakikaten antibiyotiklerin ekosistem üzerindeki direnç seçimi önemli bir collateral damage, önemli bir yan etki, önemli bir biyolojik olaydır. Ve bu tedavi ettiğimiz mikroorganizmadaki direnç seçiminden çok daha ciddi bir olay, çünkü kendi vücudumuzda kullandığımız antibiyotiklere dirençli bir popülasyon yaratıyoruz. Buna mani olmak lazım. Nasıl mani olacağız? Bu direnç seçme özelliği de artık antibiyotik kullanımının ekosistem üzerindeki etkisi. Esas direnç seçme özelliği de bizim doğru antibiyotik kullanım politikaları içerisinde yer alması gereken bir faktör olarak ortaya çıkıyor. Beni dinlediğiniz için hepinize çok teşekkür ediyorum. Tabi infeksiyonu azaltacağız. İnfeksiyon kontrolü MRSA, VRE, GSBL, Pseudomonas, buraya Acinetobacter i de ilave etmek lazım. Bir taraftan infeksiyonu azaltmaya çalışacağız infeksiyon kontrol yöntemleriyle; öbür taraftan da antibiyotikleri kontrollü kullanacağız. İşte son 7-8 yıldır antimicrobial stewardship antibiyotik rehberliği gündemde. Bunun içerisinde antibiyotikleri mümkün olduğu kadar az kullanmak, tedavi süresini kısa tutmak, doğru antibiyotiği doğru dozda doğru yerde kullanmak, işte bunlar içerisinde bir faktör de direnç seçme özelliklerini dikkate almak ki en güzel örneği GSBL tedavisinde giderek kullanımı artan karbapenem antibiyotiklerden hangisini tercih İNFEKSİYON DÜNYASI 8 Kasım 2012 17