AML BFM Protokolleri Türkiye Deneyimi Dr Deniz YILMAZ KARAPINAR Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Hastanesi, Hematoloji BD
BFM 78 AML BFM ÇALIŞMALARI 78-2004 SSS-RT İndüksiyon/ Konsolidasyon Devam Toplam antrasiklin dozu (mg/m2) 300 BFM 83 SSS-RT Devam 400 İndüksiyon Konsolidasyon BFM 87 Devam 300 İndüksiyon Konsolidasyon Yoğunlaştırma SSS RT BFM 93 Devam 300/400 İndüksiyon HAM Konsolidasyon Yoğunlaştırma SSS RT BFM 98 Devam 420-450 İndüksiyon HAM Konsolidasyon Yoğunlaştırma SSS RT BFM 2004 İndüksiyon HAM Konsolidasyon Devam Yoğunlaştırma SSS RT 350-510
AML-BFM tedavisi ile yıllar içinde EFS ve özellikle OS çok belirgin iyileşti OS EFS %74 %42 % 54 % 38
AML BFM 98 sonuçları ile Konsolidasyon R3 SSS RT 12 18 Gy AIE HAM R2 HDE Devam AI ham R1 GCSF GCSF İndüksiyon 1 2 Konsolidasyon Yoğunlaştırma GCSF uygulanması ile Nötropeni süresi kısaldı, Ağır infeksiyon sıklığı değişmedi GCSFR isoform IV, relaps riski Konsolidasyon yerine 2 kısa blok uygulaması etkin/ yan etki / tolerabilite Bazı genetik alt gruplarda prognoz çok kötü (ör. 12p aberasyonu, FLT3 mutasyonu) DS hastalarda prognoz iyileşti TR1, MSD ile KİT, KT uygulamasına üstün değil
t(8;21)/ M1-M2 Auer rod t(15;17)/ M3 inv16 / M4Eo FLT3(-) 15.gün Kİ %5 3X80 mg/ m2 3X12 mg/m2
5 YILLIK OS-AML BFM 2004 t(8;21)/ M1-M2 Auer rod t(15;17)/ M3 inv16 / M4Eo FLT3(-) 15.gün Kİ %5
AML BFM 2004 SR hastaları, OS üzerine anlamlı bir etkisi gösterilemediği için HAM, 2. ind tedavisini almadılar SR- OS & EFS AML BFM 2004 SR- OS AML BFM 98 & BFM 2004 Herhangi olumsuz etkilenim görülmedi AML M4Eo/inv 16 gibi bazı alt gruplarda EFS ve OS
t(8;21) AML BFM 2004 OS değişmemekle birlikte EFS AML BFM 98 den HR dahil olanlarda EFS iyileşme gösterdi t(8,21) hastalarında HAM ile 2. ind gerekli HAM ted ilişkili mortalitede artışa, ciddi irreversibl toksisiteye yolaçmadı
Normal karyotipe sahip hastalardan NPM1 mutasyonu (+) bulunanların prognozu daha iyi EFS OS
CEBP çift mutasyona sahip hastaların prognozu daha iyi
HR sonuçları AML BFM 98 & 04 OS EFS
Benzer bulgular diğer bazı altgruplarda da gözlendi AML MLL-rearr AML 98 de OS %54 (p:0.048), EFS %40(p:0.01)
FLT3-ITD (+) hastalarının HR grupta tedavi edilmesi prognozu çok belirgin iyileştirdi
FLT3-ITD/WT1 (+) hastalar oldukça kötü prognoz gösterdiler
EFS AML BFM 2004 1. randomizasyon
EFS AML BFM 2004 2. randomizasyon
EFS HR, AML BFM 2004 1 ve 2. randomizasyon plog rank=0.14 ADX+2-CDA özellikle monoblastik ve MLL (+) hastalarda faydalı olabilir
EFS AML BFM 2004 3. randomizasyon Doz azaltılması hastalık tekrar riskinde artış olmaksızın uygulanabilir
8. Türk Pediatrik Hematoloji Kongresi,
İyi t(8;21), t(15;17) İnv(16)/ t(16;16) t(1;11),npm1 CEBP dm EFS OS Kötü Monozomi 7, Monozomi 5, t(4;11), t(5;11), t(6;11), t(10;11), t(6;9), inv (3),t(7;12), der12p, t(9;22), Kompleks karyotip, WT1mut /FLT-ITD
%20 blast %5 blast %5 blast
TPHD Lösemi Alt Komitesi AML BFM Türkiye Çalışma Grubu Prof Dr Hale Ören Prof Dr Emel Özyürek Ondokuz Mayıs Üniversitesi, Dr. Behçet Uz Çocuk E. A. Hastanesi, Atatürk Üniversitesi, Çukurova Üniversitesi, Göztepe E. A. Hastanesi, Başkent Üniversitesi, İstanbul Üniversitesi (Cerrahpaşa TF), Karadeniz Teknik Üniversitesi, Dr. Abdurrahman Yurtaslan Onkoloji E. A. Hastanesi, Ege Üniversitesi, Erciyes Üniversitesi, Tepecik E. A. Hastanesi, Eskişehir Osmangazi Üniversitesi, Mersin Üniversitesi, Gaziantep Üniversitesi, Harran Üniversitesi, Celal Bayar Üniversitesi, Gülhane Askeri Tıp Akademisi, Dicle Üniversitesi, Fatih Üniversitesi, Dışkapı Yıldırım Beyazıt E. A. Hastanesi, Dokuz Eylül Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Pediatrik Hematoloji BD, 1.0cak.2005-1.Ocak.2010 tarihleri arasında tanı alıp, AML BFM Protokolleri ile tedavisini tamamlayan hastalar geriye dönük olarak değerlendirildi 200/ 269 hasta çalışmaya dahil edildi
Hastaların Klinik Özellikleri Yaş 8.7 (0.1-17) yıl K/E 1.3 Tanı Hb 7.8 (3.2-13.8) BKH 28 530 (24-706 000) PLT 139 500 (4 000-2 380 000) Yakınmalar- tanı arası süre 29.2 (0-360) gün TR1 ulaşma 196 (%98.4) KİT uygulanması 22 (%11) Exitus 58 (%29) İzlem süresi 2.5 (0.01-5.7) yıl
Altta Yatan Hastalık Hastalık n (%) Down Sendromu 5 (2.5) MDS 2 (1) ALL 2 (1) Fanconi Aplastik Anemisi 1 (0.5) Ataksi Telenjiektazi 1 (0.5) Nöroblastom 1 (0.5) Nörofibromatozis Tip 1 1 (0.5) Bifenotipik Lösemi 1 (0.5) Toplam 14 (7)
Tanı anında ekstramedüller tutulum saptanan hasta oranı % 12 (n= 24/200) Ekstrameduller tutulum n (%) alanı SSS 6 (%25) Cilt 5 (%20.8) Orbita 4 (%16.7) Testis 2 (%8.3) SSS + orbita 1 (%4.2) Cilt + orbita 1 (%4.2) Granülositik sarkom 1 (%4.2) Orta kulak+mastoid 1 (%4.2) Mandibula 1 (%4.2) Plevra 1 (%4.2) Perikard 1 (%4.2) Ekstramedüller hastalık görülme oranları Tutulum yeri SSS % 3.5 Orbita % 3 Cilt % 3 Testis % 1 Tutulum oranı
AML BFM Protokol Seçimi AML BFM 98 n=34 %17
Hastaların %44(n= 88/200) ünde genetik değişiklikler değerlendirildi Diğer 22% Üreme yok 5% t(8;21) 23% Kompleks karyotip 5% t(15,17) 14% Normal 17% Trizomi 21 2% t(9;22) 1% inv16 8% monozomi7 3%
Protokol Sırasında Gelişen Sorunlar Sorun n (%) Febril Nötropeni Atak sayısı 3.1(0-10) Mantar infeksiyonu 26 (%13.5) Viral infeksiyon 14 (%7) Kanama 9 (%4.5) İlaç toksisitesi 7 (%3.5) Hastalık tekrar oranı %23.4
AML BFM Türkiye OS Survival Function 1,0 0,8 treatme aml-bfm protocole aml-bfm protocole censored Cum Survival 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 1,00 2,00 3,00 yil 4,00 5,00 6,00
AML BFM Türkiye EFS Survival Function 1,0 0,8 treatme aml-bfm protocole aml-bfm protocole censored Cum Survival 0,6 0,4 0,2 0,0 0,00 1,00 2,00 3,00 yil 4,00 5,00 6,00
OS EFS %74 %42 % 54 % 38
Türkiye de AML İzleyen Merkezlerin Koşulları Toplam merkez sayısı 29 İzlenen AML tanılı hasta 0-1 2-3 4-5 >6 Tek kişilik odada izlenme Her zaman Sıklıkla Nadiren Hiçbir zaman 2 (%6.7) 6 (%20.7) 11 (%37.9) 10 (%34.5) 4 (%13.8) 13 (%44.8) 10 (%34.5) 2 (%6.7) 3. Düzey Çocuk YBÜ varlığı 22 (%75.9) Hepafiltre varlığı 6 (%20.7) Rutin hepafiltre bakımı yapılan merkez 3 (%50) Granülosit tx uygulayabilen merkez 19 (%65.5)
Hemşire konusu Hasta/ Hemşire oranı Gündüz Gece 3 2 (%6.7) 0 4-6 20 (% 69) 3 (%10) 7-9 5 (%17) 13 (%45) 10 2 (%6.9) 13 (%45) Ekip Düzenli eğitim Sertifikasyon Çalışma koşulları Gönüllülük
Tanısal Çalışmalar Tetkikler n(%) Flowsitometri 29 (100) Sitogenetik 26 (89.6) Kemik iliği biyopsisi 24 (82.8) t(15,17) 27 (93) t(8,21) 27 (93) inv16/t(16,16) 29 (100) t(9;22) 26 (89.6) 11q23 16 (55.2) t(4,11) 25 (86.2) Trisomi 8 17 (58.6) Monozomi7 22 (75.9) FLT3 ITD 15 (52) WT1 7 (24.1)
Ençok Hasta Kaybedilen Zaman
Hasta Kaybında En Önemli Etkenler
Hasta Kaybında En Önemli Etkenler
AML BFM 2012 Protokolü ADxE Genetik 28. Gün PR: Kİ morf/fcm %20 blast 42. Gün PR: Kİ morf/fcm %5 blast Standart risk Orta risk Yüksek risk inv 16 t(15;17) t(8;21) t(1;11) NMP1 CEBPadm t(4,11), t(5;11)/nup98/nsd1, t(6;11), t(6,9), t(7;12), der12p, monozomi7, monozomi 5, 5q del, abn 3q, t(9,22), FLT3/ITD-WT AI HAM 28g PR HAM HAM ham HAE AI ham AI/2CDA ham 42g PR AI/2CDA ham 42g PR DxFLAG FLAG veya Deneysel tedaviler ve/veya Devam HAE HAE KİT@TR1 KİT@TR1 KİT Devam Devam
AML Protokolü AIE ADxE Genetik 28. Gün PR: Kİ morf/fcm %20 blast 42. Gün PR: Kİ morf/fcm %5 blast Standart risk Orta risk Yüksek risk inv 16 t(15;17) t(8,21) t(1;11) Diğer genetik özellikler t(4,11), t(5;11)/nup98/nsd1, t(6;11), t(6,9), t(7;12), der12p, monozomi7, monozomi 5, 5q del, abn 3q, t(9,22), FLT3/ITD-WT KİT: MSD, MRD, MUD AI 28g PR HAM HAM HAM ham AI AI 42g PR AI 42g PR HAE ham ham ham IDAFLAG DxFLAG FLAG Devam HAE HAE KİT@TR1 KİT@TR1 Devam Devam
HAM, ham, HAE blokları süresince üçlü İT tedavi verilmez! Başlangıç-1.gün: İlk tanısal LP ile birlikte ve ADxE indüksiyon tedavisi 8. gününde (Üçlü İT) HAM blok 1. gün (Cytarabine ile monoterapi) AI blok 1. gün (Üçlü İT tedavi) ham blok 1. gün (Cytarabine ile monoterapi) HD-Cytarabine/Etoposide-fosfat (Cytarabine ile monoterapi) Devam tedavisi süresince 1,14,28,42. günlerde (Üçlü İT tedavi) IT cytarabine/ methotrexate/ prednisolon dozları yaşa göre ayarlanır.