AML IBFM SG ve ICC izlenimleri. Dr Deniz YILMAZ KARAPINAR

Transkript

1 AML IBFM SG ve ICC izlenimleri Dr Deniz YILMAZ KARAPINAR

2 AML First Line Treatment (CS) EU- AML invitation Only EU-AML 2020 European Reference Network EUSTADIAC (M Dworzak D Reinhardt) AML&HSCT (B Gibson)

3 t(16;21) clinical characteristics in Pediatric AML t(16;21)(p11; q22) 25 çocukta (+) Kötü prognoz t(16;21)(q24; q22) RUNX1/CBFA2T3 7 çocukta (+) Ted ilişkili AML ile ilgili s.noort@erasmusmc.nl

4 TMD in non DS newborn patients Amaç: Yeni, yineleyen moleküler aberasyonları tanımlamak Hangi hastalarda bekle ve gör stratejisi izleneceğini belirleyebilmek için altgrupları tanımlamak

5 Monozomal karyotip AML AML de %8 (ALL de % 5) İleri yaş ile ilişkili (median 9 yıl) Kötü prognozla birlikte Kümülatif relaps riski İndüksiyon yanıtı iyi olursa tam remisyon şansı %80 5 yıl EFS Komleks karyotip (+) ise % 47 Monozomal karyotip varsa %27 Sex ch kaybı t (8;21)AML de oldukça sık, risk artmıyor N=916 t(8;21) AML ckit RAS mut varlığı prognoza etkili değil del (9q) tam remisyon (p:0.01)

6 Sitogenetik Prognostik Özellikler NPM1 CEBPA dm t(8;21), t(1;11), t(15;17) İnv 16/ t(16;16) 1998: 12p kötü olarak tanımlanıyor 2004: 11q23 önemini kaybediyor, monozomi 7 çok kötü +8 tek anomali ise en kötü gidiş (7/10 olay) EFS: %47 Diğer anomalilerle birlikteyse 13/30 olay EFS: %58 Very HR sitogenetik Bcr/abl, -7, t(7;12)(q36; p13), MLL r ve t(4;11) (q21;q22), t(5;11)/nup9/nsd1, t(6;11)(q27, q23), t(6;9)(p23,q24), t(7;12), FLT3/ITD+WT1, monozomi5, 5qdel, abn 3q

7 FLT3 (+) AML BKH, Blastik hücre, N karyotip, NPM mut( ) AML Daha büyük yaşlarda oluyor Hemen hemen tamamen AML ile birlikte t (15;17) (+) olgularda % 30 t (6;9) (+) %9 bulunur FLT3 allellik ratio artıkça prognoz kötüleşiyor AML hastalarında FLT3 ITD (+) hastaların prognozları heterojenite gösterebilyor

8

9 APL ICC 02 Study Kümülatif antrasiklin dozu: 650 (AIDA 0493) mg/m2 ICC APL Study 01 IDA: 12 mg/ m2 Standart risk hastalarda ilk kez KT içermeyen bir tedavi uygulanıyor ATRA-ATO EFS: %100 OS: %100 ATRA-KT %78 %80 p:0.006 PML/RARA transkriptin çok hızlıca klirensine ne neden oluyor? KT alanlarda ilk ind sonrası hafifçe daha iyi görünmekle birlikte ATO alanlarda (3. kür sonuna bakıldığında ) yanıt daha üstün İlk ind sonrası yanıt sonlanımda çok etkili değil

10 AML de Moleküler Relapsın Preemptif Tedavisi AML tedavisinde sağ kalım %63 ( ) En önemli sorun relaps AML de relaps zamanlaması Tanıdan itibaren geçen süre 6 ay %16 1 yıl %54 2 yıl %88 3 yıl %95 5 yıl %99 Relapsların görülme oranı Relapsların %78 i tanıdan sonraki ilk 6-21 ay içinde olur

11 Moleküler Relaps AML relapslarının % 70 inde, klinik relaps olmadan CBF /MYH11 [inv16] (+) hastalarda 8 ay RUNX1/ RUNX1T1 [t (8;21)] (+) hastalarda 3 ay önce moleküler relaps var Moleküler relapsta hematolojik relapstan daha iyi sonlanım NPM1(+) AML M2 hastada moleküler relaps 5 Azasitidin ile tedavi edilmiş

12 Moleküler Belirteçler/ Relaps Moleküler patoloji AML içinde sıklığı Relaps oranı t(8,21) İnv t(9;11) t(4,11) CEBPA NPM FLT3-ITD Relaps/ 100 AML

13 Moleküler remisyon kaybolduysa Moleküler remisyon: Konsolidasyon sonu MRD <5x10-4 qrq-pcr yöntemiyle bakıldığında MRD 1 log mutlaka klinik relaps (+) >1 log MRD artışı (+) 2-3 hf sonra doğrula, aynı / donör ara! İnv 16 için 1/ 8 hf, diğerlerinde 1/4 hf Tanıdan sonra 6-18 ay arasında Pretr MRD nin KİT sağkalım sonuçlarına etkisi ALL de AML e göre çok belirgin Hasta1. tam remisyondan sonra moleküler relaps olursa Azasitidin tedavisi ver, KİT yap

14 t(8;21) %30-40 ted sonuna dek (+) Ancak relaps olmuyorlar MLL rearr. %10 sürekli (+): Relaps %90 tedavi ile (-): %50 relaps Stabil MRD veya düşen değerler (+) devam tedavisi Yükselen MRD (+) mutlaka relaps gelecek Azasitidin (Vidaza) düşük dozlarda DNA hipometilasyonuna yolaçar mg/m2 iv 7 gün/ 28 günde 1

15 Mutation Landscape in Childhood MDS results from EWOG/ MDS Marcin Wlodarski GATA2 mut ÇÇ MDS e yatkınlık yaratan en önemli kalıtsal neden ÇÇ advanced MDS %15 (+) Ancak klonal gelişim ile birliktelik gösteren ikincil somatik mutasyonların doğası çok iyi anlaşılmış değil Amaç: Hedeflenmiş NGS ile tüm mutasyon durumunu aydınlatmak Illumina Miseq, Hiseq, Iontorrent PGM yöntemleri gen hastada tarandı

16 Primer MDS Somatik mutasyon %22 %46 Sekonder MDS 1 gen mutasyonu %16 % gen mutasyonu %4.5 %9.5 3 gen mutasyonu %1.5 %4 Longitudinal NGS analizi ve tek CFU koloni sekanslama ile Hastalık süresince hastalarda gelişebilen çok sayıda somatik klonun varlığı doğrulandı

17 en sık gözlenen somatik mutasyonlar Primer MDS Sekonder MDS SETBP1 %7 RUNX1 %14.5 ASXL1 %5.8 TP53 %9.4 NRAS/ KRAS %5 NRAS/KRAS %8.5 RUNX1 %2.8 ASXL1 %7.7 PTPN11 %2.8 SETBP1 %6 BCOR/ BCORL %1.5 PTPN11 %6 CBL %5 BCOR/BCORL %3.4 Diğer genler <%1: CTCF, STAG2, RAD21, PTEN, JAK3, FLT3, CSF3R, EZH2 Hiç saptanmayanlar: CEBPA, GATA1, GATA2, JAK2, ckit, VPS45,MPL, CALR, SH2B3 Monozomi 7: EZH2(%100), SETBP1 (%90), ASXL1 (%74), RUNX1 (%79)sıklıkla eşlik eder

18 P53 is a useful discriminator of severe aplastic anemia H Hasle MDS/JMML kuşkulu 405 çocuk Kİ değerlendirildi 188 MDS, 23 AML, 147 Nonneoplastik hst 28 dışlandı (DS, FAA, ALL) WHO sınıflamasına göre n=63 RCC, n= 75 Adv MDS, n=50 JMML P53 expr gruplar arasında anlamlı fark gösterdi (AA, RCC, MDS, AML) RCC-MDS p< >%5 p53 (+) h varlığında adv MDS için PPV: %70 Hiçbir AA hastasında Kİ boyasında p53(+) h>%5 değil AA de MDS e göre daha düşük p53 expr var p<0.000 p53 MDS tanısının konmasında özellikle RCC ile AA ayrımında çok faydalı bir gösterge

19 AML oriented chemotherapy is effective for RAEB and RAEB-t in children A Shimada RAEB ve RAEBt tedavisi ÇÇ nda halen sorun Ciddi tedavi ilişkili toksisite ve yüksek relaps Daha önceki çalışmalar AML KT, HSCT yapılmazsa sağkalım<% 30 Kikuchi: İnd (ECM)+ HSCT çok iyi sağkalım (Japon MDS99) Retrospektif olarak, HSCT öncesi AML ind tedavisinin rolü değerlendirildi RAEB ve RAEBt hastaları AML çalışmasına dahil edildi ( ) MLL r ve t(1;22) olanlar düşük blast da olsa çalışma dışı

20 N=22 RAEBt Karyotip: N (n=8), -7 (n=2), +8 (n=2) ECM+ HCEI ind tedavilerini aldı 18/22 (%81.8).. Tam remisyon 12/22 (%54.5).. HSCT Tanı sonrası ilk 5 ay Tüm sağkalım değerlendirildiğinde HSCT (+) % 58.3 HSCT (-) % 80 N= 17 RAEB Karyotip: N (n= 7), -7 (n=3), +8 (n= 1) N=14 ind ted aldı 11/14 (% 78.6). Tam remisyon Sağ kalım HSCT(+)..%69.3 N=4 sadece KT. Hepsi sağ Bu çalışmada HSCT uygulanan hasta oranı RAEB t % 54.5 ve RAEB % 76.5 MDS 99 da %91.7 ve % 100 ile karşılaştırılınca düşük Tüm sağ kalım bu çalışmada daha iyi Bu çalışma AML yönelik tedavinin yalnızca RAEBt için değil aynı zamanda RAEB için de uygun olduğunu düşündürüyor

21 Next Generation Sequencing identifies a novel subset of NonDown Syndrome AMgKL characterized by chimeric transcripts involving HOX cluster genes Marteen Fornerod AMgKL %4-15 ÇÇ AML DS mükemmel prognoz NonDS sonuçlar diğer subgruplardan daha düşük İlk remisyonda HSCT standart değil Non DS AMKL RBM15-MKL1, CBFA2T3-GLIS2,MLL gen rearr, NUP98-KDM5A birlikteliği daha önce gösterildi Halen %30-40 hastada etiyoloji bilinmiyor RNA ve exom sekanslama ile 115 hasta/8 merkez/ 3 grup 90 çocuk, 25 erişkin 104 Hastada RNA (+) %27.8 erişkin ve %72 pediatrik olguda RNA sekans ile füzyon tanımlandı

22 RNA sek, sitogenetik ve RT PCR birlikte değerlendirildiğinde çocuklarda en sık mutasyonlar CBF A2T3-GLIS2 (17/90) MLLr (13/90) NUP98-KDM5A (9/90) RBM15-MKL1(9/90) Bir HOX cluster gen içeren füzyon hastaların %11 inde görüldü Exom SNV analiz ve RNA sek: GATA1 mut, füzyon gen (-) 10 çocukta (+), DS stigmatı yok, mosaisizm yok

23 Bu füzyonlar gen expresyonuna katkı sağlıyor mu? GATA1 mut dan farklı bir kümelenme gösteriyorlar Öz MLLr, HOXr, NUP98-KDM5A ve CBFA2T3-GLIS2 olguları farklı kümelenmeler göstermiş Bu subgruplar upreg genler açısından değerlendirildiğinde HOXr vakaları HOX gen upregülasyonuna neden oluyor MLLr ve NUP98-KDM5A kimerik onkojenleri birlikte HOX cluster gen upreg neden olduğu biliniyor Bu durumda 1/3 non DS AMKL çocuk hasta HOX gen ekspresyon programı taşıyor Bu ayrı bir AMKL alt grubunu tanımlıyor olabilir Klinik gidişleri ile birlikte değerlendirerek bu hastalar arasında ilk remisyonda HSCT uygulanması halinde fayda görecek alt grubu belirlemek mümkün olabilir

24 Balance of anti CD123 Chimeric Antigen Receptor (CAR) Binding Affinity and Density in an invitro model of AML Silvia Arcangelli CAR T lenfositlere yönlendirilmiş, umut veren bir güncel immunterapötik yaklaşım Yakın zamanda AML de hedeflenmiş tedavide kullanımıyla ilgili preklinik değerlendirmeler var AML blastları ve LSC üzerinde çok fazla miktarda sunulan CD123 e karşı CAR geliştirilmiş Düşük CD123 (+) sağlıklı dokuların tanıma potansiyeli tanı, on target off organ etki aracılığıyla klinik kullanım güvenliğini sınırlamakta Bu konuya çözüm bulmak üzere yapılan çalışmalar var CAR-T h fonksiyonel profilinin hedef ag bağlanma afinitesinde değişiklik yapılabileceği gösterildi

25 Anti CD123, CAR afinite mutantları, litik ve aktivasyon eşiklerinin her ikisi de Sitotoksik aktivite CAR ekpresyon ve CAR afinite ayarlanmasından etkilenmiyor CAR expresyonu sonraki aşamalarda fonksiyonun bozulmasında ana etken Belki de güvenliliği sağlanabilir ve etkinlik korunabilirse AMLde etkin kullanılabilecek

26 B Cell Deficiency is the most constant feature of GATA2 deficiency in childhood MDS Ester Mejstrikova 98 çocuk hasta, perifer+ Kİ kanları FC ile değerlendirildi 23 ileri MDS, 33 RCC, 39 AA, 12 GATA2 eks GATA2 mut (+) hastalar: 6 RCC, 3 ileri MDS, 3 MDS yok Solid tm infiltrasyonu olmayanlar, sağlıklı donörler: kontrol grubu GATA2 eks olanlarda en önemli ortak bulgu: Hem ki hem de periferik kanda B h sayısı düşük Kİ nde B h ler için baskın immunfenotip CD20+10 neg matür h ve plazma hücreleri PK: Naive B h azalmış, geçiş zonu B h yok Monositopeni sık değil 2 ileri MDS hastasında monositoz MDS/AA hastaları arasından GATA2 eks olanları ayırt etmede en spesifik ve sensitif testleri tanımlamak için pk değerleri karşılaştırılmış Bh sayıları spesifite (%82), sensitivite (%92) ile en iyi gösterge

27 The use of Azacytidine after HSCT to prevent relapse in children with advanced MDS/JMML: Experience of Brazilian Pediatric MDS group NC Villela Tek küratif tedavi: HSCT, Relaps önemli bir sorun Erişkinde AML ve adv MDS te post HSCT Azasitidin idame ted EFS ve OS iyileştirdi n=5 çok adv MDS n=1 JMML Relaps önlemek için HSCT sonrası Azacytidine 6 siklus 75 mg/ m2/g 7 gün, 28 günde 1 Tüm hastalar ted öncesi myeloabl hazırlama rej aldı, Hepsi hematolojik remisyonda, tam donör kimerizminde iken ted başladı 12.7 yaş, post HSCT 53. gün (17-60) FC ile MRD (+) bulunan bir hasta DLI 5 ve 6. kürlerde aldı 2 hasta HSCT öncesi de Azacytidine aldı Grade 4 hematoojik toksisite hepsinde gelişti, sepsis yok Aza kesilen bir hasta HSCT sonrası 14. ayda relaps ile ex Diğerleri 24 aydır tam remisyonda