Kronik Hepatit C Tedavisinde Dönüşüm Dr. Orhan YILDIZ Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji A.D. e-mail: oyildiz@erciyes.edu.tr
Ölüm (%) Ölüm (n) HCV ye Bağlı Siroz, Hepatosellüler Kanser ve Ölüm Oranları ABD de 21 yılında 19.5 KC kanseri ve 49.5 siroza bağlı ölüm KC ilişkili ölümler 2 yılda 45. den 7. e çıkmıştır 21 yılında KHC ye bağlı ölüm oranları 5 4 3 41 29 HBV HCV 4 39 Alkol Diğer Kronik KC hast. Bağlı ölümler KC kanseri HBV Siroz HBV 25, 2, 15, KC kanseri HCV Siroz HCV KC kanseri alkol Siroz alkol 2 1 16 14 8 13 1, 5 KC kanseri Siroz 199 1995 2 25 21 Cowie BC, et al. AASLD 213.
Hasta sayısı () HCV ile İnfekte Populasyon: 213,ABD 35 3 3.2. İV ilaç bağımlıları, evsizler, göçmenler, mahkumlar, gaziler 25 2 15 1.6. 1 5 63. Viremik HCV Infeksiyonu [1,2] Tanı Alan [3] Tedavi edilen [4] 1. Denniston MM, et al. Ann Intern Med. 214;16:293-3. 2. Chak E, et al. Liver Int. 211;31 3. Denniston MM, et al. Hepatology. 212;55:1652-1661. 4. Razavir H, et al. Hepatology. 213;57
Hasta sayısı Kronik HCV de İleri Evre KC Hastalığı: 29-228, ABD Standart tedavilerde değişiklik olmayacağı varsayımıyla 25, 2, 15, 1, 5, 29 212 215 218 221 224 227 KC transplant. Hepatosellüler kanser Dekompanse siroz İleri karaciğer hasta sayısı 2 yıl sonra günümüzden dört kat veya daha fazla artacaktır Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 29.
USD$, Milyar Kronik HCV İnfeksiyonunda Yıllık Tedavi Maliyeti: 29-228, ABD Standart tedavilerde değişiklik olmayacağı varsayımıyla 1 8 6 4 2 29 212 215 218 221 224 227 Medicare Uninsured VA Medicaid Commercial Kronik HCV infeksiyonunda toplam tedavi maliyeti önümüzdeki 2 yılda en az $3 veya > $85 milyar USD olması bekleniyor Milliman, Inc. Consequences of HCV: costs of a baby boomer epidemic, 29.
Prevalans (milyon) HCV İnfeksiyonunda Azalmaya Karşın Son Dönem KC Hastalığı Nedeniyle Maliyetlerdeki Artış 4.5 16 4. 3.5 3. 2.5 2. 1.5 1..5 14 12 1 8 6 4 2 Maliyet (milyar, $) Razavir H, et al. Hepatology. 213;57:2164-217.
Yüksek KVY Oranlı Tedavilerin Kulanılmasındaki Artış(~ %9) 229 a Kadar HCV Eradikasyonu 2, 15, 1, 5, Tedavi edilen 16, 12, 8, 4, Kür sağlanan Razavir H, et al. Hepatology. 213;57:2164-217.
KHC Tedavisindeki Gelişmeler 1 PegIFN DEA* 211 213 9+ 8 6 4 Standard IFN 1991 RBV 1998 34 42 21 39 55 7+ 2 16 6 IFN 6 ay IFN 12 ay *DEA Direkt Etkili Antiviral IFN/RBV 6 ay IFN/RBV 12 ay PegIFN 12 ay PegIFN/ RBV 12 ay PegIFN/ RBV/ DAA DEA + RBV ± PegIFN US Food and Drug Administration, Antiviral Drugs Advisory Committee Meeting, 211, Silver Spring, MD.
KHC de İnterferon Çağı Kapanıyor Tedavi süresi uzun Yan etkiler sık KVY oranları düşük
Direkt Etkili Antiviraller (DEA) Hedefleri Reseptöre bağlanma ve endositoz Birleşme ve soyunma Transport ve salınım Translasyon ve poliproteinlerin işlenmesi (+) RNA Virion üretimi NS3/4 Proteaz inhibitörleri Endoplazmik ret. Membranöz ağ RNA replikasyonu NS5B polimeraz inhibitörleri Nükleos(t)id Non-nükleosid NS5A inhibitörleri replikasyon ve üretim Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 27;6:991 1
p7 Direkt Etkili Antiviraller ve Özellikleri 5 UTR Core E1 E2 NS2 NS3 NS4B NS5A NS5B 3 UTR Proteaz Polimeraz Ribavirin NS3 Proteaz Inhibitorleri NS5A Replikasyon Kompleks Inhibitörleri NS5B NUC Inhibitorleri NS5B Non-NUC Inhibitorleri Telaprevir Boceprevir Simeprevir Asunaprevir ABT-45 MK-5172 Faldaprevir Sovaprevir ACH-2684 Daclatasvir Ledipasvir Ombitasvir MK-8742 GS-5885 GS-5816 ACH-312 PPI-668 GSK233685 Samatasvir Sofosbuvir VX-135 IDX21437 ACH-3422 Dasabuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC64755 Yüksek potent Multigenotipik değil Direnç bariyeri düşük Yüksek potent Multigenotipik Direnç bariyeri düşük Orta potent Pangenotipik Direnç bariyeri yüksek Orta potent Multigenotipik değil Direnç bariyeri düşük
KHC Tedavisinde Değişen Beklentiler KVY > 9% Toksisite yok Mutlaka olmalı Tolerabilite iyi Kısa ted.süresi Yüksek direnç bariyeri Olsa iyi olur Tek ilaçla pangenotipik etki İlaç-ilaç etkileşimi yok Günde tek tabletle tedavi Hoş sürpriz
KHC de Tedavi Hedefleri Tüm HCV infekte hastalar potansiyel hedeftir Acil tedavi önerisi: HCV bulaş riskinin düşürülmesi: İleri fibrozis (Metavir F3) Kompanse siroz (Metavir F4) KC transplantasyonu Ciddi ekstrahepatik HCV Gebe kalmak isteyen kadınlar Uzun dönem hemodiyaliz hastaları Yüksek riskli erkek eşcinseller İV ilaç bağımlıları Mahkumlar AASLD/IDSA HCV Guidelines.
KHC de Hasta İzlemi Tedavi öncesi Biyopsi veya noninvaziv testlerle hepatik fibrozisin belirlenmesi Olası ilaç etkileşimlerinin değerlendirilmesi (hep-druginteractions.org) Tedavi sırasında Tedavi öncesi ve tedavinin dördüncü haftasında HCV RNA 4.hafta pozitifse 6.hafta tekrar Tedavi öncesi ve tedavinin dördüncü haftasında ALT 4.hafta yüksekse 6.ve 8.hafta tekrar Tedavi sonrası Eğer tedavi öncesi Metavir F3 ise HSK açısından her altı ayda bir batın USG
KHC de Güncel Tedavi Yaklaşımı 213: oral tedavilerin başlangıcı Sofosbuvir Simeprevir 214 ve 215: oral DEA komb. seçenekleri Sofosbuvir/ledipasvir Sofosbuvir + simepirevir Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir + dasabuvir Kullanım Ribavirin ile kombine edilebilir İlaca, genotipe veya hastaya göre tedavi süresi 12 veya 24 hafta 216 ve sonrası: Çok sayıda ikili veya üçlü DEA kombinasyon seçenekleri Tedavi süresi 12 hafta veya daha kısa Zor hasta gruplarının (PI yanıtsız, sirotik, GT1,3,4) tedavisi
www.hcvguidelines.org
Naiv Genotip-1 Hastalarında Önerilen Rejimler Seçenekler önceliğe göre değil, alfabetik olarak sıralanmıştır LDV/SOF (QD) ± RBV 12-24 hafta OMV/PTV/RTV (QD) + DSV (BID) ± RBV 12-24 hafta Proteaz inhibitörlerine yanıtsız hastalarda önerilmez SMV (QD) + SOF (QD) ± RBV 12-24 hafta SOF veya proteaz inhibitörlerine yanıtsız hastalarda önerilmez Genotip-1 hastalarında artık önerilmeyen rejimler SOF + RBV, pegifn, boceprevir, telaprevir BID, twice daily; DSV, dasabuvir;; LDV, ledipasvir; OMV, ombitasvir; pegifn, peginterferon; PTV, paritaprevir; QD, günde tek doz; RBV, ribavirin; RTV, ritonavir; SMV, simepravir; SOF, sofosbuvir. AASLD/IDSA HCV Guidelines.
Naive Genotip-1 Hastalarında Önerilen Rejimler Seçenekler önceliğe göre değil, alfabetik olarak sıralanmıştır Subtip Nonsirotik Kompanse siroz Öneri Süre, hf Öneri Süre, hf GT1a veya 1b LDV/SOF 12* LDV/SOF 12 GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 GT1b OMV/PTV/RTV + DSV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 GT1a SMV + SOF ± RBV 12 SMV + SOF ± RBV 24 GT1b SMV + SOF 12 SMV + SOF 24 *HCV RNA < 6 milyon IU/mL ise daha kısa süreli tedavi verilebilir (8 hafta) CrCl < 3 ml/dk nefroloji konsultasyonu; güvenilirlik ve etkinlik verileri kısıtlı BID, twice daily; DSV, dasabuvir; GT, genotype; LDV, ledipasvir; OMV, ombitasvir; pegifn, peginterferon; PTV, paritaprevir; QD, once daily; RBV, ribavirin; RTV, ritonavir; SMV, simepravir; SOF, sofosbuvir. AASLD/IDSA HCV Guidelines.
Tedavi deneyimli Genotip-1 Hastalarında Önerilen Rejimler Nonsirotik Kompanse siroz PegIFN/RBV deneyimli Öneri Süre, hf Öneri Süre, hf GT1a -1b LDV/SOF 12 LDV/SOF 24 GT1a -1b LDV/SOF + RBV 12 GT1a OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 24 GT1b OMV/PTV/RTV + DSV 12 OMV/PTV/RTV + DSV + RBV 12 GT1a -1b SMV + SOF ± RBV 12 SMV + SOF ± RBV 24 SOF deneyimli GT1a -1b Tedavi ertelenmelidir* LDV/SOF ± RBV 24 PI. deneyimli GT1a -1b LDV/SOF 12 LDV/SOF 24 GT1a -1b LDV/SOF + RBV 12 *Mevcut kısıtlı verilere göre ileri fibrozisi veya acil tedavi ihtiyacı olmayan HCV hastalarının tedavisi yeni veriler elde edilinceye kadar ertelenmelidir AASLD/IDSA HCV Guidelines.
Genotip-2-3 Hastalarında Önerilen Rejimler Öneri Süre GT2 SOF + RBV [1] 12 hf GT3 SOF + RBV [1] 24 hf GT1/2/3/4 HSK pre-transplant SOF + RBV [1] 48 hf* GT1, post-transplant (Metavir 2) OMV/PTV/RTV + DSV + RBV [2] 24 hf GT1/4 dekompanse siroz SOF/LDV + RBV [3] 12 hf GT2/3 dekompanse siroz SOF + RBV [3] 48 hf.ya kadar *48 hf.ya veya transplantasyona kadar, FDA onaylamadı ancak AASLD/IDSA öneriyor, Anemi gelişir veya ribavirin tolere edilemezse 24 hafta SOF/LDV, eğer SOF yanıtsız ise; 24 hafta SOF/LDV + RBV (6 mg/gün veya daha yüksek) 1. Sofosbuvir [package insert]. 2. Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir plus dasabuvir [package insert]. 3. AASLD/IDSA HCV Guidelines
Genotip-4 Hastalarında Önerilen Rejimler* LDV/SOF 12 hafta OMV/PTV/RTV + RBV 12 hafta SOF + RBV 24 hafta Tedavi deneyimli hastalarda veya naive hastaların tedavisinde alternatif olarak önerilir: SOF + RBV + pegifn 12 hafta Naive hastaların tedavisinde alternatif: SOF + SMV ± RBV 12 hf. *Bu hasta grubunda öneriler kısıtlı verilere göre yapılmıştır AASLD/IDSA HCV Guidelines.
Sofosbuvir/Ledipasvir Çalışmaları Oral, günde tek doz, tek tablet, sabit doz komb. NS5B polimeraz inh.+ NS5A inhibitörü Sofosbuvir, 4mg: Orta potent, pangenotipik, yüksek direnç bariyeri, önemli ilaç etkileşimi yok Ledipasvir, 9 mg: Yüksek potent GT1a,1b,4a,5a,6a. Kombinasyonun direnç bariyeri yüksek GT1 HCV de FDA onaylı
ION Çalışmaları Açık etiketli, faz 3, randomize çalışmalar ION-1: Genotip 1 ile infekte naiv hastalarda LDV + SOF ± RBV kombinasyon tedavisi ION-2: Genotip 1 ile infekte tedavi deneyimli (PEG-IFN + RBV veya PEG-IFN + RBV + proteaz inhibitörü) hastalarda LDV + SOF ± RBV kombinasyon tedavisi Fiks doz kombinasyon, 12 veya 24 hafta süreyle Olguların %2 den fazlası kompanze siroz Sonlanım noktası KVY12 ION-3: Genotip 1 ile naiv, sirozu olmayan hastalarda LDV + SOF ± RBV 8 hafta ile LDV + SOF 12 hafta süreli tedavilerin karşılaştırılması Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1889-98. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1483-93. Kowdley, K, et al. N Engl J Med. 214;37:1879-88.
KVY12 (%) ION 1, 2, ve 3: Sofosbuvir/Ledipasvir ± RBV,Tedavi Naive veya deneyimli Hastalar Naiv Tedavi yanıtsız (proteaz inh.dahil) 1 8 99 97 98 99 94 96 99 99 94 93 95 6 4 2 n/n = 211/ 212 S/L 211/ 217 S/L+R 212/ 217 S/L 215/ 217 S/L+R 12/ 19 S/L 17/ 111 S/L+R 18/ 19 S/L 11/ 111 S/L+R 22/ 215 21/ 216 26/ 216 S/L S/L+R S/L 12 hafta [1] 24 hafta [1] 12 hafta [2] 24 hafta [2] 8 hafta [3] 12 hafta [3] Naiv, sirotik olmayan hastalar için 8 hafta yeterli Ribavirin ek katkı sağlamıyor SOF direnci yok, virolojik yanıtsızlığın çoğundan LDV direnci sorumlu 1. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1889-1898. 2. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1483-1493. 3. Kowdley KV, et al. N Engl J Med. 214;37:1879-1888.
KVY12 (%) ION 2: Proteaz İnh. Yanıtsız Hastalarda KVY 1 12 hafta 24 hafta 93 94 96 97 1 98 98 1 8 6 4 P/R yanıtsız PI yanıtsız 2 n/n = 4/ 43 62/ 66 SOF/LDV 45/ 47 62/ 64 SOF/LDV + RBV 58/ 58 49/ 5 SOF/LDV 58/ 59 51/ 51 SOF/LDV + RBV SOF veya LDV ile proteaz inhibitörleri arasında çapraz direnç yok Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1483-1493.
KVY12 (%) ION-2: Siroz Durumuna Göre KVY 1 95 86 1 82 99 1 99 1 8 6 4 Siroz yok Sirotik 2 n/n = 83/ 87 19/ 22 SOF/LDV 89/ 89 18/ 22 SOF/LDV + RBV 86/ 87 22/ 22 SOF/LDV 12 hafta 24 hafta 88/ 89 22/ 22 SOF/LDV + RBV Siroz olmaması ve KVY arasında anlamlı bir ilişki var (OR: 5.1;p=.12) Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1483-1493.
KVY12 (%) SOF/LDV ± RBV: Kompanse Sirozlu olgular 1 92 96 9 96 98 96 98 97 98 1 1 1 Tüm hastalar (N = 513) 8 Naive hastalar (n = 161) 6 Ted.deneyimli (n = 352) 4 2 SOF/LDV n = 118 SOF/LDV + RBV n = 24 SOF/LDV n = 133 SOF/LDV + RBV n = 58 12 hafta 24 hafta SOF/LDV güvenli ve iyi tolere edildi Anemi dahil yan etkilerin çoğu RBV kolunda Bourlière M, et al. AASLD 214. Abstract 82.
SOF/LDV: Yan Etkiler ve İlaç Etkileşimleri Güvenlik/tolerabilite [1] Tedavi ilişkili yan etkiler: SOF/LDV %45 SOF/LDV + RBV % 71 Ribavirinsiz: Tedavi kesilme <%1 Ciddi yan etkiler <%1 Başağrısı ~ %2 Diyare, bulantı ~ %8-1 Anemi yok İlaç etkileşimleri [2] Sarı kantaron otu Rifampin Anti-ülser ilaçlar Statinler Antiepileptikler Digoksin 1. Alqahtani S, et al. AASLD 214. Abstract 1944. 2. Sofosbuvir/ledipasvir [package insert]. October 214.
Sofosbuvir + Simeprevir Çalışmaları Sofosbuvir, 4mg: Oral, günde tek doz Nükleotid NS5B polimeraz inhibitörü Orta potent, pangenotipik, yüksek direnç bariyeri Önemli ilaç etkileşimi yok Simepirevir, 15 mg: Oral, günde tek doz, NS3 proteaz inhibitörü, yüksek potent 1.kuşak PI ne göre yan etkileri minimal, anemi ve ilaç etkileşimi yok GT1 HCV nin kombinasyon tedavisinde onaylı GT1a da Q8K gen polimorfizmi çalışılmalı
COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV, GT1 Randomize faz IIa çalışma 12 hafta 24 hafta Kohort 1: Tam yanıtsız, F-F2 (N = 8) Kohort 2: Naiv ve tam yanıtsız, F3-F4 (N = 87) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54) Simeprevir + Sofosbuvir (n = 31) Simeprevir + Sofosbuvir + RBV (n = 54) Simeprevir + Sofosbuvir (n = 28) SMV:15 mg /gün (1 kapsül) SOF: 4 mg/gün RBV: 1-12 mg/gün Sulkowski M, et al. EASL 214. Abstract O7. Lawitz E, et al. Lancet. 214
KVY12 (%) KVY12 (%) COSMOS: Simeprevir + Sofosbuvir ± RBV, GT1 Kohort 1 (F-F2 yanıtsız): KVY12 (N = 8) Kohort 2 (F3-F4 Naive/yanıtsız): KVY12 (N = 87) 1 8 79.2 93.3 96.3 92.9 SMV + SOF + RBV SMV + SOF 1 8 93 1 93 93 6 6 4 4 2 19/24 14/15 26/27 13/14 28/3 16/16 25/27 13/14 24-hafta 12-hafta 2 24-hafta 12-hafta Relaps: kohort 1 de 3 hasta: kohort 2 de 3 hasta; Tüm olgular Q8K polimorfizmi + ve GT1a veya GT2 Ribavirin kollarında anemi ve direkt bilirubin artışı FDA onayı: ribavirinsiz olarak nonsirotiklerde 12 hafta; sirotiklerde 24 hafta Jacobson I, et al. AASLD 213. Abstract LB-3. Lawitz E, et al. EASL 214. Abstract 165.
KVY4 (%) KVY12 (%) KVY12 (%) SOF+SMV±RBV, Gerçek Dünya Deneyimleri HCV-TARGET: Prospektif, gözlemsel, kohort çalışma: GT1 HCV de KVY4 [1] TRIO: Prospektif, gözlemsel, kohort çalışma: Naive, GT1 HCV de KVY12 [2] 1 8 SOF + SMV SOF + SMV + RBV 86 87 89 87 85 86 1 8 GT1, GT1 sirotik GT1a GT1, nonsirotik GT1b 92 83 87 76 8 6 6 4 4 2 2 Toplam Naive Ted.deneyimli n = n = 132 7 85 74 36 SMV + SMV SOF± + SOF RBV ± x RBV 12 hafta 1. Jensen DM, et al. AASLD 214. Abstract 45. 2. Dieterich D, et al. AASLD 214. Abstract 46.
SOF+SMV±RBV, Gerçek Dünya Deneyimleri HCV-TARGET: Yan etkiler Kuzey Amerika ve Avrupa da direkt etkili antiviral kullanan HCV hastalarının uzun dönem gözlemsel analizi GT1 HCV hastalarının %6 ına sofosbuvir + simeprevir ± RBV başlanmakta % Sofosbuvir + Simeprevir (n = 347) Sofosbuvir + Simeprevir + RBV (n = 92) Tedavi deneyimli 49 42 Sirotik 5 63 GT1a/1b 61/3 78/12 Post- transplant 1 1 En sık karşılaşılan yan etkiler: Yorgunluk, baş ağrısı ve bulantı Yan etki ya da yanıtsızlık nedeniyle üç olguda tedavi kesilmiş, Sekiz hastada ciddi yan etki Bir hasta hepatik dekompansasyon nedeniyle kaybedilmiş Sulkowski MS, et al. AASLD 214. Abstract 955.
Paritaprevir/ Ritonavir/ Ombitasvir + Dasabuvir Çalışmaları Paritaprevir 15 mg: Potent NS3/4A proteaz inhibitörü Ritonavir 1 mg: Paritapirevir düzeylerini artırır (CYP3A inhibe eder) Günde tek doz kullanımını sağlar Ombitasvir 25 mg: Potent NS5A inhibitörü Dasabuvir 25 mg: Nonnükleozid NS5B polimeraz inhibitörü Ombitasvir-Paritaprevir-Ritonavir ve Dasabuvir (Viekira Pak) haftalık doz kutusu 1. Günde bir kez iki tablet sabit doz OMV/PTV/RTV + 2. Günde iki kez bir tablet DSV ± 3. Genotipe, siroz durumuna ve kiloya göre RBV 4. GT1 HCV de onaylı
TURQUOISE II: Paritaprevir/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV, Sirotik GT1 Hastalar Açık etiketli faz III çalışma, %58 tedavi deneyimli (DEA naiv) 12.hafta 24.hafta DEA-naiv, sirotik, GT1 HCV (N = 38) Paritaprevir/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 28) Paritaprevir/RTV/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV (n = 172) Paritaprevir/RTV/ombitasvir 15/1/25 mg, günde tek doz; dasabuvir 25 mg tgünde iki kez; RBV 1-12 mg/gün Poordad F, et al. N Engl J Med. 214;37:1973-1982.
KVY12 (%) TURQUOISE II: GT1 Subtip ve Tedavi Deneyimine Göre KVY Oranları 1 92.2 92.9 GT1a 93.3 1 1 1 8. 92.9 12 hafta 24 hafta 1 1 1 GT1b 1 1 85.7 1 1 1 8 8 8 6 6 4 4 2 2 n/n = 59/ 64 52/ 56 14/ 15 13/ 13 11/ 11 1/ 1 4/ 5 39/ 42 Naive Relaps PR Tam yanıtsız 22/ 22 18/ 18 Naive 25/ 25 2/ 2 Relapse 6/7 3/3 14/ 1/ 14 1 PR Tam yanıtsız Virolojik başarısızlık %4.5 Relaps 12 hafta kolunda sık (12 hf12 hasta, 24 hf 1 hasta) Poordad F, et al. N Engl J Med. 214;37:1973-1982.
KVY12 (%) KVY12 (%) 1. Feld J, et al. N Engl J Med. 214;37:1594-163. 2. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 214;37:164-1614. SAPPHIRE I ve II: PTV/RTV/OBV + DSV + RBV: GT1, Nonsirotik, 12 Hafta SAPPHIRE I: Naïv [1] SAPPHIRE II: P/R deneyimli (49% tam yanıtsız) [2] 98 1 96 95 1 96 96 97 8 8 6 6 4 4 2 n/n = 455/ 473 Toplam 37/ 322 GT1a 148/ 151 GT1b 2 n/n = 286/ 297 Toplam 166/ 173 GT1a 119/ 123 GT1b
KVY12 (%) PTV/RTV/OMV + DSV, 12 Hafta, Ribavirinsiz: Nonsirotik GT1b Hasta sonuçları 1 Naiv 1 Deneyimli 1 1 1 1 Tüm hastalar 8 6 Tam yanıtsız Kısmi yanıtsız Relaps 4 2 n/n = 29/ 29 PEARL-III 91/ 91 32/ 32 26/ 26 PEARL-II 33/ 33 Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert].
SVR12 (%) PTV/RTV/OMV + DSV ± RBV: GT1a, Sirotik ve Nonsirotik, 12 Hafta Nonsirotik [1] Sirotik [1] 3 DEA + plasebo x 12 hf 3 DEA + RBV x 12 hafta 12 hafta: 3 DEA + RBV 24 hafta: 3 DEA + RBV 1 P =.4 P =.6 9 96 9 96 94 1 95 1 P =.8 P =.73 1 8 89 95 92 95 93 1 1 8 P =.13 93 8 6 6 4 4 2 2 182/ 22 569/ 593 Toplam 182/ 22 Naive 43/ 42 47/ 5 36/ 36 83/ 87 Önceki PR yanıtsızlığı 126/ 115/ 142 121 Toplam 61/ 66 53/ 56 Naive 14/ 15 13/ 13 Relaps 11/ 11 1/ 1 Kısmi 4/ 5 39/ 42 Tam Önceki PR yanıtsızlığı Viral supresyon zamanı KVY12 ile ilişkili değil [2] 1. Everson GT, et al. AASLD 214. Abstract 83. 2. Sulkowski MS, et al. AASLD 214. Abstract 195.
PEARL-I: PTV/RTV/OMV ± RBV, 12 Hafta: GT4 HCV Hastaları Randomize, açık etiketli faz IIb çalışma Sirotik olgular dahil edildi Ölüm yok, 4 lab.anormallik veya tedavi sonlandırma, 1 ciddi yan etki 12.hafta Naiv hastalar (n = 86) PTV/RTV/OMV (n = 44) PTV/RTV/OMV + RBV (n = 42) KVY12, % 9.9 1 Tedavi deneyimli hastalar (n = 49) PTV/RTV/OMV + RBV (n = 49) 1 Pol S, et al. AASLD 214. Abstract 1928.
OMV/PTV/RTV + DSV + RBV : Yan Etkiler ve İlaç Etkileşimleri En sık görülen yan etkiler (hastaların >%1) Halsizlik, bulantı, kaşıntı, uykusuzluk, zayıflama Laboratuvar anormallikler: ALT yüksekliği (hastaların ~ %1 inde beş kattan fazla artar) Kadın hastalarda ve östrojen kullanımıyla.. Bilirubin yüksekliği (RBV kullanılırsa %15, kullanılmazsa %2 olguda iki kat veya daha fazla artar) Hemoglobin RBV kullananlarda 2.4 g/dl, kullanmayanlarda.5 g/dl azalır Kontrendike durumlar Dekompanse siroz HCV/HIV koinfeksiyonu (HIVPI direnci riski) CYP3A ile elimine edilen ilaçlarla Ombitasvir/paritaprevir/ritonavir and dasabuvir [package insert].
KVY (%) Özet: Naiv, Sirotik, GT1 HCV Hastaları 1 COSMOS [1] 1 1 1 ION-1 [2] TURQUOISE-II [3] 1 1 97 97 94 95 8 67 6 4 2 n/n = 2/3 6/6 6/6 3/3 SOF + SMV 12 hf SOF + SMV + RBV 12 hf SOF + SMV 24 hf SOF + SMV + RBV 24 hf 32/33 33/33 31/32 36/36 SOF/ LDV 12 hf SOF/ LDV + RBV 12 hf SOF/ LDV 24 hf SOF/ LDV + RBV 24 hf 81/86 3DEA + RBV 12 hf 7/74 3DEA + RBV 24 hf 1. Lawitz E, et al. Lancet. 214. 2. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1889-1898. 3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 214;37:1973-1982.
KVY (%) Özet: Tedavi Deneyimli, Sirotik, GT1 HCV Hastaları 1 8 COSMOS [1] ION-2 [2] TURQUOISE-II [3] 1 1 1 1 9 86 8 82 9 97 6 4 2 n/n = 4/4 4/5 4/4 SOF + SMV 12 hf SOF + SMV + RBV 12 hf SOF + SMV 24 hf 9/ 1 SOF + SMV + RBV 24 hf 19/ 22 SOF/ LDV 12 hf 18/ 22 SOF/ LDV + RBV 12 hf 22/ 22 SOF/ LDV 24 hf 22/ 22 SOF/ LDV + RBV 24 hf 11/ 122 3DAA + RBV 12 hf 95/ 98 3DAA + RBV 24 hf 1. Lawitz E, et al. Lancet. 214. 2. Afdhal N, et al. N Engl J Med. 214;37:1889-1898. 3. Poordad F, et al. N Engl J Med. 214;37:1973-1982.
ÖZET HCV tedavisi hızla dönüşüyor Genotip 1,2,3 ve 4 için interferonsuz seçenekler artık mevcut Ribavirinli kombinasyonlar önemini yitirmeye başlıyor Genotip 5/6 da yeni DEA ile klinik çalışmalar sürüyor Çözüm bekleyen sorunlar Yanıtsız (pegifn/rbv ± DEA) genotip 3 HCV Dekompanse siroz Sirotik zeminde hepatosellüler kanser HCV/HIV koinfeksiyonu Posttransplant HCV