Tip 2 Diabetes Mellitusta Tümör Nekroz Faktörü-α ile İnsülin Rezistans Aras ndaki İlişki

Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(1): 9-14 Tip 2 Diabetes Mellitusta Tümör Nekroz Faktörü-α ile İnsülin Rezistans Aras ndaki İlişki Haluk SARGIN*, Berrin DEMİRBAŞ*, Serdar GÜLER*, Bekir ÇAKIR**, Feridun KARAKURT*, Ufuk ÖNDE***, Gül GÜRSOY**, Yalç n ARAL* * S.B. Ankara Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Kliniği, ** S.B. Ankara Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, 3. Dahiliye Kliniği, *** S.B. Ankara Eğitim ve Araşt rma Hastanesi, Mikrobiyoloji Kliniği, ANKARA ÖZET Amaç: Tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) obezitede Tip 2 diabetes mellituslu (DM) hastalarda insülin rezistansına (IR) yol açtığı düşünülen 157 aminoasitli bir polipeptiddir. Bu çalışmada, yeni tanı konmuş 36 Tip 2 DM li hastada ve 11 sağlıklı nondiyabetik kontrolde TNF-α düzeyleri ile IR arasındaki ilişkiyi araştırdık. Yöntem: Diyabetik hastalar 3 gruba ayrılarak 4 hafta süreyle diyet ya da diyet + metformin veya diyet + gliklazid tedavisi verildi. Tedavi öncesi ve sonrası TNF-α ve homeostaz değerlendirme modeli (HOMA) IR grup içinde ve gruplar arasında karşılaştırıldı. Bulgular: Tedavi öncesi ve sonrası TNF-α düzeyleri diyabetik ve nondiyabetik grupta benzerdi (sırasıyla 2.3 ± 2.6 ve 1.6 ± 1.7 pg/ml, p> 0.05; 4.4 ± 5.2 ve 1.6 ± 1.7 pg/ml, p> 0.05). Tedavi öncesi ve sonrası HOMA IR diyabetik hastalarda kontrollerde anlamlı yüksek bulundu. Tedavi ile diyabetik hastalarda TNF-α düzeylerinde anlamlı artış, HOMA IR de ise anlamlı azalma oldu. Ne diyabetik grupta ne de kontrol grubunda HOMA IR ile TNF-α arasında korelasyon tespit edilmedi. Yorum: Sonuç olarak, TNF-α nın eğer IR ye katkısı varsa muhtemelen parakrin veya otokrin etkilerle olmaktadır. Anahtar Kelimeler: TNF-α, Tip 2 diabetes mellitus, insülin rezistansı SUMMARY The Relation Between Tumor Necrosis Factor-α and Insulin Resistance in Type 2 Diabetes Mellitus Objective: Tumor necrosis factor-α (TNF-α) is a 157 aminoacid polypeptide that is suggested to cause insulin resistance (IR) in Type 2 diabetes mellitus (DM) and obesity. In this study we investigated the relation between serum TNF-α levels and IR in 36 newly diagnosed patients with Type 2 DM and 11 healthy nondiabetic controls. Method: Diabetic patients are divided into 3 groups and are given either diet only or diet + metformin or diet + gliclazide for four weeks. Results: Pre and posttreatment TNF-α and homeostasis model assessment (HOMA) IR are compared to those of controls. Pre and posttreatment TNF-α levels were not different between the diabetic and the control groups (2.3 ± 2 6 vs 1.6 ± 1.7 pg/ml, respectively; p> 0.05, and 4.4 ± 5.2 vs 1.6 ± 1.7 pg/ml, respectively; p> 0.05). Pre and posttreatment HOMA IR was significantly higher in diabetic patients than the controls. Treatment resulted in a statistically in significant increase in TNF-α levels and significant decrease in HOMA IR in diabetic patients. There was no relation between HOMA IR and TNF-α either in diabetic patients or the healthy controls. Conclusion:TNF-α may contribute to insulin resistance, if it does, via paracrine or autocrine effects. Key Words: TNF-α, Type 2 diabetes mellitus, insulin resistance 9

Sargın H, Demirbaş B, Güler S, Çakır B, Karakurt F, Önde U, Gürsoy G, Aral Y GİRİŞ Obezite ve diabetes mellitus (DM) birçok toplumun önemli sağl k problemlerindendir (1,2). Tip 2 DM, morbiditenin önemli nedeni olup dislipidemi, ateroskleroz, hipertansiyon, kardiyovasküler hastal k ve renal disfonksiyona neden olur (2). Tip 2 diyabetiklerin %80 inde bulunan obezite risk faktörlerine katk da bulunur. Obezite ve diyabet aras ndaki bağlant - n n nedeni tam anlaş lamam şt r. İki fizyolojik defekt Tip 2 diyabetin ortaya ç kmas na neden olur. Bunlar; insüline doku rezistans ve bozulmuş insülin sekresyonudur (2-4). Son veriler tümör nekroz faktörü-α (TNF-α) n n obezite ve Tip 2 DM de insülin rezistans na (IR) neden olduğunu kuvvetle düşündürmektedir (1,2,5). Ancak, plazma TNF-α düzeylerinin IR ile ilişkili olmad ğ n bildiren yay nlar da vard r (6). Adipoz dokudan TNF-α n n aş r üretimi obez kemiricilerde gösterilmiştir (1,6). TNF-α n n adipoz dokudan ekspresyonu insan obezlerde de gösterilmiş olup, obezitenin derecesi ve hiperinsülinemi ile pozitif korelasyon göstermektedir (1,2). Ayr ca, obez ve IR olan ratlarda TNF-α n n nötralizasyonu ile insülin duyarl l ğ n n artt ğ bildirilmiştir. Bu durum, TNFα n n bu hastal klarda insülin etkisi ile etkileşimde olduğunu düşündürmektedir (1,6,7). TNF-α IR de rol alan moleküler mediatör olup IR de birçok basamakta etkilidir (2,6,7). Bunlar; 1. Glut 4 mrna seviyesinin down regülasyonu (preadiposit kültürlerinde gösterilmiştir), 2. Glikoz transportunun inhibisyonu, 3. İnsülin reseptörü otofosforilasyonun azalt lmas ile tirozin kinaz aktivitesinin bozulmas, 4. Fosfotirozin fosfotaz aktivitesinin artt r lmas ve IRS-I in fosforilasyonunun azalt lmas, 5. Tirozin fosforilasyonunun azalt lmas. TNF-α ile obezite, IR ve Tip 2 DM aras ndaki ilişkiler halen netlik kazanmam şt r (1,2,5,6). Bu düşünceden yola ç karak çal şmam zda yeni tan alm ş tip 2 DM li hastalarda diyet, diyet + metformin, diyet + gliklazid tedavilerinin TNF-α ve IR ye etkilerini araşt rd k. GEREÇ ve YÖNTEM Bu çal şma, S.B. Ankara Eğitim ve Araşt rma Hastanesi Endokrinoloji ve Metabolizma Hastal klar Kliniği nde yap lm şt r. Çal şmaya, yeni tan alm ş ve çal şmaya al nana kadar diyabete yönelik diyet ve/veya ilaç tedavisi almam ş 36 Tip 2 diyabetik hasta al nd. Çal şmaya dahil edilen hastalar n detayl fizik muayeneleri yap larak 1 gecelik açl k sonras sabah açl k venöz kan örneğinde AKŞ, TKŞ, total kolesterol, trigliserid, açl k insülin, açl k c-peptid, HbA1C, TNF-α düzeylerine tedavi öncesi ve tedaviden 1 ay sonra bak ld. Ayr ca subkütan doku kal nl ğ (SDK), beden kitle indeksi (BKİ) ve bel kalça oran (BKO) kaydedildi. Diyabetik hastalar 3 gruba ayr larak 11 ine diyet, 12 sine diyet + metformin, 13 üne ise diyet + gliklazid tedavisi verildi. Tedavinin 1. ay nda fizik muayene ve başlang çtaki tetkikleri tekrarland. DM harici herhangi bir kronik hastal ğ olanlar ve DM veya herhangi bir nedenle ilaç kullananlar çal şmaya kabul edilmedi. Yaş ve BKİ leri diyabetik gruplarla uyumlu 11 nondiyabetik sağl kl şah s kontrol grubunu oluşturdu. BKİ, ağ rl k/boy (m 2 ) formülü ile hesapland. Tüm hastalar nöropati, nefropati ve retinopati aç s ndan incelendiler. Retinopati göz hastal klar uzman taraf ndan oftalmoskopik muayene ile nefropati spot idrar örneğindeki proteinüri ile değerlendirildi. Tüm hastalar nöroloji uzman taraf ndan diyabetik nöropati aç s ndan incelendiler. HbA1C; lateks aglütinasyon inhibisyon yöntemi, plazma insülin ve c-peptid düzeyi solid phase radyoimmünassay yöntemi kullan larak Ankara Hastanesi Endokrinoloji Laboratuvar nda bak ld. AKŞ, TKŞ glikoz oksidaz, total kolesterol homojen direkt yöntemle IL test kiti kullan larak; trigliserid, enzimatik yöntemle IL test kiti kullan larak Ankara Hastanesi Biyokimya Laboratuvar nda bak ld. Homeostaz değerlendirme modeli (HOMA) IR = Açl k insülin (µu/ml) x açl k glikoz (mmol/l) 22.5 formülü ile hesapland. Plazma TNF-α düzeyleri, serumlar ayr lm ş kan örneklerinde Sandwich enzim immünassay tekniği kullan larak Ankara Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvar nda değerlendirildi. İstatistiksel Analizler Grup ortalamalar n n karş laşt r lmas nda gereken duruma göre t-testi, Mann Whitney-U testi veya varyans analizi (ANOVA) kullan ld. Korelasyon analizleri gereken duruma göre Pearson veya Spearman yöntemi ile yap ld. Tedavi öncesi ile sonras verilerin karş laşt r lmas nda uygun olan duruma göre Paired Samples t-testi veya Wilcoxon Matched Pairs Signed Ranks testi kullan ld. Analizler IBM uyumlu bilgisayarda SPSS, version 9.0 yaz l m kullan la- 10

Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(1): 9-14 rak yap ld. Veriler ortalama ± standart sapma olarak ifade edildi. p< 0.05 istatistiksel olarak anlaml kabul edildi. BULGULAR Gruplar n tedavi öncesi ve sonras klinik ve laboratuvar verileri Tablo 1 ve Tablo 2 de sunulmuştur. Çal şma başlang c nda metformin ve gliklazid gruplar nda AKŞ ve TKŞ düzeyleri diyet grubundan daha yüksekti (s ras yla p< 0.001 ve p< 0.001). Tedavi sonras nda 3 diyabetik grup aras nda AKŞ ve TKŞ yönünden anlaml fark yoktu. Her 3 diyabetik grupta tedavi öncesi c-peptid düzeyleri kontrol grubundan daha düşüktü. Tedavi öncesi HOMA IR metformin ve gliklazid gruplar nda kontrol grubuna göre anlaml yüksekti (s ras yla p= 0.002 ve p= 0.012). Diyet grubu ile diğer 2 diyabetik grup ve kontrol grubu aras nda HO- MA IR düzeyleri aras ndaki fark anlams zd. Tedavi sonras nda HOMA IR metformin grubunda kontrol grubundan anlaml yüksek idi; diğer gruplar aras ndaki fark anlams zd. Tüm diyabetik hastalar n birlikte incelendiğinde tedavi ile TNF-α da anlaml art ş (2.3 ± 0.6 dan 4.4 ± 5.2 pg/ml ye, p< 0.005), HOMA IR (4.4 ± 2.6 dan 2.13 ± 1.3 e, p< 0.001), HbA1C (9.2 ± 3.8 den 8.0 ± 1.9 a p< 0.001), trigliserid (235.3 ± 103.2 den 190.8 ± 48.0 mg/dl ye, p< 0.01), kolesterol (225.3 ± 46.9 dan 215.5 ± 38.3 mg/dl ye, p< 0.05) ve BKİ de (29.3 ± 5.1 den 28.8 ± 4.9 a, p< 0.05) anlaml azalma bulunmuştur. Tedavi ile diyet grubunda BKİ ve TKŞ deki azalmalar anlaml bulundu. Metformin grubunda ise tedavi ile BKİ, AKŞ, TKŞ, trigliserid, HbA1C ve HOMA IR de anlaml azalma, c-peptid düzeyinde anlaml art ş oldu. Tedavi ile gliklazid grubunda AKŞ, TKŞ, kolesterol, trigliserid, HbA1C ve HOMA IR de anlaml azalma, c-peptid düzeyinde ise anlaml art ş gözlendi. TNF-α tedavi ile hiçbir grupta anlaml değişiklik göstermedi (Tablo 3). Gerek bazal ve tedavi sonras TNF-α düzeyleri gerekse tedavi ile TNF-α ( TNF-α) düzeyindeki değişiklik ile hiçbir parametre aras nda ilişki saptanmad. TARTIŞMA Kemiricilerde yap lan çal şmalar, TNF-α n n IR de rezistans nda mediatör olduğunu desteklemektedir. İnsanlarda yağ dokusundaki art ş TNF-α mrna miktar açl k kan şekeri yüksekliği ile pozitif korelasyon göstermekte olup, her ikisi de kilo kayb ile azalmaktad r. Obez kemiricilerde dolaş mdaki TNF-α miktar yüksek bulunmuştur. Ancak, insanlarda TNF-α n n dolaş mdaki düzeyi düşük olup, ultrasensitif ölçümler gerektiğinden bu durumun insanlara yans t lmas oldukça zordur. Bununla birlikte, TNFα n n yağ dokusundaki miktar periferal kandaki miktar n her zaman yans tmayabilir. Çünkü sitokinler monosit/makrofaj gibi diğer dokulardan da sentez Tablo 1. Kontrol grubu ile tüm diyabetik hastalar n tedavi öncesi demografik verileri. Hastalar Kontrol (n= 36) (n= 11) p Yaş 52.4 ± 10.5 47.9 ± 9.4 İA BKİ (kg/m 2 ) 29.3 ± 5.1 26.3 ± 2.3 p< 0.05 BKO 0.89 ± 0.07 0.9 ± 0.08 İA AKŞ (mg/dl) 209.4 ± 6.3 90.0 ± 7.0 p< 0.001 TKŞ (mg/dl) 273. 8 ± 74.8 110.0 ± 7.0 p< 0.001 Kolesterol (mg/dl) 225.3 ± 46.9 193.1 ± 11.6 p< 0.05 Trigliserid (mg/dl) 235.3 + 103.2 192.7 ± 23.1 İA Açlık insülin 7.8 ± 3.8 6.1 ± 1.3 İA C-peptid 1.3 ± 1.5 6.9 ± 1.7 p< 0.001 Subkütan doku (mm) 17.4 ± 5.3 13.5 ± 1.1 p< 0.05 HbA1C 9.2 ± 3.8 4.5 ± 0.3 p< 0.001 HOMA IR 4.4 ± 2.6 1.3 ± 0.2 p< 0.05 TNF-α (pg/ml) 2.3 ± 0.6 1.6 ± 1.7 İA İA= İstatistiksel olarak anlamsız. 11

Sargın H, Demirbaş B, Güler S, Çakır B, Karakurt F, Önde U, Gürsoy G, Aral Y Tablo 2. Hastalar n tedavi sonras demografik verileri ile kontrol grubunun verileri. Hastalar Kontrol (n= 36) (n= 11) p Yaş 52.4 ± 10.5 47.9 ± 9.4 İA BKİ (kg/m 2 ) 28.8 ± 4.9 26.3 ± 2.3 p< 0.05 BKO 0.89 ± 0.07 0.9 ± 0.08 İA AKŞ (mg/dl) 128.9 ± 20.8 90.9 ± 7.0 p< 0.001 TKŞ (mg/dl) 156.1 ± 23.2 110.9 ± 7.0 p< 0.001 Kolesterol (mg/dl) 215.5 ± 38.3 193.1 ± 11.6 p< 0.05 Trigliserid (mg/dl) 190.8 ± 48.0 192.7 ± 23.1 İA Açlık insülin 7.1 ± 3.6 6.1 ± 1.3 İA C-peptid 2.08 ± 2.03 6.9 ± 1.7 p< 0.001 Subkütan doku (mm) 20.9 ± 23.7 13.5 ± 1.1 İA HbA1C 8.0 ± 1.9 4.5 ± 0.3 p< 0.001 HOMA IR 2.13 ± 1.3 1.3 ± 0.2 p< 0.001 TNF-α (pg/ml) 4.4 ± 5.2 1.6 ± 1.7 p< 0.005 İA= İstatistiksel olarak anlamsız. ve sekrete edilmektedir (7-9). İnsanlarda lokal otokrin/parakrin etki ile TNF-α IR ye etkili olabilmektedir (8,10). Bizim çal şmam zda, HOMA IR ile tedavi öncesi ve sonras TNF-α düzeyleri aras nda korelasyon saptanmam şt r. TNF-α n n hücre yüzeyindeki reseptörü ile interaksiyon sonucunda önemli miktarda reseptörler sal nmaktad r (11-13). Hotam şl gil ve arkadaşlar, obezlerde 80 kda dan ağ r olan TNF-reseptör 2 miktar ile IR aras nda pozitif korelasyon tespit ederlerken, bir başka çal şmada p55 ten küçük TNF reseptörünün dolaş mdaki düzeyi ile insülin düzeyi, BKİ ve serum leptin konsantrasyonu aras nda korelasyon saptanm şt r (8,14). Yar ömrü uzun olan solubl reseptörün dolaş mdaki düzeyinin ölçülmesi; TNF-α etkisini göstermek aç s ndan daha doğru sonuç verir, sonucuna var lm şsa da, bu konu ile ilgili yeni çal şmalara ihtiyaç vard r (11,12). Zinnman ve arkadaşlar, hem Tip 2 diyabetik hem de bozulmuş glikoz tolerans olan bireylerin (her iki cins) dolaş m ndaki TNF-α düzeylerini normal kişilerle karş laşt rd klar nda istatistiksel olarak anlaml yüksek bulmuşlard r (9). HOMA IR de desteklenen bu durum glikoz metabolizmas nda anormallikle birlikte olan IR ile bağlant l d r sonucunu akla getirmiştir. HOMA IR ile TNF-α n n güçlü korelasyonu kad nlarda daha belirgin olup, bunun nedeni belki de kad nlar n obezite derecesinin daha yüksek olmas ndad r. Ayr ca, TNF-α n n bu kişilerdeki majör kaynağ büyük olas l kla yağ dokusudur (8). Bizim çal şmam zda tedavi öncesi ve sonras HOMA IR ile BKİ aras nda zay f pozitif korelasyon tespit edilmiştir (r= 0.5). Katsuki ve arkadaşlar, dolaş mdaki TNF-α ile visseral adipoz doku aras nda anlaml korelasyon tespit etmişler ve bu durum obez ve nonobez Tip 2 diyabetiklere uygulanabilir olduğunu savunmuşlard r. Ayr - ca, serum TNF-α düzeyinin subkütan yağ dokusu ile de pozitif korelasyon gösterebileceğini ileri sürmüşlerdir (5). Bu çal şmada subkütan doku kal nl ğ ile TNF-α aras nda korelasyon tespit edilmemiştir. Serum TNF-α düzeyi obez NIDDM de tedaviden sonra azal rken, nonobez grupta azalma gösterilmemiştir. Bu durum nonobez grupta yağ dokusunun tedaviden sonra belirgin düzeyde azalmamas ile izah edilmiştir. Bu az miktardaki azalma serum TNF-α düzeyinde anlaml değişiklik yapmak için yetersizdir (5). Tip 2 diyabetin tedavisinde kullan lan 2 ilaç, biguanid ve tiazolidinler (pioglitazone), TNF-α ile indüklenen IR yi azaltmaktad r. Pioglitazon dokular n insüline olan hassasiyetini artt r rken, metformin metabolik etkilerle IR yi azaltmaktad r (2). Ayr ca, insülin kalmodulin mrna y stimüle eder. TNF-α ise bu stimülasyonu inhibe eder. Her iki ilaç kalmodulin gen ekspresyonunu stimüle ederek IR yi azalt r ve insülin etkisini artt r rlar (15). 12

Türkiye Tıp Dergisi 2002; 9(1): 9-14 Tablo 3. Diyabetik gruplarda tedavi ile değişim. Diyet Metformin Gliklazid Bazal Tedavi sonrası Bazal Tedavi sonrası Bazal Tedavi sonrası BKİ (kg/m 2 ) 27.2 ± 2.8 26.6 ± 2.5 30.8 ± 6.6 30.0 ± 6.7 29.9 ± 5.0 29.8 ± 4.4 < 0.04 0.006 İA AKŞ (mg/dl) 135.1 ± 11.7 125.9 ± 22.5 a 233.4 ± 60.1 a,b 130.4 ± 21.9 a 250.2 ± 52 a,b 130.2 ± 19.7 a İA 0.002 0.001 TKŞ (mg/dl) 191.7 ± 40.6 a,b 145.0 ± 18.0 a 297.0 ± 59.7 a,b 158.3 ± 21.9 a 322.0 ± 49.8 a,b 163.5 ± 26.2 a < 0.02 0.002 0.001 Kolesterol (mg/dl) 216.0 ± 52.4 209.6 ± 42.6 221.4 ± 41.1 213.1 ± 33.9 236.9 ± 48.4 222.8 ± 40.2 İA İA 0.016 Trigliserid (mg/dl) 207.5 ± 81.7 191.7 ± 57.2 228.6 ± 129.9 172.8 ± 40.8 265.2 ± 91.5 206.8 ± 43.4 İA 0.004 0.012 HbA1C (%) 6.4 ± 1.0 6.1 ± 0.9 9.8 ± 2.2 a,b 8.5 ± 1.6 a,b 11.1 ± 2.4 a,b 9.3 ± 1.6 a,b İA 0.003 0.002 C-peptid 1.3 ± 2.5 a 0.9 ± 0.9 a 1.1 ± 1.1 a 3.0 ± 2.7 a 1.5 ± 1.0 a 2.2 ± 1.6 a İA 0.045 0.027 HOMA IR 2.8 ± 1.0 2.0 ± 0.9 4.9 ± 3.7 2.8 ± 1.9 4.3 ± 2.1 2.2 ± 1.1 İA 0.034 0.001 TNF-α (pg/ml) 1.3 ± 2.2 3.7 ± 4.4 2.2 ± 3.4 c 6.9 ± 7.5 d 3.2 ± 2.1 c 2.9 ± 2.2 İA İA İA İA: İstatistiki olarak anlamsız. a: Kontrol grubuna göre anlamlı olarak farklı (p< 0.001), b: Diyet grubuna göre anlamlı olarak farklı (p< 0.001), c: Kontrol grubuna göre anlamlı olarak farklı (p 0.01), d: Kontrol grubuna göre anlamlı olarak farklı (p< 0.05). Bizim çal şmam zda, biguanid verilen grupta tedavi öncesi ve sonras HOMA IR ile TNF-α aras nda korelasyon tespit edilmemiştir. Sonuç olarak, bizim çal şmam zda diyet ve diyet + metformin tedavisi gören grupta 1 ayl k tedaviden sonra TNF-α düzeylerinde istatistiksel olarak anlaml art ş, diyet + gliklazid tedavisi alan hastalarda ise TNF-α düzeylerinde istatistiksel olarak anlaml olmayan azalma tespit edilmiştir. Her 3 grubun HOMA IR düzeyi tedavi sonras nda istatistiksel olarak anlaml azalm şt r. Tedavi öncesi ve sonras HOMA IR ile serum TNF-α aras nda anlaml korelasyon tespit edilmemiştir. Tedavi sonras her 3 diyabetik grupta HOMA IR azalmas na rağmen TNF-α düzeyleri ile korelasyon göstermemesi, adipoz dokudan TNF-α overekspresyonun plazma TNF-α düzeyi ile yans t - lamamas ile aç klanmaktad r (16,17). TNF-α n n IR deki etkisinin plazma düzeyinin ölçümü yerine yar ömrü uzun olan solubl reseptörün dolaş mdaki düzeyinin ölçülmesi TNF-α etkisini göstermek aç - s ndan daha doğru sonuç verir, sonucuna var lm şt r (11,12). KAYNAKLAR 1. Hotam şl gil GS, Peraldi P, Budavari A. IRS-1 mediated inhibition of insulin receptor tyrosine kinase activity in TNF-α and obesity-induced insulin resistance. Science 1996; 71: 665-7. 2. Hotam şl gil GS, Spiegelman BM. Tumor necrosis factor-α: A key component of the obesity-diabetes link. Diabetes 1994; 43: 1271-7. 3. Moller DE. Insulin Resistance. London: Wiley, 1993. 4. Taylor SI, Acc l D, Imai Y. Insulin resistance or insulin deficiency: Which is the primary cause of NIDDM? Diabetes 1994; 43: 735-40. 5. Katsuki A, Sumida Y, Murashima S. Serum levels of tumor necrosis factor-α are increased in obese patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 859-62. 6. Pfeiffer A, Janott J, Mohlig M. Circulating tumor necrosis factor-α is elevated in male but not in female patients with type II diabetes mellitus. Horm Metab Res 1997; 29: 111-4. 7. Hotam şl gil GS, Shargill NS, Spiegelman BM. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: Direct role in obesity-linked insulin resistance. Science 1993; 259: 87-91. 13

Sargın H, Demirbaş B, Güler S, Çakır B, Karakurt F, Önde U, Gürsoy G, Aral Y 8. Hotam şl gil GS, Budavari A, Murray D, et al. Reduced tyrosine kinase activity of the insulin receptor in obesity-diabetes: Central role of tumor necrosis factor-alpha. J Clin Invest 1994; 94: 1543-9. 9. Zinnman B, Hanley AJG, Harris SB. Circulating tumor necrosis factor-α concentrations in a native canadian population with high rates of type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84: 272-7. 10. Mohamed-Ali V, Goodrick S, Rawesh A, et al. Subcutaneous adipose tissue releases interleukin-6, but not tumor necrosis factor-α in vivo. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 4196-200. 11. Ofei F, Hurel S, Newkirk J, et al. Effects of an engineered human anti-tnf-α antibody (CDP571) on insulin sensitivity and glycemic control in patients with NIDDM. Diabetes 1996; 45: 881-5. 12. Samsonov MY, Tilz GP, Egorova O, et al. Serum soluble markers of immune activation and disease activity in systemic lupus erythematosus. Lupus 1995; 4: 29-32. 13. Gattorno M, Picco P, Buoncompagni A, et al. Serum p55 and p75 tumor necrosis factor receptors as markers of disease activity in juvenile chronic arthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55: 243-7. 14. Warzocha K, Bienvenu J, Coiffier B, et al. Mechanisms of action of the tumor necrosis factor and lymphotoxin ligand-receptor system. Eur Cytokine Netw 1995; 6: 83-96. 15. Mantzoros C, Moschos S, Avramopoulos I, et al. 1997 leptin concentrations in relation to body mass index and the tumor necrosis factor-α system in humans. J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3408-13. 16. Solomon SS, Mishra SK, Cwik C. Pioglitazone and metformin reverse insulin resistance induced by tumor necrosis factor-alpha in liver cells. Horm Metab Res 1997; 29: 379-82. 17. Hauner H, Bender M, Haastert B, et al. Plasma concentrations of soluble TNF-alpha receptors in obese subjects. Int J Relat Metab Disord 1998; 22: 1239-43. YAZIŞMA ADRESİ Dr. Berrin DEMİRBAŞ Oğuzlar Mahallesi 41. Sokak No: 12/7 06520, Balgat-ANKARA 14